DE2628464C2 - Xanthen-9-carbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Xanthen-9-carbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Description
R2
(ID
wobei bedeuten:
25
Ri und R2 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder
zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidinogruppe oder
R2 die 3-(Xanthen-9-carbonyloxy)-l-pro-
pylgruppe,
m
eine ganze Zahl von 2 bis 4 und
η
die Zahl 2 oder 3.
2. 3-[N-MethyI-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.
3. N.N'-Dimethyl-N.N'-bis-ß-xanthen-g-carbonyloxypropyl)-13-diaminopropan-dimethojodid
4. Verfahren zur Herstellung der Xanthen-9-carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) bzw. ihrer
Salze sowie ihrer quatemären Jodide der Formel (II) nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise Diaminoalkohole der allgemeinen Formel (III)
K1 K3
r;
(HD
mit
R'2 gleich C1- bis C3-Alkyl oder -(CH2)m-OH mit
m wie in Anspruch 1, wobei Ri und R'2 auch
zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidinogruppe bilden können,
mit einem Xanthen-9-carbonsäurehaIogenid oder -ester der allgemeinen Formel (IV),
(IV)
worin R5 Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen
der Formel (I) gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende
Säureadditionssalz oder mit Methyljodid oder Äthyljodid in die entsprechenden quatemären
Dimethojodide bzw. Diäthojodide der Formel (II) überführt
5. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 als
Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Die Erfindung betrifft neue Xanthen-9-carbonsäureester, deren Salze und quaternäre Jodide, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die die neuen Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische, in erster Linie
cholinolytische und bronchialkrampflösende Wirkung auf.
f>n der allgemeinen Formel (I),
R,
i
N-(CH^-N-(CH2),,.-O-C-
(II)
worin bedeuten:
R, und R2 unabhängig voneinander eine Aikylgruppe
mit 1 bis 3 C-Atomen oder
zusammen mit dem Stickstoffatom die
Pyrrolidinogruppe oder
Rj die Xanthen-9-carbonyloxypropyl-Gruppe,
R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe,
m eine ganze Zahl von 2 bis 4, und
η die Zahl 2 oder 3.
können, mit einem Xanthen-9-carbonsäurehalogenid-
oder -ester der allgemeinen Formel (IV)
Die Salze dieser Verbindungen können Säureadditionssalze oder quaternäre Jodide sein. Letztere
entsprechen der allgemeinen Formel (II)
R1 R3
N-(CHJn-Ne-(CH2)ra-0-C
/\
I Il
R2 R+T9 R4I6 O
fin
worin Ri, R2, R3, m und η wie oben definiert sind und R»
eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, (Dimethojodide bzw. Diäthojodide).
Ri und R2 sind entweder Alkylgruppen mit 1-3
Kohlenstoffatomen, als Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, in erster Linie Methyl- oder Äthylgruppen
oder Ri und R2 können zusammen mit dem benachbarten
Stickstoffatom auch eine Pyrrolidinogruppe darstellen.
m bedeutet eine ganze Zahl von ? bis 4, π die Zahl 2
oder 3. Auf diese Waise sind die beiden Stickstoffatome durch eine Äthylen- oder geradkcttige Propylengruppe
und das eine der beiden Stickstoffatome und das Sauerstoffatom der Carboxylgruppe durch eine Äthylen-,
geradkettig^ Propylen- oder Butylengruppe und vorzugsweise eine Propylengruppe miteinander verbunden.
R2 kann ferner auch die 3-(Xanthen-9-carbonyloxy)-lpropylgruppe
darstellen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri Methyl oder Äthyl, R2
Methyl oder Äthyl, R3 Methyl und η sowie m die Zahlen
2 oder 3 bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, in der R| und R2 Äthyl, R3 Methyl und η und
m die Zahl 3 bedeuten.
Steht bei den Salzen der allgemeinen Formel (II) R4
für Methyl oder Äthyl, so handelt es sich um die entsprechenden Dimetho- bzw. Diäthojodide.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren Salze der allgemeinen Formel (II) werden
hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise Diaminoalkohole der allgemeinen Formel (III)
R1
N--(CH2)„— N—(CH2Xn- OH (IH)
C-R5
(IV)
mit R|, R,, /;; und /; wie in Formel (I) und R2 gleich
C|- bis C,-Alkyl oder -(CH2)m-OH mit m wie oben,
wobei R| und R3 auch zusammen mit dem benachbarten
Stickstoffatom die Pyrrolidinogruppe bilden worin R5 Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe
bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls mit einer anorganischen
oder organischen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz oder mit Methyl jodid oder Äthyljodid in die
entsprechenden quaternären Dimethojodide bzw. Diäthojodide der Formel (II) überführt.
Rs bedeutet vorzugsweise ein Chloratom oder eine
Methoxy- oder Äthoxygruppe.
Die Reaktion kann in Anwesenheit von inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. in Anwesenheit von wasserfreien aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ferner Benzol, Toluol oder Xylol, besonders bevorzugt in Gegenwart von Benzol, durchgeführt werden. Steht R5 für eine Alkoxygruppe, so kann unter wasserfreien Bedingungen auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. In diesem Falle ist es zweckmäßig, katalytische Mengen von Alkalimetallalkoholate^ z. B. Natriumoder Kaliummethylat oder -äthylat, einzusetzen. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Sie kann z. B. zwischen 40 und 1500C liegen. Bevorzugt arbeitet man am Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder bei Temperaturen um 1000C am Rückfluß. Der sich gegebenenfalls bildende Alkylal-
Die Reaktion kann in Anwesenheit von inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. in Anwesenheit von wasserfreien aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ferner Benzol, Toluol oder Xylol, besonders bevorzugt in Gegenwart von Benzol, durchgeführt werden. Steht R5 für eine Alkoxygruppe, so kann unter wasserfreien Bedingungen auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. In diesem Falle ist es zweckmäßig, katalytische Mengen von Alkalimetallalkoholate^ z. B. Natriumoder Kaliummethylat oder -äthylat, einzusetzen. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Sie kann z. B. zwischen 40 und 1500C liegen. Bevorzugt arbeitet man am Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder bei Temperaturen um 1000C am Rückfluß. Der sich gegebenenfalls bildende Alkylal-
kohol kann durch Destillation entfernt werden. Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsbedingungen ab
und kann z. B. zwischen 0,5 und 6 Stunden liegen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III) bezogen
zweckmäßig in einem geringen Überschuß von etwa 1,05 bis 1,2 Mol zugesetzt Werden Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) hergestellt, in denen R2 eine
3-(Xanthen-9-carbonyIoxy)-1 -propyl-Gruppe bedeutet, oder werden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel
(IV) eingesetzt, in denen R5 für Alkoxy steht, so wird die
Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in wenigstens zweimolarem Überschuß verwendet.
Die Reaktion kann zum Beispiel durchgeführt werden, indem man die Lösung des Diaminoalkohols in
einem wasserfreien inerten Lösungsmittel unter Außenkühlung zu der ebenfalls mit einem wasserfreien
Lösungsmittel bereiteten Lösung des Säurehalogenids tropf', und das Reaktionsgemisch am Rückfluß kocht.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit wäßriger
Alkalilauge, zum Beispiel mit Natronlauge, alkalisch gemacht, worauf die organische Phase getrocknet und
schließlich das Lösungsmittel abdestilliert wird.
Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die erwärmte Mischung
der Ausgangsverbindungen mit der Lösung eines Alkalialkoholates versetzt, das Reaktionsgemisch auf
etwa 100°C erwärmt und der entstehende Alkohol durch Destillation entfernt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch in einem organischen Lösungs-
mittel gelöst und mit einer verdünnten Mineralsäure versetzt. Die wäßrige Lösung wird geklärt, alkalisch
gemacht und ggfs. mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt
werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung jedoch auch ohne Isolierung zu einem quatemären oder
Säureadditionssalz der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze können anorganische oder organische Säuren, zum Beispiel
HalogenwcMserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
oder Jodwasserstoff, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäuren, Propionsäure, Buttersäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure usw. verwendet werden.
Die quatemären Salze werden durch Umsetzung mit Methyl jodid oder Äthyljodid hergestellt
Die Herstellung der quaterären Salze kann in an sich
bekannter Weise vorgenommen werden, zum Beispiel, indem man die Base in einem organischen Lösungsmittel
löst und Methyl- oder Äthyljodid zusetzt, dann das Reaktionsgemisch etwa.= erwärmt und darauf unter
Kühlung stehenläßt Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen, getrocknet und erforderlichenfalls
umkristallisiert
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) können nach folgenden Verfahren hergestellt
werden:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen Ri, R3 und m die gleiche ^o
Bedeutung wie oben haben, R2' eine Ci- bis
Cj-Alkylgruppe bedeutet und η für 3 steht, wobei
Ri und R'2 (V) auch mit zusammen mit dem
benachbarten Stickstoffatom die Pyrolidinogruppe bilden können, werden sekundäre Amine der ^
allgemeinen Formel (V)
R1
Bend das erhaltene Aminopropionsäureamid der allgemeinen Formel
NH
40
mit R, und R? gleich C,- bis C3-Alkyl, wobei R,
und R'2 auch zusammen mit dem benachbarten
Stickstoffatom die Pyrrolidinogruppe bilden können, mit Acrylsäureestern der allgemeinen
Formel
H2C = CH-C-OR
(VI)
50
worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt und der erhaltene Aminopropionsäureester
der allgemeinen Formel
R, O
R2'
Il
N —CH2-CH2-C-OR
N —CH2-CH2-C-OR
(VII)
55
60
mit R, R1 und R2' wie oben mit einem Amin
der allgemeinen Formel
R3-NH2
(VIII)
65
mit R3 wie obe,· zur Reaktion gebracht, anschlie-R.
Il
N-CH2-CH2-C-NH-R3
(IX)
mit R1, R2 und R3 wie oben reduziert und schließlich
das erhaltene Diamin der allgemeinen Formel
R1
N^(CHJn-NH-R3
(X)
mit R1, R2 und R3 wie oben und η = 3 mit einem
Halogenalkohol der allgeme:':sn Formel
HaI-(CH2Xn-OH
(XD
mit m wie oben und Hai = Halogen umgesetzt, ■-•der
b) sekundäre Amine der allgemeinen Formel (V) mit Halogenalkoholen der allgemeinen Formel
HaI-(CHj)n-OH
(XID
worin Hai für ein Halogenatom und η für die
Zahl 2 oder 3 steht, umgesetzt und der erhaltene Aminoalkohol der allgemeinen Formel
Ri
N—(CH2)n—OH
(XIID
mit R|, R2 und η wie oben durch Reaktion mit
Thionylchlorid zu einem Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel
Ri
N-(CH2Jn-Cl
(XIV)
mit R1, R2 und ·ι wie oben umgesetzt und dieses
mit einem Aminoalkohol dar allgemeinen Formel
R3-NH-(CH2)m—OH (XV)
mit R3 und m wie oben zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel (III) umgesetzt
oder
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen R'? für eine Gruppe der
allgemeinen Formel -(CHj)n,-CH steht werden
α,ω-DihalogenalkyIverbindungen der allgemeinen
Formel,
Hai-(CH2)„-Hal (XVI)
worin Hai für Halogen steht und π die obige
Bedeutung hat, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XV) umgesetzt;
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen Ri, Rj und η die obige
Bedeutung besitzen, R2' eine Ci- bis Cj-Alkylgrup-
> pe bedeutet oder R1 und R2' zusammen mit dem
benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidinogruppe bilden und m für 4 steht, wird ein Diamin der
allgemeinen Formel (X) mit Butyrolacton umgesetzt und das erhaltene Frodukt reduziert oder es in
werden
e) sekundäre Amine der allgemeinen Formel (V) mit ω-Halogenalkylchloriden der allgemeinen Formel
CI-(CH2)„-Hal-
(XVII),
worin η die obige Bedeutung hat und Hai für
Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod steht, umgesetzt und das erhaltene Aminoalkylchlorid
der allgemeinen Formel XIV auf die unter b) beschriebene "weise in einer Vciuiiiuüi'ig uci :·"
allgemeinen Formel (III) umgewandelt.
Bei der Verfahrensvariante a) wird das sekundäre Amin der allgemeinen Formel (V) an den Acrylsäureester
der allgemeinen Formel (Vl) addiert. Die r> Additionsreaktion wird ohne Lösungsmittel, bei Raumtemperatur
und unter Rühren vorgenommen. Das erhaltene 0-DialkyIaminopropionsäureester der allgemeinen
Formel (VII) wird mit einem primären Amin der allgemeinen Formel (VIII) amidiert. Die Amidierungsre- so
aktion wird zweckmäßig bei höherer Temperatur, zum Beispiel bei 100 -120° C, in einem Lösungsmittel wie
zum Beispiel aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Alkoholen, zweckmäßig in Äthanol unter etwa 5 bis 8
atü Druck, vorgenommen. Das erhaltene ß-Dialkylami- π
nopropionsäureamid der allgemeinen Formel (IX) wird reduziert wobei man das Diamin der allgemeinen
Formel (X) erhält Die Reduktion wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in
aliphatischen oder cycloaliphatischen Äthern, wie zum -ίο
Beispiel Diäthyläther, Dioaxan oder Tetrahydrofuran, vorgenommen; als Reduktionsmittel werden komplexe
Metallhydride, zweckmäßig Lithiumalanat verwendet. Das Reaktionsprodukt wird in an sich bekannter Weise
aus dem Gemisch isoliert Das erhaltene Diamin der -"5
allgemeinen Formel (X) wird, falls notwendig, gereinigt.
Das Diamin wird mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel (XI) umgesetzt Diese Reaktion
wird im Lösungsmittelmedium vorgenommen. Als Lösungsmittel können Alkohole oder Aromaten Ver- v>
wendung finden, vorzugsweise nimmt man die Reaktion in Äthanol vor. Zur Bindung der bei der Reaktion
entstehenden Säure werden die üblichen Säureakzeptoren wie Alkalihydroxide oder Alkalicarbonate eingesetzt
beziehungsweise das Amin der allgemeinen Formel (X) im Überschuß verwendet Das Produkt wird
zweckmäßig durch Destillation gereinigt.
Das Verfahren nach der Variante b) wird unter Erwärmen in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt
Als Lösungsmittel kommen Alkohole, Aromaten oder etwa niedere Ketone in Frage, zweckmäßig
verwendet man Äthanol, Benzol oder Aceton. Gemäß einer bevorzugten Ausfühmngsform der Reaktionsvariante
b) wird das sekundäre Amin der allgemeinen Formel (V) mit dem Halogenalkohol der allgemeinen
Forme! (XII) in Gegenwart eines Säureakzeptors,
vorzugsweise eines Alkalihydroxids oder Alkalicarbonat^ oder in Gegenwart eines Aminüberschusses zur
Reaktion gebracht und die Reaktion durch Rühren und Kochen am Rückfluß vervollständigt. Der erhaltene,
zweckmäßig durch Destillation gereinigte Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XIII) wird mit Thionylchlorid
umgesetzt. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur in einem Lösungsmitteimedium, vorzugsweise in
chlorierten Aliphaten wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen; das erhaltene Aminoalkylchlorid
der allgemeinen Formel (XIV) wird in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Das Aminoalkylchlorid wird dann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthanol, und in Gegenwart eines
Säureakzeptors, vorzugsweise wasserfreien Kaliumcarbonats, unter Rühren und Kochen am Rückfluß mit dem
Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XV) umgesetzt. Gemäß der Verfahrensvariante c) wird die Λ,ω-Dihalogenalkylverbindung
der allgemeinen Formel (XVI) mit dem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (XV) in
einem Lösungsmittelmedium und in Gegenwart eines
Alkohol, zweckmäßig Äthanol, Verwendung, als Säureakzeptoren werden /Jkalihydroxide oder Alkalicarbonate,
vorzugsweise wasserfreies Kaliumcarbonat, eingesetzt. Das Reakiionsgemisch wird unter Rühren 10 bis
15 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Arbeitet man nach der Verfahrensvariante d), so dosiert man das Butyrolacton in einem geringen
Überschuß und kocht das Reaktionsgemisch mehrere Stunden lafij am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird
das Gemisch reduziert. Die Reduktion wird mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumalanat,
in einem wasserfreien inerte;; Lösungsmittel, zweckmäßig in aliphatischen oder cycloaliphatischen
Äthern wie zum Beispiel Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorgenommen.
Bei der Verfahrensvariante e) wird im Lösungsmittelmedium gearbeitet. Als Lösungsmittel werden wasserfreie
Aromaten oder aliphatischer Äther, vorzugsweise Benzol oder Äthyläther verwendet. Zweckmäßig wird
die Umsetzung des sekundären Amins der allgemeinen Formel (V) mit dem ω-Halogenalky'.chlorid der
allgemeinen Formel (XVIlI) bei Raumtemperatur in Diäthyläther unter Rühren vorgenommen und als
Säureakzeptor überschüssiges Amin verwendet. Das auf diese Weise erhaltene und zweckmäßig durch Destillation
gereinigte Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel (XIV) wird im weiteren auf die unter b)
beschriebene Weise mit dem sekundären Amin der allgemeinen Formel (XV) umgesetzt
Auch die Ausgangsstoffe, deren Herstellung hier nicht beschrieben wurde, können nach bekannten Verfahren
oder analog zu den beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen interessante pharmakologische, insbesondere cholinolytiscrie
und bronchialkrampflösende Wirkungen auf, ohne die Nebenwirkungen der bekannten cholinolytischen
und bronchialkrampflösenden Verbindungen zu besitzen. Das für seine cholinolytische Wirkung
bekannte Atropin zum Beispiel hat Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, das als bronchialkrampflösendes
Mittel bekannte Isoprenalin beeinflußt in der wirksamen Dosis die Herzfunktion. Diese Nebenwirkungen
treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf.
Aus der Literatur sind einige Diaminalkohole ähnlicher Struktur bekannt die sich jedoch pharmakologisclri
als unwirksam erwiesen (CA. 50, 10143g; CA 72,
ίο
54641g) oder über über Wirkungen, zum Beispiel herzkranzgefäßerweiiernde (CA. 61, !1995b) oder
ganglionblockierende (CA. 53, 7208a) verfugen, aus denen offensichtlich nicht auf eine cholinoyltische oder
bronchialkrampflösende Wirkung gefolgert werden konnte.
Zur Bestimmung des Acetylcholin-Antagonismus (T>streihe I) wurden folgende Versuche vorgenommen:
(1) Messung des Pupillendurchmessers an Mäusen (Pulewka, Arch. exp. Path. Pharm. 168,307/1932/),
(2) Untersuchung am herauspräparierten Dünndarm des Meerschweinchens.
Die bronchialkrampflösende Wirkung (Testreihe II) wurde auf folgende Weise untersucht:
(3) an der isolierten Luftröhre des Meerschweinchens (Farmer, J. Pharm. Pharmac. 22,46/1970/),
(4) durch Messen des Widerstandes in den Luftwegen :<>
beim Meerschweinchen (Konzett, Arch. exp. Path. Pharm. 195,71/1940/).
(5) Messung der Hemmung des durch Inhalation von Acetylcholin hervorgerufenen Bronchialkrampfes
am Meerschweinchen (Lavy, Arzn. Forsch. 23, >-> 854/1973/).
Als Vergleichssubstanzen wurden das allgemein bekannte und angewandte cholinolytische und bronchialkrampflösende
Atropin und das in erster Linie in hronchialkrampflösend wirkende Theophyllin verwendet.
Bestimmt wurden die 50%ige wirksame Dosis (EDs0) und die Aktivität der einzelnen untersuchten
Verbindungen, ausgedrückt in Prozent der Aktivität des Atropine. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1
. zusammengefaßt, in der folgende Abkürzungen verwendet werden:
A 3-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-amino-
propyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
ίο Β 3-[N-Methyl-N-(3-methyläthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimetho-
jodid;
C 3-[N-Mcthyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)]-amino-
C 3-[N-Mcthyl-N-(3-pyrrolidinopropyl)]-amino-
propyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
r, D 3-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)]-amino-
propyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
E 3-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)]-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
4-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
butyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
G 3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
propyl-xanthen-9-carboxylat-dimethjodid;
H 3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-amino-
propyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
I 3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
propyl-xanthen-9-carboxylat-diäthojodid;
K 3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid;
N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-xanthen-9-carbonyI-oxypropyl)-1,3-diaminopropan-dimethojodid.
| Verbindung | Testreihe I | (2) | Testreihe II | Wirkung) | (5) |
| 3,1 | (broncholytische | (4) | 42 | ||
| (Acetylcholin-Antagonisrruis) | 7,2 | O) | 35 | 61 | |
| A | (1) | 5,6 | 11 | 75 | 57 |
| B | 42 | 0,31 | 17 | 34 | 6,2 |
| C | 95 | 0,29 | 15 | 0,21 | 7,1 |
| D | 89 | 1,8 | 0,12 | 0,17 | 15 |
| E | 2.9 | 2,9 | 0,21 | 22 | 44 |
| F | 3,7 | 1,5 | 0,97 | 17 | 11 |
| G | 27 | 6,2 | 9.6 | 19 | 63 |
| H | 45 | 25 | 5,7 | 65 | 214 |
| I | 15 | 107 | 12,3 | 270 | 131 |
| K | 101 | 100 | 60 | 157 | 100 |
| L | 311 | 3 · 10~4 | 50 | 100 | 1,2 · 10'1 |
| Atropin | 305 | 100 | 7 · 10"3 | ||
| Theophyllin | 100 | 10"3 | |||
| — |
Die ED»-Werte des Atropins betragen im
1. Versuch: 0,056 mg/kg subcutan,
2. Versuch: 0,000 001 mg/ml,
3. Versuch: 0,000 001 mg/ml
4. Versuch: 0,001 mg/kg intravenös,
5. Versuch: 0,0062 mg/kg subcutan.
Diese Werte entsprechen jeweils der Angabe 100 der obigen Tabelle. Ein Wert von 300 bedeutet beispielsweise,
daß die betreffende Substanz dreimal so wirksam ist wie Atropin, d.h. ihr EDso-Wert ein Drittel des
ED50-Werts von Atropin beträgt
Ein Wert 50 bedeutet andererseits beispielsweise, daß die betreffende Substanz nur halb so wirksam ist wie
Atropin und entsprechend einen doppelt so hohen
ED»-Wert aufweist.
Die EDso-Werte der Verbindung L betragen entsprechend
im
1. Versuch:
1. Versuch:
0.056 ■ 100
305
2. Versuch:
0,000001 · 100
107
107
3. Versuch:
O1OOOOOl ■ 100
50
50
4. Versuch:
0,001 ■ 100
= 0.0183 mg/kg subcutan.
= 0,000 000 93 mg/ml.
- 0,000 002 mg/ml.
157
5. Versuch:
5. Versuch:
0,0062 ■ 100
131
131
= 0.000 637 mg/kg intravenös.
= 0,00 473 mg/kg subcutan.
In analoger Weise können aus den in der obigen Tabelle aufgerührten Angaben auch die absoluten
ED50-Werte der übrigen Verbindungen berechnet
werden; für Theophyllin ergibt sich beispielsweise im
2. Versuch:
0,000001 ■ 100
0,0003
0,0003
3. Versuch:
0,000001 ■ 100
0,001
0,001
4. Versuch:
0,001 · 100
= 0,33 mg/ml.
- 0,1 mg/ml.
0,007
5. Versuch:
0,0062 ■ 100
0,12
0,12
= 14.3 mg/kg,
= 5,17mg'kg.
Wie aus den Werten ersichtlich ist, wird die an der Pupille gemessene cholinolytische Wirkung des Atropins
von den erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht und in einigen Fällen übertroffen. Besonders
interessant sind die Verbindungen K und L Die bronchialkrampflösende Wirkung der Verbindungen
übertrifft die des Theophyllins in jedem Falle bedeutend.
Bei den Experimenten konnten die aus Literatur und Praxis gut bekannten schädlichen Nebenwirkungen der
Vergleichssubstanzen, so die Wirkung auf das Zentralnervensystem und die Herzfunktion, an keiner der
erfindungsgemäßen Verbindungen nachgewiesen werden. Auch die vor allem bei subcutaner Verabreichung
des wirksamsten bekannten Mittels zur Bronchialerweiterung, des 3,4-DioxyphenylpropylaminoäthanoIs (Isoprenalin)
als Nebenwirkung auftretenden tachycardischen Beschwerden und Coronargefäßstörungen traten
bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher medizinisch angewandt werden, wobei sie die Wirkung
der bekannten bronchialknunpflösenden Mittel teils
auch absohit übertreffen, auf jeden Fall aber durch das
Fehlen jeder Nebenwirkung wertvoll sind.
Die tägliche Dosis für größere Sauger beträgt etwa
0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 1 bis 3 mg, und kann gegebenenfalls auch in mehreren Teildosen oder in
retarder Form verabreicht werden. Die Höhe der Dosis richtet sich in erster Linie nach der Art der Behandlung,
dem Zustand des Kranken und der Schwere der Erkrankung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können peroral, parenteral, rektal oder durch Inhalation angewendet
werden. Sie können zu den üblichen Arzneimittelpräparaten wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen oder -suspensionen, Sirupen, Suppositorien,
Aerosolen usw. formuliert werden. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
üblichen inerten, nichttoxischen, flüssigen oder festen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt. Als
Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Vaseline,
Gummi arabicum, pflanzliche öle, Polyalkylenglyco-Ie usw. in Frage. Die Präparate können gegebenenfalls
die üuliciien HiN!>Mufie wie KoriSci'ViciüngSiViiiici,
Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel, Puffer, Färbemittel
und Geschmac^ ,stoffe enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
3-[N-Methyl-N-(3-d'äthylaminopropyl)]-aminopropylxanthen-9-earboxylat-dimethojodid
a) Methyl-(3-diäthylaminopropyl)-amin
Ein Gemisch aus 120 g frisch destilliertem Acrylsäuremethylester
und 105 g Diäthylamin wird bei Raumtemperatur 30 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen 150 g
Produkt werden nach dem Destillieren (Kp. 95-97°C/30 Torr; /?,?'1,4268) zusammen mit 100ml
einer 33%igen äthanolischen Methylaminlösung im Autoklaven bei 100°C 15 Stunden lang geschüttelt. Man
erhält 71 g /3-Diäthylaminopropionsäure-methylamid
(Kp. 160-165°C/30 Torr; η ■■ 1,4600). Das erhaltene
Produkt wird in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther mit
14 g Lithiumalanat unter Rühren und Kochen rec .ziert.
Das Gemisch wird anschließend mit wäßriger Natronlauge zersetzt und das Produkt nach dem Abdestillieren
des Äthers fraktioniert destilliert. Man erhält 30 g Produkt. Kp. 85 - 92° C/30 Torr; η : D° 1,4383.
b)3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropanol
21,5 g Methyl-(3-diäthylaminopropyi)-amin und 15 g l-Chlorpropan-3-ol werden in 120 ml wasserfeiern
Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird die Lösung unter Rühren 30
Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das
Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert Man erhält 23 g Produkt Kp. 145- 146°C/14 Torr; η i'1,4608.
Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
5-{N-Methyi-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopentanol,
Kp. 125 - 127° C/2 Torr;
ni°\ ,4645 und
ni°\ ,4645 und
2-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyI)]-aminoäthanol,
Kp. 124 - 126°C/8 Torr.
c)3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropyi-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid
5,2 g 3-[N-Methyl-N-(3-diäthyIaminopropyl)>anlino-
p<opanol werden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst.
Diese Lösung wird unter Kühlung zu einer Lösung von 6,5 g Xanthen-ii-carbonsäurecrilorid in 20 ml Benzol
getropft und das Gemisch anschließend 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Reüktionsgemisch
wird mit 20°/ciger wäßriger Natronlauge extrahiert, worauf die benzolische Phase getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert wird. Ausbeute 11 g.
3 g Base werden in 20 ml einer Mischung aus Aceton und Äthylalkohol 2 :1 gelöst Zu der Lösung werden
2,2 g Methyljodid gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang schwach kochen und dann unter
Kühlung stehen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristailisiert.
Man erhält 3,5 g des quaternären Salzes, das bei 151-152°C schmilzt.
Das Hydrochlorid kann folgendermaßen hergestellt werden: 2 g Base werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol
gelöst. Unter Außenkühlung wird in die Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 173-174° C.
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
propyl-xanthen-9-carboxylat-diäthojodid,
Fp. 142-143°C;
5-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
5-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
pentyl-xanthen-9-c;.rboxylat-dimethojodid,
Fp. 147-148°C;
2-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
2-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino-
äthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid,
Fp. 189-19O0C.
3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid
a)3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyI)]-aminopropanol
70 ml Dipropylamin und 24 ml 3-Chlorpropanol
werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird 15 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der
Rückstand destilliert 32 g des erhaltenen 3-Dipropylaminopropanols
werden in 110 ml Chloroform gelöst und unter Rühren 17,5 ml Thionylchlorid in die Lösung so
getropft Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und anschließend mit kalter
20%iger wäßriger Natronlauge extrahiert Die Chloroformphase wird nach dem Trocknen eingedampft und
der Rückstand destilliert 30 g des erhaltenen 3-Dipropylaminopropylchlorides
und 17 g 3-Methylaminopropanol werden in 150 ml wasserfreiem Äthanol in
Gegenwart von 35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht
35 aminopropanol Kp. 142-144° C/30 Torr;
2-[N-Methyl-N-(2-dimethy!aminoäthyl)]
2-[N-Methyl-N-(2-dimethy!aminoäthyl)]
aminoäthanol Kp. 85 - 88° C/30 Torr;
2-[N-Methyl-N-(3-methyläthylaminopropyl)]-
2-[N-Methyl-N-(3-methyläthylaminopropyl)]-
aminopropanol Kp. 118- 120°C/25Torr;
η//'1,4585.
b)3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid
Die quaternäre Verbindung wird auf die in Beispiel 1, Punkt c) beschriebene Weise hergestellt und hat einen
Schmelzpunkt von 175 - 176°C.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-[N-Methyl-N-(2-(2-diäthylaminoäthyl)]-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid,
Fp. 199-200° C;
Fp. 199-200° C;
3-[N-Methyl-N-62-diäthylaminoäthyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid,
Fp. i»9— i5ö"C;
Fp. i»9— i5ö"C;
2-[N-Methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)]-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid,
Fp.217-218°C;
Fp.217-218°C;
3-[N-Methyl-N-(3-methyläthylaminopropyl)}
aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.Fp. 176-178° C.
aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid.Fp. 176-178° C.
N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-xanthen-9-carboxyloxypropyl)-13-diaminopropan-dimethojodid
a)N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyl)-1,3-diaminopropan
9 g 3-Methylaminopropanol und 10 g 13-Dibrompropan werden in 100 ml Äthanol gelöst Die Lösung wird
in Gegenwart von 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht
Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das Filtrat eingedampft und df Rückstand durch Destillation
gereinigt. Man erhält 6 g Produkt Kp. 150-154° C/2 Torr; η £"1,4793.
bJN.N'-Dimethyl-N.N'-bis-^-xanthen-g-carbonyloxypropyl)-13-diaminopropan-dimeu.ojodid
Aus dem auf die unter Punkt a) beschriebene Weise hergestellten Diol wird die quaternäre Verbindung
gemäß Beispiel 1, c) hergestellt Die Verbindung schmilzt bei 194 -195° C.
4-[N-Methyl-N-(3-diäthylarninopropyl)]-aminobutyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid
a)4-[N-Methyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminobutanol
20 g des gemäß Beispiel 1, Punkt a), gewonnenen
Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen des 60 Methyl-(3-diäthylamino)-propylamins werden zusam-Lösungsmittels
wird der Rückstand durch Destillation men mit 12 g Butyrolacton 24 Stunden lang am Rückfluß
gekocht Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml wasserfeiem Äther mit 4,7 Lithiumalanat reduziert
Nach Zersetzen mit wäßriger Natronlauge wird die ätherische Phase getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft
und der Rückstand durch Destillation gereinigt Es werden 12 g Produkt erhalten. Kp. 123-125°C/4
Torr; n$ 1,4614;
gereinigt Man erhält 30 g Produkt Kp. lll-112°C/5
>rr; π £"1,4600.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl]-aminoäthanol
Kp. 136-138° C/30 Torr;
3-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)>
3-[N-Methyl-N-(2-diäthylaminoäthyl)>
b) 4-[N-Methyl-N-3-diäthylaminopropyl)] aminobutyl-xanthen-9-carboxyIat-dimethojodid
Aus der gemäß 4a) hergestellten Verbindung wird auf die in Beispiel I1 Punkt c), beschriebene Weise die
quaternäre Verbindung gewonnen. Fp. 149 —151° C.
3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino- ι η
propyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid
a)3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-aminopropanol
103 ml Diethylamin und 78 g 3-Brompropylchlorid
werden in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die
Lösung wird üiter Rühren 10 Stunden lang am Rückfluß
gekocht Nach dem Abkühlen wird nitriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert 14 g des
erhaltenen 3-Diäthylaminopropylchlorids und 9 g
ι. δ thi/iofyijnQr»rrinanr)! werden *n 4Q in! wssserfreiem
Äthanol unter Rühren und in Gegenwart von 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 25 Stunden lang am
Rückfluß gekocht Das Gemisch wird abgekühlt filtriert das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch :5
Destillieren gereinigt Ausbeute: 7 g. Kp. 118-120°C/6 Torr; η %\ ,4636.
In analoger Weise können hergestellt werden: ;-[N-Methyl-N-pyrrolidinopropyl)]-aminoäthanol
Kp. 145 -150° C730 Torr;
3-[N-Methyl-N-(3-pyrrolidinopropy!)]-aminopropanol
Kp. 156- 160° C/30 Torr; 3-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropanol Kp. 88 -90/7 Torr; η j? 1,4612.
b) 3-[N-Äthyl-N-(3-diäthylaminopropyl)]-amino- '"
propyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid
Aus dem gemäß Punkt a) erhaltenen 3 |_N-ÄthyI-N-(3-diäthylaminopropyl)]-propanol
werden, wie in Beispiel 1, Punkt c) der entsprechende Esier und aus diesem das
quaternäre Salz hergestellt Fp. 154-156° C. Analog können hergestellt werden:
2-[N-MethyI-N-(3-pyrrolidinopropyl)]-aminoäthyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid,
Fp.218-219°C;
Fp.218-219°C;
3-[N-MethyI-N-(3-pyrroIidinopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid,
Fp. 180-181°C;
Fp. 180-181°C;
3-[N-Methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxyIat-dimethojodid,
Fp. 193-195° C.
Fp. 193-195° C.
Beispie! 6
3-[N-Methyl-N-(3-dipropylaminopropyl)]-aminopropyl-xanthen-9-carboxylat-dimethojodid
Zu einem Gemisch aus 5,7 g 3-[N-Methyl-N-(3-dipropy!aminopropy!)]-aminopropap.o!
(hergestellt nach Bei spiel 2, Punkt a)) und 12 g Xanthen-9-carbonsäuremethylester
werden unter Erwärmen 03 ml Natriummethyllösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine
Stunde lang bei 100° C gehalten, wobei der sich bildende
Methylalkohol durch Destillation entfernt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 50 ml
Benzol gelöst und die Lösung mit 25 ml 5%iger Salzsäure extrahiert Die wäßrige Phase wird mil
Aktivkohle geklärt, filtriert dann mit 30 ml 5%igei
kalter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthei extrahiert Die ätherische Lösung wird getrocknet und
das Lösungsmittel abdestilliert Man erhält 11 %
Produkt aus dem auf die in Beispie! 1, Punkt c) beschriebene Weise das quaternäre Salz hergestellt
wird. Fp. 175-176° C.
230 239/14!
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Xanthen-9-carbonsäureester der allgemeinen Formel (I)N-(CHj)n-N-(CH^-O-Cihre Salze sowie ihre quatemären Jodide der allgemeinen Formel (II)RiN-(CHJ--N-(CH2L-O-C-C
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