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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Aminopenicillansäure
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als Nahrungszusätze bei Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere, einschliesslich dem Menschen, bei der Behandlung von durch grampositive Bakterien und insbesondere Staphylococcus aureus hervorgerufenen Infektionskrankheiten wertvoll sind, u. zw. auf die Herstellung neuer 6-[5 t- (oder 31-) (niedere) Alk- oxy-3'- (oder-5'-)-phenylisothiazol-4-carboxamid]-penicillansäuren, die bestimmte Substituenten am Benzolring tragen können, und die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze hievon.
Die erfindungsgemäss hergestellten Penicilline werden insbesondere für die Behandlung von durch widerstandsfähige Bakterienstämme, z. B. benzylpenicillinbeständige Stämme von Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogenes var. aureus) verursachten Infektionen oder für die Desinfektion von solche Organismen tragenden Gegenständen, z. B. Krankenhauseinrichtung, Wände von Operationssälen od. dgl., verwendet.
Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R1 und RI jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, (niederes) Alkyl, (niederes) Alkoxy oder Trifluormethyl und R (niederes) Alkyl bedeuten, sowie der physiologisch verträglichen, pharmzeutisch brauchbaren Salze hievon geschaffen, welches die Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure oder einem Salz hievon mit etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsderivates einer Säure der Formel
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in welcher Rl, R ? und R die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer
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vorstehenden Säure, die für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure geeignet sind,
sind dem Fachmann allgemein bekannt und umfassen die entsprechenden Carbonsäurehalogenide, Säureanhydride (einschliesslich gemischten Anhydriden und insbesondere den aus stärkeren Säuren hergestellten gemischten Anhydriden, wie den niederen aliphatischen Monoestern von Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren und behinderteren Säuren, wie Diphenylessigsäure), Säureazide und aktiven Ester oder Thioester (z. B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol oder Thioessigsäure). Darüber hinaus kann die freie Säure selbst mit 6-Aminopenicillansäure gekuppelt werden, nachdem zunächst diese freie Säure mit N, N'-Dimethylchloroformiminiumchlorid (vgl. brit.
Patentschrift Ne. 1, 008,170, und Novak und Weichet, Experientia XXI/6 [1965], S. 360) umgesetzt wurde, oder durch Verwendung von Enzymen oder eines N, N-Carbonyldiimidazols oder eines N, N'-Carbonyltriazols (vgl. süda & ikanische Patentschrift Nr. 63/2684), eines Carbodiimid-Reaktionsmittels (insbesondere N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinäthyl)-carbodiimid; vgl. Sheehan und Hess, I. Amer. Chem. Soc. 77 [1955], S. 1067), oder eines Alkynylamin-Reaktionsmittels (vgl.
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Isoxazoliumsalz-Reaktionsmittels (vgl. R. B. Woodward, R. A. Olofson und H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc.
83 [1961], S. 1010).
Ein anderes funktionell äquivalentes Acylierungsmittel ist ein entsprechendes Azolid, d. h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen fünfgliedrigen Ringes mit wenigstens zwei Stickstoffatomen ist, d. h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und ihre substituierten Derivate. Als Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise für die Herstellung eines Azolids wird N, N'-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei das Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und 1 Mol Imidazol gebildet wird. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide.
Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt werden und das Imidazolid isoliert werden, jedoch ist dies nicht wesentlich.
Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Penicillins und die zur Isolierung der Penicilline, die auf diese Weise erzeugt wurden, verwendeten Arbeitsweisen sind in der Technik bekannt.
Auf diese Weise umfasst die Erfindung das Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formeln
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und
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in welchen R1 und R jeweils die vorstehende Bedeutung haben. Es werden solche Verbindungen der vor-
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6'-Dichlor,Die pharmazeutisch brauchbaren Salze umfassen metallische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalz, das Ammoniumsalz und die substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nicht-toxischen Amine, wie der Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzyl-
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andere Amine, welche zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
Der hier verwendete'Ausdruck" (niederes)-Alkyl" bedeutet sowohl gerad-als auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Heptyl, Decyl usw. Erfindungsgemäss werden ausserdem leicht hydrolysierte Ester und Amine, die durch chemische oder enzymatische Hydrolyse zur freien Säureform umgewandelt werden, umfasst.
Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines derartigen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), Dimethylsulfoxyd, Methylisobutylketon und Dialkyläther von Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. In einigen Fällen kann es erwünscht sein, eine Lösung des Acylierungsmittels in einem Lösungsmittel wie Benzol zu einer Lösung eines Salzes von
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vorliegen, was von der relativen Menge Wasser und Aceton abhängig ist. Kräftiges Rühren wird natürlich bevorzugt, wenn ein Zweiphasenreaktionsmedium verwendet wird.
Obgleich die Acylierungsreaktion über einen weiten Bereich von etwa -50 bis +500C durchgeführt werden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa -5 und etwa +250C.
Die bei dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Alkoxy- - 5-arylisothiazol-4-carbonsäuren werden in der in den Beispielen 1 und 3 angeführten Weise aus bekannten Estern von Benzoesäure oder substituierten Benzoesäuren entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt, in welchem, die Gruppe
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Beispiel 1 :
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Methylbenzoat wurde mit Essigsäurenitril in Gegenwart von Natriummethoxyd entsprechend den Angaben von R. S. Long (J. Amer. Chem. Soc. 69 [1947], S. 992) kondensiert, wobei Benzoylacetonitril erhalten wurde.
Das Benzoylacetonitril wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff unter Bildung des Hydrochlorids des Iminomethylesters von Benzoylessigsäure entsprechend der Arbeitsweise von B. Roth und 1. M. Smith (J, Amer. Chem. Soc. 71 [1949], S. 616) umgesetzt.
Der vorstehend genannte Iminoester wurde mit Schwefelwasserstoff in methanolischem Chlorwasserstoff umgesetzt und das Produkt mit wässerigem Pyridin behandelt entsprechend den Anweisungen von J. Goerdeler und W. Mittler (Chem. Ber. 96 [1963], S. 944) unter Bildung des Iminomethylesters von Thio- benzoylessigsäure.
Diese Verbindung wurde anschliessend mit Brom in einer Pyridin-Äthylacetatlösung unter Erzeugung von 3-Methoxy-5-phenylisothiazol oxydiert. Danach wurde die Verbindung zu 4-Brom-3-methoxy- - 5-phenylisothiazol, dem Ausgangsmaterial der Synthesen neuer Verbindungen gemäss der Erfindung,
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Eine Mischung von 2, 7 g (10 Millimol) 4-Brom-3-methoxy-5-phenylisothiazol, 2,7 g (30 Millimol) Kupfer-I-cyanid und 4 ml Dimethylformamid wurde gerührt und 1 h lang am Rückfluss erhitzt.. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 g warmem wässerigem Natriumcyanid (in 6 ml) geschüttelt und mit 2mal 20 mlÄther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 10 ml 10%obigem wässerigem Natriumcyanid und 2mal 10 ml kaltem Wasser extrahiert und mit etwas Bleichkohle über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und der Äther auf einem Umlaufverdampfer und schliesslich unter hohem Vakuum entfernt, wobei feine weisse Nadeln, 2, 05 g (950/0). F. 98 bis 1000C. erhalten wurden. Das Infrarotabsorptionsspektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Formel überein.
4-Carboxamid-3-methoxy-5-phenylisothiazol.
1, 9 g (8,8 Millimol) 4-Cyan-3-methoxy-5-phenylisothiazol wurden in 10 ml konz. Schwefelsäure gelöst und 12 h lang bei 50 bis 600C belassen. Danach wurde die Mischung in Eis und Wasser (500 ml) gegossen und ein weisser Feststoff abgetrennt. Der Feststoff wurde mit 2mal 250 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Äthylacetatextrakte mit 3mal 20 ml kaltem Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Äthylacetat auf einem Umlaufverdampfer entfernt ; der Rückstand wurde mit einer Ausbeute von l, 9 g (92%) des Amids unter hohem
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Eine Lösung von 0, 7 g (9,5 Millimol) Natriumnitrit in 3 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer kalten (0 bis 50C), gut gerührten Lösung von 1, 75 g (7,5 Millimol) 4-Carboxamid-3-methoxy-5-phenylisothiazol in 15 ml einer 70% igen Schwefelsäurelösung gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 30 min lang bei Umgebungstemperatur und 20 min lang bei 50 bis 600C gerührt und anschlie- ssend über 250 ml zerstossenes Eis gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 3mal 20 ml kaltem Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Methylenchlorid auf einem Umlaufverdampfer unter Bildung von 1, 7 g (970/0) der rohen Säure entfernt.
Die Umkristallisation aus Benzol-Hexan ergab 1, 57 g feiner Nadeln, F. 162 bis 163 C, deren experimentelles Äquivalentgewicht (230) und Infrarotabsorptionsspektrum mit der vorstehenden Formel übereinstimmten.
In einem anschliessenden Versuch wurde gefunden, dass es möglich ist, die Säure in guter Ausbeute ohne vorherige Isolierung des Amids herzustellen.
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laufverdampfer entfernt. Das Produkt kristallisierte aus Hexan unter Bildung von 1, 39 g (910/0) des Säurechlorids, F. 43 bis 45 C.
In einem anschliessenden Versuch wurde das Säurechlorid destilliert, Kp = 127 bis 1280C/0, 2 mm : 135 bis 1360C/0, 8 mm.
Kalium- [3'-methoxy-5'-phenylisothiazol-4'-ylformamid]-penicillanat.
Eine unter Rühren gehaltene Suspension von 1,181 g (5, 46 Millimol) 6-Aminopenicillansäure in 10 ml Wasser wurde mit n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,2 eingeregelt ; es wurden 10 ml Aceton und anschliessend 1, 386 g (5, 46 Millimol) 3-Methoxy-5-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur und 1 h bei OOC gerührt und der grösste Teil des Acetons in einem Luftstrom entfernt. Die Mischung wurde mit 3mal 20 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 2mal 10 ml kaltem Wasser gewaschen und 10 min lang in einem Eisbad über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und eine Lösung von 2,5 Mol Kalium-2-äthylhexanoat in 2, 2 ml Butanol auf einmal unter raschem Wirbeln des Kolbens zugegeben. Ein Ein hellgelbes Wachs wurde abgetrennt.
Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und das Wachs in der Mindestmenge an kaltem Methanol gelöst und durch Zugabe von Äther wieder ausgefällt. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt und der wachsartige Feststoff in der Mindestmenge an kaltem Methanol gelöst. und diese Lösung wurde in einen unter Rühren gehaltenen Überschuss an Äther bei Eistemperatur gegossen. Es wurde ein hellgelber Feststoff erhalten, der durch Filtrieren gesammelt und unter einem hohen Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde.
Die Ausbeute betrug 1, 376 g (530/o). Das Material enthielt eine Spur Methanol, und auf Grund des Dünnschichtchromatogramms, des kernmagnetischen Resonanzspektrums und des Infrarotabsorptiomspektrums wurde eine 90% igue Reinheit geschätzt.
Dieses Penicillin zeigte in vitro gegenüber Staph. aureus Smith hemmende Mindestkonzentrationen von etwa 0,125 bis 0,25 y/ml, gegenüber dem benzylpenicillinbeständigen Staph. aureus Bx-1633-2
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; bei- formamid)-penicillanat.
Eine Suspension von 13,88 g 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Wasser wurde durch Zugabe von n-Natriumhydroxyd unter wirksamem Rühren und Kühlen in Eiswasser auf einen PH-Wert von 7,2 gebracht. Zu der sich ergebenden homogenen Lösung wurde eine Lösung von 16,29 g 3-Methoxy-5-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid in 100 ml reinem Aceton gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Etwa die Hälfte des Acetons wurde durch Vakuumdestillation bei weniger als Raumtemperatur entfernt. Das sich abscheidende, dicke Öl wurde mit Äther extrahiert und die Lösung kurz über Magnesiumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde in eine kräftig gerührte Lösung von 2,5molarem Kalium-2-äthylhexanoat in 25,7 ml 1-Butanol gegossen.
Der sich abscheidende wachsartige Feststoff wurde durch Dekantieren isoliert und in der Mindestmenge Methanol (etwa 100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren in 1, 5 1 Äther gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert und die Arbeitsweise noch einmal wiederholt, wobei 23, 0 g (78tao Ausbeute) eines schwach gelben Feststoffes erhalten wurden. Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigen die zugeschriebene Struktur vollkommen und erfordern eine wirksame chemische Reinheit.
Beispiel 3 :
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3-Äthoxy-5-phenylisothiazol wurde in analoger Weise zu 3-Methoxy-5-phenylisothiazol herge-
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Das 3-Äthoxy-5-phenylisothiazol wurde mit Brom in Essigsäure unter Bildung von 4-Brom-3-äthoxy-5-phenylisothiazol, Ausbeute 85%, Kp = 128 bis 1310C (0,5 mm), behandelt. Das 4-Brom-3-äth-
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oxy-5-phenylisothiazol ergab beim Erhitzen unter Rückfluss mit Kupfer-I-cyanid in Dimethylformamid während 45 min 4-Cyan-3-äthoxy-5-phenylisothiazol, Ausbeute 93%, F. 72 bis 78 C. Bei Behandlung mit konz.
Schwefelsäure bei 55 bis 60 Cergabdas 4-Cyan-3-äthoxy-5-phenylisothiazol 4-Carboxamid- - 3-äthoxy-5-phenylisothiazol, Ausbeute 98%, F. 165 bis 180 C, das mit Salpeterigsäure 3-Äthoxy- - 5-phenylisothiazol-4-carbonsäure ergab, Ausbeute 90%, F. 124 bis 127 C, u. zw. mit dem erwarteten Infrarotspektrum und Neutralisationsäquivalent. Die 3-Äthoxy-4-phenylisothiazol-4-carbonsäure ergab bei Erhitzen unter Rückfluss mit Thionylchlorid 3-Äthoxy-5-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid, Ausbeute 79%, Kp = 138 bis 1400C (0, 7 mm).
1, 36 g (6, 3 Millimol) 6-Aminopenicillansäure in 10 ml Wasser wurden sorgfältig mit n-Natriumhydroxyd behandelt, bis der pH-Wert der Lösung 7 bis 7, 1 betrug. 5 ml Aceton wurden zugegeben und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. 1, 68 g (6,3 Millimol) des Säurechlorids wurden zugegeben und die Mischung 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf sich ein weisser Feststoff abschied. Der grösste Teil desAcetons wurde durch einen Luftstrom entfernt und die Reaktionsmischung mit 4mal 25 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde mit 2mal 25 ml kaltem Salzwasser gewaschen und kurz über Magnesiumsulfat getrocknet. Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol (2,5 ml einer 2,5 MolLösung) wurde unter Abtrennung eines weissen Feststoffes zu dem Filtrat zugegeben.
Der Feststoff wurde filtriert, in der Mindestmenge kaltem Methanol gelöst und mit Äther wieder ausgefällt, filtriert und 24 h über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 2,34 g Kalium-6- (31-äthoxy-5'-phenylisothiazol-41-yl- -formamid)-penicillanat, Ausbeute 77%, erhalten wurden. Dünnschichtchromatogramm, Infrarotabsorptionsspektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum zeigten an, dass die Verbindung zu 95% rein war.
Dieses Penicillin zeigte in vitro gegenüber Staph. aureus Smith hemmende Mindestkonzentrationen von etwa 0,25 bis 5, y /mol und gegenüber den benzylpenicillinbeständigen S. aureus Bx-1633-2 von etwa 1, 6 y/ml.
Beispiel 4 :
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ss-Imino-ss-phenylpropionitril.
Für die Herstellung dieser Verbindung wurde die Arbeitsweise von Dornow, Kuhlke und Baxmann (6) in folgender Weise modifiziert :
92 g (4, 0 Mol) körniges Natrium (2) wurden in Anteilen über einen Zeitraum von 3 h zu einer wirksam gerührten Mischung von 164 g (4, 0 Mol) Essigsäurenitril, 206 g (2, 0 Mol) Benzonitril und 500 ml Toluol gegeben. Durch gelegentliches Kühlen wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei 70 bis 800C gehalten, während das Natrium zugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen. Zur vollständigen Entfernung des gesamten Lösungsmittels wurde das feste Material bei 50 C mehrere Stunden unter verringertem Druck stehengelassen.
Anschliessend wurde es in 500 ml kaltem Methanol gelöst, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde in 1500 ml Eiswasser gegossen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Material wurde aus einer Mischung von 400 ml Benzol und 200 ml Petroläther umkristallisiert, wobei 160 g (560/o) eines blassgelben Produktes, F. 82 bis 86 C, erhalten wurden, das für die nächste Stufe ausreichend rein war. Angegebener F. 89 bis 900C.
ss-Imino-ss-phenylthiopropionamid.
Ein Schwefelwasserstoffstrom wurde durch eine unter Rühren gehaltene Lösung von 84 g (0, 58 Mol) ss-Imino-ss -phenylpropionitril in 500 ml Pyridin bei 100 bis 1050C während 8 h geleitet. Das Pyridin wurde unter verringertem Druck abdestilliert und 250 ml Benzol wurden zu dem tiefrot gefärbten Rückstand gegeben. Die gelb gefärbten Plättchen, F. 162 bis 167 C, wurden abfiltriert und hatten ein Gewicht von 75 g (38%). Angegebener F. 174 C (7).
Als das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert und Äther zu dem Rückstand zugegeben wurde, ergab sich ein orange gefärbter Niederschlag, welcher abfiltriert wurde und 15, 0 g wog. F. 110 bis 115 C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Benzol wurden 8,8 g kräftig orange gefärbter Plättchen
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erhalten, F. 125 bis 1260C. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (CDCI) enthielt ein scharfes Singlett bei T 2,57 und eine Multiplette mit einem Mittelpunkt bei r 2,44 mit einem Integrationsverhältnis von annähernd 1 : 5. Die Verbindung enthielt keinerlei Stickstoff. und es wird angenommen, dass es sich um 5-Phenyl-l, 2-dithiol-3-thion handelt.
Analyse (CgH Sg) :
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<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 39 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 45, <SEP> 74 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 24 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 45, <SEP> 20. <SEP>
<tb>
5-Amino-3-phenylisothiazol.
Diese Verbindung wurde nach der durch Goerdeler und Pohland (7) angewendeten Arbeitsweise mit einigen geringfügigen Abänderungen hergestellt.
Eine Lösung von 76,2 g (0,30 Mol) Jod in 1, 4 l Methanol wurde in 3 h tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von 54, 0 g (0,30 Mol) ss-Imino-ss-phenylthiopropionamid, 89,0 g (0, 60 Mol) Kaliumcarbonat und 1, 4l Methanol zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde bei 30 bis 350C gehalten. Danach wurde die Lösung unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 600 ml konzentriert und in 2, 5 l Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde aus einer Mischung von 350 ml Äthylacetat und 300 ml Petroläther umkristallisiert, wobei 37,5 g (71tao) eines blassgelben Feststoffes, F. 160 bis 161 C, erhalten wurden. Angegebener F. 1630C (7).
4-Brom-5-amino-3-phenylisothiazol.
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zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 37, 5 g (0,212 Mol) 5-Amino-3-phenylisothiazol in 400 ml
Eisessig gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde bei 15 bis 200C gehalten. Es bildete sich rasch ein Niederschlag von 4-Brom-5-amino-3-phenylisothiazolhydrobromid. Nachdem das ge- samte Brom zugegeben war, wurden zu der Reaktionsmischung 400 ml Äther gegeben, das Hydrobromid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es wurden 60 g (800/0) beinahe weisses Salz erhalten. Dieses
Salz wurde in 300 ml Wasser suspendiert ; anschliessend wurden 300 ml Äther und eine Lösung von 50 g (0,36 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt, bis das gesamte feste Material verschwunden war.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit etwas weiterem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden getrocknet und das Lösungs- mittel entfernt. Der sich langsam verfestigende Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol gelöst und unter Kratzen an den Wänden des Kolbens durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Es wurden 42 g (78je Gesamtausbeute) eines blassgelben Feststoffes erhalten, F. 77 bis 780C. Durch eine weitere Umkristallisation aus Benzol-Hexan wurde der Schmelzpunkt auf 83 bis 850C erhöht.
4-Brom-3-phenylisothiazol.
Unter Rühren wurden 40, 0 g (0, 157 Mol) 4-Brom-5-amino-3-phenylisothiazol in Anteilen zu 60 ml konz. Schwefelsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem das gesamte Material in der Schwefelsäure gelöst war, wurden 60 ml 85% igue Phosphorsäure zugegeben. Die Mischung wurde gekühlt und in etwa 1, 5 h wurde eine Lösung von 12,0 g (0,174 Mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser tropfenweise zugegeben, während die Temperatur der Diazotierungsrnischung bei -10 bis -50C gehalten wurde. Die so erhaltene orange gefärbte Diazotierungsmischung wurde unter Rühren in Anteilen zu 225 ml einer 50% eigen wässerigen Unterphosphorige-Säure-Lösung gegeben, in welcher etwas Kupfer-I-oxyd suspendiert war.
Während der Zugabe wurde die Temperatur der Reduktionsmischung bei 30 bis 350C gehalten, und gelegentlich wurde eine zusätzliche katalytische Menge Kupfer-I-oxyd zugegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung in Eis gekühlt und durch vorsichtige Zugabe einer 50% gen wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Mischung wurde einer Dampfdestillation unterworfen, bis etwa 4 l Destillat gesammelt worden waren. Nahezu das gesamte Produkt verfestigte sich im Kondensator und wurde in Äther aufgenommen. Das Destillat wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden getrocknet, worauf der Äther entfernt wurde.
Es wurden 25 g eines flüssigen Rückstandes erhalten, der langsam kristallisierte und der unter Bildung von 20,0 g (5, Wo) eines weissen Feststoffes, F. 54 bis 560C, aus etwa 50 ml n-Hexan umkristallisiert wurde. Das kernmagnetische Resonanzspektrum (in CC14) enthielt ein scharfes Singlett bei T 1, 44 (Isothiazolproton) und ein komplexes Muster für die Phenylprotonen bei r 1, 9 bis 2,8 mit einem Verhältnis des Integrationsbereiches von jeweils 1 : 5.
Statt das Produkt aus der Reaktionsmischung durch Dampfdestillation zu gewinnen, kann es auch mit Äther extrahiert werden. Das Produkt kann dann schliesslich durch Eluierungschromatographie über Aluminiumoxyd unter Verwendung von n-Hexan als Eluiermittel gereinigt werden.
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4-Cyan-3-phenylisothiazol.
Eine Mischung von 13, 4 g (0, 056 Mol) 4-Brom-3-phenylisothiazol, 7,5 g (0,084 Mol) Cuprocyanid und 15 ml N, N-Dimethylformamid wurde unter Rückfluss 1 h erhitzt. Die dunkel gefärbte Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von 10 g Natriumcyanid in 30 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde kräftig geschüttelt und anschliessend gekühlt. Das organische Material wurde in Äther aufgenommen und die wässerige Lösung mit zwei zusätzlichen Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden mit 30 ml einer 10% igen wässerigen Natriumcyanidlösung gewaschen, worauf sie über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt wurde.
Der gelb gefärbte ölige Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei 8, 4 g (81go) einer farblosen Flüssigkeit, Kp = 115 bis 1200C (0,2 mm) erhalten wurden, die sich langsam verfestigte, F. 46 bis 500C. Das Infrarotspektrum enthielt eine scharfe Bande bei 2200 cm'\ die der-C=N Gruppe zugeschrieben wird.
3-Phenylisothiazol-4-carboxamid.
7, 6 g (0,041 Mol) 4-Cyan-3-phenylisothiazol wurden in 35 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Die Mischung wurde 19 h bei 50 bis 55 C gehalten und anschliessend auf etwa 200 g zerstossenes Eis gegossen. Der weisse Feststoff wurde in 300 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet und anschliessend auf etwa 100 ml konzentriert (das Produkt begann zu kristallisieren), worauf 100 ml Petroläther zugegeben wurden. Nach dem Kühlen wurde der weisse Feststoff, F. 132 bis 136 C, durch Filtrieren gesammelt und wog 7, 0 g (83solo). Durch Umkristallisation aus Benzol konnte der Schmelzpunkt auf 138 bis 1400C erhöht werden.
3-Phenylisothiazol-4-carbonsäure.
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worauf 25 ml Wasser vorsichtig unter Kühlen zugegeben wurden. Eine Lösung von 2,15 g (0,031 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren in etwa 15 min zugegeben, während die Reaktionsmischung in Eis gekühlt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung kurz auf einem Wasserdampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte. Anschliessend wurde sie in 400 ml Eiswasser gegossen. Der weisse Feststoff wurde in 150 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet und auf ein Volumen von etwa 50 ml konzentriert (das Produkt begann zu kristallisieren). Danach wurden 150 ml heisser Petroläther zu der heissen Äthylacetatlösung gegeben und die Mischung abkühlen gelassen.
Der weisse Feststoff, F. 163 bis 165 C, wurde abfiltriert und wog 3,8 g (880/0). Das kernmagnetische Resonanzspektrum des Kaliumsalzes in DO enthielt ein scharfes Singlett bei T 0,93 (Isothiazolproton) und ein komplexes Muster für die Phenylprotonen bei T 2, 1 bis 2, 7 mit einem integrierten Bereich von jeweils 1 : 5. Das Infrarotspektrum (Nujol-Mull) ent-
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<tb> ILNO <SEP> S <SEP> ;berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 15, <SEP> 62 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 15, <SEP> 80. <SEP>
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Neutralisationsäquivalent 204.
5-Brom-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure.
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fenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 5,5 g (0, 027 Mol) 3-Phenylisothiazol-4-carbonsäure in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gehalten bei -70 bis -600C, gegeben. Die Zugabe wurde in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Als die Zugabe beendet war, wurden 11,2 g (0,070 Mol) Brom in einem Anteil zu der kräftig rot gefärbten Lösung gegeben. Man liess die Temperatur auf OOC ansteigen und anschliessend wurde die Reaktionsmischung zu 50 ml wässerigem 20n-Natriumhydroxyd gegeben. Die Mischung wurde geschüttelt und die organische Schicht entfernt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Äther extrahiert, anschliessend gekühlt und mit 75 ml wässeriger 3n-Schwefelsäure angesäuert.
Das ausgefällte Öl wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 5, 5 g (730/0) eines blassgelb gefärbten, stark viskosen Öls, das sich lang-
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100 ml einer 0, 3molaren ätherartigen Diazomethanlösung wurden zu einer eiskalten Lösung von 5, 5 g (0, 0193 Mol) 5-Brom-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure in 30 ml Äther gegeben. Die Mischung wurde 30min bei Raum temperatur belassen, worauf das überschüssige Diazomethan mit etwas Essigsäure zerstört wurde. Die Ätherlösung wurde einmal mit einer zuigen wässerigen Natriumlösung gewaschen
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und dann getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 5,2 g (88je) eines gelb gefärbten Öls.
Das Infrarotspektrum der sauberen Flüssigkeit enthielt eine starke Bande bei 1730 cm -1, welche der Estercarbonylgruppe zugeschrieben wird.
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haltenen Natriummethoxydlösung wurde eine Lösung von 4,5 g (0,015 Mol) Methyl-5-brom-3-phenylisothiazol-4-carboxylat in 50 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Es entwickelte sich eine tiefrote Farbe, Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur belassen und dann in 400 ml Eiswasser gegossen und mit drei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel unter Bildung von 1, 5 g eines Öls entfernt. Das Infrarotspektrum der sauberen Flüssigkeit zeigte eine starke Bande bei 1720 cm-1, die der Estercarbonylgruppe zugeschrieben wird. Das Infrarotspektrum zeigte das Nichtvorhandensein irgendwelchen Ausgangsmaterials.
5-Methoxy-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure.
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gelöst, worauf 3 ml einer methanolischen 3n-Natriumhydroxydlösung zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, während welcher sie sich verfestigte.
Der grösste Teil des Methanols wurde unter verringertem Druck entfernt. Nach der Zugabe von 50 ml Äther wurde das Natriumsalz der gewünschten Säure abfiltriert. Das Salz wurde in 25 ml Wasser gelöst und diese Lösung mit wässeriger 3n-Schwefelsäure angesäuert. Der weisse Niederschlag wurde gesammelt und unter Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Produkt, F. 158 bis 1600C (Zersetzung), hatte ein Gewicht von 0, 54 g (15%, bezogen auf Methyl-5-brom-3-phenylisothiazol-4-carboxylat). Das Infrarotspektrum (Nujol-Mull) enthielt eine starke Bande bei 1690 cm-1, die der Carbonylgruppe zuge-
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l,Neutralisationsäquivalent : 234 (experimentell), 235 (berechnet).
Eine analytische Probe, F. 163 bis 1650C (Zersetzung), wurde aus Benzol-Petroläther (1 : 1) umkristallisiert.
5-Methoxy-3-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid.
Eine Mischung von 0, 44 g (0, 0019 Mol) 5-Methoxy-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure und 5 ml Thionylchlorid wurde 1 h unter Rückfluss gehalten, worauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum vollständig entfernt wurde. Es wurden 0, 44 g eines Ölrückstandes erhalten, der sich langsam verfestigte.
Das Infrarotspektrum der sauberen Flüssigkeit enthielt eine starke Bande bei 1750 cm-1, was eine Carbonylgruppe anzeigt.
Kalium-6- (5 I -methoxy-3'-phenylisothiazol-4'-yl-formamid) -penicillanat, 0, 41 g (0, 0019 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 15 ml Wasser wurden vorsichtig mit wässerigem In-Natriumhydroxyd behandelt, bis der pH-Wert der Lösung 7, 5 betrug. Es wurden 7 ml Aceton und anschliessend eine Lösung von 0, 44 g (0,0017 Mol) 5-Methoxy-3-phenylisothiazol-41 -carbonylchlorid in 10 ml Aceton zugegeben. Die homogene Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur belassen, worauf der grösste Teil des Acetons unter verringertem Druck entfernt wurde. Das wachsartige Material wurde in 25 ml Äthylacetat aufgenommen und die wässerige Schicht abermals mit etwas Äthylacetat (20 ml) extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden getrocknet und eine 2,5molare (M) Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol (1, 0 ml) und anschliessend 50 ml Äther zugegeben. Das Penicillin fiel als Öl aus, das zweimal in einer kleinen Menge Methanol (2 ml) aufgenommen und mit Äther wieder ausgefällt wurde. Es wurde schliesslich 20 h lang im Vakuum über Phosphorpentoxyd gehalten. Es wurden 0,24 g eines blassgelben Feststoffes erhalten, dessen Identität durch Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektroskopie sowie Dünnschichtchromatographie bestimmt wurde.
Dieses Penicillin zeigte in vitro gegenüber S. aureus Smith eine hemmende Mindestkonzentration von etwa 2,5 y/ml und gegenüber den benzylpenicillinbeständigen S. aureus Bx-1633-2 eine hemmende Mindestkonzentration von etwa 1, 6 y/ml.
Beispiel 5 : Bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird das dort verwendete Methylbenzoat durch Methyl-2, 6-dichlorbenzoat ersetzt ; hiedurch wird Kalium-6-[3-methoxy-5- (2', 6' -dichlorphe- nyl)-isothiazol-4-carboxamid]-penicillanat erhalten.
Beispiel 6 : Bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird das dort verwendete Methylbenzoat durch Methyl-o-chlorbenzoat ersetzt ; hiedurch wird Kalium-6-[ 3-methoxy-5- (2 I -chlorphenyl) -iso- thiazol-4-carboxamid]-penicillanat erzeugt.
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7 :Beispiel 8 : Bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 4 wird das dort verwendete Benzonitril durch 2, 6-Dichlorbenzonitril ersetzt, wodurch Kalium-6-[ 5-methoxy-3,. (2', 61-dichlorphenyl) -4-carbox- amid]-penicillanat erzeugt wird.
Obgleich in der vorstehenden Beschreibung verschiedene Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung in Einzelheiten und zur Veranschaulichung ausgeführt wurden, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass das Verfahren gemäss der Erfindung auch auf andere Ausführungsformen anwendbar ist und dass viele der Einzelheiten in einem weiten Bereich variiert werden können, ohne den Grundgedanken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel
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in welcher R1 und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, (niederes) Alkyl, (niederes) Alkoxy oder Trifluormethyl und R3 (niederes) Alkyl darstellen, und der physiologisch verträglichen, pharmazeutisch brauchbaren Salze hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz hievon mit etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsderivats einer Säure der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, R ? und R ? die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +500C, vorzugsweise zwischen-5 und +25OC, umsetzt.