DE2160911A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen

Info

Publication number
DE2160911A1
DE2160911A1 DE19712160911 DE2160911A DE2160911A1 DE 2160911 A1 DE2160911 A1 DE 2160911A1 DE 19712160911 DE19712160911 DE 19712160911 DE 2160911 A DE2160911 A DE 2160911A DE 2160911 A1 DE2160911 A1 DE 2160911A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
amino
general formula
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712160911
Other languages
English (en)
Inventor
Masaru; Sasajima Kikuo; Toyonaka; Maruyama Isamu Minoo; Katayama Shigenari; Takarazuka; Yamamoto Hisao Nishinomiya; Nakao (Japan). P
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP10976770A external-priority patent/JPS516658B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE2160911A1 publication Critical patent/DE2160911A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

SUMITOMO'CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan'
" Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen "
Priorität: 9. Dezember 1970, Japan, Nr. 109 767/70
18. Dezember 1970, Japan, Kr. 114 828/70
9. März 1971, Japan, Kr. 12 893/71
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der allgemeinen Formel I
RJ
COCH2(CH2)nCH2 -
(D
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluor- '
methylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R* ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia
209833/1207
R6
-CH-
' (Ia)
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatoin, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserst of fatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest. mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Binzelbindung darstellt und m den Wert 0,· 1, 2 oder 3 und η den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat, und ihren Salzen mit Säuren. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel II
(II)
R1 -Y^>—COCH?(CH?)„ CO - Έ^
in der R , R , R , R und η die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Oxydationsmittel behandelt.
Die Aminoalkohole der allgemeinen Formel II und ihre Salze mit Säuren sind neue Verbindungen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und II bedeutet der Rest R vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, eine Methoxy-, Ä'thoxy-, Isopropoxy-, Methyl-, Äthyl- oder Isopropyl- oder tert.-Butyl- oder Trifluormethylgruppe. Der bevorzugte Rest
R ist ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom, eine Amino- oder Methoxy gruppe.
209833/1207
Der bevorzugte Rest R ist ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe. Der bevorzugte Rest R^" ist eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, eine o>-Phenylalkyl-,-^-Phenoxyalkyl- oder o7-Phenyl thi oalkyl gruppe, wobei die «^-Phenyl gruppe durch Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Bp.tyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- oder Trifluormethylgruppen oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann.
Die .Aminoketone der allgemeinen Formel I sind vj_"tvolle Tranquilizers, Spasmolytika und Adrenolytika. Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der USA-Patentschrift 3 189 600 und der belgischen Patentschrift 668 124 beschrieben. Diese Verfahren sind jedoch für die grosstechnische Herstellung der Verbindungen unbefriedigend.
Das erfindungsgeniässe Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
209833/1207
BAD ORiGiNAL
)n - COOH
.R-
B?
1. Stufe
COCH
J - COHζ
2. Stufe
RJ
CHCH2 (CH2J1 OH
CH N
(II)
3. Stufe
RJ
(D
1 2 3 In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben R , R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung.
Die Kondensation in der 1» Stufe wird folgenderraassen durchgeführt :
Eine fö-Benzoylfettsäure der allgemeinen Formel IY oder deren reaktionsfähiges Derivat wird mit einem Amin der allgemeinen Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht. Beispiele für reaktionsfähige Dex'ivate der s^-Benzoylfettsäuren sind die Chlorides Bromide, Anhydride, gemischten
— - 209833/1207
" ORiGiNAL INSPECfED
Anhydride und p-Nitrophenylester. Die gemischten Anhydride können z.B. aus Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäureisobutylester hergestellt v/erden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sein müssen, sind Äther, Tetrahydrofuran, Toluol, Chloroform, Aceton, Äthylacetat und Dimethylformamid.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwärt einer Base oder eines Kondensationsmittels, wir Pyridin, Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid, bei Temperaturen von etwa -20 bis 80 C durchgeführt. Die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel III. beträgt mindestens etwa 85 Prozent der Theorie.
Die in der zweiten Stufe des Verfahrens durchgeführte Reduktion unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird folgendermassen durchgeführt.
Das Amidoketon der allgemeinen Formel III wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zur Umsetzung "gebracht. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid, Diboran., ein Kombination von Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid und eine Kombination von Natriumborhydrid und Bortrifluorid. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylal, H-A'thylmorpholin, Äthylenglykoldimethy lather, Diäthylenglykoldimethyläther und Toluol. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 bis 1OQ G unter Verwendung mindestens stöchiometrischer Mengen des Reduktionsmittels durchgeführt. Das besonders bevorzugte Reduk-
209833/1207
BAD ORIGINAL
tionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Äther, Tetrahydrofuran, Toluol oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Wach beendeter Umsetzung kann das Produkt in üblicher' Weise aufgearbeitet und isoliert werden. Die Ausbeuten betragen mindestens 90 Prozent der Theorie.
Der erhaltene Aminoalkohol der allgemeinen Formel II kann nach bekannten Methoden in ein Salz einer Säure umgev/andelt werden. Diese Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Mandelsäure und Ascorbinsäure,
Die Oxydationsreaktion in der dritten Stufe des Verfahrens v/ird folgendermassen durchgeführt.
Der Aminoalkohol der allgemeinen Formel II oder dessen Salz mit einer Säure wird mit einem geeigneten Oxydationsmittel in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einem wässrigen Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Chromtrioxid, Chromsäure, Diinethylsulfoxid und Mangandioxid, Es können jedoch auch andere Oxydationsmittel, wie Permanganate, Dichromate', Sauerstoff, Ozon und Persäuren, verwendet werden. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet. Die Art des verwendeten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels hängt von der Art des verv/endeten Oxydationsmittels ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel sind V/asser, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Aceton, Chloroform, Pyridin,
209833/1207
BAD ORIGINAL
Toluol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise "bei Kaumtemperatur oder darunter durchgeführt. Bisv/eilen können höhere Temperaturen angewandt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Im allgemeinen erfordert die Umsetzung eine Reaktionszeit von mehreren Minuten bis mehreren Stunden. Das Reaktionsprodukt kann nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Die Ausbeuten betragen mindestens 90 Prozent. Die Reaktionsprodukte fallen verhältnismässig rein an und können gegebenenfalls durch Umkristallisation weiter gereinigt werden. Die erhaltenen Aminoketone der allgemeinen Formel I können nach üblichen Methoden und unter Verwendung der vorgenannten anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze umgewandelt werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten neuen Aminoalkohole der allgemeinen Forniel II sind ebenfalls wertvolle Arzneimittel, die eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem oder periphere Nervensystem ausüben, Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel mit einem Gehalt an einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel II als Arzneistoff und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln.und bzw. oder Hilfsstoffen. Zur Herstellung von Arzneipräp.araten können die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Gleitmitteln, Füllstoffen und bzw. oder Bindemitteln, wie Lactose, Suoerose, Calciumphosphat, Stärke, 'i'alkum, Casein, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Polyglykolen oder Tragacanth, sowie mit Stabilisatoren und Emulgatoren versetzt werden. Die erhaltenen Gemische können in üblicher Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen oder Ampullen verarbeitet werden.
209833/1207
BAD ORIGINAL
Die orale Tagesdosis des Arzneistoffes beträgt etwa 1 bis etwa 400 mg. Das. erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich-durch die einfache Art seiner Durchführung aus. Die Produkte fallen in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit an. Im erfindungsgemässen Verfahren können leicht zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt v/erden.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1 Stufe 1:
Eine Lösung von 10 g 3-Benzoylpropionsäure und 5,7 g Triäthylamin in 120 ml Tetrahydrofuran wird unterhalb 0 C tropfenweise und unter Rühren mit 6,1 g Chlorameisensäureäthylester versetzt, Nach beendeter. Zugabe wird das Gemisch mit 7,2 g p—Chloranilin versetzt und 4 Stunden-bei Kaumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur- Trockene eingedampft» Der Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das N—(p-Chlorphenyl)-3-'benzoylpropionamid vom Έ. 168 bis 169°C.
Stufe 2; '
Ein Gemisch von 4,2 g Lithiumaluminiumhydrid und 60 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 9 g K-(p~ Chlorphenyl)~3-benzoylpropionamid jn 80 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend abkühlen gelassen. Die abgekühlte Mischung wird tropfenweise nit einer Lösung von 30 ml Wasser und 70 ml Tetrahydrofuran versetzt. Der ausgeschiedene Peststoff wird abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Es hinterbleibt das
209833/1207 BAD ORIGINAL
Ιί—(p-Chlorphenyl )-l-pheny.l-4-amino~l-butanol, das mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol umgesetzt wird. Man erhält das entsprechende Oxalat vom F. 90 bis 92°'C.
Stufe 3:
Eine Lösung von 4 g N-(p-Chlorphenyl)-l-phenyl-4~amino-l-buta- nol in 60 ml Chloroform wird unterhalb O0C mit 8 g feinpulverisiertem Mangandioxid in Anteilen und unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 100C gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus oiner Mischung von Athylaceiat und Hexan umkristallisiert. Man erhält das H-(p-Chlorphenyl)-4-aminobutyröphenon vom F. 116 bis 117 G«.
Gemäss Stufe 1 und 2 in Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
N-Benzyl-3-(p-fluorbenzoyl)-propionaraid, F. 125 Ms 126 C; N-Phenyl-3-(p-fluorbenzoyl)-propionamid, F, 133 Ms 135°C; · N-Cyclohexyl-3-(p-fluorben2oyl)-.propionamid, F. 138 bis 139°C; H-(I,2-Diphenyläthyl)-3-(p-fluorbenzoyl)-propionamid,
ο
F. 106 bis 107 C;
H-(2-Phenyläthyl)-3-(p-fluorbenzoyl)-propionamid,
F. 104 Ms 105°C;
li-( 1-Phenyläthyl )-3~( p-f luorbenzoyl )-pr opionamid,
F. 130 bis 131°C;
If-Benzyl-l-(p-fluorphenyl j-4-amino-l-butanol, F. 78 bis 790C; H-Phenyl-l-(p-fluorphenyl)-4-amino-l~butanol-hydrochlorid,
F. 131 bis 133°C;
209833/1207
li-Gyclohexyl-l-(p-fluorpiienyl)-4-aniino-l-butanol, F. 72 bis 73°C; N-(l,2-Diphenyläthyl)-l-(p-fluorphenyl)-4-amino-l-butariol-■ hydrochlorid, F. 197 bis 198°D;
N-(2-Phenyläthyl)-l-(p-fluorphenyl)-4-amino-1-butanöl-hydro-
chlorid, F. 114 bis 1160C und
N-(l~Phenyläthyl)-l-(p-fluorphenyl)-4-amino-l-butanol-hydro-
chlorid, F. 126 bis 1280G. '
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,4 g-3-(p-Illuorbenzoyl)-propionsäure und 6,0 g Triäthylamin in 120 ml Tetrahydrofuran wird unterhalb -5°C tropfenweise und unter Rühren mit 6,0 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach weiterem ^Ominütigem Rühren wird das Gemisch mit einer Lösung von 9,6 g 2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthylamin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. 11 g des erhaltenen N-/2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl7-3-(p-fluorbenzoyl)-propionamid werden in mehreren Anteilen zu einem gerührten Gemisch von 3»6 g Lithiumaluminiumhydrid und 130 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird auf 65 C erwärmt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 20 ml Wasser und 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30minütigem Stehen wird das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit 60 ml Tetrahydrofuran ausgewaschen, und das Filtrat und die Waschlösung werden unter vermindertem Draal: eingedampft. Der Rückstand .wird mit 200 ml Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des Äther extrakt es wird das N~/2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl7-l-(p-fluorphenyl)-4-amino-l-butanol erhalten.
209833/1207
ORlGiNAL JNSPECTED
Eine Lösung von 5,5 g dieser Verbindung und 11 ml Wasser in 100 ml Aceton wird mit einer Lösung von 2 g Chromtrioxid in 14 ml Wasser und 3 g konzentrierter Schwefelsaure bei 5°C unter Rühren versetzt. Kach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Rauni-
e'ine
temperatur erwärmen gelassen und / v/eitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird schliesslich mit 15prozentiger natronlauge alkalisch gemacht und mit 55 ml Methylisobutylketon verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 30 ml kalter 6n Salzsäure verrührt. Das auskristallisierte li-/2-(o-Ä"thoxyphenoxy)-äthyl7-4-aminop-fluorbutyrophenon-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus wässrigem Aceton bei 110 bis 112 C. Gemäss Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt: N-/2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl7-N-methy1-4-amino-p-fluorbutyro-
phenon-hydrochlorid, P. 113 C;
Ν-/Γ2-( o-Äthoxyphen oxy )-äthyl7-N-äthyl-4-amino-p-f luorbutyr o- ·
phenon-hydrochlorid, P. 144 C;
W-/2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl/-4-amino-p-chlorbutyrophenonhydrochlorid, P. 127 bis 12ü°C.
Beispiel "3
Eine Lösung von 0,03 Mol 5-(ni,p-Dimethoxybenzoyl)-valeriansäure und 0,033 HoI Triäthylamin in 200 ml Toluol wird unterhalb -5 C tropfenweise mit 0,03 Mol Chloraiaeisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird v/eitere 30 Minuten bei' O0C gerührt, sodann in Anteilen mit 0,03 Mol N-/l-Kethyl-2-(p-methoxyphenyl)_7-äthylamin versetzt und 16 bis 18 Stunden stehengelassen. Das Real-tionsgeiniGch wird sodann zunächst mit V/asser, dann mit ver-
209833/1207
BAD ORIGINAL
dünnter Salzsäure und verdünnter Katronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das l4-Äthyl-N-/i-methyl-2-(praeth oxy phenyl )-äthyl/-5-( 3,4-dimetnoxybenzoyl )-valeramid.
Das erhaltene Produkt wird mit Lithiucialuminiumhydrid in Tetrahydrofuran gemäss Beispiel 1, Stufe 2, reduziert. Man erhält das N-Äthyl-N-/I-me thyl-2- ( p-me thoxyphenyl) -äthy 1/-I- (m, pdimethoxyphenyl)-6-amino-l-hexanol.
Eine Lösung von 6,6 g N-Äthyl-N-/l-methyl-2-(p-methoxyphenyl)-äthyl7-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-amino-l-hexanol und 13 ml Wasser in 120 ml Aceton wird mit einer Lösung von 2 g Chromtrioxid in 14 ml V/asser und 3 g konzentrierter Schwefelsäure unterhalb 10 C und unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird sodann 1 Stunde bei 25 C gerührt, danach abgekühlt, mit 15prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 90 ml heissem Aceton verdünnt. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit 90 ml Wasser verdünnt, auf ein Volumen von.etwa 100 ml eingeengt, und mit 100 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit 16 ml einer lOprozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Isopropanol und Diäthyläther wird das N-Äthyl-N-/i-methyl-2-(p-meth- . oxyphenyl)-äthyl7-6-amino-m,p-dimethoxy-hexanophenon-hydrochlorid vom F. 10b bis IU0C erhalten.
3AD ORIGINAL 20983 3/1207
Geiaäss Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt: li^i-Mmethyl~4-amino-p-chlorbutyrophenon-hydrochlorid,
F. 170 bis 1720C; . . \
]J,1J-Diäthyl—4-amino-p-chlorbu ί,-yrophenon-hydro chlorid,
i1. 124 bis 127°C;
¥,Iΐ-Diäthyl-4-amino-p-isopropylbutyropl·lenon-llydrocillorid,
P. 90°C;
N—Benzyl—If-metiiyl-4-amino-p-fluorbutyrophenon-h'ydro chlorid,
F. 153 bis 1550C;
N-^Metliyl-Ii-(l-methyl-2-phenyläthyl)-4-aniino-p-fluorbutyrophenon-
hydrochlorid, F. 135 bis 136 C; It -(2-Phenyläthyl)-4-araino-o-amino-p-fluorbucyrophenon— hydrochlorid, F. 196 bis 20O0C.
209833/1207

Claims (1)

  1. - 14 -
    "--1O.. Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der allgemeinen .Formel I - · ■
    I- COCH2(CH2)nCH2-N
    (D
    in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatomi einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 TdIs 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluorme-
    thylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkoxy-
    rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzyl-
    gruppe, R einen Alkyl- oder Cycloalkylrestj eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Ia
    - (0H2)m - X -
    5
    bedeutet, in der R ein V/asserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ein Was s erst off atom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
    oder eine Einzelbindung darstellt und m den Wert 0, 1, 2 oder und η den V/ert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat, und ihren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet,, c* ,ss man einen Aminoalkohol der allgemeinen -»Ormel II
    209833/1207
    -Ip-
    CH-CH2(CH2 JnCH2-N^
    R2 0H .(II)
    12 3 4
    in der R , R , R , R und η die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einer Säure mit einem Oxydationsmittel behandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aminoalkohol der allgemeinen Formel II oder dessen Salz mit einer Säure durch Umsetzung eines Amidoketons der allgemeinen Formel III
    COCH9(CH9) CO-N
    in der R , R , R , R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hauen, mit einem Reduktionsmittel herstellt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amidoketon der allgemeinen Formel III durch Umsetzung einer i^-Benzoylfettsäure der allgemeinen, formel IV
    1 2
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren realctionsfahiges Derivat mit einem "Amin der allgemeinen Formel V ' ■
    209833/1207
    R5
    (V)
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Chromtrioxid, Chromsäure, Mangandioxid und Dimethylsulfoxid durchführt. ·
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithiuraaluminiumhydrid durchfünrt.
    7. Verfahren nacn Anspruch.3» dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der £<?-Benzoylfettsäure ein gemischtes Anhydrid verwendet, das aus einem Haiοgenameisensäurealkylester hergestellt worden ist.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Fluoratom, R ein Wasser stoff atom und R^" die Gruppe der allgemeinen Formel
    E6 -5
    -CH-(CH2
    5 6
    bedeutet, in der R , R , X und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    209833/1207
    9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
    X 2 14 -
    dass It und R Me th oxy gruppen bedeuten und ^ die Gruppe
    R6 " ■ B5
    - CH - (CH2)m -X-
    darsteilt, in der R , R , X und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man II-[2- (o-Äthoxyphenoxy)-ätnyl_7-l- (p-fluorphenyl)-4-amino-1-butanol mit Chromsäure zum N-/j2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl7-4-amlno-p-fluorbutyrophenon umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Äthyl-N-/i-methyl-2-(p-methoxyphenyl)-äthyl7-l~(m,pdimethoxyphenyl)-6-amino-l-hexanol mit Chromsäure zum N-Äthyl-N-£l-raethyl-2-(p-methoxyphenyl )-äthyl7-6-amino-m, p-dimethoxyhexanophenon umsetzt.
    12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass, man das N-/2-(o-Äthoxyphehoxy)-äthyl7-l-(p-fluorphenyl)-4-amino-1-butanol durch Reduktion von N-/2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthyl7-3-(p-fluorbenzoyl)-propionamid mit Lithiumaluminiumhydrid herstellt.
    13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ii-Äthyl-N-/l-methyl-2-(p-methoxyphenyl)-äthyl7-l-(m, p-dimethoxyphenyl)-6-amino-l-butanol durch Reduktion von IT-Ätiijl-N-/1-Me thy l-2-(p-methoxy phenyl )-äthyl7~5-(m, p-dimethoxybenzoyl)-valeramid mit Lithiumaluminiumhydrid herstellt.
    209833/1207
    - 18 14Aminoalkohole der allgemeinen Formel
    OHCH(CH)OH' ^
    JH-CH2 CH2 A -H (ii)
    in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluor-
    methylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Aioxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Arninogruppe, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe und & einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -Ih-(CH^ x ^Q-R5 (Ia)
    bedeutet, in der R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit bis 3 Kohlenstoffatomen und -X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
    m den Wert O, 1, 2 oder j5 oder eine -^inz el bindung darstelle/und η den Wert O, 1, 2, 3 oder 4 hat und ihre Salze mit Säuren.
    15. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung geraäss Anspruch 14 und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
    209833/1207
DE19712160911 1970-12-09 1971-12-08 Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen Pending DE2160911A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10976770A JPS516658B1 (de) 1970-12-09 1970-12-09
JP11482870 1970-12-18
JP1289371 1971-03-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2160911A1 true DE2160911A1 (de) 1972-08-10

Family

ID=27280033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712160911 Pending DE2160911A1 (de) 1970-12-09 1971-12-08 Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen

Country Status (7)

Country Link
AT (1) AT316516B (de)
CA (1) CA1005825A (de)
CH (1) CH561170A5 (de)
DE (1) DE2160911A1 (de)
FR (1) FR2117942A1 (de)
NL (1) NL7116844A (de)
SE (1) SE398114B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0167945A2 (de) * 1984-07-11 1986-01-15 Troponwerke GmbH &amp; Co. KG Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE102006031813A1 (de) * 2006-07-07 2008-01-17 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Basische Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5619341B2 (de) * 1972-06-21 1981-05-07
JPS60132934A (ja) * 1983-11-21 1985-07-16 Nippon Shinyaku Co Ltd ブタノ−ル誘導体
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630296A (de) * 1962-03-31

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0167945A2 (de) * 1984-07-11 1986-01-15 Troponwerke GmbH &amp; Co. KG Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0167945A3 (en) * 1984-07-11 1987-02-04 Troponwerke Gmbh & Co. Kg Phenylethylaminopropiophenone derivatives, process for their preparation et medicines containing them
DE102006031813A1 (de) * 2006-07-07 2008-01-17 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Basische Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen
DE102006031813B4 (de) * 2006-07-07 2011-04-28 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verwendung basischer Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen

Also Published As

Publication number Publication date
SE398114B (sv) 1977-12-05
CA1005825A (en) 1977-02-22
FR2117942A1 (en) 1972-07-28
NL7116844A (de) 1972-06-13
AT316516B (de) 1974-07-10
CH561170A5 (de) 1975-04-30
FR2117942B1 (de) 1975-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2503815C2 (de) Indazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE69101141T2 (de) Neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE1695836B2 (de) 4-phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2147023B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen
AT200578B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
DE2160911A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen
DE2409646A1 (de) 3-pyrrolidinylmethanole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung arzneimittel
CH638525A5 (de) 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone und verfahren zu ihrer herstellung.
US3350407A (en) Sulfur containing pyrazole derivatives
DE2364161A1 (de) 3-phenoxypropylamin-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2507639A1 (de) Phenoxypropylamin-derivate
DE2142792A1 (de) Heterocyclische Verbindungen
DE1695836C3 (de) 4-Phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2504689A1 (de) Indanderivate
DE1695080A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
DE1595911C (de) IH 2,3 Benzoxazin 4(3H) one und Ver fahren zu ihrer Herstellung
AT219613B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen
AT233552B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptadien-Derivaten und ihren Salzen
DE1470215A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
AT219611B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen
AT276372B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-(tert.-Aminoalkyl)-amidderivaten und deren Säureadditionssalzen
AT204041B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
AT247318B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole
CH615422A5 (de)
AT205968B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole