DE2833892C2 - 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft die durch die Ansprüche gekennzeichneten 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit lokalanästhetischer Wirkung und Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Aus der US-Patentschrift 35 91 604 sind 5,11-Dihydrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin- und 7,12-Dihydro-6H-dibenz[b,c][1,4]oxazocinderivate und deren ataraktische Wirkung und Antihistamineigenschaften bekannt. Von einer lokalanästhetischen Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit ist keine Rede.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.
Die 1211-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinstruktur der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist neu.
Vorzugsweise ist das Halogen, für das R[tief]1 und/oder R[tief]2 stehen kann beziehungsweise können, Chlor.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylenrest, für den A steht, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R[tief]1
und/oder R[tief]4 stehen kann beziehungsweise können beziehungsweise durch den der heterocyclische Ring, den R[tief]3 und R[tief]4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Ring, den R[tief]3 und R[tief]4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Pyrrolidin-, Morpholin-, Pyridin-, Piperidin-, Piperazin- oder N-Methylpiperazinring.
Es ist auch bevorzugt, daß die Reste R[tief]1 und/oder R[tief]2 in der 2- und/oder 10-Stellung stehen. Besonders bevorzugt steht A für einen Äthylen-, Propylen- oder Isobutylenrest. Ferner bedeuten besonders bevorzugt R[tief]3 und R[tief]4 Methylreste.
Besonders bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]3 und R[tief]4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin-, Pyridin-, Piperidin-, Piperazin- oder N-Methylpiperazinring darstellen.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können solche mit anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorzugsweise Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure, sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zusammen mit üblichen Träger und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle biologische Wirkungen, insbesondere eine anhaltende lokalanästhetische Wirkung und eine Wirksamkeit gegen die Parkinsonsche Krankheit.
Die akute Toxizität wurde bei peroraler Verabreichung an weiße Mäuse des Stammes CFLP untersucht. Die erhaltenen LD[tief]50-Werte von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen 2-Diäthylamino-2´,6´-acetoxylidid (Lidocain), 3-(1´-Piperidyl)-1-phenyl-1-cyclohexyl-1-propanolhydrochlorid [kleines Alpha-Cyclohexyl-kleines Alpha-phenyl-1-piperidinpropanolhydrochlorid}[Trihexyphenidyl] und L-(-)-kleines Beta-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin [L-DOPA] sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Zur Untersuchung der lokalanästhetischen Wirkung wurden 0,25%ige beziehungsweise 0,5%ige Lösungen der zu untersuchenden Verbindungen verwendet, wobei in der in Acta Chirurg. Scand. 116 (1958), 351 beschriebenen Weise gearbeitet wurde. Es wurde derjenige Konzentrationswert bestimmt, bei dem in 50% aller Fälle eine Wirkung eintrat (EC[tief]50-Wert). Diese Konzentrationen sind für erfindungsgemäße Verbindungen und für das als Vergleichssubstanz verwendete 2-Diäthylamino-2´,6´-acetoxylidid (Lidocain) in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Für den Vergleich auf der Grundlage der ED[tief]50-Werte und der Toxizitäten zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz 2-Diäthylamino-2´,6´-acetoxylidid (Lidocain) ist in der folgenden Tabelle II ferner jeweils der therapeutische Index, das heißt das Verhältnis
angegeben.
Tabelle II
Aus der obigen Tabelle II geht hervor, daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen das etwa 2- bis 4 ½-fache des der Vergleichssubstanz 2-Diäthylamino-2´,6´-acetoxylidid (Lidocain) ist. Da bei der Untersuchung der lokalanästhetischer Wirkung außer der Wirksamkeit und der Toxizität auch die Zeitdauer der Wirkung von großer Bedeutung ist, wurde auch die Zeitdauer der Wirkung von 0,25%igen und 0,5%igen Lösungen von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz 2-Diäthylamino-2´,6´-acetoxylidid (Lidocain) untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Aus der obigen Tabelle III geht hervor, daß bei beiden untersuchten Konzentrationen die Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen Verbindungen diejenige der Vergleichssubstanz 2-Diäthylamino-2´,6´-acetoxylidid (Lidocain) weit übertrifft und daher bei den ersteren tatsächlich eine anhaltende lokalanästhetische Wirkung vorliegt.
Die Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit wurde an Hand der Hemmung des durch 1,1´-(2-Butinylen)-dipyrrolidin [Tremorin] ausgelösten Zitterns beziehungsweise Tremors (Untersuchungsverfahren nach Science 124 [1956], 79) und der Hemmung der Nikotinsterblichkeit (Untersuchungsverfahren nach Pharmacodyn. 117 [1958], 419) an weißen Mäusen untersucht. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen IV und V zusammengestellt. Als Vergleichssubstanzen wurden 3-(1´-Piperidyl)-1-cyclohexyl-1-propanolhydrochlorid [Trihexyphenidyl] und L-(-)-kleines Beta-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin [L-DOPA] verwendet.
Tabelle IV
Tabelle V
Aus den Daten der obigen Tabellen IV und V geht hervor, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch gegen die Parkinsonsche Krankheit die Wirkung der Vergleichssubstanzen übertrifft, wobei die therapeutischen Indices der ersteren wesentlich höher als die der letzteren sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in peroral verabreichbarer Form, zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln oder Dragees, oder als injizierbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Aerosole vorliegen. Ihre Zubereitung kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y für Wasserstoff steht, oder anders ausgedrückt die erfindungsgemäßen Verbindungen der weiter unten stehenden allgemeinen Formel IX sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y von Wasserstoff verschieden ist.
Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als {[2-Halogenphenoxy)]-[2´-(aminophenoxy)]}-methanausgangsstoffe der allgemeinen Formel III zweckmäßig solche, bei denen X[tief]1 für Brom steht, also {[2-(Bromphenoxy)]-[2´-(aminophenoxy)]}-methane verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und eines Katalysators durchgeführt. Als Base können zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder n-Butyllithium verwendet werden, von denen am günstigsten Kaliumcarbonat ist. Als Katalysator kommen zum Beispiel Kupferstaub, Kupfer(I)-chlorid oder andere Schwermetallsalze in Frage, wobei Kupferstaub bevorzugt ist.
Die Umsetzung der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie vorzugsweise bei 160 bis 240°C durchgeführt. Vorteilhaft wird ein wärmeübertragendes Medium, das mit den Reaktionsteilnehmern keine Reaktion eingeht und dessen Siedepunkt höher liegt als die Reaktionstemperatur, verwendet. Als Reaktionsmedium ist ein eutektisches Gemisch aus Diphenyl und Diphenyläther sehr geeignet.
Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln IV und V zweckmäßig in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, miteinander umgesetzt. Als polares Lösungsmittel können sowohl protonische als auch aprotonische Lösungsmittel verwendet werden. Geeignet sind zum Beispiel aliphatische Alkohole, wie Äthanol, oder N,N-Dimethylacetamid. Als Base können zum Beispiel metallisches Natrium, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat verwendet werden, wobei metallisches Natrium bevorzugt ist. Vorzugsweise wird bei einer Temperatur von 20 bis 120°C gearbeitet.
Die Aminoalkylierung der 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]diocazocinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Y für Wasserstoff steht, das heißt der allgemeinen Formel IX, mit den Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VI wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base, zum Beispiel von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem polaren oder apolaren Lösungsmittel, zum Beispiel in Xylol oder Methyläthylketon, durchgeführt.
Im Falle der Aminoalkylierung der 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel IX in 2 Stufen kann die Umsetzung der ersteren mit den kleines Alpha, kleines Omega-Dihalogenalkanen der allgemeinen Formel VII unter den gleichen Bedingungen wie die vorstehend beschriebene 1stufige Aminoalkylierung durchgeführt werden. Die anschließende Aminierung kann in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches je nach dem verwendeten Amin der allgemeinen Formel VIII bei Atmosphärendruck oder unter Überdruck erfolgen. Als Reaktionstemperatur wird vorzugsweise 80 bis 140°C angewandt.
Die bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindungen verwendeten {[2-Halogenphenoxy)]-[2´-(aminophenoxy)]}-methane der allgemeinen Formel III können in der in der US-Patentschrift 35 91 604 beschriebenen Weise hergestellt worden sein.
Die bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindungen verwendeten bis-(2-Hydroxyphen-1-yl)-aminderivate der allgemeinen Formel IV können zum Beispiel nach dem in Chemical Abstracts 60 [1964] 8022e (1964) referierten Verfahren hergestellt worden sein. Die N-Formylierung der erhaltenen Verbindungen kann in der in Beilstein´s Handbuch für organische Chemie 12, Seite 235 beschriebenen Weise erfolgt sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel I
2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Eine Suspension von 1,4 g (0,004 Mol) (2-Bromphenoxy)-(2-formamido-4-chlor-phenoxy)-methan (Schmelzpunkt 98-100°C) und 0,6 g (0,0042 Mol) Kaliumcarbonat in 12 ml eines eutektischen Gemischs aus Diphenyl und Diphenyläther wird in Gegenwart von 0,2 g Kupferstaub auf 180°C erhitzt und unter intensivem Rühren 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Reakionsgemisch wird kochend filtriert, und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Der dunkle, pechähnliche Rückstand wird durch Kochen in einem Gemisch aus 20 ml Äthanol und 2 ml 20%iger Natronlauge eine Stunde lang hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 37%iger Salzsäure neutralisiert. Dann wird das Lösungsmittel entfernt, der braune, feste Rückstand mit 10 ml kochendem Benzol extrahiert und nach Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand aus Benzin umkristallisiert.
Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von 30 ml Cyclohexan und 2 ml Xylol umkristallisiert. 0,45 g (45,6%) eines weißen Produktes werden erhalten, das bei 182-184°C schmilzt.
Analyse für C[tief]13H[tief]10CINO[tief]2 (M = 247,688)
berechnet: C 63,05% H 4,07% CI 14,32% N 5,66%
gefunden: C 63,46% H 4,29% CI 14,33 % N 5,64%
Beispiel 2
2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Eine Suspension aus 1,1 g (0,0045 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und 1,1 g (0,027 Mol) festem, pulverförmigem Natriumhydroxyd in 20 ml Xylol wird unter Rühren in einem mit Wasserabscheider und Rückflußkühler versehenen Apparat 3 stunden lang gekocht. Anschließend wird innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 1,62 g (0,013 Mol) 3-Dimethylamino-propylchlorid in 15 ml Xylol zugegeben. Das Gemisch wird weitere 12 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt, mit 30 ml Wasser versetzt und die organische Phase von der
wäßrigen Phase abgetrennt. Zu der organischen Phase wird eine Lösung von 3,3 g (0,022 Mol) Weinsäure in 25 ml Wasser gegeben und das Gemisch eine Stunde lang gerührt. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase unter intensivem Rühren mit 6,4 ml (0,045 Mol) 25%iger Ammoniaklösung und 30 ml Benzin versetzt. Die Phasen werden voneinander getrennt, die Benzinphase über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel entfernt. Durch Vakuumdestillation des Rohproduktes werden 1,21 g (81,8%) einer weißen kristallinen Substanz erhalten, die bei 43-45°C schmilzt. Siedepunkt: 185-190°C/0,4 Torr.
Analyse für C[tief]18H[tief]21CIN[tief]2O[tief]2 (M = 332,833)
berechnet: C 64,96% H 6,36% CI 10,65% H 8,42%
gefunden: C 65,78% H 6,66% CI 10,52% H 8,40%
Beispiel 3
2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-maleinat
1,56 g (0,0047 Mol)2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in 20 ml absolutem Äther gelöst und zu der Lösung unter Rühren bei 0°C 0,7 g (0,006 Mol) Maleinsäure in 40 ml absolutem Äther zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, dann der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mit absolutem Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. 1,51 g (71,7%) eines schneeweißen Produktes werden erhalten, das bei 132-135°C schmilzt.
Analyse für C[tief]22H[tief]25CIN[tief]2O[tief]6 (M = 448,915)
berechnet: C 58,86% H 5,61% CI 7,90% N 6,24%
gefunden: C 59,26% H 5,65% CI 7,89% N 6,17%
Beispiel 4
2-Chlor-12H-12-(2-piperidino-äthyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Eine Suspension von 2,8 g (0,0113 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3.6]dioxazocin und 3,1 g (0,078 Mol) festem, pulverförmigem Natriumhydroxyd in 70 ml Xylol wird in einem mit Wasserabscheider und Rückflußkühler ausgerüsteten Apparat 3 Stunden lang gekocht. Anschließend werden dem Gemisch innerhalb von 30 Minuten 5,0 g (0,034 Mol) N-(2-Chloräthyl)-piperidin in 30 ml Xylol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Stunden gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. 3,44 g (85,6%) eines weißen Produktes werden erhalten, das bei 87-89°C schmilzt.
Analyse für C[tief]20H[tief]23CIN[tief]2O[tief]2 (M = 358,877)
berechnet: C 66,94% H 6,46% CI 9,88% H 7,81%
gefunden: C 66,15% H 7,40% CI 9,98% H 7,90%
Beispiel 5
2-Chlor-12H-12-(2-piperidino-äthyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-hydrochlorid
Eine Lösung von 3,44 g (0,0096 Mol) 2-Chlor-12H-12-(2-piperidino-äthyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin in 40 ml absolutem Äther wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 15%ig salzsaurem Äther auf pH 2-3 eingestellt. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert und durch Suspendieren in Äther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 3,17 g (83,6%) des schneeweißen Hydrochlorides erhalten, das bei 201-203°C schmilzt.
Analyse für C[tief]20H[tief]24CI[tief]2N[tief]2O[tief]2 (M = 395,342)
berechnet: C 60,76% H 6,12% CI 17,94% N 7,09% CI[hoch](-) 8,97%
gefunden: C 59,94% H 5,69% CI 17,97% N 7,17% CI[hoch](-) 8,95%
Beispiel 6
2-Chlor-12H-12-(2-methyl-3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g][1,3.6]dioxazocin-hydrochlorid
Eine Suspension von 1,44 g (0,0058 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und 1,4 g (0,036 Mol) festem, pulverförmigem Natriumhydroxyd in 30 ml Xylol wird in einem mit Wasserabscheider und Rückflußkühler versehenen Apparat 3 Stunden lang gekocht. Dann werden innerhalb 30 Minuten 2,46 g (0,0174 Mol) 2-Methyl-3-dimethylamino-propylchlorid in 15 ml Xylol zugegeben. Das Gemisch wird weitere 12 Stunden gekocht und dann auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. 1,83 g (90,6%) der freien Base werden
in Form einer weißen Substanz erhalten, die bei 72-75°C schmilzt. Die Base wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise zum Hydrochlorid umgesetzt. Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert. 1,63 g (73,2%) Hydrochlorid werden erhalten, das bei 184-186°C schmilzt.
Analyse für C[tief]19H[tief]24CI[tief]2N[tief]2O[tief]2 (M = 383,331)
berechnet: C 59,53% H 6,31% CI 18,50% N 7,31% CI[hoch](-) 9,25%
gefunden: C 59,66% H 6,38% CI 18,57% N 7,35% CI[hoch](-) 9,23%
Beispiel 7
2-Chlor-12H-12-(N-methyl-piperazino)-äthyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-dihydrochlorid
Eine Suspension von 1,24 g (0,005 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und 1,2 g (0,03 Mol) festem, pulverförmigem Natriumhydroxyd in 20 ml Xylol wird in einem mit Rückflußkühler und Wasserabscheider ausgerüsteten Apparat unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Danach wird die Lösung von 2,44 g (0,015 Mol 1-Methyl-4-(2-chloräthyl)-piperazin in 20 ml Xylol innerhalb einer halben Stunden zugegeben und das Gemisch weitere 12 Stunden lang gekocht. Nach Aufarbeitung auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise werden 1,51 g der rohen, nicht kristallisierbaren Base erhalten. Aus dieser wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise das Dihydrochlorid gebildet. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 1,61 g (72,2%) des schneeweißen Dihydrochlorides erhalten, das bei 201-203°C schmilzt.
Analyse für C[tief]20H[tief]26CI[tief]3N[tief]3O[tief]2 (M = 446,823)
berechnet: C 53,76% H 5,87% CI 23,81% N 9,41%
gefunden: C 52,55% H 5,80% CI 23,52% N 9,35%
Beispiel 8
2-Chlor-12H-12-(2-morpholino-äthyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-maleinat
Eine Suspension von 0,99 g (0,004 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und 0,96 g (0,024 Mol) festem, pulverförmigem Natriumhydroxyd in 20 ml Xylol wird in einem mit Wasserabscheider und Rückflußkühler ausgerüsteten Apparat unter Rühren 3 Stunden lang gekocht, dann wird innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 1,79 g (0,012 Mol) N-(2-Chloräthyl)-morpholin in 12 ml Xylol zugegeben und das Gemisch 12 weitere Stunden lang gekocht.
Durch Aufarbeiten des Gemisches auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird 1 g rohe Base erhalten. Aus dieser wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise das Maleinat gebildet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 1,04 g (54,8%) schneeweißes Maleinat erhalten, das bei 151-152°C schmilzt.
Analyse für C[tief]23H[tief]25CIN[tief]2O[tief]7 (M = 476,926)
berechnet: C 57,92% H 5,28% CI 7,43% N 5,88%
gefunden: C 58,19% H 5,45% CI 7,49% N 5,87%
Beispiel 9
2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g][1,3,5]dioxazocin
A) Eine Suspension von 2,48 g (0,01 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 6,3 g (0,04 Mol) 3-Chlorbrompropan, 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd und 30 ml Methyläthylketon wird unter intensivem Rühren 8 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch mit weiteren 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd versetzt und erneut 12 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 30 ml Eiswasser gegossen, und die wäßrige Phase wird von der organischen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 10 ml Methyläthylketon extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende ölige Produkt kristallisiert spontan. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 2,0 g (62,5%) weißes 2-Chlor-12H-12-(3-chlorpropyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin erhalten, das bei 106-108°C schmilzt.
Analyse für C[tief]16H[tief]15CI[tief]2NO[tief]2 (M = 324,218)
berechnet: C 59,27% H 4,66% CI 21,87% N 4,32%
gefunden: C 59,34% H 4,97% CI 21,79% N 4,25%
B) Die Lösung von 3,24 g (0,01 Mol) 2-Chlor-12H-12-(3-chlorpropyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und 4,5 g (0,10 Mol) Dimethylamin in 30 ml Benzol wird in ein Bombenrohr eingebracht. Dieses wird verschlossen und 20 Stunden lang bei 100°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, dann wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äther gelöst und die Lösung zweimal mit 20 ml wäßriger 2n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte
werden mit 10 ml Äther gewaschen und mit 20%iger wäßriger Natronlauge auf pH 10 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende rohe Base wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise gereinigt. 1,34 g (52,3%) Base werden erhalten, deren Schmelzpunkt und Elementaranalyse mit dem Produkt gemäß Beispiel 2 übereinstimmt.
Beispiel 10
2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Eine Suspension von 4,1 g (0,01 Mol) (2-Brom-4-chlorphenoxy)-(2-formamido-4-chlorphenoxy)-methan (Schmelzpunkt: 148-149°C), 2,1 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat und 0,5 g (0,008 g-Atom) Kupferstaub in 30 ml eines eutektischen Gemischs aus Diphenyl und Diphenyläther wird bei 190°C 10 Stunden lang intensiv gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels vakuumdestilliert. Das zurückbleibende teerartige Produkt wird eine Stunde lang in einem Gemisch aus 45 ml Äthanol und 4,5 ml 20%iger wäßriger Natronlauge gekocht. Nach Abkühlen auf 20°C und Neutralisieren mit 37%iger wäßriger Salzsäure wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit 80 ml kochendem Cyclohexan extrahiert, die Extrakte werden heiß geklärt und dann das Lösungsmittel entfernt. Nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff werden 0,6 g (21,4%) eines weißen Produktes erhalten, das bei 194-196°C schmilzt.
Analyse für C[tief]13H[tief]9CI[tief]2NO[tief]2 (M = 282,137)
berechnet: C 55,34% H 3,22% CI 25,13% H 4,96%
gefunden: C 55,68% H 3,47% CI 25,08% H 4,85%
Beispiel 11
2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Zu der Suspension von 1,17 g (0,049 Mol) Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethylacetamid wird bei 25°C innerhalb einer Stunde die Lösung von 6,07 g (0,02 Mol) 2,2´-Dihydroxy-5,5´-dichlor-N-formyl-diphenylamin (Schmelzpunkt: 180-182°C) in 40 ml N,N-Dimethylacetamid zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang nachgerührt. Dann werden der klaren Lösung innerhalb von 30 Minuten 3,55 g (0,02 Mol) Dibrommethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C 5 Stunden lang, dann auf dem kochenden Wasserbad noch 3 Stunden lang gerührt. Zwei Drittel des Lösungsmittels werden entfernt, der Rückstand wird abgekühlt und auf 100 g fein zerkleinertes Eis gegossen. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und schließlich aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. 3,51 g (61%) eines weißen Produktes werden erhalten, das bei 194-196°C schmilzt und mit dem Produkt gemäß Beispiel 10 identisch ist.
Beispiel 12
12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]diocazocin
1,0 g (0,044 g-Atom) metallisches Natrium wird in 50 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 5,0 g (0,0218 Mol) 2,2´-Dihydroxy-N-formyl-diphenylamin (Schmelzpunkt: 152-155°C) in 50 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene klare Lösung wird unter Rühren bei 25°C mit 3,8 g (0,021 Mol) Dibrommethan versetzt und dann 5 Stunden lang gekocht. Der nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende teerartige Rückstand wird dreimal mit 30 ml kochendem Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, die Extrakte werden filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 1,5 g (20%) eines weißen Produktes werden erhalten, das bei 189-191°C schmilzt.
Analyse für C[tief]13H[tief]11NO[tief]2 (M = 213,24)
berechnet: C 73,22% H 5,20% N 6,57%
gefunden: C 73,36% H 5,41% N 6,44%
Beispiel 13
2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Ein Gemisch aus 6,3 g (0,021 Mol) 2,2´-Dihydroxy-5,5´-dichlor-N-formyl-diphenylamin, 3,8 g (0,022 Mol) Dibrommethan, 4,1 g (0,03 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml N,N-Dimethylacetamid wird unter Einleiten von Stickstoff als Schutzgas und unter intensivem Rühren 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Dann wird das Produkt in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 10 ml 20%iger wäßriger Natronlauge durch einstündiges Kochen hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wird das Reak-
tionsgemisch mit 37%iger Salzsäure neutralisiert und dann das Produkt durch Zusatz von 100 ml Wasser ausgefällt. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff mehrmals umkristallisiert. 3,3 g (55,6%) eines weißen Produktes werden erhalten, das - wie Schmelzpunkt und Elementaranalyse ausweisen - mit dem Produkt gemäß Beispiel 11 identisch ist.
Beispiel 14
2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin
Ein Gemisch aus 6,7 g (0,025 Mol) 2,2´-Dihydroxy-5-chlor-N-formyl-diphenylamin (Schmelzpunkt: 154-157°C), 4,9 g (0,03 Mol) Dibrommethan, 17,5 g (0,13 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 120 ml N,N-Dimethylacetamid wird in einer Stickstoffatmosphäre auf 100°C erwärmt und 12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Anschließend wird die Substanz durch einstündiges Kochen in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 10 ml 20%iger Natronlauge hydrolysiert, abgekühlt, mit 37%iger Salzsäure neutralisiert und das Produkt durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, danach aus 20% Wasser enthaltendem Isopropanol umkristallisiert. 4,3 g (68%) einer weißen Substanz werden erhalten, die - wie Schmelzpunkt und Elementaranalyse ausweisen - mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 15
2,30-Dichlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin-maleinat
Ein Gemisch aus 11,3 g (0,04 Mol) 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 9,6 g (0,24 Mol) Natriumhydroxyd und 450 ml Xylol wird unter intensivem Rühren in einem mit Wasserabscheider versehenen Apparat 2 Stunden lang gekocht. Dann wird das Gemisch mit der Lösung von 19,4 g (0,16 Mol) 3-Dimethylamino-propylchlorid in 250 ml Xylol sowie mit 2,0 g Kaliumjodid versetzt und weitere 12 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet. 14,0 g der rohen, nicht kristallisierbaren Base werden erhalten.
Zu einer Lösung von 14,0 g (0,0382 Mol) der rohen Base in 150 ml absolutem Äther wird bei 0°C unter Rühren die Lösung von 4,4 g (0,382 Mol) Maleinsäure in 320 ml absolutem Äther gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, dann das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit absolutem Äther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. 13,4 g (69,5%) schneeweißes Maleinat werden erhalten, das bei 190-193°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse für C[tief]22H[tief]24CI[tief]2N[tief]2O[tief]6 (M = 483,364)
berechnet: C 54,67% H 5,01% CI 14,67% N 5,80%
gefunden: C 54,82% H 4,96% CI 14,54% N 5,70%
Claims (14)
1. 12H-Dibenzo[d.g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel
(I)
worin
R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff,
Halogen, Cyangruppen oder Trifluormethylreste stehen
und
Y Wasserstoff oder einen Aminorest der allgemeinen Formel
(II)
bedeutet, worin
A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2
bis 5 Kohlenstoffatomen steht und
R[tief]3 und R[tief]4 für gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen,
gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom oder ein
Sauerstoffatom aufweisenden, gegebenenfalls durch
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6
Ringgliedern darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2. 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin.
3. 2-Chlor-12H-12-(3´-dimethylamino-n-propyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin.
4. 2-Chlor-12H-12-(3´-dimethylamino-n-propyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinmaleinat.
5. 2-Chlor-12H-12-(2´-piperidinoäthyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin.
6. 2-Chlor-12H-12-(2´-piperidinoäthyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinhydrochlorid.
7.2-Chlor-12H-12-[2´-(methyl)-3´-(dimethylamino)-n-propyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinhydrochlorid.
8. 2-Chlor-12H-12-[2´-(N´´´-methylpiperazino)-N´´´-äthyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocindihydrochlorid.
9. 2-Chlor-12H-[2´-(morpholino)-N´´-äthyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinmaleinat.
10. 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin.
11. 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin.
12. 2,10-Dichlor-12H-12-[3´-(dimethylamino)-n-propyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinmaleinat.
13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein {[2-(Halogenphenoxy)]-[2´-(aminophenoxy)]}-methan der allgemeinen Formel
(III)
worin R[tief]1 und R[tief]2 wie im Anspruch 1 festgelegt sind, X[tief]1 Halogen bedeutet und Q für Wasserstoff oder einen Formylrest steht, auf 140 bis 280°C erhitzt oder
b) ein bis-(2-Hydroxyphen-1-yl)-aminderivat der allgemeinen Formel
(IV)
worin R[tief]1 und R[tief]2 wie im Anspruch 1 und Q wie oben festgelegt sind, mit einem Dihalogenmethan der allgemeinen Formel
(V)
worin X[tief]2 und X[tief]3 für gleiche oder verschiedene Halogenatome stehen, umsetzt
sowie, im Falle, daß ein 12H-12-Formyldibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivat erhalten wird, dieses in an sich bekannter Weise zur Entfernung der Formylgruppe hydrolysiert und/oder gegebenenfalls das erhaltene 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Y für Wasserstoff steht, mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel
(VI)
worin R[tief]1, R[tief]4 und A wie im Anspruch 1 festgelegt sind und X[tief]4 für Halogen steht, aminoalkyliert oder mit einem kleines Alpha, kleines Omega-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel
X[tief]5-A-X[tief]6
(VII)
worin A wie im Anspruch 1 festgelegt ist und X[tief]5 und X[tief]6 für gleiche oder verschiedene Halogenatome stehen, halogenalkyliert und das erhaltene 12-(kleines Omega´-Halogenalkyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivat mit einem Amin der allgemeinen Formel
(VIII)
aminiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivatbase der allgemeinen Formel 1 mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 12H-Dibenzo[d,g][1,3.6]dioxazocinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt.
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Free format text: ROZSA, LASZLO PETOECZ, LUJZA, DR. GRASSER, KATALIN, DR. KOSOCZKY, IBOLYA, DR. KISZELLY, ENIKOE NAGY, JOZSEF, BUDAPEST, HU |
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| D2 | Grant after examination | ||
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