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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrazincarbonsäureverbindungen, die in der 5-, 5, 6- oder 6-Stellung des Pyrazinringes durch Chlor substituiert sind und die die allgemeine Formel I :
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haben, in der Z für die Gruppen -OH, -OR, -NH2, -NHR oder -NRR5 steht, wobei jedes der Symbole R und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sein kann, R3 und R4 Chloratome oder die Reste : Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl darstellen, wobei wenigstens einer der Substituenten R 3 und R 4 Chlor bedeutet.
Die durch die allgemeine Formel I wiedergegebenen Produkte sind wertvolle Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte für die Herstellung von Pyrazinoylguanidinen, Pyrazinamidoguanidinen und Pyrazinoylbenzamiden, welche diuretische und natriuretische Eigenschaften aufweisen und wertvoll für die Behandlung von Ödemen, Hypertension und andern Störungen sind, von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen. Ein typisches Beispiel einer solchen diuretischen Verbindung ist (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin.
Es wurde gefunden, dass die kernchlorierten 3-Aminopyrazincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I erhalten werden können, indem Sulfurylchlorid mit einem 3-Aminopyrazincarbonsäureamid oder-alkylester der allgemeinen Formel II :
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in der das Symbol Z'für einen der Reste-OR,-NH-NHR oder-NRRs, Ri für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl stehen und die Symbole R und Rs wie oben definiert sind, umgesetzt wird, worauf das erhaltene Amid oder der erhaltene Ester gegebenenfalls zur Säure hydrolysiert wird.
Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel II ein Pyrazincarbonsäureester, wobei Z einen niederen Alkoxyrest darstellt. Falls gleichzeitig ein Halogenatom an einer Aminogruppe eingeführt wird, kann dies leicht durch Umsetzung des Produktes mit einem Bisulfit, wie beispielsweise einem Alkalibisulfit, entfernt werden.
Die Einführung eines Chloratoms in die 5-Stellung des Pyrazinringes erfolgt, wenn ein Substituent in 6-Stellung vorliegt. Ähnlich erfolgt die Einführung von Chlor in die 6-Stellung, wenn ein Substituent in der 5-Stellung vorliegt. So kann beispielsweise ein Halogenatom an die 6-Stellung gebunden sein ; oder ein Kohlenwasserstoffrest, wie beispielsweise ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder einkerniger Arylrest, kann entweder an der 5- oder 6-Stellung im Pyrazinring vorliegen und die Chlorierung erfolgt an der nichtsubstituierten Stellung. Wenn ein anderes Halogenatom als Chlor (insbesondere Brom und Jod) in der 6-Stellung gebunden ist, wird es nach dem neuen erfindungsgemässen Verfahren durch Chlor ersetzt.
Die Reaktion von Sulfurylchlorid mit der Pyrazincarbonsäureverbindung erfolgt am günstigsten bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis 70 C.
In vielen Fällen ist die Reaktion exotherm und erfordert Kühlung, um die gewünschte Temperatur aufrecht zu erhalten. Zweckmässig erfolgt die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsge- misches. Die Reaktion verläuft recht rasch und ist gewöhnlich in etwa einer halben Stunde bis 3 h beendet, jedoch sind in einigen Fällen auch beträchtlich längere Reaktionszeiten erforderlich.
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Es ist kein Lösungsmittelmedium für die Reaktion erforderlich, jedoch können inerte Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan, Octan, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff od. verwendet werden.
Das Sulfurylchlorid wird gewöhnlich im Überschuss über die theoretisch erforderliche Menge verwendet. Etwa 5 Teile Sulfurylchlorid zu 1 Teil Pyrazincarbonsäurederivat haben sich als besonders wirksam erwiesen. Ein Überschuss von Sulfurylchlorid kann als Lösungsmittel für die Reaktion dienen.
Das gewünschte Produkt kann durch Erwärmen des Reaktionsgemisches auf einem Dampfbad unter Vakuum zur Entfernung des überschüssigen Sulfurylchlorids gewonnen werden. Das Rohprodukt kann dann gewaschen, getrocknet und aus einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Äthylacetat od. dgl., umkristallisiert werden.
Ein 3-Aminopyrazincarbonsäureester, der durch Chlor an den 5-, 5, 6- oder 6-Stellungen des Pyrazinkernes substituiert ist, kann durch vorsichtige Hydrolyse zu der entsprechenden Säure hydrolysiert werden.
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B)3-Aminopyrazincarbons1iuremethylester der allgemeinen Formel II mit einer Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe in 6-Stellung können aus dem entsprechenden, in 6-Stellung substituierten 3-Aminopyrazinamid durch Erhitzen auf einem Dampfbad mit einer 10% igen Natriumhydroxydiösung unter Bildung des entsprechenden Natriumsalzes der in 6-Stellung substituierten 3-Aminopyrazincarbonsäure hergestellt werden. Das Salz wird dann in heissem Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert, um die entsprechende Pyrazincarbonsäure zu bilden.
Letztere Verbindung kann durch Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff in den entsprechenden Methylester überführt werden. Alternativ kann der Methylester durch Umsetzung des Natriumsalzes der Pyrazincarbonsäure mit Methylsulfat in Methanol hergestellt werden.
Die 3-Aminopyrazincarbonsäureamide der allgemeinen Formel II können durch Behandlung der 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylesterverbindung mit Ammoniak oder mit dem geeigneten primären oder sekundären Amin hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern Arbeitsweisen der vorliegenden Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester.
765 g (5 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden in 5 1 trockenem Benzol suspendiert.
Unter Rühren unter wasserfreien Bedingungen werden 1, 99 I (33l8 g, 24, 58 Mol) Sulfurylchlorid im Verlauf von 30 min zugesetzt und es wir 1 h weitergerührt. Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf etwa 50 C und beginnt dann abzufallen. Das Gemisch wird vorsichtig zum Rückfluss (60 C) erhitzt, 5 h unter Rückfluss gehalten und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird bei Atmosphärendruck abdestilliert (die Destillation wird abgebrochen, wenn die Dampf temperatur 780 C erreicht). Das dunkelrote Gemisch wird auf 6 C gekühlt.
Die Kristalle werden abfiltriert, durch Verdrängen mit zweimal 100 ml-Anteilen von kaltem (8 C) Benzol, dann mit 300 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet ; man erhält 888 g (80%) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von roten Kristallen vom F. = 228-230 C.
Das Rohprodukt wird in 56 1 siedendem Acetonitril gelöst und durch eine erhitzte (70-80 C) Säule von Entfärbungskohle (444 g) geleitet. Die Säule wird mit 25 1 heissem Acetonitril gewaschen, das vereinigte Eluat wird im Vakuum auf etwa 6 1 eingeengt und auf 5 C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man 724 g (82% Rückgewinnung, 66% Gesamtausbeute) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazin- carbonsäuremethylester in Form von gelben Kristallen vom F. = 230-2340 C erhält. Nach weiteren Umkristallisationen aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233-234 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C6HsCl2N302 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 32, <SEP> 46%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 27%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 93%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 3l, <SEP> 94%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 32, <SEP> 83%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 35%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 12%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 31, <SEP> 94%. <SEP>
<tb>
Beispiel2 :3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester.
Ein 100 ml Rundkolben, der mit einem Kühler, einem Trockenrohr, Tropftrichter und Magnetrührer ausgestattet ist, wird mit 9, 35 g (0, 05 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester beschickt. 10 ml Sulfurylchlorid werden tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 10 min zugegeben.
Nach 3/J h wird Gas entwickelt. Das Gemisch wird rot und es wird Wärme freigesetzt. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch 1 h bei 70 C erwärmt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Das Produkt (11, 2 g) wird aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 4, 2 g (38%) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F. = 225-227 C erhält. Anschliessende Umkristallisationcn erhöhen den F. auf 233-2340 C. Der Mischschmelzpunkt einer Probe dieses Produktes mit einer Probe von 3-Amino-5, 6dichlorpyrazincarbonsäuremethylester, der gemäss Beispiel 1 hergestellt ist, zeigt keine Erniedrigung.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester kann wie folgt erhalten werden :
Ein 5 l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinlassrohr ausgestattet ist, wird mit einem warmen (etwa 380 C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig gefüllt und dann werden 90 g (0, 588 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester zugegeben. Der Rührer wird angestellt und das Gemisch auf 41 0 C erwärmt, was die Auflösung nahezu des gesamten Esters be-
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wirkt. Dann wird die Lösung auf gerade unter 40 C mittels eines Eisbades abgekühlt. Unter heftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor im Verlaufe von 25 min durch die Lösung geleitet.
Nach 5 min beginnt sich ein Niederschlag zu bilden, der am Ende der Reaktion recht voluminös wird. Die Temperatur fällt während der Reaktion auf 20-25 C. Der nahezu weisse Niederschlag, 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, wird durch Filtrieren entfernt und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen. Eine kleine Menge dieses Materials schmilzt nach Umkristallisieren aus warmer Essigsäure bei 142 C (Zers. ).
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C6H5Cl2N3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 32, <SEP> 46%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 27%, <SEP> N <SEP> = <SEP> l8, <SEP> 93%, <SEP>
<tb> Cl <SEP> (gesamt) <SEP> = <SEP> 3l, <SEP> 94%, <SEP>
<tb> (aktiv) <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 97% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 32, <SEP> 82%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 34%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 90%, <SEP>
<tb> Cl <SEP> (gesamt) <SEP> = <SEP> 32, <SEP> 09%, <SEP>
<tb> (aktiv) <SEP> = <SEP> l6, <SEP> 06%. <SEP>
<tb>
Der feuchte 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und eine Lösung von 150 g Natriumbisulfit in 900 ml Wasser werden in ein 4 l-Becherglas gegeben und mechanisch eine halbe Stunde gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 25 C gehalten. Der hellgelbe 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester wird durch Filtrieren entfernt, in 150 ml Eiswasser suspendiert und filtriert. Diese Arbeitsweise wird zweimal mit 150 ml-Anteilen Eiswasser und einmal mit einem 50 ml-Anteil kaltem Isopropylakohol wiederholt. Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55%) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F. = 159-161 C.
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<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C6H6ClN3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 38, <SEP> 42%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 22%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 40%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 90%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 38, <SEP> 8l%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 54%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 83%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> l8, <SEP> 39%. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 :
A) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester.
In einen 500 ml Rundkolben, der mit einem Kühler, einem Trockenrohr, einem Tropftrichter und einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 34, 8 g (0, 15 Mol) 3-Amino-6-brompyrazincarbonsäuremethylester und 89 ml Sulfurylchlorid eingebracht. Das Gemisch wir 1 min auf einem Dampfbad erwärmt, worauf eine heftige Reaktion erfolgt. Der Kolben wird dann in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird 20 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eine halbe Stunde auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck zur Entfernung von überschüssigem Sulfurylchlorid erhitzt. Das rote Produkt wird nach Behandlung mit Entfärbungskohle aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 4, 0 g (12%), die Substanz schmilzt nach anschliessenden Umkristallisationen bei 233-234 C. Der Mischschmelzpunkt einer Probe dieses Produktes mit einer Probe von gemäss Beispiel 1 hergestelltem
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als Ausgangsmaterial an Stelle des 3-Amino-6-brompyrazincarbonsäuremethylesters eine äquimolekulare Menge 3-Amino-6-jodpyrazincarbonsäuremethylester einsetzt.
B) 3-Amino-5, 6-dichlorpyrazincarbonsäure.
In einen 200 ml Rundkolben, der mit einem Kühler ausgestattet ist, werden 1, 8 g (0, 0081 Mol) gepulverter 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester, 120 ml Wasser und 0, 8 ml (0, 008 Mol) 40% iges Natriumhydroxyd eingebracht. Das Gemisch wird 10 min unter heftigem Rühren zum Rückfluss erhitzt, filtriert und das Filtrat mit 6n-HCI (bis auf einen pH-Wert von 2) angesäuert. Das abgeschiedene Produkt (1, 5 g) wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml Wasser, das 6 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung enthält, gelöst. Die basische Lösung wird durch eine Packung von Entfärbungskohle filtriert und das Produkt wird mit 6n-HCl gefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man ein Produkt mit dem F. = 2270 C (Zers. ) erhält.
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Analyse <SEP> : <SEP> CgHgC <SEP> NgO
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 28, <SEP> 87%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 44%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 34, <SEP> 09%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 29, <SEP> 30%, <SEP> H <SEP> = <SEP> l, <SEP> 65%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 33, <SEP> 44%. <SEP>
<tb>
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-jodpyrazincarbonsäuremethylester kann wie folgt erhalten werden : 30, 6 g (0, 2 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden in 500 cm3 Wasser suspendiert.
39, 8 g (0, 125 Mol) Mercuriacetat werden zugegeben und das Gemisch wird auf einem Dampfbad gerührt und erwärmt, während eine Lösung von 50, 8 g (0, 2 Mol) Jod in 250 cm3 warmem Dioxan rasch zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 min gerührt und erwärmt und dann abgekühlt und in 600 cm3 einer 15% igen Lösung von Kaliumjodid in Wasser gegeben. Das ausgefallene Festprodukt wird gesammelt und aus 150 cm3 Essigsäure umkristallisiert, wobei man 13, 5 g 3-Amino-6-jodpyrazincarbonsäuremethylester vom F. = 199-20l, 5O C erhält. Eine kleine, zur Analyse umkristallsierte Probe zeigt einen F. von 200 bis 2020 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HJNgO
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 82%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 17%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 06%, <SEP> J <SEP> = <SEP> 45, <SEP> 48%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 26, <SEP> 18%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 14%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 14, <SEP> 81%, <SEP> J <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 89%. <SEP>
<tb>
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Ein Gemisch von 28, 6 g (0, 125 Mol) 3-Amino-6-phenylpyrazincarbonsäuremethylester und 90 ml Sulfurylchlorid wird bei Zimmertemperatur 1, 5 h gerührt. Überschüssiges Sulfurylchlorid wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und das Gemisch wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.
Das gebildete unlösliche Produkt wird gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei man 15 g 3-Amino-5-chlor-6-phenylpyrazincarbonsäuremethylester vom F. = 184-190 C erhält. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Essigsäure ist der F. auf 187, 5-191, 5 C erhöht.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C12H10ClN3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 66%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,82%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 94%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 58%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 59%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 98%. <SEP>
<tb>
3-Amino-6-chlor-5-phenylpyrazincarbonsäuremethylester wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, dass der 3-Amino-6-phenylpyrazincarbonsäuremethylester durch eine äquimolekulare Menge von 3-Amino-5-phenylpyrazincarbonsäuremethylester ersetzt wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-phenylpyrazincarbonsäuremethylester kann wie folgt erhalten werden :
30 g (0, 14 Mol) 3-Amino-6-phenylpyrazincarbonsäure werden zu einer Lösung von 480 g Chlor-
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<tb>
<tb> in <SEP> l500Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HnNsO
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 93%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,84%, <SEP> N <SEP> = <SEP> l8, <SEP> 32%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,72%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,90%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 27%. <SEP>
<tb>
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-5-phenylpyrazincarbonsäuremethylester kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 0, 084 Mol 3-Amino-5-phenylpyrazincarbonsäure in 160 ml einer 33%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Natriumbicarbonatlösung verrieben und das unlös-
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<tb>
<tb> C.Analyse <SEP> : <SEP> C12H11N3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> =18,325, <SEP> gefunden: <SEP> N=18,27%.
<tb>
Herstellung von 3-Amino-5-chlor-6-methylpyrazincarbonsäuremethylester : Ein Gemisch von 9, 2 g (0, 053 Mol) 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäuremethylester und 65 ml Sulfurylchlorid wird 30 min in einem Kolben gerührt, der von einem kalten Wasserbad umgeben ist. Es erfolgt eine heftige Reaktion.
Das Produkt, eine gelbgefärbte Festsubstanz, wird gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 4, 4 g 3-Amino-5-chlor-6-methylpyrazincarbonsäuremethylester vom F. = 176-178, 5 C erhält.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C7H8ClN3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 4l, <SEP> 70%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,00%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 84%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 4l, <SEP> 59%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> l5%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 86%. <SEP>
<tb>
3-Amino-5-chlor-6-cyclohexylpyrazincarbonsäuremethylester wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt, mit der Abänderung, dass der 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäuremethylester durch eine äquimolekulare Menge von 3-Amino-6-cyclohexylpyrazincarbonsäuremethylester ersetzt wird.
3-Amino-6-chlor-5-methylpyrazincarbonsäuremethylester wird praktisch nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, dass der 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäuremethylester durch eine äquimolekulare Menge von 3-Amino-5-methylpyrazincarbonsäuremethylester ersetzt wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäuremethylester kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 31 g (0, 20 Mol) 3-Amino-6-methylpyrazinamid und 320 ml 10% niger Natriumhydroxydlösung wird gerührt und auf einem Dampfbad 30 min erhitzt, worauf man eine klare Lösung erhält. Die Lösung wird abgekühlt und das ausgefallene Natriumsalz von 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäure wird gesammelt und an der Luft getrocknet, wobei man 25 g Salz erhält. Ein Gemisch von
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97 g (0, 55 Mol) des Natriumsalzes von 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäure, 77 g (0, 61 Mol) Dimethylsulfat und 700 ml Methanol wird 19 h bei Zimmertemperatur gerührt. Eine kleine Menge suspendierter Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrührt, das unlösliche Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 18 g 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäuremethylester vom F. = 138-140 C erhält, der nach Umkristallisation aus Benzol bei 138, 5-l40, 5O C schmilzt.
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Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> NgOs
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 29%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 43%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 14%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 45%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 49%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 02%. <SEP>
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Der als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Amino-6-cyclohexylpyrazincarbonsäuremethylester kann wie folgt erhalten werden :
A) 3-Amino-6-cyclohexylpyrazinamid : 52, 5 g (0, 28 Mol) Aminomalonsäureamidamidindihydrochlorid werden zu einer eisgekühlten Lösung von 46, 9 g (0, 335 Mol) Cyclohexylglyoxal in 450 ml Wasser zugegeben. Etwa 65 ml konz. Ammoniumhydroxydlösung werden zugegeben, um die Lösung basisch zu machen. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 20 h stehen gelassen und das gebildete ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei man 3-Amino-6cyclohexylpyrazinamid mit einer Ausbeute von 67% erhält.
B) 3-Amino-6-cyclohexylpyrazincarbonsäure : Ein Gemisch von 32, 3 g (0, 147 Mol) 3-Amino-6-cyclohexylpyrazinamid und 200 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung wird auf einem Dampfbad 30 min gerührt und erhitzt. Nach Abkühlen der erhaltenen Lösung fällt das Natriumsalz der erhaltenen Säure aus. Das Salz wird gesammelt, in heissem Wasser gelöst und die Lösung wird mit Salzsäure zur Ausfällung der 3-Amino-6-cyclohexylpyrazincarbonsäure vom F. = 118-121 C angesäuert (61% Ausbeute), welche direkt ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
C) 3-Amino-6-cyclohexylpyrazincarbons uremethylester : Eine Lösung von 18, 6 g (0, 084 Mol) 3-Amino- 6-cyclohexylpyrazincarbonsäure in 160 ml einer 33%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Natriumbicarbonatlösung verrieben und das unlösliche Produkt wird gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei man 3-Amino-6-cyclohexylpyrazincarbonsäuremethylester
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5-128, <SEP> 0 Analyse <SEP> : <SEP> C12H17N3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 25%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 28%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 86%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 6l, <SEP> 39%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> l2%, <SEP> N <SEP> = <SEP> l7, <SEP> 87%. <SEP>
<tb>
Der als Ausgangsmatenal verwendete j-Ammo-.'-metnyipyrazmcarbonsauremetnyiester Kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 30 g (0, 20 Mol) 3-Amino-5-methylpyrazincarbonsäure und 650 ml einer 30%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol wird bei Zimmertemperatur 42 h gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Natriumbicarbonat-
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<tb> 4Analyse <SEP> : <SEP> C7H9N3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 29%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 43%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 25, <SEP> 14%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 05%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 35%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 24, <SEP> 88%. <SEP>
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.