DE1290143B - 2-Oxo-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinderivate - Google Patents

2-Oxo-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinderivate

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DE1290143B DEH41138A DEH0041138A DE1290143B DE 1290143 B DE1290143 B DE 1290143B DE H41138 A DEH41138 A DE H41138A DE H0041138 A DEH0041138 A DE H0041138A DE 1290143 B DE1290143 B DE 1290143B
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chloro
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Steiger Norbert
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Description

z. B. mit Dimethylsulfat oder Methyljodid ausgeführt 45 unreinigungen mit Äther extrahiert. Das gebildete werden. 5-Phenyl-7-chlor-2-oxo-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-
Das erfindungsgemäße Verfahren wird Vorzugs- diazepin-4-oxyd verbleibt in der wäßrigen alkalischen weise in einem Medium, wie Äther, Benzol, Alkohol, Lösung, die mit Essigsäure neutralisiert und mit Dioxan oder Dimethylformamid, durchgeführt. Ferner Methylenchlorid extrahiert wird. Die Methylenist es zweckmäßig, wenn ein Säurebindemittel, wie 50 chloridlösung wird getrocknet und im Vakuum auf Natriumalkoholat, bei der Durchführung der Reak- ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zusatz von tion anwesend ist, ausgenommen im Falle der Verwendung von Diazomethan. Diese Reaktion kann
auch zweistufig durchgeführt werden. In der ersten
Stufe stellt man durch Behandlung mit Natrium- 55
alkoholat das Natriumderivat des Ausgangsmaterials
her. Bei dieser Reaktionsstufe ist es vorteilhaft, den
Petroläther scheidet sich das kristallisierte Reaktionsprodukt aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 235 bis 236° (Zersetzung) aufweist.
Beispiel 2
gebildeten Alkohol abzudestillieren. In der zweiten 2,78 g Natriummethoxyd werden zu einer gerührten
Stufe wird hierauf das gebildete Natriumsalz mit der warmen Lösung von 15 g S-Phenyl^-chlor^-oxo-
Verbindung der allgemeinen Formel CH3—X um- 60 l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 700 ml
gesetzt. Das Verfahren wird vorzugsweise bei Raum- Methanol zugesetzt. Nach 5 Minuten versetzt man
temperatur oder erhöhter Temperatur bis zum Siede- mit 5 ml Dimethylsulfat. Die Reaktionsmischung
punkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. wird während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, hierauf
Die erfindungsgemäßen Stoffe weisen sedative, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften 65
auf und sind wenig toxisch. Sie können auch zur Behandlung von Spannungszuständen verwendet werden. Ihre Verabreichung erfolgt in der in der pharma- und mit Äther und Petroläther verdünnt. Es bilden sich Kristalle von l-Methyl-S-phenyl^-chlor^-oxol,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, welche abfiltriert und mit Wasser gewaschen werden.
Beispiel 3
1,08 g Natriummethoxyd werden zu einer Lösung von 5,4 g S-Phenyl-T-chlor-l-oxo-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin in 300 ml Benzol zugesetzt. Man destilliert 100 ml Benzol ab, um das in Freiheit gesetzte Methanol zu entfernen und versetzt hierauf mit 1,9 ml Dimethylsulfat. Die Lösung wird während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, hierauf mit Wasser behandelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert ί0 und im Vakuum eingedampft. Man erhält 1-Methylhhldhd
diazepin, das aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 118 bis 120° aufweist.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Man versetzt eine Mischung von 23,2 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 15 g Glycin und 250 ml Pyridin mit 25 g wasserfreiem Chlorwasserstoff. Man destilliert 25 ml Pyridin ab und erhitzt die Reaktionsmischung während 24 Stunden unter Rückfluß. Hierauf werden 50 ml Pyridin abdestilliert und zusätzlich 25 g Chlorwasserstoff eingeführt, worauf man 50 ml Pyridin abdestilliert. Nach jeder Destillation wird frisches Pyridin zugesetzt, um das Volumen konstant zu halten. Die Mischung wird während 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und darauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt und die Benzolschicht mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man die Benzollösung im Vakuum ein. Das erhaltene 5-Phenyl-7-chlor-2-oxo-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin wird aus einer Mischung von Äther—Petroläther umkristallisiert und mit siedendem Äther gewaschen. Man erhält farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 216 bis 217°.
Beispiel 4
Zu einer gerührten Suspension von 6 g 5-Phenyl-7-chlor-2-oxo-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin in 110 ml Methanol wird portionsweise ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugesetzt. Nach Rühren während IV2 Stunden wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äther und Petroläther kristallisiert. Zuerst werden 2 g Ausgangsmaterial wieder gewonnen. Aus der Mutterlauge erhält man kristallisiertes l-Methyl-S-phenyl^-chlor-
2 - oxo -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin vom Schmelzpunkt 124 bis 125°.
Beispiel 5
1,60 g 5- Phenyl-7-trifluormethyl-2-oxo-1,2-dihydro-
3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd (F. 211 bis 212°) werden
in 60 ml Benzol gelöst, das 0,30 g Natriummethoxyd enthält. Nach Zusatz einer Lösung von 0,50 ml Dimethylsulfat in 20 ml Benzol wird die Reaktionsmischung während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und hierauf gekühlt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert amorphes, rohes Reaktionsprodukt, das nach Umkristallisieren aus Äther—Hexan reines 1-Methyl-5 - phenyl - 7 - trifluormethyl - 2 - oxo -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von schmalen Prismen vom Schmelzpunkt 177 bis 180° liefert.
Das Ausgangsmaterial kann analog der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise hergestellt werden:
Das dafür benötigte 2-Methylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd (F. 257 bis 258°) kann nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 893 992 über die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzonitril, F. 39 bis 40° (aus 2-Chlor-5-trifluormethylanilin nach Sandmeyer); 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid, F. 248 bis 251 ° (aus vorstehender Verbindung nach Grignard); 2-Chlor-5-trinuormethyl-benzophenon, F. 39 bis 40°; 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon, F. 81 bis 82° (aus vorstehender Verbindung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak in einem geschlossenen Gefäß während 10 Stunden bei 140° in Anwesenheit von 10 g Cuprochlorid als Katalysator); 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon-oxim, F. 175 bis 177°; 2-Chlormetyhl-4-phenyl-6-triil'.!ormethyl-chinazolin-3-oxyd, F. 149 bis 150°.
Beispiel 6
5,6 g 5 - Phenyl - 7 - nitro - 2 - oxo -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin werden in 75 ml Methanol suspendiert. Man versetzt unter Rühren mit 1,1 g Natriummethylat. Die klare, gelbbraune Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man das gelbe Natriumderivat erhält. Dieses wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst, worauf man 3,8 ml Methyljodid tropfenweise zusetzt, wobei die Temperatur auf 30 ansteigt. Die Reaktionsmischung wird während I1Z2 Stunden gekühlt und gerührt. Die klare, braune Lösung wird unter Rühren zu etwa 500 ml Eiswasser zugesetzt. Ein feiner, gelber Niederschlag wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen, trockengesaugt und im Vakuum bei 50° über Natriumhydroxyd getrocknet. Aus verdünntem Äthanol erhält man reines 1-Methyl-
diazepin in Form von Nadeln, die bei 156 bis 157° schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann analog der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
Beispiel 7
15,2 g S-ß-ChlorphenylH-chlor^-oxo-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin (F. 199 bis 201°) werden in 250 ml Methanol gelöst, worauf man 50 ml einer 1 η-Lösung von Natriummethoxyd zusetzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und löst den Rückstand in 50 ml Dimethylformamid. Sodann versetzt man mit 10 ml Methyljodid, wobei die Temperatur der Lösung rasch auf 50° ansteigt. Nach 30 Minuten wird der Hauptteil des Lösungsmittels abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Man extrahiert mit Äther und isoliert aus der Ätherlösung Kristalle von 1-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-7 - chlor - 2 - oxo -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin vom Schmelzpunkt 131 bis 133°. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 135 bis 138°.
Das Ausgangsmaterial kann analog der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise aus 2 - Amino-2,5-dichlor-benzophenon (F. 88 bis 89°) hergestellt werden.
Beispiel 8
4 g 5 - (o - ToIy 1) - 7 - chlor - 2 - 0x0 -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin (F. 180 bis 18Γ) werden in 50 ml Methanol gelöst und sodann mit einer 1 n-Lösung von Natriummethoxyd in 16 ml Methanol versetzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 4 ml Methyljodid, wobei eine exotherme Reaktion eintritt und die Temperatur auf etwa 50° steigt. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Äther-Methylenchlorid behandelt. Aus der organischen Phase werden Kristalle von 1-Methyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-2-oxo-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin isoliert, die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 137 bis 139° schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann analog der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise aus 2-Amino-5-chlor-2'-methyl-benzophenon (F. 50 bis 55°) hergestellt werden.
Beispiel 9
Man stellt das Natriumsalz von 5-(2-Fluorphenyl)-7-chlor-2-oxo-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin (F. 205 bis 206°) durch Behandlung von 16,5 g der Verbindung mit 1 Äquivalent einer methanolischen Lösung von Nätriummethoxyd her, rührt während 30 Minuten bei Rückflußtemperatur und engt zu einem öl ein. Man reinigt das Salz nicht, sondern löst es in 50 ml Dimethylformamid und setzt mit 11,4 ml (26 g = 0,1824MoI) Methyljodid um. Die Mischung wird hierauf auf einem Dampfbad während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und hierauf in 11 Wasser gegossen. Das sich aus der Lösung abscheidende öl wird 3mal mit je 100· ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene öl wird bei 200 bis 210° und einem Druck von 0,1 mm Quecksilber in einem Kugelrohr destilliert, wobei man ein schwachgelbgefärbtes viskoses öl erhält, das an Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) chromatographiert wird. Durch Verwendung von Benzol als Eluiermittel erhält man Fraktionen, die verworfen werden. Aus Ätherfraktionen erhält man ein viskoses farbloses öl, das 1-Methyl-5 - (2 - fiuorphenyl) - 7 - chlor - 2 - oxo -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin darstellt und nicht kristallisiert werden konnte.
Das Ausgangsmaterial kann analog der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims (3)

Patentansprüche:
1.2- Oxo -1,2- dihydro - 3 H -1,4- benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe und R2 ein Chloratom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet, sowie deren 4-Oxyde.
2. 1 - Methyl - 5 - phenyl - 7 - chlor - 2 - oxo -1,2 - dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2 - Oxo -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder dessen 4-Oxyd in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3-X
in der X einen reaktionsfähigen anorganischen Säurerest bedeutet, oder mit Diazomethan umsetzt.
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