CH497436A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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CH497436A CH1464766A CH1464766A CH497436A CH 497436 A CH497436 A CH 497436A CH 1464766 A CH1464766 A CH 1464766A CH 1464766 A CH1464766 A CH 1464766A CH 497436 A CH497436 A CH 497436A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
1
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der Formel
EMI1.1     
 worin   R    Hydroxy, Alkoxy, Phenyloxy, Phenylalkyloxy, die   Thiogruppe -S-R,,    Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Alkylsulfonyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Tri   fluonnethyl,    Alkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano oder Alkylsulfonyl und   R    Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkoxy- Alkanoyloxyund Alkylsulfonylgruppen höchstens 7 Kohlenstoffatome aufweisen und die Phenylreste substituiert sein können, bzw. von 4-Oxyden davon.



   Der Ausdruck    Alkyl     umfasst gesättigte, verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck    Halogen     umfasst alle 4 Halogene, d.h. Jod, Brom, Fluor und Chlor (die letzteren drei sind bevorzugt). In den Ausdrücken  Alkylsulfonyl  und  Alkoxy  ist der Alkylrest wie oben für  Alkyl  angegeben, definiert, wie z.B.



  Methoxy, Äthoxy, Methylsulfonyl und dergleichen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein 4Oxyd davon mit einer Verbindung der Formel    H-R, II1    worin R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt. Das erhaltene Produkt lässt sich erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführen.



   Verbindungen der Formel I, worin   R    Hydroxy bedeutet, werden einfach durch Kristallisation einer Verbindung der Formel II aus einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel erhalten. Als Lösungsmittel kann jedes mit Wasser mischbare, inerte organische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und dgl. verwendet werden.



  Die Anlagerung von Alkohol oder einer Alkansäure, wie Essig-, Propion- oder Buttersäure usw. an Verbindungen der Formel II erfolgt durch einfaches Mischen der Komponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel und Kristallisation nach den üblichen Methoden. Im Falle einer Alkoholaddition kann der Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dgl. als Lösungsmittel verwendet werden. Es können aber ebensogut andere inerte Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe usw.



  verwendet werden. Die Anlagerung von Säuren kann in  irgendeinem inerten, organischen Lösungsmittel wie Koh lenwasserstoffen, Methylenchlorid u. dgl. erfolgen. Ande rerseit kann die Einführung einer Hydroxyl- od. Äthergruppe in das Molekül im Falle von Hydroxyl durch Behandeln mit Wasser bzw. mit einem geeigneten Alkohol im Falle einer Äthergruppe in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators erfolgen. Jede geeignete Säure od.



   Base kann dabei verwendet werden; für die sauer kataly sierte Bildung von Verbindungen der Formel I können alkoholische Lösungen anorganischer Säuren, wie methanolische Salzsäure usw. verwendet werden. Im Falle einer basischen Katalyse können geeignete Alkalialkoholate wie Natriummethylat verwendet werden.



   Die Einführung der genannten Thiogruppe erfolgt durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Merkaptan. Geeignete Merkaptane sind   z.B.    Methylmerkaptan, Äthylmerkaptan, n-Propylmerkaptan, Isopropylmerkaptan und dgl., Phenylmerkaptan und substituierte Phenylmerkaptane, Benzylmerkaptan,
Phenäthylmerkaptan und dgl. oder substituierte Benzyl   merkaptene und dgl.   



   Verbindungen der Formel II können durch Oxydation von   1,2-Dihydro-1,4-benzodiazepinen    der Formel
EMI2.1     
 worin   R    und   R    die obige Bedeutung haben, oder 4-Oxyden, davon, d.h. durch Einführung einer Doppelbindung in die   1,2-Stellung    hergestellt werden. Die Oxydation erfolgt zweckmässigerweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einem Oxydationsmittel wie Mangandioxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhter Temperatur durchgeführt,   zweckmässigerweise    in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und dgl. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die mit Wasser Azeotrope bilden.

  Eine bevorzugte Reaktionstemperatur ist zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung.



   Verbindungen der Formel I können als Antikonvulsiva und MuskelrelaxantienVerwendung finden. Sie können in übliche feste oder flüssige Verabreichungsform gebracht werden und können feste oder flüssige Trägermaterialien enthalten. Sie bilden Säureadditionssalze entweder mit organischen oder anorganischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl. Ihre Säureadditionssalze können nach bekannten Methoden entweder in die freie Base umgewandelt werden oder in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze z.B. durch Neutralisation und dann erwünschtenfalls durch Reaktion mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure übergeführt werden.



   In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in   celsius    angegeben, die Schmelzpunkte sind korrigiert.



   Beispiel 1
Nach Umkristallisation von   7-Chlor-5-phenyl-3H- 1,4-     -benzodiazepin-4-oxyd aus Äthanol erhält man grauweisse Prismen von   7-Chlor-2-äthoxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-      - 1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd    vom Schmelzpunkt 132-1330.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 300 g käuflichem Mangan dioxyd (General Metall Oxides Type 37) in 3 Liter Benzol wird durch   41/2stündiges    Kochen und Rühren unter einem Wasserabscheider getrocknet. Zu dieser Suspension werden 30 g 7-Chlor-1,2-dihydro-5-phenyl-3H    - 1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd    gegeben und die Mischung unter Rühren 2 Stunden am Wasserscheider erhitzt. Man lässt die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Mangandioxyd ab. Das Benzol filtrat wird im Vakuum eingeengt und gibt 7-Chlor-5    -phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin.4-oxyd    vom Schmelzpunkt
159-1610. Eine anlytische Probe als weisse Prismen vom
Schmelzpunkt 159-1610 erhält man durch Umkristalli sieren aus Äthylacetat.



   Beispiel 2
Eine Lösung von   1g    (3,7 mMole) 7-Chlor-5-phenyl    -3H- 1 ,4.benzodiazepin-4-oxyd    in 50 ml Methanol wird
1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert, aus Methanol umkristallisiert und gibt 7-Chlor - 2,3-dihydro -   2-methoxy -      5-phenyl-1H-1,4-    -benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 120-1300. Nach Umkristallisation aus Methanol-Äther erhält man ein
Produkt vom Schmelzpunkt 127-1310.



   Beispiel 3
Eine Mischung von 200 g käuflichem Mangandioxyd  (General Metal Oxides) und 600 ml Benzol wird durch 4stündiges Erhitzen am Wasserabscheider getrocknet.



   Zu dieser Mischung werden 5 g (17 mMole) 2,3-Dihydro   -5-phenyl-7-trifluormethyl- 1H-      1,4-benzodiazepin    gegeben und weitere   5·    Stunden am Wasserabscheider erhitzt.



   Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und das
Mangandioxyd abfiltriert. Das Filtrat, das das gebildete 5-   Phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin    enthält, wird im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert und mit 50 ml Äther und 5 ml 7n methanolischer Salzsäure behandelt. Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird aus Methanol/Äther kristallisiert und gibt 7-Trifluorme    thyl.2,3-dihydro-2-methoxy-5-phenyl-1H-1 4-benzodiaze-    pin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-1880 (Zers).

 

   Nach einer weiteren Umkristallisation aus Methanol!  Äther erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 179    1810 (Zers).   



   Beispiel 4
Eine Mischung von 1,35 g (5 mMole) 7-Chlor-5-phe nyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd, 2 ml Benzylmerkaptan,
1 Tropfen Triäthylamin und 30 ml Methylenchlorid wird
24 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das Lösungs mittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Hexan kristallisiert und gibt   2-Benzylthio-7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl- 1H-     -1,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 110-1150  (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhält  man grau-weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 116-1230 (Zers.).



   Beispiel 5
Zu einer Lösung von 4 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4benzodiazepin in 5 ml Methanol werden 8 ml 6n methanolische Salzsäure und 25 ml Äther gegeben. Das gebildete 7-Chlor-2,3-dihydro-2-methoxy-5-phenyl- 1   H- 1,4- benzo -      diazepin - hydrochlorid    vom Schmelzpunkt 185-1930 (Zers.) wird abgetrennt und mit Äther gewaschen. Umkristallisation aus Methanol/Äther gibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 189-1910 (Zers.).



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Der grösste Teil des in 100 g käuflichem Mangandioxyd (General Metallic Oxides Co., Type No. 37) enthaltenen Wassers wird durch 2stündiges Kochen einer gerührten Suspension in 1 Liter Benzol unter einem Wasserabscheider   entfemt.    Zu dieser heissen Lösung werden 10 g   7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzo-    diazepin gegeben. Nachdem diese Mischung 6 Stunden unter Rückfluss und dem Wasserabscheider erhitzt und gerührt wurde, wird das Mangandioxyd durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt; der Rückstand wird aus einer Mischung aus Äther und Hexan kristallisiert und gibt   7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodia-    zepin vom Schmelzpunkt 97-1000. 

  Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man grau-weisse Prismen vom Schmelzpunkt 101-1040.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel EMI3.1 worin R2 Hydroxy, Alkoxy, Phenyloxy, Phenylalkyloxy, die Thiogruppe -S-R5, Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Alkylsulfonyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Cyano oder Alkylsulfonyl und R < Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxyund Alkylsulfonylgruppen höchstens 7 Kohlenstoffatome aufweisen und die Phenylreste substituiert sein können, bzw. von 4-Oxyden davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 oder ein 4-Oxyd davon mit einer Verbindung der Formel H-R III umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein 4-Oxyd davon mit einem bis zu 7 C-Atome enthaltenden Alkanol umsetzt.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiaze- pin-4-oxyd mit Methanol oder Äthanol umsetzt.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiaze- pin oder 5-Phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin mit Methanol umsetzt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
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