AT343113B - Verfahren zur herstellung von neuen 5- oder 6- substituierten benzoxazolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 5- oder 6- substituierten benzoxazolen

Info

Publication number
AT343113B
AT343113B AT919676A AT919676A AT343113B AT 343113 B AT343113 B AT 343113B AT 919676 A AT919676 A AT 919676A AT 919676 A AT919676 A AT 919676A AT 343113 B AT343113 B AT 343113B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
formula
carbon atoms
compound
converted
group
Prior art date
Application number
AT919676A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA919676A (de
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB49259/73A external-priority patent/GB1488003A/en
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of ATA919676A publication Critical patent/ATA919676A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT343113B publication Critical patent/AT343113B/de

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-oder 6-substituierten Benzoxazolen der Formel 
 EMI1.1 
 worin   R1   Halogen, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und   R2   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Halogenalkyl- oder Cyanalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder CHR5COOH oder ein Salz oder Ester davon ist, worin R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet. 



   In einer dem Stand der Technik nicht angehörenden Patentschrift werden unter anderem auch neue Benz- 
 EMI1.2 
 makologische Aktivität besitzen. 



   In einer andern nicht zum Stand der Technik gehörenden Literaturstelle werden nützliche Zwischenverbindungen der Formel 
 EMI1.3 
 beschrieben, worin Q die Hydroxy- oder Aminogruppe ist, R4 Halogen oder einen Rest der   Formel - OM   darstellt, worin M Wasserstoff, die Ammoniumgruppe oder ein Metall aus der IA-oder IIA-Gruppebedeutet,   R1   und n die oben genannten Bedeutungen haben und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder die Gruppe   CHR5   COOH bedeutet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht nun darin, dass ein Oxim oder Hydrazon der Formel 
 EMI1.4 
 worin Q die Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, unter sauren Bedingungen cyclisiert wird und gegebenenfalls eine   erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Alkylgruppe   mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest bedeutet, durch Halogenierung, Einführung der Cyangruppe undHydrolyse oder durch Halogenierung, Bildung einer Grig ardVerbindung, Reaktion mit   C02   undHydrolyse zu einer Verbindung der Formel (1), in welcher   R2 -CHR5COOH   bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Überführung in ein Nitril und Hydrolyse oder durch Bildung einer Grignard-Verbindung, Einführung von C02 und Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (I),

   in welcher   R-CHRCOOH   bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung, in welcher   R2   eine Cyanalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel   (I)   in weloher R2 -CHR5COOH bedeutet, umgewandelt wird, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin   R2 -CH2 COOH   bedeutet, durch Reaktion mit   einemalkylhalogenid   mit 1 bis 3 C-Atomen inGegenwart einer Base in eine Verbindung überführt wird, worin   R-CHRCOCH   bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R2-CHR5COOH bedeutet, in einen Ester oder ein Salz umgewandelt wird. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin   R   die   Gruppe-CHRCOOH   ist. 



   Wenn R2 eine Alkylgruppe bedeutet, können zur Halogenierung übliche Halogenierungsmittel wie Chlor, Sulfurylchlorid, Brom   oderN-Bromsuccinimid, vorzugsweise   in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff, eingesetzt werden, und danach kann eine Cyanogruppe an Stelle des Halogenatoms eingeführt werden. Hydrolyse des Nitrils ergibt die entsprechende Carbonsäure, die gewünschtenfalls verestert werden kann. Anderseits kann das Halogenatom über eine Organometallverbindung, wie ein GrignardReagens, durch eine Carboxylgruppe ersetzt werden. 



   Diese Vorgangsweise wird in   Standard- Nachschlagebüchern ausführlich beschrieben, z. B. auf S. 1172   des   Merok-Index,   8. Auflage (1968). Säuren oder Ester der Formel (1), worin   B   -CH2COOH bedeutet, können am a-Kohlenstoffatom unter Verwendung eines Alkylhalogenids wie Methyl- oder Äthyljodid alkyliert werden. 



   Eine Säure der Formel (I) kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base wie Ammoniak, Alkylammonium-,   Aralkylammonium-, Aluminium-, Alkali-oder Erdalkalihydroxyd versalzt   werden, und ein Salz der Formel (I) kann leicht durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure zur freien Säure umgesetzt werden. Die Salze, z. B. das Natriumsalz, sind pharmazeutisch aktiv. Eine Säure der Formel (1) oder deren Salz kann durch Behandlung mit einem geeigneten Alkohol oder mit einem Halogenid des entsprechenden Esterrestes oder einem Salz dieses Halogenids, falls der Esterrest ein basisches Stickstoffatom enthält, zu einem Ester umgewandelt werden. Ein Ester der Formel (1) kann natürlich zur entsprechenden Säure durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrolysator wie einer anorganischen Base oder Säure hydrolysiert werden. 



   Als Ausgangsprodukt für die Herstellung des Oxims oder Hydrazons der Formel (II) kann das entsprechende Benzophenon-Derivat verwendet werden, welches nach bekannten Verfahren synthetisiert wird. Das Benzophenon kann mit Hydroxylamin zum Oxim oder mit einem geeigneten Hydrazin zum Hydrazon umgesetzt werden. 



   Die Reaktion kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden : 
 EMI2.1 
 Darin bedeutet Q die Hydroxyl- oder Aminogruppe. 



   Wie oben erwähnt, wird die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (II) unter sauren Bedingungen durchgeführt. Wenn Q die Hydroxylgruppe ist, wird vorzugsweise Polyphosphorsäure zur Bewirkung der   Beckmann'sehen Umlagerung   verwendet, und wenn Q die Aminogruppe ist, wird die Reaktion mit Vorteil unter Verwendung von Schwefelsäure und Natriumnitrit durchgeführt. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung :
Beispiel 1 : Herstellung von   5-Äthyl-2- (4-chlorphenyl) -benzoxazol  
Zu einer Lösung von Hydrazin (0,7 g)   und Wasser (0, 36 ml) wurde eine Lösung von 41-Chlor-5-äthyl-   
 EMI2.2 
 
2-hydroxybenzophenon (2, 6Öls (0, 27 g) wurde einer Lösung von   90%iger Schwefelsäure   (1,25 ml) und Natriumnitrit (0, 1 g) unter Kühlen und Rühren bei einer Temperatur unter   15 C   zugegeben. Die Mischung schäume auf, und das Rühren wurde bei einer Temperatur unter   150C   fortgesetzt, bis das Schäumen aufgehört hatte   ('" 30   min). Die Mischung   wurde zu Eis/Ammoniakwasser gegeben und mit Chloroform extrahiert.

   Dünnschichtchromatographie zeigte die Bildung von 5-Athyl-Q ;- (4-chlorphenyl)-benzoxazol mit Fp. 103 bis 1060C an.   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Beispiel   2 : Herstellung von 2- (p-Chlorphenyl)-5-athylbenzoxazol  
Polyphosphorsäure (2, 1 g/ml) (495 g) wurde auf einem Dampfbad auf   85 C   erhitzt und portionsweise unter Rühren mit 4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenonoxim (25 g,   0, 09   Mol) versetzt (die Temperatur stieg auf   102 C).   Die Mischung wurde 30 min lang auf einem Dampfbad gerührt, dann in Wasser (500 ml) gegossen und 30 min lang gerührt und gekühlt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert (und einige grössere Feststoffaggregate zerkleinert) und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und ergab 24 g rohes Produkt.

   Dieses wurde unter Zugabe von Tierkohle aus Äthanol (250 ml) zu einem weiten Feststoff   (17, 14g, 74%)   mit Fp.   111 C   umkristallisiert.   GLC-Reinheit   99%,   Überprüfung durch NMR, GLC   und TLO. 



   Beispiel 3 : Herstellung von   2-p-Chlorphenyl-5-&alpha;-bromäthylbenzoxazol  
Das Oxazol von Beispiel 2 (200 g, 0, 776 Mol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (2400 ml)   geruhrtundmit   N-Bromsuccinimid (152 g,   0, 854   Mol) versetzt. Auf die Mischung wurde unter Rühren und Sieden   UV-Licht   einwirken gelassen. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Gaschromatographie überwacht, und nach diesem Kriterium war die Reaktion nach 6 h beendet. Die Lösung wurde über Nacht auskühlen gelassen, dann zur Entfernung des Succinimids filtriert und das Filtrat beinahe zur Trockne eingedampft und dann mit n-Hexan (0, 5 bis 11) verrührt, mit Hexan (0,25 bis 0, 5 1) gewaschen und bei   4000   im Hochvakuum getrocknet.

   Die    < x-Bromverbindung   (240,2 g, 92%) hatte einen Fp. von 110 bis 112 C   (leichtesErweichenbei1070),   und das   NMR-Spektrum   war in Übereinstimmung mit der erwarteten Struktur. 



   Beispiel 4 : 
 EMI3.1 
 haltend 0,32% H2O, getrocknet durch Destillation über wasserfreiem   KGOg) geruhrt,   bis sie sich gelöst hatte, und dann mit pulverisiertem, geschmolzenem Natriumjodid (7, 4 g, 0,049 Mol) und teilweise pulverisiertem Natriumcyanid (24,22 g,   0, 49   Mol) unter Kühlen bei einer Temperatur von 15 bis   20 C   behandelt. 



  Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen und dann beinahe bis zur Trockne eingedampft, mit Wasser behandelt, filtriert und mit Wasser (etwa 5 bis 7 1) gewaschen, bis die Waschlösungen nur mehr eine schwache Trübung mit   AgNOs-Losung   ergaben. Dann wurde bei   500C   im Hochvakuum getrocknet, wodurch die ge- 
 EMI3.2 
    ähnliche Weise wurde 2- (2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril,Das Nitril von Beispiel   4 a) (139, 1 g,   0, 49   Mol) wurde in konzentrierte HCl (1390 ml) eingerührt und auf 80   5 C   erhitzt. Die entstandene Lösung wurde bei dieser Temperatur 2 h lang gerührt und erhitzt.

   Sie wurde dann in Wasser (etwa 7 1) gegossen und die Mischung in Eis auf etwa   1000 gekühlt.   Der anfänglich gebildete Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, dann auf konstantes Gewicht bei   45 C   im Hochvakuum getrocknet. Als Produkt wurde die gewünschte Verbindung in roher Form (Fp. 165 bis   171 C)   erhalten. Nach Umkristallisieren aus Butylacetat wurde die reine 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure erhalten, Fp.   19000.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden Nitrilen'die folgenden Verbindungen hergestellt : EMI3.3 (2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazol)-propionsaurePATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5- oder 6-substituierten Benzoxazolen der Formel EMI3.4 worin R1 Halogen, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Halogenalkyl- oder Cyanalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder CHBCOOH oder ein Salz oder Ester davon ist, worin R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomenbedeutet, dadurch gekennzeichnet, <Desc/Clms Page number 4> dass ein Oxim oder Hydrazon der Formel EMI4.1 EMI4.2 oderbedeutet, oder eine erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,
    durch Überführung in ein Nitril und Hydrolyse oder durch Bildung einer Grignard-Verbindung, Einführung von C02 und Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (1), in welcher R2 -CHR5COOH bedeutet, oder eine erhaltene Verbindung, in welcher R2 eine Cyanalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, durch Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel (1), in welcher R2 -CHR5COOH bedeutet, umgewandelt wird, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R2 -CH2COOH bedeutet, durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 3 C-Atomen in Gegenwart einer Base in eine Verbindung überführt wird, worin R-CHRCOOH bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R-CHRCOOH bedeutet, in einen Ester oder ein Salz umgewandelt wird.
    2. Verfahren nachAnspruch 1 zur Herstellung einer 5- oder 6-substituierten Benzoxazolsäure der Formel EMI4.3 EMI4.4 Ester, dadurch gekennzeichnet, dass ein Oxim der Formel EMI4.5 worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, unter sauren Bedingungen cyclisiert wird, die erhaltene Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Sulfurylchlorid, Brom oder N-Bromsuccinimid, halogeniert wird, die Halogenalkylgruppe durch Reaktion mit einem Alkalicyanid zur Cyanoalkylgruppe umgewandelt wird und diese durch saure Hydrolyse zur Säure umgesetzt wird, worauf die Säure der Formel (III) gegebenenfalls zu einem Salz oder Ester umgesetzt wird.
AT919676A 1973-10-23 1976-12-13 Verfahren zur herstellung von neuen 5- oder 6- substituierten benzoxazolen AT343113B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB49259/73A GB1488003A (en) 1973-10-23 1973-10-23 1,2-benzisoxazole derivatives processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
AT852374A AT341520B (de) 1973-10-23 1974-10-23 Verfahren zur herstellung von neuen 1,2-benzisoxazol-derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA919676A ATA919676A (de) 1977-09-15
AT343113B true AT343113B (de) 1978-05-10

Family

ID=25604813

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT919776A AT346305B (de) 1973-10-23 1976-12-13 Verfahren zur herstellung von neuen 2- hydroxybenzophenonoximen
AT919676A AT343113B (de) 1973-10-23 1976-12-13 Verfahren zur herstellung von neuen 5- oder 6- substituierten benzoxazolen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT919776A AT346305B (de) 1973-10-23 1976-12-13 Verfahren zur herstellung von neuen 2- hydroxybenzophenonoximen

Country Status (1)

Country Link
AT (2) AT346305B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1551619A (en) * 1976-12-09 1979-08-30 Shell Int Research Process for the preperation of oximes

Also Published As

Publication number Publication date
ATA919776A (de) 1978-03-15
AT346305B (de) 1978-11-10
ATA919676A (de) 1977-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2025961C3 (de) Verfahren zur Herstellung von N-(M-Dialkyl-3-chloracetonyl)-benzamiden und Derivate von N-(],l-Dimethyl-3-chloracetonyl)-benzamid
DE2419970B2 (de)
DE2003430A1 (de) Phenoxy-alkyl-carbonsaeurederivate
AT343113B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5- oder 6- substituierten benzoxazolen
DE2302672A1 (de) 5-aroylfurane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2258985A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(3benzoylphenyl)-propionsaeure und analogen produkten
CH616406A5 (en) Process for the preparation of novel oxime derivatives
LU82205A1 (de) Verfahren zur herstellung eines carbazolderivates
EP0001098B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Morpholino-dithio-thiazolen
AT206897B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen]
DE2619321C2 (de) Oxalsäurederivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AT259553B (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
AT211296B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylanthranilsäuren
DE2346938A1 (de) Verfahren zur herstellung von isatinen
AT258294B (de) Verfahren zur Herstellung von kernchlorierten 3-Aminopyrazincarbonsäureverbindungen
AT376417B (de) Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminen und ihren salzen
AT220614B (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Amine und ihrer Salze
AT241441B (de) Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen
DE3013545A1 (de) Heterocyclische thiomethylierung in der 3-position von 7-aminocephalosporansaeuren
AT384221B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo(1,2-a) pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen
AT254891B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen
AT228217B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Homothioxanthen-Derivaten
EP0090769A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens
AT364836B (de) Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten derivaten des (+)-cyanidan-3-ols und deren salzen
AT253485B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Acrylylnaphthyloxymonocarbonsäuren und deren Derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee