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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heistellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia :
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worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ra R und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Halogenatome, Trifluormethyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Cyano-, Amino-, niedere Alkanoylamino-, Nitro-, Di- (niedere Alkyl)-amino oder niedere Alkoxygruppen bedeuten und R5 für eine niedere Alkylaminogruppe, die gegebenenfalls an einem C-Atom eine Phenyl- oder Di- (niedere Alkyl) -aminogruppe
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- 66-gliedrige heterocyclische Aminogruppe,
welche ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und Sauerstoffatom enthält, steht, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel Ib :
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worin R, R-, R und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, erwünschtenfalls nach Bildung eines Alkalisalzes und Alkylierung dieses Alkalisalzes mit einem Alkylierungsmittel, mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Der Ausdruck niederer Alkylrest bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe u. dgl. Der Ausdruck Halogenatom umfasst alle vier Halogenatome. Der Ausdruck niedere Alkylthiogruppe bezieht sich auf Gruppen wie die Methylmercapto-
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druck niederer Alkanolrest bezieht sich auf Acylreste niederer Fettsäuren, wie z. B. der Acetyl- oder Propionylrest u. dgl.
Die Amine, die in der erfindungsgemässen Reaktion verwendet werden können, umfassen niedere Alkylamine, Di- (niedere Alkyl)-amine, heterocyclische Amine, welche ein sekundäres Stickstoffatom aufweisen, wie Piperidin u. dgl., und niedere Alkylamine, die an einem Kohlenstoffatom eine Phenylgruppe oder einen Di- (niederes Alkyl)-amino-Substituenten oder den Rest eines 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Amins tragen, welches Amin ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthält, wie Piperidin bzw. Morpholin.
Beispiele für primäre Amine sind daher Verbindungen der Formel :
H N-niederes Alkyl H N-niederes Alkylen-Phenyl H N-niederes Alkylen-Y H N-niederes Alkylen-N- (niederes Alkyl) und Beispiele für sekundäre Amine sind Verbindungen der allgemeinen Formel : HN- (niederes Alkyl)
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In den vorstehenden Formeln bedeutet Y denRest eines 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Amins, welches ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom aufweist, bei welchem ein Wasserstoffatom an mindestens einem der Heterostickstoffatome abwesend ist, wie z. B. die Morpholino-oder Piperidinogruppe.
Die Aminierung gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird entweder direkt oder derart durchgeführt, dass eine Verbindung der vorstehenden Formel Ib zuerst in eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R, R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, übergeführt und diese letztere Verbindung der Formel II, sodann mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin umgesetzt wird. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel 1 in Verbindungen der Formel II wird durch Bildung eines Alkalisalzes einer Verbindung der Formel I (vorzugsweise des Natriumsalzes) und Alkylierung dieses
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Alkalisalzes mit einem Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogeniden, z. B. Methyljodid, Äthylchlorid od. dgl., oder Dimethylsulfat, durchgeführt.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel 1 oder der Formel II mit einem Amin kann sowohl mit als auch ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Amin kann im Überschuss eingesetzt werden und als Reaktionsmedium dienen oder es kann ein übliches, inertes organisches Lösungsmittel, wie ein niederes Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol od. dgl., ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol od. dgl. oder ein Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran od. dgl. Verwendung finden. Die Aminierung kann bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen und im Falle der Verwendung eines Lösungsmittels bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Werden primäre Amine eingesetzt, so erhält man Verbindungen, die auch anderweitig zugänglich sind. Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt jedoch gegenüber den bisherigen Verfahren den Vorteil einer geringeren Stufenzahl und einer höheren Gesamtausbeute. Falls man sekundäre Amine einsetzt, erhält man neue Verbindungen, die durch bekannte Verfahren nicht herstellbar sind.
Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel III :
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worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R, R und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Halogenatome, Trifluormethyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Cyano-, Amino-, niedere Alkanoylamino-, Nitro-, Di- (niedere Alkyl)-amino-oder niedere Alkoxygruppen bedeuten und R7 für eine Di- (niedere Alkyl)- - amino oder eine 5-oder 6-gliedrige heterocyclische Aminogruppe steht, welche ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthält, bedeutet.
Verbindungen der Formel III und andere Verbindungen, welche gemäss dem Aminierungsverfahren der Erfindung unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib als Ausgangsmaterial hergestellt werden können, bilden S äureadditionssalze mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Citronensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfosäure, Bernsteinsäure u. dgl.
Verbindungen der Formel Ib können durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV :
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worin R, R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Sulfid, z. B. Phosphorpentasulfid, erhalten werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur in einem orga-
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nischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Xylol od. dgl. durchgeführt. Pyridin ist das bevorzugte Lösungsmittel und es ist vorteilhaft, einen Überschuss an Sulfid zu verwenden.
Verbindungen der Formel III und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze und auch andere 2-Aminoverbindungen, welche gemäss dem Aminierungsverfahren der Erfindung herstellbar sind, können als Antikonvulsiva, Sedativa und Muskelrelaxantien Verwendung finden.
Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglycole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten. Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel l : a) 2, 87g7-Chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-thion werden in einerMischung von 15 ml Methanol und 12, 0 ml In Natronlauge gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Verlaufe 1/2 h tropfenweise mit einer Lösung von 1, 39 g Dimethylsulfat in Methanol versetzt. Man rührt weitere 10 min und versetzt sodann mit 20 ml Wasser und anschliessend mit 10 ml 3n Natronlauge. Man rührt 15 min und filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet im Vakuum und kristallisiert mehrere Male aus Äthanol um. Man erhält 7-Chloro-2-methylmercapto-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin
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578 ml In Natronlauge vermischt. Die Mischung wird gerührt und im Verlaufe von 20 min tropfenweise mit einer Lösung von 82, 5 g Methyljodid in 100 ml Methanol versetzt.
Man rührt weitere 40 min, worauf die Mischung im Vakuum bei 250 bis zur Entfernung der flüchtigeren Lösungsmittelanteile eingeengt wird. Der Rückstand wird mit 1000 ml Wasser gemischt und der erhaltene Niederschlag mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein rohes Reaktionsprodukt in Form eines Öls, welches nach Kristallisation
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welches gemäss dem Verfahren unter a) hergestellt wurde.
25, 0 g 7-Chlor-2-methylmercapto-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin werden in einer Mischung von 300 ml Äthanol und 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Man erhitzt die Lösung auf einem Dampfbad zum Rückfluss und leitet gasförmiges Mono-methylamin mit langsamerGeschwindigkeit ein. Die Reaktion wird bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung fortgesetzt. Sodann wird die Lösung im Vakuum zur Entfernung der. flüchtigeren Lösungsmittelanteile eingeengt und der Rückstand in in Salzsäure gelöst. Man extrahiert mit Äther und stellt die wässerige saure Schicht unter Kühlung mit verdünnter Natronlauge basisch. Der erhaltene Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält hellgelbe Kristalle, die nach Umkristallisation aus Aceton farblose Prismen vom 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl- -3H-1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 238 - 2400 liefern.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-thion kann wie folgt hergestellt werden : EineLösung von 271g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in 21 wasserfreiem Pyridin (frisch destilliert über Bariumoxyd) wird unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluss und unter Schutz gegen atmosphärische Feuchtigkeit im Verlaufe 1/2 h mit 242 g Phosphorpentasulfid behandelt.
Die Reaktionsmischung wird hierauf sofort in einem Eisbad abgekühlt und die dunkel gefärbte Pyridinlö8ung in einen Scheidetrichter übergeführt und langsam mit einer gut gerührtenLösung von 1500 g Natriumchlorid in 5 1 Wasser versetzt, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung durch Eiskühlung unterhalb 100 hält. Das als dunkelbraune, amorphe Masse ausgeschiedene rohe Reaktionsprodukt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 80 getrocknet. Dieses Material wird nacheinander aus Nitrobenzol/Benzol/Petrol- äther, Äthanol und wässerigem Aceton kristallisiert.
In einer Variante des Verfahrens wird das rohe Reaktionsprodukt durch Lösen in 4 - 5 1 Methylenchlorid und Filtrieren der erhaltenen Lösung durch eine kurze Chromatographierkolonne gereinigt, welche 1 kg neutrales Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) ent-
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-Chlor-5 -phenyl-3H -1, 4-benzo-von'250 ml Methanol und 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die erhaltene Mischung wird sodann mit 0, 2 Molen Piperidin behandelt. Die homogene Lösung wird auf dem Dampfbad bis zur Beendigung der Schwefelwasserstoffentwicklung zum Rückfluss erhitzt und sodann im Vakuum zur Entfernung der flüchtigeren Lösungsmittelanteile eingeengt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Man extrahiert die Lösung mit Äther und stellt die wässerige saure Schicht (zusammen mit ungelöstem Material) mit verdünnter Natronlauge unter Kühlung basisch. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man das rohe Reaktionsprodukt in Form eines Öles erhält, das nach mehreren Kristallisationen aus wässerigem Äthanol farblose Prismen bildet. Das gewonnene 7-Chlor-5-phenyl-2-piperidino-3H- - 1, 4-benzodiazepin schmilzt bei 115 - 1160.
Beispiel 3 : 3, 01 g 7-Chlor-2-methylmercapto-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin (erhalten gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) werden mit 0, 25 Molen von flüssigem Piperidin versetzt. Man erhitzt die Mischung zum Rückfluss bis die Entwicklung vom Methylmercaptan zum Stillstand kommt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser gemischt und mit Äther extrahiert. Die wässerige saure Schicht (zusammen mit ungelöstem Material) wird entsprechend den Angaben im Beispiel 2 aufgearbeitet und liefert ein Öl, das nach mehreren Umkristallisationen aus Äthanol farblose Prismen bildet.
Das gewonnene 7-Chlor-2-piperidino-5-phenyl- - 3H -1, 4 - benzodiazepin schmilzt bei 115 - 1160 und zeigt keine Schmelzpunktdepression mit einer Probe, welche entsprechend den Angaben im Beispiel 2 erhalten wird.
Beispiel 4 : 7-Chlor -5 -phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (1H) -thion wird entsprechend den Angaben im Beispiel 2 mit n-Hexylamin umgesetzt. Das als rohes Reaktionsprodukt erhaltene Öl liefert nach mehreren Umkristallisationen aus wässerigem Äthanol crèmegefärbte Prismen von 7-Chlor -2-n-
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Angaben im Beispiel 3 mit n-Hexylamin umgesetzt. Die als rohes Reaktionsprodukt erhaltenen orange gefärbten Kristalle liefern nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol crèmefarbige Prismen von 7-Chlor-2-n-hexylamino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 149 -1500. Die Substanz gibt keine Schmelzpunktserniedrigung mit einer Probe der Verbindung, welche entsprechend den Angaben im Beispiel 4 hergestellt wird.
Beispiel 6 : 7-Chlor-2-methylmercapto-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin wird entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit Dimethylamin umgesetzt. Die als Rohprodukt erhaltenen orangefarbigen Kristalle bilden nach Umkristallisieren aus Äthanol hellgelb gefärbte Kristalle von 7-Chlor-2-dimethyl-
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welche entsprechend den Angaben im Beispiel 7 hergestellt wird, keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel9 :7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thionwirdentsprechenddenAngaben im Beispiel 2 mit 2-Diäthylamino-äthylamin umgesetzt. Das rohe Reaktionsprodukt in Form eines Öls wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Methylenchloridlösung an einer Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) chromatographiert. Durch Kristallisation des gereinigten Materials aus Petroläther und weiterem Umkristallisieren aus Pentan erhält man farblose Prismen von 7-Chlor- -2(ss-diäthylamino-äthylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 105 - 1070. Das erhaltene Produkt wird in einer kleinen Menge Methanol gelöst und sod ann mit 1,1 Äquivalenten methanolischer 2n-Salzsäure behandelt.
Die erhaltene Mischung wird mit Äther und Petroläther verdünnt, wobei ein Niederschlag entsteht, der nach Kristallisation aus Äthanol/Äther hellgelb gefärbte Prismen von 7-Chloi-2 (ss-diäthylamino-äthylamino) -5- phenyl - 3H - 1,4-benzodiazepin - monohydrochlorid vom
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Schmelzpunkt 252 - 2540 liefert. Das Dihydrochlorid wird durch Lösen der Base in einer geringen Menge von Methanol, Zusatz von 2, 2 Äquivalenten 2n-Salzsäure und Ausfällung des Hydrochloridsdurch Ver-
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- 2500.Beispiel 10 : 28, 7g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-thion werden in 500m] Toluol suspendiert und sodann mit 26, 0 g ss-Morpholino-äthylamin behandelt. Die Mischung wird gerührt und bis zur Beendigung der Schwefelwasserstoffentwicklung zum Rückfluss erhitzt.
Sodann kühlt mar und extrahiert mit wässeriger In-Salzsäure. Der Extrakt wird unter Kühlung mit Sn-Natronlauge alkalische gestellt und dasReaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wird irr Benzol gelöst und die erhaltene Benzollösung an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) chromatgraphiert. Durch Eindampfen der Eluate und Kristallisation aus Methylenchlorid/Pentan erhält man farb- lose Prismen von 7-Chlor-2(ss-morpholino-äthylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelz. punkt 196 - 1980.
B eispiel 11 : 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-thion wird entsprechend den An. gaben im Beispiel 2 mit ss-Phenyl-äthylamin umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt ist ein Öl, das natal Kristallisation aus wässerigem Äthanol schwach braungefärbte Prismen von 7-Chlor-2-phenyl-äthylamino -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 137-138 liefert.
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