AT343113B - Verfahren zur herstellung von neuen 5- oder 6- substituierten benzoxazolen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 5- oder 6- substituierten benzoxazolenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-oder 6-substituierten Benzoxazolen der Formel
EMI1.1
worin R1 Halogen, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Halogenalkyl- oder Cyanalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder CHR5COOH oder ein Salz oder Ester davon ist, worin R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet.
In einer dem Stand der Technik nicht angehörenden Patentschrift werden unter anderem auch neue Benz-
EMI1.2
makologische Aktivität besitzen.
In einer andern nicht zum Stand der Technik gehörenden Literaturstelle werden nützliche Zwischenverbindungen der Formel
EMI1.3
beschrieben, worin Q die Hydroxy- oder Aminogruppe ist, R4 Halogen oder einen Rest der Formel - OM darstellt, worin M Wasserstoff, die Ammoniumgruppe oder ein Metall aus der IA-oder IIA-Gruppebedeutet, R1 und n die oben genannten Bedeutungen haben und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder die Gruppe CHR5 COOH bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht nun darin, dass ein Oxim oder Hydrazon der Formel
EMI1.4
worin Q die Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, unter sauren Bedingungen cyclisiert wird und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest bedeutet, durch Halogenierung, Einführung der Cyangruppe undHydrolyse oder durch Halogenierung, Bildung einer Grig ardVerbindung, Reaktion mit C02 undHydrolyse zu einer Verbindung der Formel (1), in welcher R2 -CHR5COOH bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Überführung in ein Nitril und Hydrolyse oder durch Bildung einer Grignard-Verbindung, Einführung von C02 und Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (I),
in welcher R-CHRCOOH bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Cyanalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (I) in weloher R2 -CHR5COOH bedeutet, umgewandelt wird, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R2 -CH2 COOH bedeutet, durch Reaktion mit einemalkylhalogenid mit 1 bis 3 C-Atomen inGegenwart einer Base in eine Verbindung überführt wird, worin R-CHRCOCH bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R2-CHR5COOH bedeutet, in einen Ester oder ein Salz umgewandelt wird.
<Desc/Clms Page number 2>
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R die Gruppe-CHRCOOH ist.
Wenn R2 eine Alkylgruppe bedeutet, können zur Halogenierung übliche Halogenierungsmittel wie Chlor, Sulfurylchlorid, Brom oderN-Bromsuccinimid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff, eingesetzt werden, und danach kann eine Cyanogruppe an Stelle des Halogenatoms eingeführt werden. Hydrolyse des Nitrils ergibt die entsprechende Carbonsäure, die gewünschtenfalls verestert werden kann. Anderseits kann das Halogenatom über eine Organometallverbindung, wie ein GrignardReagens, durch eine Carboxylgruppe ersetzt werden.
Diese Vorgangsweise wird in Standard- Nachschlagebüchern ausführlich beschrieben, z. B. auf S. 1172 des Merok-Index, 8. Auflage (1968). Säuren oder Ester der Formel (1), worin B -CH2COOH bedeutet, können am a-Kohlenstoffatom unter Verwendung eines Alkylhalogenids wie Methyl- oder Äthyljodid alkyliert werden.
Eine Säure der Formel (I) kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base wie Ammoniak, Alkylammonium-, Aralkylammonium-, Aluminium-, Alkali-oder Erdalkalihydroxyd versalzt werden, und ein Salz der Formel (I) kann leicht durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure zur freien Säure umgesetzt werden. Die Salze, z. B. das Natriumsalz, sind pharmazeutisch aktiv. Eine Säure der Formel (1) oder deren Salz kann durch Behandlung mit einem geeigneten Alkohol oder mit einem Halogenid des entsprechenden Esterrestes oder einem Salz dieses Halogenids, falls der Esterrest ein basisches Stickstoffatom enthält, zu einem Ester umgewandelt werden. Ein Ester der Formel (1) kann natürlich zur entsprechenden Säure durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrolysator wie einer anorganischen Base oder Säure hydrolysiert werden.
Als Ausgangsprodukt für die Herstellung des Oxims oder Hydrazons der Formel (II) kann das entsprechende Benzophenon-Derivat verwendet werden, welches nach bekannten Verfahren synthetisiert wird. Das Benzophenon kann mit Hydroxylamin zum Oxim oder mit einem geeigneten Hydrazin zum Hydrazon umgesetzt werden.
Die Reaktion kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden :
EMI2.1
Darin bedeutet Q die Hydroxyl- oder Aminogruppe.
Wie oben erwähnt, wird die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (II) unter sauren Bedingungen durchgeführt. Wenn Q die Hydroxylgruppe ist, wird vorzugsweise Polyphosphorsäure zur Bewirkung der Beckmann'sehen Umlagerung verwendet, und wenn Q die Aminogruppe ist, wird die Reaktion mit Vorteil unter Verwendung von Schwefelsäure und Natriumnitrit durchgeführt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung :
Beispiel 1 : Herstellung von 5-Äthyl-2- (4-chlorphenyl) -benzoxazol
Zu einer Lösung von Hydrazin (0,7 g) und Wasser (0, 36 ml) wurde eine Lösung von 41-Chlor-5-äthyl-
EMI2.2
2-hydroxybenzophenon (2, 6Öls (0, 27 g) wurde einer Lösung von 90%iger Schwefelsäure (1,25 ml) und Natriumnitrit (0, 1 g) unter Kühlen und Rühren bei einer Temperatur unter 15 C zugegeben. Die Mischung schäume auf, und das Rühren wurde bei einer Temperatur unter 150C fortgesetzt, bis das Schäumen aufgehört hatte ('" 30 min). Die Mischung wurde zu Eis/Ammoniakwasser gegeben und mit Chloroform extrahiert.
Dünnschichtchromatographie zeigte die Bildung von 5-Athyl-Q ;- (4-chlorphenyl)-benzoxazol mit Fp. 103 bis 1060C an.
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel 2 : Herstellung von 2- (p-Chlorphenyl)-5-athylbenzoxazol
Polyphosphorsäure (2, 1 g/ml) (495 g) wurde auf einem Dampfbad auf 85 C erhitzt und portionsweise unter Rühren mit 4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenonoxim (25 g, 0, 09 Mol) versetzt (die Temperatur stieg auf 102 C). Die Mischung wurde 30 min lang auf einem Dampfbad gerührt, dann in Wasser (500 ml) gegossen und 30 min lang gerührt und gekühlt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert (und einige grössere Feststoffaggregate zerkleinert) und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und ergab 24 g rohes Produkt.
Dieses wurde unter Zugabe von Tierkohle aus Äthanol (250 ml) zu einem weiten Feststoff (17, 14g, 74%) mit Fp. 111 C umkristallisiert. GLC-Reinheit 99%, Überprüfung durch NMR, GLC und TLO.
Beispiel 3 : Herstellung von 2-p-Chlorphenyl-5-α-bromäthylbenzoxazol
Das Oxazol von Beispiel 2 (200 g, 0, 776 Mol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (2400 ml) geruhrtundmit N-Bromsuccinimid (152 g, 0, 854 Mol) versetzt. Auf die Mischung wurde unter Rühren und Sieden UV-Licht einwirken gelassen. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Gaschromatographie überwacht, und nach diesem Kriterium war die Reaktion nach 6 h beendet. Die Lösung wurde über Nacht auskühlen gelassen, dann zur Entfernung des Succinimids filtriert und das Filtrat beinahe zur Trockne eingedampft und dann mit n-Hexan (0, 5 bis 11) verrührt, mit Hexan (0,25 bis 0, 5 1) gewaschen und bei 4000 im Hochvakuum getrocknet.
Die < x-Bromverbindung (240,2 g, 92%) hatte einen Fp. von 110 bis 112 C (leichtesErweichenbei1070), und das NMR-Spektrum war in Übereinstimmung mit der erwarteten Struktur.
Beispiel 4 :
EMI3.1
haltend 0,32% H2O, getrocknet durch Destillation über wasserfreiem KGOg) geruhrt, bis sie sich gelöst hatte, und dann mit pulverisiertem, geschmolzenem Natriumjodid (7, 4 g, 0,049 Mol) und teilweise pulverisiertem Natriumcyanid (24,22 g, 0, 49 Mol) unter Kühlen bei einer Temperatur von 15 bis 20 C behandelt.
Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen und dann beinahe bis zur Trockne eingedampft, mit Wasser behandelt, filtriert und mit Wasser (etwa 5 bis 7 1) gewaschen, bis die Waschlösungen nur mehr eine schwache Trübung mit AgNOs-Losung ergaben. Dann wurde bei 500C im Hochvakuum getrocknet, wodurch die ge-
EMI3.2
ähnliche Weise wurde 2- (2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril,Das Nitril von Beispiel 4 a) (139, 1 g, 0, 49 Mol) wurde in konzentrierte HCl (1390 ml) eingerührt und auf 80 5 C erhitzt. Die entstandene Lösung wurde bei dieser Temperatur 2 h lang gerührt und erhitzt.
Sie wurde dann in Wasser (etwa 7 1) gegossen und die Mischung in Eis auf etwa 1000 gekühlt. Der anfänglich gebildete Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, dann auf konstantes Gewicht bei 45 C im Hochvakuum getrocknet. Als Produkt wurde die gewünschte Verbindung in roher Form (Fp. 165 bis 171 C) erhalten. Nach Umkristallisieren aus Butylacetat wurde die reine 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure erhalten, Fp. 19000.
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Claims (1)
- In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Nitrilen'die folgenden Verbindungen hergestellt : EMI3.3 (2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazol)-propionsaurePATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5- oder 6-substituierten Benzoxazolen der Formel EMI3.4 worin R1 Halogen, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Halogenalkyl- oder Cyanalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder CHBCOOH oder ein Salz oder Ester davon ist, worin R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomenbedeutet, dadurch gekennzeichnet, <Desc/Clms Page number 4> dass ein Oxim oder Hydrazon der Formel EMI4.1 EMI4.2 oderbedeutet, oder eine erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,durch Überführung in ein Nitril und Hydrolyse oder durch Bildung einer Grignard-Verbindung, Einführung von C02 und Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (1), in welcher R2 -CHR5COOH bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Cyanalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (1), in welcher R2 -CHR5COOH bedeutet, umgewandelt wird, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R2 -CH2COOH bedeutet, durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 3 C-Atomen in Gegenwart einer Base in eine Verbindung überführt wird, worin R-CHRCOOH bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R-CHRCOOH bedeutet, in einen Ester oder ein Salz umgewandelt wird.2. Verfahren nachAnspruch 1 zur Herstellung einer 5- oder 6-substituierten Benzoxazolsäure der Formel EMI4.3 EMI4.4 Ester, dadurch gekennzeichnet, dass ein Oxim der Formel EMI4.5 worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, unter sauren Bedingungen cyclisiert wird, die erhaltene Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Sulfurylchlorid, Brom oder N-Bromsuccinimid, halogeniert wird, die Halogenalkylgruppe durch Reaktion mit einem Alkalicyanid zur Cyanoalkylgruppe umgewandelt wird und diese durch saure Hydrolyse zur Säure umgesetzt wird, worauf die Säure der Formel (III) gegebenenfalls zu einem Salz oder Ester umgesetzt wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB49259/73A GB1488003A (en) | 1973-10-23 | 1973-10-23 | 1,2-benzisoxazole derivatives processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| AT852374A AT341520B (de) | 1973-10-23 | 1974-10-23 | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2-benzisoxazol-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA919676A ATA919676A (de) | 1977-09-15 |
| AT343113B true AT343113B (de) | 1978-05-10 |
Family
ID=25604813
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT919776A AT346305B (de) | 1973-10-23 | 1976-12-13 | Verfahren zur herstellung von neuen 2- hydroxybenzophenonoximen |
| AT919676A AT343113B (de) | 1973-10-23 | 1976-12-13 | Verfahren zur herstellung von neuen 5- oder 6- substituierten benzoxazolen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT919776A AT346305B (de) | 1973-10-23 | 1976-12-13 | Verfahren zur herstellung von neuen 2- hydroxybenzophenonoximen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT346305B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1551619A (en) * | 1976-12-09 | 1979-08-30 | Shell Int Research | Process for the preperation of oximes |
-
1976
- 1976-12-13 AT AT919776A patent/AT346305B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-13 AT AT919676A patent/AT343113B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT346305B (de) | 1978-11-10 |
| ATA919776A (de) | 1978-03-15 |
| ATA919676A (de) | 1977-09-15 |
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