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Verfahren zur Herstellung von neuen N- (tert.-Aminoalkyl)-amidderivaten und deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N- (tert.-Aminoalkyl)-amidderivaten der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, n eine der
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rest bedeutet, wobei der Arylrest durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, mit der Massgabe, dass A kein Phenylrest oder R- und/oder R1- substituierter Phenylrest ist, wenn B einen l-Aryl-4-piperazinylrest bedeutet, und deren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die freien Basen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können bei Zimmertemperatur entweder Flüssigkeiten oder Feststoffe sein. Die freien Basen sind im allgemeinen verhältnismässig unlös- lich in Wasser, aber löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, z. B. niederen Alkylalkoholen und Estern, Aceton, Chloroform u. dgl.
Diese Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure u. dgl. Die Verbindungen bilden auch Salze mit organischen Säuren, z. B.
Fumarsäure und Maleinsäure. Solche Salze sind im allgemeinen in Wasser, Methanol und Äthanollös-
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lich, aber verhältnismässig unlöslich in Benzol, Äther, Petroläther u. dgl.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel A-COOH, (II) vorzugsweise in Form eines reaktionsfähigen Derivats, z. B. des Säurehalogenids, Säureesters, Säureanhydrids oder Säureamids, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, oder ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel
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mit einer Base der allgemeinen Formel
HB (VII) umsetzt, wobei in obigen allgemeinen Formeln (II bis VII) X für ein Halogenatom, einen niederen Alkylsulfonyloxyrest oder einen monocyclischen Arylsulfonyloxyrest steht,
während alle übrigen allgemei- nen Symbole die obige Bedeutung haben, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
Einzelne Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen sind die folgenden :
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worin R, R,, R,, B, X und n wie oben definiert sind. Die Umsetzung findet statt, wenn die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol u. dgl., zusammengebracht werden und die Reaktionsmischung während einer Zeit von 10 min bis zu mehreren Stunden bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150 C gehalten wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch nach andern Verfahrensweisen hergestellt werden. Nach einer dieser Verfahrensweisen wird ein Benzoylhalogenid mit einem reaktiven Diaminderivat wie folgt umgesetzt :
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R, R, R , n und B sind wie oben definiert und Y bedeutet ein Halogenatom.
Bei dieser Verfahrensweise wird das Benzoylhalogenid mit einem Alkylendiaminderivat behandelt, gewöhnlich bei Zimmertemperatur und in einem inerten Lösungsmittel, und das Produkt wird in bekannter Weise isoliert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch nach weiteren Verfahrensweisen hergestellt werden. Bei einer dieser Verfahrensweisen wird zunächst ein reaktives Thiophencarboxamid hergestellt und anschliessend mit dem Amin weiter umgesetzt.
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R, R1, R2, n und B sind wie oben definiert.
Diese Reaktion wird am besten in 2 Stufen durchgeführt. Tetrahydrofuran ist dafür ein geeignetes Lösungsmittel. Am zweckmässigste ist ein Temperaturbereich von 25 bis 75 C.
Nach einer weiteren Verfahrensweise werden die Säure und das Amin gemischt und mit einem Carbodiimidderivat versetzt, um Kondensation zu bewirken.
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R, RI. R,, n und B sind wie oben definiert..
Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 25 bis 1000C durchgeführt und das Produkt wird durch bekannte Massnahmen isoliert.
Thiophencarboxamide können auch als Zwischenprodukte für Alkylierungsverfahren verwendet wer- den.
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Im vorstehenden Schema sind R, Ri, R , n und B wie oben definiert und X bedeutet einen reaktiven Halogen-, niederen A. lkylsulfonyloxy- oder monocyclischen Arjlsulfonyloxysubstituienten. Das A mid wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, gelöst und mit einem Konden sationsmittel, z. B. Natriumhydrid, und dann mit einem geeigneten Aminoalkylderivat versetzt. Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen im Bereich von etwa 30 bis 200 C während einer Zeit von 30 min bis 6 h durchgeführt.
Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lässt sich durch das folgende Verfahrensschema darstellen :
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Darin sind R, P, Ruz'n und B wie oben definiert.
Bei dieser Verfahrensweise wird eine Thiophencarbonsäure mit einem Halogenierungsmittel, z. B.
Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, behandelt, gewöhnlich bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösungsmittel. Das Thiophencarbonsäurechlorid wird isoliert und mit einem Alkylendiaminderivat umgesetzt. Die Produkte werden gewonnen und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten
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dukt hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen Aktivität als Zentralnervensystem (CNS)-
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zeigt. Gruppen von jeweils 6 Mäusen werden auf ihre Fähigkeit geprüft, in normaler Weise über einen horizontalen Stab zu laufen, nachdem sie interperitoneal abgestufte Dosen einer Verbindung erhalten haben. Eine mittlere wirksame Stablaufdosis (RWD) wird ermittelt.
Ein Test, der Tranquillizeraktivität anzeigt, besteht in einer Messung der Verminderung motorischer Aktivität. Eine Dosis wird an eine Gruppe von 5 Mäusen verabreicht und eine 5 min dauernde Zählung der motorischen Aktivität aufgezeichnet (Actophotometer). Zählwerte von 250 werden als
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Anzeichen für eine spezifische Aktivitätsverminderung (mehr als 2 Standardabweichungen) bei einer Dosis angesehen, die die neurologische Funktion, wie sie durch das Stablaufvermögen gemessen wird, nur minimal beeinträchtigt. Verbindungen, die offenbar die motorische Aktivität vermindern (Zählwert < 250) werden an weitere Gruppen von 5 Mäusen in abgestuften Dosen verabreicht und in gleicher Weise geprüft.
Die motorische Depressionsdosis (MDD), die eine Verminderung der motorischen Akti vität um 50% (einen Zählwert von 250) hervorruft, wird ermittelt.
Zur Prüfung auf Toxizität oder Sicherheitsspanne werden die Verbindungen, die die motorische Aktivität spezifisch vermindern, an 10 Mäuse in einer Dosis von 10 x (MDD) verabreicht. Die Verbindungen, die die motorische Aktivität nicht vermindern, werden an 10 Mäuse in einer Dosis von 4 x (RWD) verabreicht, Wenn mehr als 50% der Mäuse innerhalb 24 h sterben, wird die Verbindung wegen Toxizität oder zu geringer Sicherheitsspanne zurückgewiesen. Wenn' < 500/0 der Mäuse sterben, wird die Verbindung für weitere Untersuchungen herangezogen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch wegen ihrer analgetischen, antiinflammatorischen, diuretischen und antidepressiven Eigenschaften vorteilhaft.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können in verschiedene pharmazeutische Formen, z. B.
Tabletten, Kapseln, Pillen usw., zur unmittelbaren oder verzögerten Freisetzung durch Vereinigung mit geeigneten Trägern gebracht werden. Die tägliche Dosis kann 10 bis 1000 mg betragen. Sie können in Form von Dosierungseinheiten für eine therapeutische Einzeldosis oder in kleinen Einheiten für Mehrfachdosierungen oder in grösseren Einheiten zur Unterteilung in Einzeldosen vorliegen. Selbstverständlich können ausser dem therapeutischen Mittel Bindemittel, Füllstoffe und andere therapeutische inerte Bestandteile vorhanden sein, die zur Zubereitung des gewünschten pharmazeutischen Präparates erforder- lich sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.
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Eine Lösung von 23, 6 Teilen 2-Thenoylchlorid in 200 Teilen Chloroform wird zu einer Mischung von 34,5 Teilen 2-Bromäthylaminhydrobromid, 46 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 h lang gerührt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässerige Schicht wird mit weiterem Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Nach Umkristallisieren des kristallinen Rückstandes aus Benzol wird N- (2-Bromäthyl)-2-thiophencarboxamid vom F. = 133 bis 134 C erhalten.
Eine Mischung aus 5, 7 Teilen N- (2-Bromäthyl)-2-thiophencarboxamid, 7, 5 Teilen 1-Phenylpiper-
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lösung wird mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und das Festprodukt wird abfiltriert. und dann aus Benzol durch Zugabe von Äther umkristallisiert. Das N- [2- (4-Phenyl-l-Piper- azinyl)-äthyl]-2-thiophencarboxamid schmilzt bei 132 bis 134 C. Wenn die vorstehende Verbindung in Benzol gelöst und mit äthanol1schem Chlorwasserstoff versetzt wird, wird das Hydrochloridsalz vom F. = 241 bis 243 C erhalten. Das vorstehende Produkt ist ein starker Tranquillizer und zeigt auch antiinflammatorische Aktivität.
Beispiel 2 : Herstellung von N- [2- (3, 6-Dihydro-4-phenyl-l (2H)-pyridyl)-äthyl]-2-thiophen- carboxamid der Formel :
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Die vorstehende Verbindung vom F. = 110 bis 1120C wird erhalten, wenn 4-Phenyl-1, 2, 5, 6- te- trahydropyridin der Formel
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und Diuretikum auf.
Beispiel 4 : Herstellung vonN- [2- (4-p-Chlorphenyl-3, 6-dihydro-l- (2H)-pyridyl)-äthyI]-2-thio- phencarboxamid.
Wenn 4- (p-chlorphenyl) -I, 2, 5, 6-tetrahydropyridin an Stelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 163 bis 165 C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 247 bis 2500C. Diese Verbindung weist sowohl Aktivität als Tranquillizer als auch als Diuretikum auf.
Beispiel 5 : Herstellung von N- [3- (4-Phenyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-thiophencarboxamid.
Eine Lösung von 23, 6 Teilen 2-Thenoylchlorid in 200 Teilen Chloroform wird zu einer Mischung von 33 Teilen 3-Brompropylamin-hydrobromid und 46 Teilen Natriumcarbonat in 200 Teilen Wasser gegeben. Die Mischung wird 4 h lang gerührt und dann zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Sirup wird mit Äther verrieben, worauf zur Entfernung von unlöslichem Material abfiltriert wird. Die Ätherschicht wird eingeengt und der Rückstand wird aus Benzol durch Zugabe von Hexan umkristallisiert. Das N- (3-Brompropyl)-2-thiophencarboxamid schmilzt bei 46 bis 49 C.
Eine Mischung aus 6 Teilen N- (3-Brompropyl) -2-thiophencarboxamid, 7, 9 Teilen I-Phenylpipera- zin und 200 Teilen Benzol wird 5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann abgekühlt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und das kristalline Produkt wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Benzol durch Zugabe von Hexan wird N- [3- (4-Phenyl-l-piperazinyl)-pro- pyl] -2-thiophencarboxamid vom F. 117 bis 119 C erhalten. Das Hydrochlorid schmelzt bis 193 bis
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6 : Hetstellungxamid.
Die vorstehende Verbindung vom F. 142 bis 144 C, wird erhalten, wenn l- (p-Chlorphenyl) pipera- zin an Stelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 umgesetzt wird. Das Hydro chlorid schmilzt bei 226 bis 228 C. Diese Verbindung weist Tranquillizeraktivität auf.
Beispiel 7 : Herstellung von N- [3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1-(2H)-pyridyl)-propyl]-2-thiophencarboxamid.
Wenn4-Phenyl-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridin an Stelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 103 bis 1050C erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 193 bis 195 C. Diese Verbindung ist ein Tranquillizer.
Beispiel8 :HerstellungvonN-[3-(4-p-Chlorphenyl-3,6-dihydro-1-(2H)-pyridyl]-2- - thiophencarboxamid.
Diese Verbindung vom F. 127 bis 1290c wird erhalten, wenn 4- (p-chlorphenyl) -1, 2, 5, 6- tetra- hydropyridin an Stelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 197 bis 199 C. Diese Verbindung ist sowohl als Tranquillizer als auch als Diureticum wirksam.
Beispiel 9 : Herstellung von N-[2-(4-Phenylpiperidino)-äthyl]-2-thiophencarboxamid.
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn 4-Phenylpiperidin an Stelle von lrphenylpi- perazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 236 bis 238 C. Die vorstehende Verbindung weist sowohl Aktivität als Tranquillizer als auch als Analgeticum auf.
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Beispiel 10 : Herstellung von N- [2- (4-p-Chlorphenyl-l-piperazinyl)-äthyl]-2-thiophencarbox- amid-hydrochlorid.
Die vorstehende Verbindung vom F. 259 bis 262 C wird erhalten, wenn l- (p-Chlorphenyl) piperazin an Stelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Diese Verbindung hat sowohl Tranquillizeraktivität als diuretische Aktivität.
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umgesetzt wird, wird diese Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 259 bis 2620C. Die vorstehende Verbindung weist sowohl Tranquillizeraktivität als auch antiinflammatorische Aktivität auf.
Beispiel 12 : Herstellung von N-[2-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-2-thiophencarboxamid.
Wenn 1- (m-Chlorphenyl) piperazin statt 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel l umgesetzt wird, wird diese Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 256 bis 2599C. Diese Verbindung weist Tranquillizeraktivität und diuretische Aktivität auf.
Beispiel 13 : Herstellung von N- [2- (4-p-Tolyl-l-piperazinyl)-äthyl]-2-thiophencarboxamid- -hydrochlorid.
Die vorstehende Verbindung vom F. 264 bis 267 C wird erhalten, wenn 1- (p-Tolyl) piperazin an Stelle von 1-Phenylpiperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Diese Verbindung ist ein Tranquillizer.
Beispiel 14 : Herstellung vonN- [2- (4-m-Methoxyphenyl-l-piperazinyl)-äthyl]-2-thiophen- carboxamid.
Diese Verbindung wird erhalten, wenn l- (m-Methoxyphenyl)-piperazin an Stelle von 1-Phenyl- piperazin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 231 bis
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15 : HerstellungvonN-Methyl-N- [2- (4-m-trifluormethylphenyl-l-piperaziny1)-äthyll-äthyl)-N-methyl-2-thiophencarboxamid und 150 Teilen Benzol wird 8 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann filtriert. Die Mutterlauge wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird mehrere Male mit Hexan gewaschen und dann in Äther gelöst. Bei Zugabe von alkoholischem Chlorwasserstoff bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert und 3mal aus Äthanol umkristallisiert.
Das N-Methyl-N-[2-(4-m-trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)äthyl]-2- - thiophencarboxamid-hydrochlorid schmilzt bei 192 bis 194 C.
Beispiel 16 : Herstellung von N- [2- (4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-2-thiophencarboxamid-hy- drochlorid.
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len Thenoylchlorid in 100 ml Benzol versetzt. Die Mischung wird 5 h lang gerührt, worauf die Schichten getrennt werden. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und das Produkt wird abfiltriert und aus Benzol durch Zugabe von Äther umkristallisiert. Das Produkt wird in Benzol gelöst und mit äthanolischenchlorwasserstoff versetzt. Das abfiltrierte kristalline Produkt schmilzt bei 242 bis 2430C.
Beispiel 17 : Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-äthyl]-benzamid.
Eine Lösung von 30, 9 Teilen Benzoylchlorid in 200 Teilen Chloroform wird unter kühlen zu einer Mischung aus 64 Teilen Natriumcarbonat und 41 Teilen 2-Bromäthylaminhydrobromid in 300 Teilen Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 h lang gerührt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässerige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden ver-
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vom F. 96 bis 98 C erhalten.
Eine Mischung aus 4, 6 Teilen N- (2-Bromäthyl)-benzamid, 7, 9 Teilen 4 - Phenyl-1, 2, 5, 6- tetrahydropyridin und 300 Teilen Benzol wird 3 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser und Benzol werden die Schichten getrennt. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittelseingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan und Äther verrieben, und der Feststoff wird abfiltriert und aus
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Verbindung in Äthanol aufgelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Das vorstehende Produkt weist starke Tranquillizeraktivität auf.
Beispiel 18 : Herstellung von N-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-pyropyl]-benzamid.
Diese Verbindung vom F. 86 bis 89 C wird erhalten, wenn 3-Brompropylaminhydrobromid statt 2-Bromäthylaminhydrobromid nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190 bis 192 C. Dieses Produkt weist starke Tranquillizeraktivität auf.
Beispiel 19 : Herstellung von N-[2-(4-p-Chlorphenyl-3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl)-äthyl]-benzamid.
Diese Verbindung vom F. 175 bis 177 C wird erhalten, wenn 4- (p-chlorphenyl) -1, 2, 5, 6-tetra-
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quillizeraktivität als auch diuretische Aktivität auf.
Beispiel 20 : Herstellung von N- [2- (3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-äthyl]-p-chlorbenzamid.
Wenn p-Chlorbenzoylchlorid an Stelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 184 bis 18 6 C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 240 bis 242 C. Dieses Produkt weist Tranquillizeraktivität auf.
Beispiel 21 : Herstellung von N-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-pyropyl]-p-chlorbenzamid.
Wenn N-(3-Brompropyl)-p-chlorbenzamid vom F. 84 bis 86 C mit 4-Phenyl-1, 2, 5, 6-tetrahydro- pyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 133 bis 1350C erhalten. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 212 bis 2150C. Das vorstehende Produkt weist sowohl Tranquillizeraktivität als auch analgetische Aktivität auf.
Beispiel 22 : Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-äthyl]-p-fluorbenzamid.
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn p-Fluorbenzoylfluorid an Stelle von Benzoylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 umgesetzt wird. Das Hydrochlorid schmilzt bei 219 bis 222 C.
Das Produkt weist analgetische Aktivität sowie Tranquillizeraktivität auf.
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: Herstellung von N- [2- (4-p-Chlorphenyl-3, 6-dihydro-l (2H)-pyridyl)-äthyl]-p-- fluorbenzamidhydrochlorid.
Wenn N- (2-Bromäthyl)-p-fluorbenzamid mit 4-(p-Chlorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung vom F. 227 bis 229 C. erhalten. Das vorstehende Produkt ist als Tranquillizer, Analgeticum und Diureticum wirksam.
Beispiel 24 : Herstellung von N-[2-(4-Phenylpiperidino)-äthyl]-benzamid.
Wenn 4-Phenylpiperidin mit N- (2-Bromäthyl)-benzamid nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 umgesetzt wird, wird die vorstehende Verbindung erhalten. Das Hydrochioridsalz schmilzt bei 243 bis 245 C. Die vorstehende Verbindung weist Aktivität als Tranquillizer und Analgeticum auf.
Beispiel 25 : Herstellung von N- [2-(4-Phenylpiperidino)-äthyl]-p-fluorbenzamid.
Die vorstehende Verbindung wird erhalten, wenn N-(2-Bromäthyl)-p-fluobenzamid mit 4- Phe - nylpiperidin nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 umgesetzt wird. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 236 bis 238 C. Dieses Produkt weist Aktivität als Analgeticum und als Tranquillizer auf.
Beispiel26 :HerstellungvonN-Methyl-N-[2-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-äthyl]- - benzamid- hydrochlorid.
Eine Mischung aus 27 Teilen 2-Chloräthylmethylaminhydrochlorid, 41 Teilen Natriul11calbonat, 250 Teilen Wasser und 300 Teilen Äther wird gekühlt und mit einer Lösung von 25 Teilen Benzoylchlorid in 150 Teilen Äther versetzt. Das Rühren wird 2 h bei 25 bis 30 C fortgesetzt, worauf die Schichten getrennt werden. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird destilliert und N-(2-Chloräthyl)-N-methylbenzamid wird bei 138 bis 1420C/0, 2 mm Hg aufgefangen.
Eine Mischung aus 6, 3 Teilen N- (2-Chloräthyl)-N-methylbenzamid, und 10, 2 Teilen 4-Phenyl- - l, 2, 5, 6-tetrahydropyridin und 150 Teilen Benzol wird 10 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Re- aktionsmischung wird 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, und der Anteil, der bei 210 bis
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220 C/0, 1 mm siedet, wird aufgefangen. Dieser Anteil wird in Benzol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Äther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Das N-Methyl-N-[2-(3,6-dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyläthyl]-benzamid-hydrochlorid schmilzt bei 213 bis 216 C.
Beispiel 27 : Herstellung von N-[2-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-äthyl]-benzamid-hydrochlorid.
Eine Mischung aus 21 Teilen l- (2-Aminoäthyl)-4-phenyl-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridm, 30 Teilen Natriumcarbonat, 200 Teilen Wasser und 400 Teilen Benzol wird unter Rühren und Kühlen mit 14 Teilen Benzoylchlorid versetzt. Die Mischung wird 5 h lang gerührt. Nach Trennen der Schichten wird die Benzolschicht mit Wasser gewaschen und dann eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol und Hexan umkristallisiert. N-[2-(3,4-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-äthyl]-benzamid schmilzt bei 163 bis 165 C.