DK149889B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

149889

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazo-cinderivater eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.

De fremstillede forbindelser har den almene formel t o - CH, r1 -^Tx x· ^ m ; L ^-r2 r3-n-r4 149889 2 1 2 * hvor R og R ' uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller halogen, A betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe 3 4 med 2-5 carbonatomer, og R og R betyder ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer eller sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en piperidin-, piperazin- eller morpho-linring, som eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller er fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Forbindelserne med den almene formel (I) har værdifulde biologiske virkninger. De har lokalanæstetiske egenskaber, og de er virksomme mod Parkinsons syge.

Også dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinstrukturen i forbindelserne med den almene formel (I) er hidtil ukendt. Som nærmest-liggende forbindelser i henseende til strukturen skal de i US-PS nr. 3.591.604 beskrevne 5,11-dihydro-dibenzo[b,e][1,4]oxazepin-og 7,12-dihydro-6H-dibenz[b,e][l,4]oxazocinderivater betragtes, som har en ataraktisk virkning og antihistaminegenskaber.

I den almene formel (I) betyder A fortrinsvis en ethylen-, propylen- eller isobutylengruppe.

3 4 R og R betyder fortrinsvis en methylgruppe. Særlig fore- 3 trukket er de forbindelser med den almene formel (I), hvor R og 4 R sammen med nitrogenatomet danner en piperidinring eller sammen med et yderligere nitrogenatom henholdsvis oxygenatom betyder en piperazin- henholdsvis morpholinring.

I betragtning blandt de fysiologisk acceptable salte af de hidtil ukendte forbindelser kommer fortrinsvis de med nedenstående, uorganiske eller organiske syrer dannede salte: saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, maleinsyre, vinsyre eller ravsyre.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivaterne med den almene formel (I) er karakteriseret ved, at man a) aminoalkylerer en ved opvarmning til 140-280°C, fortrinsvis 160-240°C, af en forbindelse med den almene for-mel r1-u g*2 (ii> 149889 3 12 1 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, X betyder et halogenatom, og Q betyder hydrogen eller en formylgruppe, eller ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (IV) 1 2 hvor R , R og Q har den ovenfor anførte betydning, med dihalo-genmethaner med den almene formel 2 3 X -ch2-xj o 3 hvor X og X betyder ens eller forskellige halogenatomer, fremstillet forbindelse med den almene formel ' CH2Xo r1 -L Ln_ K 4- H2 (m) 1 2 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, med et amino-alkylhalogenid med den almene formel »3x - A - Χβ (VI) 3 4 4 hvor R , R* og A har den ovenfor angivne betydning, og X betyder et halogenatom, eller b) alkylerer en forbindelse med den almene formel (III) fremstillet som under a) angivet med en forbindelse med den almene formel X1 - A - X2 (VII) 6 2 hvor A har den ovenfor angivne betydning, og X og X betyder halogen, og aminerer det fremkomne halogenalkylderivat med en forbindelse med den almene formel R3 149889 4 ΝίΗ (VIII) r/ 3 4 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og, om ønsket, omsætter de fremkomne forbindelser med den almene formel (I) med en fysiologisk acceptabel, uorganisk eller organisk syre.

De nødvendige udgangsmaterialer med den almene formel (III), som er hidtil ukendte forbindelser, fremstilles ved en af følgende varianter, nemlig ved at man c) opvarmer forbindelser med den almene formel 0-— - ^ 0 ' X1 ' NHQ .

- 12' 1 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, X betyder et halogenatom, og Q betyder hydrogen eller en formylgruppe, til 140-280°C, fortrinsvis til 160-240°C, eller d) omsætter forbindelser med den almene formel

OH OH

(IV) slT Γη 4- K2

XX

2 hvor R , R og Q har den ovenfor angivne betydning, med dihalogen-methaner med den almene formel X2 - CH2 - X3 (V) 2 3 hvor X og X betyder ens eller forskellige halogenatomer .

3

Som udgangsmaterialer ved variant c) til fremstilling af udgangsforbindelserne med den almene formel (III) anvendes hensigtsmæssigt forbindelser med den almene formel (II), som indeholder brom som substituent X. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base og en katalysator. Som base kan der f.eks.

149889 5 anvendes natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller butyllithium, mest gunstigt er imidlertid kaliumcarbonat. På tale som katalysator kommer f.eks. kobberstøv, kobber-(I)-chlorid eller tungmetalsalte.

Reaktionen gennemføres ved 140-280°C, fortrinsvis ved 160-240°C. Der anvendes hensigtsmæssigt et varmeoverførende medium, der ikke indgår i reaktion med reaktanterne, og hvis kogepunkt ligger højere end reaktionstemperaturen. Som reaktionsmedium er produktet "Dowtherm'^A" særdeles egnet. Dette er en eutektisk blanding af diphenyl og diphenylether.

Udgangsforbindelserne med den almene formel (II) kan fremstilles på den i US-PS nr. 3.591.604 beskrevne måde.

Ved variant d) til fremstilling af udgangsforbindelserne med den almene formel (III) omsættes forbindelserne med de almene formler (IV) og (V) med hinanden i et polært opløsningsmiddel og i nærværelse af en base. Som polært opløsningsmiddel kan der anvendes såvel protiske som aprotiske opløsningsmidler. Egnede er f.eks. aliphatiske alkoholer, såsom ethanol, eller N,N-dimethyl-acetamid. Som base kan der f.eks. anvendes metallisk natrium, natrium-hydrid eller kaliumcarbonat.

De udgangsforbindelser med den almene formel (IV), der indeholder hydrogen som substituenten Q, kan f.eks. fremstilles ved den i Chemical Abstracts 60, 8022e (1964), beskrevne metode. N-for-myleringen af de fremkomne forbindelser kan ske på den i Beilstein's Handbuch fur organische Chemie, 12, s. 235, beskrevne måde.

Aminoalkyleringen af dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinderiva-terne med den almene formel (III) med forbindelser med den almene formel (VI) ifølge fremgangsmådevariant a) gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en base, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i et polært eller apolært opløsningsmiddel, f.eks. i xylen eller methylethylketon.

Omsætningen af forbindelserne med den almene formel (III) ifølge fremgangsmådevariant b) gennemføres i to trin. I dette tilælde alkyleres der først med en α,ω-dihalogenalkan, og den på denne måde fremkomne Λ-halogenalkylforbindelse omsættes dernæst med en amin med den almene formel (VIII).

Omsætningen af forbindelsen med den almene formel (III) med a/J-dihalogenalkanen med den almene formel (VII) kan gennemføres under samme betingelser som den ovenfor beskrevne amino-alkylering. Den efterfølgende aminering kan ske ved atmosfærisk tryk eller under overtryk i et opløsningsmiddel eller uden et 149889 6 sådant, afhængigt af den anvendte amin med den almene formel (VIII). Reaktionstemperaturen er fortrinsvis 80-140°C.

De her omhandlede forbindelser har en vedvarende lokal- anæstetisk virkning og en virkning mod Parkinsons syge.

Den akutte toksicitet af forbindelserne undersøges ved peroral indgift til hvide mus fra stammen CFLP. De fremkomne LDr_-

oU

-værdier er sammenstillet i nedenstående tabel I.

Tabel I (Toksicitet)

Forbindelse ifølge eksempel LDj.q (mg/kg) p.o.

2 760 4 700 5 270 6 600 7 >2000 9 320 10 780 11 500 12 630 13 500 14 1000

Forbindelsernes lokalanæstetiske virkning undersøges på deres 0/25%'s henholdsvis 0/5%'s opløsninger på den i Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958), beskrevne måde.

Den koncentrationsværdi bestemmes, ved hvilken der i 50% af alle tilfælde indtræder en virkning (ECj.q)· Denne koncentration er angivet i tabel II for de undersøgte, her omhandlede forbindelser og for "Lidocain" (2-diethylamino-2',61-acetoxy-xylidid), der anvendes som sammenligningsforbindelse. For at der på grundlag af EDsQ-værdierne og toksiciteterne kan drages en sammenligning mellem de her omhandlede forbindelser og "Lidocain", er der i tabellen endvidere angivet værdien af forholdet LD^q/EC^q for hver forbindelse.

Tabel II

7 149889 (Lokalanæstetisk virkning)

ec50 (%) ld50/ec5Q

Forbindelse ifølge eksempel 2 0,15 5060 4 0,32 2180 5 0,12 2250 6 0,13 4600 11 0,16 3125 14 0,27 4814 "Lidocain" 0,18 1120

Det fremgår af tabel II, at værdien af forholdet LDgø/ECjjQ ved de her omhandlede forbindelser er ca. 2-4 1/2 gange så stor som den værdi, der er karakteristisk for "Lidocain". Da foruden virkningen og toksiciteten også virkningens varighed er af stor betydning ved undersøgelsen af den lokalanæstetiske virkning, er varigheden af virkningen af 0,25%'s og 0,5%'s opløsninger også blevet undersøgt. Resultaterne er angivet i tabel III.

Tabel III

(Varighed af den anæstetiske virkning)

Forbindelse Virknings- ifølge eksempel Koncentration (%) varighed (min) 2 0,25 71 0,5 103 4 0,25 34 0,5 65 5 0,25 67 0,5 161 6 0,25 53 0,5 260 "Lidocain" 0,25 25 0,5 37 149889 8

Det fremgår klart af tabel III, at virkningsvarigheden af de her omhandlede forbindelser ved de to undersøgte koncentrationer langt overgår virkningsvarigheden af "Lidocain", og at man derfor faktisk kan tale om en vedvarende lokalanæstetisk virkning.

De her omhandlede forbindelser udmærker sig endvidere ved en virkning mod Parkinsons syge. Denne virkning undersøges på hæmningen af den af "Tremorin" [l,l'-(2-butynylen)-dipyrrolidin] udløste tremor og på hæmningen af nicotin-dødeligheden hos hvide mus. Resultaterne er sammenstillet i tabel IV og V. Som sammenligningsforbindelser anvendes "Trihexy-phenidyl" (a-cyclohexyl-a--phenyl-l-piperidin-propanol-hydrochlorid) og "L-DOPA" [L-(-)-(3--(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin].

Tabel IV

Hæmning af tremor, udløst af "Tremorin" [Undersøgelsesmetode: Science 124, 79 (1956)3 _ , · j i EDrn o.o.

Forbindelse 50 -

ifølge eksempel (mg/kg) LD50/ED5Q

2 8 95 4 18 38,9 5 11 25 6 30 20 9 4,3 74,4 10 15 52 11 7,5 66,7 12 13 48,5 13 36 13,9 14 17 76,5 "Trihexy-phenidyl" 15 24 "L-DOPA" )500 <5 149889 9

Tabel V

Hæmning af nicotin-dødeligheden [Undersøgelsesmetode: Pharmacodyn. 117, 419 (1958)]

Forbindelse ED50 P‘°· ifølge eksempel (mg/kg) ^50^^50 2 14 54 4 60 12 5 11 25 7 140 14 9 9 35,6 10 7 111 12 23 27,4 14 16,5 78,8 "Trihexy-phenidyl" 80. 4,5 "L-DOPA" 500 <10

De fremgår af de i tabel IV og V angivne data, at de her omhandlede forbindelsers virkning mod Parkinsons syge overgår virkningen af sammenligningsforbindelserne.

De her omhandlede forbindelser med den almene formel (I) kan på kendt måde formuleres til lægemiddelpræparater med de bærestoffer, der er gængse ved lægemiddelfremstillingen. Der kan fremstilles oralt indgivelige præparater, f.eks. tabletter, kapsler og dragées, eller injicerbare opløsninger, suspensioner, emulsioner eller aerosoler.

Opfindelsen belyses udførligt ved hjælp af nedenstående eksempler, hvoraf fremstillingseksempel 1-6 belyser fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel (III), medens eksempel 1-14 belyser den videre omsætning af disse til forbindelser med den almene formel (I).

149889

Fremstillingseksempel 1 ίο 2-Chlor-12H-dibenzo[d,q3 [l,3,6]dioxazooin

En suspension af 1,4 g (0,004 mol) (2-bromphenoxy)-(2-form-amido-4-chlor-phenoxy)-methan (smp. 98-100°C) og 0,6 g (0,0042 mol) kaliumcarbonat i 12 ml "Dowtherm ^ A" opvarmes til 180°C i nærværelse af 0,2 g kobberstøv og holdes ved denne temperatur i 8 timer under intensiv omrøring. Reaktionsblandingen filtreres kogende, og opløsningsmidlet fjernes under vakuum. Den mørke, begagtige remanens hydrolyseres ved kogning i 1 time i en blanding af 20 ml ethanol og 2 ml 20%'s natriumhydroxidopløsning. Efter afkøling neutraliseres blandingen med 37·%'s saltsyre. Dernæst fjernes opløsningsmidlet, den brune, faste remanens ekstraheres med 10 ml kogende benzen, og remanensen omkrystalliseres fra benzin efter fjernelse af opløsningsmidlet.

Det fremkomne råprodukt omkrystalliseres fra en blanding af 30 ml cyclohexan og 2 ml xylen. Der fås 0,45 g (45,6%) af et hvidt produkt, der smelter ved 182-184°C.

Analyse for C^H^qCIM^ (M = 247,688):

Beregnet: C = 63,05%, H = 4,07%, Cl = 14,32%, N = 5,66%.

Fundet: C = 63,46%, H = 4,29%, Cl = 14,33%, N = 5,64%.

Fremstillingseksempel 2 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin

En suspension af 4,1 g (0,01 mol) (2-brom-4-chlorphenoxy)--(2-formamido-4-chlorphenoxy)-methan (srap. 148-149°C), 2,1 g (0,015 mol) kaliumcarbonat og 0,5 g (0,008 gramatom) kobberstøv i 30 ml "Dowtherm ®A" omrøres intensivt i 10 timer ved 190°C. Derefter filtreres reaktionsblandingen, og filtratet vakuumdestilleres til fjernelse af opløsningsmidlet. Det tilbageblivende, tjæreagtige η 149889 produkt koges i 1 time i en blanding af 45 ml ethanol og 4,5 ml 20%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Efter afkøling til 20°C og neutralisering med 37%'s vandig saltsyre fjernes opløsningsmidlet. Remanensen ekstraheres tre gange med 80 ml kogende cyclohexan, ekstrakterne klares varmt, og dernæst fjernes opløsningsmidlet. Efter omkrystallisation fra carbontetrachlorid fås 0,6 g (21,4%) af et hvidt produkt, der smelter ved 194-196°C.

Analyse for ci3H9C12N02 (m = 282,137):

Beregnet: C = 55,34%, H = 3,22%, Cl = 25,13%, H = 4,96%.

Fundet: C = 55,68%, H = 3,47%, Cl = 25,08%, H = 4,85%.

Fremstillingseksempel 3 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g3[1,3,6]dioxazocin

Til en suspension af 1,17 g (0,049 mol) natriumhydrid i 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamid sættes ved 25°C og i løbet af 1 time en opløsning af 6,07 g (0,02 mol) 2,2'-dihydroxy-5,5,-dichlor-N-formyl--diphenylamin (smp. 180-182°C) i 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamid. Blandingen omrøres i 1 time. Dernæst sættes 3,55 g (0,02 mol) methylen-bromid til den klare opløsning i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 5 timer og dernæst i yderligere 3 timer på kogende vandbad. 2/3 af opløsningsmidlet fjernes, og remanensen afkøles og hældes ud på 100 g findelt is. Den udskilte forbindelse frafiltreres, vaskes, tørres og omkrystalliseres til sidst fra carbontetrachlorid. Der fås 3,51 g (61%) af et hvidt produkt, der smelter ved 194-196°C og er identisk med produktet ifølge fremstillingseksempel 2.

Fremstilingseksempel 4 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin 1,0 g (0,044 gramatom) metallisk natrium opløses i 50 ml ethanol. Til denne opløsning sættes en opløsning af 5,0 g (0,0218 mol) 2,2'-dihydroxy-N"formyl-diphenylamin (smp. 152-155°C) i 50 ml ethanol. Den fremkomne, klare opløsning får under omrøring ved 25°C tilsat 3,8 g (0,021 mol) methylenbromid og koges dernæst i 5 timer. Den tjæreagtige remanens, der bliver tilbage efter fjernelse af opløsningsmidlet, ekstraheres tre gange med 30 ml kogende carbontetrachlorid, ekstrakterne filtreres, og filtratet koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol. Der fås 1,5 g (20%) af et hvidt produkt, der smelter ved 189-191°C.

12 149889

Analyse for ^ = 213,24):

Beregnet: C * 73,22%, H = 5,20%, N = 6,57%.

Fundet: C = 73,36%, H = 5,41%, N = 6,44%.

Fremstillingseksempel 5 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g3[l,3,6]dioxazocin

En blanding af 6,3 g (0,021 mol) 2,2,-dihydroxy-5,5'-di-chlor-N-formyl-diphenylamin, 3,8 g (0,022 mol) dibrommethan, 4,1 g (0,03 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 100 ml N,N-dimethylacetamid opvarmes til 100°C i 12 timer under tilledning af nitrogen som beskyttelsesgas og under intensiv omrøring. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud på is, det udskilte produkt frafiltreres, vaskes med vand og tørres dernæst. Derefter hydrolyseres produktet i en blanding af 50 ml ethanol og 10 ml 20%'s vandig natriumhydroxidopløsning ved kogning i 1 time. Efter afkøling neutraliseres reaktionsblandingen med 37%'s saltsyre, og dernæst udfældes produktet ved tilsætning af 100 ml vand. Det filtreres, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres flere gange fra carbontetrachlorid. Der fås 3.3 g (55,6%) af et hvidt produkt, der, som det fremgår af smeltepunkt og elementæranalyse, er identisk med produktet fra fremstillingseksempel 3.

Fremstillingseksempel 6 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,63dioxazocin

En blanding af 6,7 g (0,025 mol) 2,2'-dihydroxy-5-chlor--N-formyl-diphenylamin (smp. 154-157°C), 4,9 g (0,03 mol) dibrommethan, 17,5 g (0,13 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 120 ml N,N-di-methylacetamid opvarmes til 100°C under nitrogenatmosfære og holdes ved denne temperatur i 12 timer.

Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud på is, og det udskilte produkt frafiltreres, vaskes med vand og tørres dernæst.

Derpå hydrolyseres forbindelsen ved kogning i 1 time i en blanding af 50 ml ethanol og 10 ml 20%'s natriumhydroxidopløsning, den afkøles og neutraliseres med 37%'s saltsyre, og produktet udfældes ved tilsætning af vand. Bundfaldet frafiltreres og tørres, hvorpå det omkrystalliseres fra isopropanol indeholdende 20% vand. Der fås 4.3 g (68%) af en hvid forbindelse, der, som det fremgår af smeltepunkt og elementæranalyse, er identisk med det i fremstillingseksempel 1 fremstillede produkt.

Eksempel 1 13 149889 2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g]- [1.3.6] dioxazocin

En suspension af 1,1 g (0,0045 mol) 2-chlor-12H-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin og 1,1 g (0,027 mol) fast, pulverformigt natriumhydroxid i 20 ml xylen koges i 3 timer under omrøring i et apparat, der er udstyret med vandfraskiller og tilbagesvaler. Dernæst tilsættes en opløsning af 1,62 g (0,013 mol) 3-dimethylamino--propylchlorid i 15 ml xylen i løbet af 30 minutter. Blandingen koges i yderligere 12 timer og afkøles dernæst, der tilsættes 30 ml vand, og den organiske fase skilles fra den vandige fase. Til den organiske fase sættes en opløsning af 3,3 g (0,022 mol) vinsyre i 25 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time. Efter adskillelse af faserne sættes 6,4 ml (0,045 mol) 25%'s ammoniakopløsning og 30 ml benzin til den vandige fase under intensiv omrøring. Faserne skilles fra hinanden, benzinfasen tørres over giødet magnesiumsulfat, og dernæst fjernes opløsningsmidlet. Ved vakuumdestillation af råproduktet fås 1,21 g (81,8%) af en hvid, krystallinsk forbindelse, der smelter ved 43-45°C. Kogepunkt: 185-190°C/0,4 mm Hg.

Analyse for c18H2iclN2°2 (M = 332,833):

Beregnet: C = 64,96%, H = 6,36%, Cl = 10,65%, N = 8,42%.

Fundet: C = 65,78%, H = 6,66%, Cl = 10,52%, N = 8,40%.

Eksempel 2 2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g]- [1.3.6] dioxazocin-maleinat 1,56 g (0,0047 mol) 2-chlor-12H-12(3-dimethylamino-propyl)--dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin opløses i 20 ml absolut ether, og til opløsningen sættes 0,7 g (0,006 mol) maleinsyre i 40 ml absolut ether ved 0°C under omrøring. Blandingen omrøres i 1 time, hvorpå det udskilte bundfald frafiltreres, vaskes med absolut ether og omkrystalliseres fra isopropanol.

Der fås 1,51 g (71,7%) af et snehvidt produkt, der smelter ved 132-135°C.

Analyse for C22H25ClN20g (M = 448,915):

Beregnet: C = 58,86%, H = 5,61%, Cl = 7,90%, N = 6,24%.

Fundet: C = 59,26%, H = 5,65%, Cl = 7,89%, N « 6,17%.

Eksempel 3 14 149889 2-Chlor-12K-12-(2-pioeridino-ethyl)-dibenzo[d,g] [1,3,6]- dioxazocin

En suspension af 2,8 g (0,0113 mol) 2-chlor-12H-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin og 3,1 g (0,078 mol) fast, pulverformigt natriumhydroxid i 70 ml xylen koges i 3 timer i et apparat, der er udstyret med vandfraskiller og tilbagesvaler. Dernæst sættes 5,0 g (0,034 mol) N-(2-chlorethyl)-piperidin i 30 ml xylen til blandingen i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen koges i yderligere ; 12 timer. Oparbejdningen sker på den i eksempel 1 beskrevne måde. Råproduktet omkrystalliseres fra isopropanol. Der fås 3,44 g (85,6%) af et hvidt produkt, der smelter ved 87-89°C.

Analyse for C20H23C1N2°2 (M = 358,877):

Beregnet: C = 66,94%, H = 6,46%, Cl - 9,88%, H — 7,81%.

Fundet: C = 66,15%, H = 7,40%, Cl - 9,98%, H = 7,90%.

Eksempel 4 2-Chlor-12H-12-(2-piperidino-ethyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]--dioxazocin-hydrochlorid

En opløsning af 3,44 g (0,0096 mol) 2-chlor-12H-12--(2-piperidino-ethyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin i 40 ml absolut ether afkøles til 0°C og indstilles på en pH-værdi på 2-3 med 15%'s saltsur ether under omrøring. De udfældede hvide krystaller fra-filtreres og vaskes ved suspendering i ether. Efter omkrystallisation fra isopropanol fås 3,17 g (83,6%) af det snehvide hydrochlorid, der smelter ved 201-203°C.

Analyse for C2oH24C12N2°2 = 395»342^:

Beregnet: C = 60,76%, K = 6,12%, Cl - 17,94%, N « 7,09%, Cl(_) = 8,97%. Fundet: C - 59,94%, K - 5,69%, Cl = 17,97%, N = 7,17%, Cl(-) = 8,95%.

Eksempel 5 15 149889 2-Chlor-12H-12-(2-methyl-3-dimethylamino-propyl)-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin-hydrochlorid

En suspension af 1,44 g (0,0058 mol) 2-chlor-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin og 1,4 g (0,036 mol) fast, pulverformigt natriumhydroxid i 30 ml xylen koges i 3 timer i et apparat, der er udstyret med vandfraskiller og tilbagesvaler. I løbet af 30 minutter tilsættes dernæst 2,46 g (0,0174 mol) 2-roethyl-3-dimethylamino--propylchlorid i 15 ml xylen. Blandingen koges i yderligere 12 timer og oparbejdes dernæst på den i eksempel 1 beskrevne måde. Der fås 1,83 g (90,6%) af den frie base i form af en hvid forbindelse, der smelter ved 72-75°C. Basen omsættes til hydrochloridet på den i eksempel 4 beskrevne måde. Hydrochloridet omkrystalliseres fra iso-propanol. Der fås 1,63 g (73,2%) hydrochlorld, der smelter ved 184-186°C.

Analyse for C19H24C12N2°2 (M = 383,331):

Beregnet: C = 59,53%, H = 6,31%, Cl = 18,50%, N = 7,31%, Cl(_) - 9,25%. Fundet: C = 59,66%, H = 6,38%, Cl = 18,57%, N = 7,35%, Cl(_) = 9,23%.

Eksempel 6 2-Chlor-12K-12-[2-(N-methyl-piperazino)-ethyl]-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin-dihydrochlorid

En suspension af 1,24 g (0,005 mol) 2-chlor-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin og 1,2 g (0,03 mol) fast, pulverformigt natriumhydroxid i 20 ml xylen koges i 3 timer under omrøring i et apparat, der er udstyret med tilbagesvaler og vandfraskiller. Dernæst tilsættes en opløsning af 2,44 g (0,015 mol) l-methyl-4-(2--chlorethyl)-piperazin i 20 ml xylen i løbet af 1/2 time, og blandingen koges i yderligere 12 timer. Efter oparbejdning på den i eksempel l beskrevne måde fås 1,51 g af den rå, ikke-krystalliser-bare base. Ud fra denne dannes dihydrochloridet på den i eksempel 4 beskrevne måde. Efter omkrystallisation fra methanol fås 1,61 g (72,2%) af det snehvide dihydrochlorid, der smelter ved 201-203°C.

Analyse for C2oH26C^3N3°2 (M = 446,823):

Beregnet: C = 53,76%, H = 5,87%, Cl = 23,81%, N = 9,41%.

Fundet: C = 52,55%, H = 5,80%, Cl = 23,52%, N = 9,35%.

Eksempel 7 16 149889 2-Chlor-12H-12-(2-morpholino-ethyl)-dibenzo[d,g][ly3f61-dioxazocin-maleinat

En suspension af 0,99 g (0,004 mol) 2-chlor-12H-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin og 0,96 g (0,024 mol) fast, pulverformigt natriumhydroxid i 20 ml xylen koges i 3 timer under omrøring i et apparat, der er udstyret med vandf r aski lier· og tilbagesvaler. I løbet af 30 minutter tilsættes dernæst en opløsning af 1,79 g (0,012 mol) N-(2-chlorethy1)-morpholin i 12 ml xylen, og blandingen koges i yderligere 12 timer.

Ved oparbejdning af blandingen på den i eksempel 1 beskrevne måde fås 1 g rå base. Ud fra denne dannes maleinatet på den i eksempel 2 beskrevne måde. Efter omkrystallisation fra isopropanol fås 1,04 g (54,8%) snehvidt maleinat, der smelter ved 151-152°C.

Analyse for C23H25C1N207 (M = 476,926):

Beregnet: C = 57,92%, H = 5,28%, Cl = 7,43%, N = 5,88%.

Fundet: C = 58,19%, H = 5,45%, Cl = 7,49%, N = 5,87%.

Eksempel 8 2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocin A) En suspension af 2,48 g (0,01 mol) 2-chlor-12H-dibenzo- [d,g][1,3,6]dioxazocin, 6,3 g (0,04 mol) 3-chlorbrompropan, 3,2 g (0,08 mol) natriumhydroxid og 30 ml methylethylketon koges under tilbagesvaling og intensiv omrøring i 8 timer. Dernæst sættes yderligere 3,2 g (0,08 mol) natriumhydroxid til blandingen, og denne koges på ny i 12 timer. Den afkølede reaktionsblanding hældes ud i 30 ml isvand, og den vandige fase skilles fra den organiske. Den vandige fase ekstraheres med 10 ml methylethylketon. De forenede organiske faser vaskes med mættet kogsaltopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Det olieagtige produkt, der bliver tilbage efter fjernelse af opløsningsmidlet, krystalliserer spontant. Efter omkrystallisation fra isopropanol fås 2,0 g (62,5%) hvidt 2-chlor--12H-12-(3-chlorpropyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, der smelter ved 106-108°C.

Analyse for C16H15C12N02 (M = 324,218):

Beregnet: C = 59,27%, H = 4,66%, Cl = 21,87%, N = 4,32%.

Fundet: C = 59,34%, H = 4,97%, Cl - 21,79%, N = 4,25%.

17 U9889 B) En opløsning af 3,24 g (0,01 mol) 2-chlor-12H-12-(3-chlor- propyl)-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin og 4,5 g (0,10 mol) dimethyl-amin i 30 ml benzen anbringes i et bomberør. Dette lukkes og holdes ved 100°C i 20 timer. Efter afkøling vaskes reaktionsblandingen tre gange med 10 ml vand pr. gang, hvorpå den organiske fase fraskilles og inddampes. Remanensen opløses i 30 ml ether, og opløsningen ekstraheres to gange med 20 ml vandig 2 N saltsyre. De forenede, sure ekstrakter vaskes med 10 ml ether og gøres alkaliske til en pH-værdi på 10 med 20%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Blandingen ekstraheres tre gange med 10 ml ether pr. gang. De forenede etheriske ekstrakter vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Den rå base, der bliver tilbage efter fjernelse af opløsningsmidlet, renses på den i eksempel 1 beskrevne måde. Der fås 1,34 g (52,3%) base, hvis smeltepunkt og elementæranalyse stemmer overens med produktet ifølge eksempel 1.

Eksempel 9 2,10-Dichlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocin-maleinat

En blanding af 11,3 g (0,04 mol) 2,lO-dichlor-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, 9,6 g (0,24 mol) natriumhydroxid og 450 ml xylen koges i 2 timer under intensiv omrøring i et apparat, der er udstyret med vandfraskiller. Til blandingen sættes dernæst en opløsning af 19,4 g (0,16 mol) 3-dimethylamino-propylchlorid i 250 ml xylen samt 2,0 g kaliumiodid, og der koges i yderligere 12 timer. Reaktionsblandingen oparbejdes på den i eksempel 1 beskrevne måde.

Der fås 14,0 g af den rå, ikke-krystalliserbare base.

Til en opløsning af 14,0 g (0,0382 mol) af den rå base i 150 ml absolut ether sættes en opløsning af 4,4 g (0,382 mol) malein-syre i 320 ml absolut ether ved 0°C under omrøring. Blandingen omrøres i 1 time, hvorpå det udskilte produkt frafiltreres, vaskes med absolut ether og omkrystalliseres fra acetonitril. Der fås 13,4 g (69,5%) snehvidt maleinat, der smelter ved 190-193°C under sønderdeling.

Analyse for C22H24^2N2®6 ^ = 483,364):

Beregnet: C = 54,67%, H = 5,01%, Cl = 14,67%, N = 5,80%.

Fundet: C = 54,82%, H = 4,96%, Cl = 14,54%, N = 5,70%.

18 149389

Eksempel 10 2-Chior-12H-12-[3-(4-methylpiperazino)-propyl]-dibenzo[d,g]- [1,3,6 3dioxazocin-dihydrochlorid._

En i 70 ml xylen indeholdt suspension af 2,8 g (0,0113 mol) 2-chlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin og 3,1 g (0,078 mol) fast, fint pulveriseret natriumhydroxid opvarmes i 2 timer under omrøring i et apparat forsynet med en vandfraskiller og en tilbagesvaler. Derefter sættes en opløsning af 5,3 g (0,03 mol) l-methyl-4-(3-chlorpropyl)--piperazin og 30 ml xylen til blandingen i løbet af en halv time, og der opvarmes i yderligere 12 timer.

Oparbejdningen af reaktionsblandingen sker som beskrevet i eksempel 1. Ved omkrystallisation af råproduktet fra benzin fås 3,1 g (71%) af titelforbindelsen som base, hvorud-fra dihydrochloridet fremstilles på gængs måde. Produktets vægt er efter omkrystallisation fra isopropanol 3,1 g (60%), smp.

208-210°C (sønderdeling).

Eksempel 11 2-Chlor-12H-12(3-diethylamino-propy1)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxa- zocin-maleinat. _____

Som udgangsmaterialer anvendes 2,8 g (0,0113 mol) 2- chlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin og 4,5 g (0,03 mol) 3- diethylamino-propylchlorid. Omsætningen og oparbejdningen af reaktionsblandingen sker som beskrevet i eksempel 1. Der fås 2,8 g rå base, som er en gul, viskos væske. Maleinatet fremstilles på gængs måde. Efter omkrystallisation fra isopropanol fås 3,2 g (65%) af titalforbindelsen, smp. 131-133°C.

Eksempel 12 (+)-2-Chlor-12H-12-[3-(2-methylpiperidino)-propyl]-dibenzo- [d,g][1,3,6]dioxazocin-hydrochlorid._

Som udgangsmaterialer anvendes 2,8 g (0,0113 mol) 2- chlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin og 5,3 g (0,03 mol) 3- (2-methylpiperidino)-propylchlorid. Omsætningen og oparbejdningen af reaktionsblandingen sker som beskrevet i eksempel 1.

Der fås 2,8 g rå base, som er en bleggul, viskos væske. Hydrochlo-ridet fremstilles på gængs måde. Efter omkrystallisation fra methylethylketon fås 2,8 g (58%) hvidt produkt, smp. 156-160°C (sønderdeling).

149889 19

Eksempel 13 2-Chlor-12H-12-(3-diisopropylamino-propyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]- dioxazocin-maleinat_;__' _

Som udgangsmaterialer anvendes 2,8 g (0,0113 mol) 2- chlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin og 5,3 g (0,03 mol) 3- diisopropylamino-propylchlorid. Omsætningen og oparbejdningen af reaktionsblandingen sker som beskrevet i eksempel 1. Den rå base er en bleggul, viskos væske med en vægt på 3,7 g. Maleinatet fremstilles på gængs måde. Efter omkrystallisation fra isopropa-nol fås 4,3 g (76%) af et hvidt produkt, smp. 153-156°C.

Eksempel 14 2-Chlor-12H-12-(2-diisopropylaminor-ethy 1)-dibenzo[d,g] fl,3,6] — dioxazocin-hydrochlorid._

Som udgangsmaterialer anvendes 2,8 g (0,0113 mol) 2-chlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin og 4,9 g (0,03 mol) 2-diisopropylamino-ethylchlorid. Omsætningen og oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 1. Den rå base er en bleggul, viskos væske, som vejer 2,8 g og koger ved 195-200°C/0,2 mm Hg. Hydrochloridet fremstilles på gængs måde. Efter omkrystallisation fra isopropanol fås 2,6 g (57%) produkt, smp. 169-171°C (sønderdeling).

Claims (1)

149889 Patentkrav . Analogifremgangsmåde til fremstilling af dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocinderivater med den almene formel /° " CH2 ‘Cr; i a 4 — r2 r3-n-r4 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller halogen, A betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-5 3 4 carbonatomer, og R og R betyder ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer eller sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en piperidin-, piperazin- eller morpholinring, som eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller de fysiologisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, kendetegnet ved, at man a) aminoalkylerer en ved opvarmning til 140-280°C, fortrinsvis 160-240°C, af en forbindelse med den almene formel 12. hvor R 0g r har den ovenfor anførte betydning, X betyder et halogenatom, og Q betyder hydrogen eller en formylgruppe, eller ved omsætning af en forbindelse med den almene formel OH N OH r1—<xv) 1 2 hvor R , R og Q har den ovenfor anførte betydning, med dihalo-genmethaner med den almene formel