DE2364161A1 - 3-phenoxypropylamin-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-phenoxypropylamin-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2364161A1
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Shigeho Inaba
Isamu Maruyama
Masaru Nakao
Kikuo Sasajima
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED, Osaka, Japan
11 3-Phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 22. Dezember 1972, Japan, Nr. 2276/1973
Die Erfindung betrifft 3-Phenoxypropylarairi-Derivate der allgemeinen Formel I
(D
in der Y einen Rest der allgemeinen Formel II oder III ,OH
OR.
(II)
(III)
bedeutet, wobei R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und,R2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
409826/1152
_i
ORIGINAL INSPECTED
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage, als Älkylreste unverzweigte oder verzweigte Reste, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- und die n-Hexylgruppe. Fluor- und Chloratome sowie Älkylreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für diese Säuren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Ameisensäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure,
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I5, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
• in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-,, Bromoder Jodatom darstellt,- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ν
H-Y (V)
in der Y die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt oder (to) ein® Yerbindung der allgemeinen Formel ¥1
-o-(caj)2co-T
409826/1152
in der Y die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Die Ausführungsform (a) kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureacceptors und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Pyridin, Methanol, Äthanol oder deren Gemischen, durchgeführt werden. Geeignete Säureacceptoren sind beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Triethylamin.
In der Ausführungsform (b) wird als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt. Die Reduktion kann bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Äthylmorpholin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
409826/115 2
-OH
X-(CH2)2C00H
-0-(CHo)QC00H S0C12
2''2
Säureacceptor
-O-(CH2)2COC1
H-Y
Säureacceptor
X und Y haben die vorstehende Bedeutung,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender Wirkung. Sie haben Anti-Apomorphinwirkung und sind als Neuroleptika geeignet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, verabfolgt werden. Tabletten können beispielsweise aus 1 bis 20 Gewichtsprozent eines Bindemittels, wie Traganth, 1 bis 20 Gewichtsprozent eines Gleitmittels, wie Calciumstearat oder Magnesiumstearat, dem Arzneistoff und einem Füllstoff, wie Lactose, bestehen. Die übliche orale Tagesdosis des Arzneistoffs beträgt 1 bis 500 mg.
Die Erfindung betrifft dementsprechend auch Arzneipräparate, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz mit einer Säure sowie übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/ oder Hilfsstoffe enthalten.
409826/ 1 15 2
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
Ein Gemisch von 2,83 g 1-Chlor-3-(p-fluorphenoxy)-propan, 3,18 g 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin, 0,8 g Natriumcarbonat und 60 ml Dimethylformamid wird 10 Stunden auf Temperaturen von 80 bis 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1-/3-(p-Fluorphenoxy)-propyl7-4-(p~chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin vom F. 134 bis 1350C. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die reine Verbindung bei 136 bis 137°C
Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
1-/3-(p-Fluorphenoxy )-propyl7-4-(p--fluorphenyl)-4-hydroxypip.eridin-hydrochlorid, F. 184 bis 185°C;
1-/3-(p-Fluorphenoxy)-propyl7-4-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperidin-hydrochlorid, F. 184 bis 184,5°C; 1-/3-(p-Fluorphenoxy)-propyl7-4-(o-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid, F. 189 bis 1900C (Zersetzung); 1-/3-(p-Fluorphenoxy)-propyl/-4-(o-äthoxyphenyl)-piperazin,
F. 108 bis 1090C;.
1-/3-(p-Fluorphenoxy)-propyl7-4-(o-n-propoxyphenyl)-piperazin, F.. 78 bis 78,50C
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,8 g Λ-/3-(p-Fluorphenoxy)-propionyl/-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin _
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in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser abgekühlt und portionsweise mit Wasser und Benzol versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1-/3-(p-Fluorphenoxy)-propyl7-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid vom F. 187 bis 189°C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 189 bis 1900C unter Zersetzung.
4098 26 / 1 15 2

Claims (1)

  1. Pate nt a η s ρ r ü c h e
    1. 3-Phenoxypropylamin-Derivate der allgemeinen Formel I
    -O-(CH2)5-Y
    in der Y einen Rest der allgemeinen Formel II oder III ,0H
    oder
    (II) (HI)
    bedeutet, wobei R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe und Rp einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
    2, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    {IV)
    in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    H-Y (V)
    in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
    J 409826/ 1152
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    )2C0-Y
    in der Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls die gemaß '(a) oder (b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    3. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    409826/1 1 52
DE2364161A 1972-12-22 1973-12-21 3-phenoxypropylamin-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2364161A1 (de)

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