DE2302672A1

DE2302672A1 - 5-aroylfurane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2302672A1
Application number: DE2302672A
Authority: DE
Inventors: John Robert Carson
Original assignee: McNeilab Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1972-01-21
Filing date: 1973-01-19
Publication date: 1973-07-26
Also published as: JPS4880551A; FR2183657B1; AT323148B; FR2183657A1; AU5090373A; AU468159B2; CA1006527A; BE794159A; CH585216A5; GB1388513A; US3801605A

Description

u.Z.: K 155 (Vo/Mü/kä)
MN- 215

McNEIL LABORATORIES, INCORPORATED
Fort Washington, Pennsylvania, V.St.A.

. JS JAH. t9?3

¹¹ 5-Aroylfurane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 21. Januar 1972, V.St.A., Nr. 219 860

Die Erfindung betrifft 5-Aroylfurane der allgemeinen Formel I

Ar-CC-

i I

(D

in der R einen Rest der Formel -COOH, -COO-nieder-alkyl, -CN oder -CONH₂ und Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatoiae, die Methylmercaptogruppe, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierten Phenylrest bedeutet.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest¹¹ bzw. "niederer Alkoxyrest" bedeutet geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe bzw. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppe. Der Ausdruck "Haldgenatom¹¹ bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugs-

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ORIGINAL INSPECTED

weise das Chloratom. ^

Der Rest Ar kann einen oder mehrere Substituenten tragen. Bevorzugt sind monosubstituierte und besonders bevorzugt durch ein

Halogenatom substituierte Reste. Besonders bevorzugt ist 5-(n-Chlorbenzöyl)-furan-2-essigsäure.

Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen der BE-PS 762 060 dadurch, daß sie anstelle eines Pyrrolrings einen Furanring aufweisen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

Ar-CO-Cl + (II) -

U-CK₂-CN (III)

Friedel-Crafts ^ Ar-CO

volldtändige

Ar-CO -** ₀ J-CK₂-COOH

HOH

nieder

-Alkanol

(VI)

Ar-CO-J

1 i ο ^

-Cn -COO'niederalkyl) 2 ^v

(VII)

(IV)

partielle iydrolyse

Ar-CO-L

(V)

in dem Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

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pie Verbindungen dor allgemeinen Formel I, in

bedeutet,

der R den Rest der Formel -COOKTkönnen hergestellt werden, indem

(a) ein Aroylhalogenid der allgemeinen Formel II, vorzugsweise das Chlorid und Furan-2-acetohitril der Formel III in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise einem Metallhalogenid, wie Aluminiumchlorid oder Zinn(IV)-Chlorid in einem hierfür geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, der Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft und

Cb) das erhaltene 5-Aroyl-furan-2-acetonitril der allgemeinen Formel IV nach üblichen Verfahren zur Hydrolyse von Nitrilen zu Carbonsäuren in die entsprechende freie Carbonsäure umwandelt, wobei man beispielsweise das Nitril mit 20 bis 70prozentiger wäßriger Schwefelsäure, etwa 40prozentiger Bromwasserstoff- oder Chlorwassersteffsäure oder etwa 85prozentiger Phosphorsäure unter Rückfluß erwärmt, oder das Nitril der allgemeinen Formel IV nach einem üblichen Verfahren zur Umwandlung von Nitrilen in Amide zuerst partiell zum Amid der allgemeinen Formel V hydrolysiert, beispielsweise durch Erwärmen in Polyphosphorsäure oder durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure unter üblicher Aufarbeitung in wäßriger Lösung, und das erhaltene 5-Aroyl-furan-2-acetamid nach üblichen Verfahren zur entsprechenden Säure hydrolysiert.

Die 5-Aroylfuran-2-essigsäuren der Erfindung lassen sich leicht nach üblichen Verfahren in die entsprechenden nieder-Alkylester umwandeln, beispielsweise durch Behandlung mit einem niederen Al-

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- 4 -kanol in Gegenwart eines sauer reagierenden Katalysators.

Die Nitrile der allgemeinen Formel IV und die Amide der allgemeinen Formel V sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der 5-Aroylfuran-2-essigsäuren und deren Ester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Carboxylgruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, sind wertvolle Arz» neistoffe mit antiphlogistischer Wirkung.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R die Carboxylgruppe.oder einen Carbalkoxyrest bedeutet und Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und üblichen Trägers!offen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfs.stoffen.

Die antiphlogistische Wirkung der Arzneistoffe der Erfindung läßt sich durch den Rattenpfoten-Ödemtest (durch Kaolin induziert; vgl. BE-PS 762 060) bei einer Verabreichung in Dosen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht zeigen. Beispielsweise läßt sich gemäß diesem Test bei Verabfolgung von 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäure, einer besonders bevorzugten Verbindung der Erfindung, in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht eine Hemmung von 20 Prozent und bei einer Veräbfolgung von 50 mg/kg Körpergewicht eine Hemmung von 29 Prozent beobachten. ·

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

5-(p-Chlorbenzovl)-furan-2-acetonitril Eine Lösung von 5,35 g (0,05 Mol) Furan-2~acetonitril in 25 ml 1,2-Dichloräthan wird zu einem auf die Rückflußtemperatur erwärmten Gemisch von 7,1 g (0,05 Mol) Aluminiumchlorid und 6,8 ml (0,05 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 25 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Innerhalb von 5 Minuten ist die Zugabe beendet. Dabei tritt eine starke Chlorwasserstoffentwicklung auf. Anschließend wird das Gemisch in eine Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure gegossen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und. mit Chloroform gev/aschen. Die vereinigten organischen Lösungen v/erden nacheinander mit Wasser, einer Lösung von Dimethylaminopropylamin, verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetonitril als braune Kristalle vom F. 116 bis 118°C.

Beispiel 2

Gemäß der Friedel-Crafts-Acylierung von Beispiel 1 werden die im folgenden aufgeführten Nitrile der allgemeinen Formel IV hergestellt. Dabei wird p-Chlorbenzoylchlorid durch eine äquivalente Menge des entsprechend substituierten Benzoylchlorids ersetzt. 5-(p-Methylbenzoyl)-furan-2-acetonitril, 5-(p-lthoxybenzoyl)-furan-2-acetonitril, 5-Benzoyl-furan-2-acetonitril,

5- (p-.'lethyliiiGrcaptobenzoyl) -f uran-2-acetonitril und 5-(ο-Methylbenzoyl)-furan-2-acetonitril.

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Beispiel- 3 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäure

Ein Gemisch aus 7,Og (0,0285 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetonitril, 20 ml Wasser und 100 ml 85prozentiger Phosphorsäure wird auf einem Dampfbad 4 Stunden erwärmt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die dabei erhaltenen Extrakte werden · mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 3,0 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäure in Form eines.braunen Feststoffes vom F. 145 bis 146⁰C, der nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei 145 bis 146°C schmilzt.

B e i -s ρ i e 1 4

Gemäß Beispiel 3 werden die im folgenden aufgeführten Säuren hergestellt. Dabei wird anstelle von 5~(p-Chlörbenzoyl)-furan-2-acetonitril ein entsprechend substituiertes Nitril verwendet. 5-(p-Methylbenzoyl)-furan-2-essigsäure,
5-(p-Ä'thoxybenzoyl)-f uran-2-essigsäure, '

5-Benzoylfuran-2-essigsäure,

5- (p-Methylmercaptobenzoyl)-furan-2-essigsäure und 5-(o-Methylbenzoyl)-furan-2-essigsäure.

Beispiel 5 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäureäthylester Eine Lösung von 5,0 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäure in 100 ml wasserfreiem Äthanol, das 0,5 g Chlorwasserstoff enthält, wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das. Lösungsraittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält die

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gewünschte Verbindung.

Beispiele

5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäurepropylester Man verfährt wie in Beispiel 5, verwendet aber anstelle von Äthanol 100 ml n-Propanol und erhält auf diese Weise die gewünschte Verbindung.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 5 und 6 werden die in Beispiel 4 aufgeführten Säuren zu den folgenden Verbindungen verestert. 5-(p-Methylbenzoyl)-furan-2-essigsäureäthylester, 5-(p-Äthoxybenzoyl)-furan-2-essigsäurepropylester, 5-BenzoyIfuran-2-essigsäureäthylester, 5-(p-Methylmercaptobenzoyl)-furan-2-essigsäurepropylester, 5-(o-Methylbenzoyl)-furan-2-essigsäureäthylester.

Beispiele 5-(i3-Chlorbenzovl)-furan-2-acetamid 5,8 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetonitril werden zu 92 g PoIyphosphorsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren auf einem Dampfbad erwärmt, anschließend, abgekühlt und in Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 4,9 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetamid vom F. 180 bis 181⁰C.

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Beispiel 9 '

Gemäß Beispiel 8 werden weitere 5-Aroylfuran-2-acetamide der allgemeinen Formel V hergestellt. Dabei werden anstelle von 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetonitril äquivalente Mengen der "in Beispiel 2 aufgeführten Acetonitrilderivate verwendet.

Beispiel 10 5-(p-Chlorbenzovl)-furan-2-essip;5äure

Eine Suspension von 4,9 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetamid in 59 ml 85prozentiger Phosphorsäure und 10 ml Wasser wird 6 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird sodann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäure wird abfiltriert und getrocknet.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 10 werden weitere 5-Aroylfuran-2-essigsäuren der allgemeinen Formel I hergestellt. Unter Verwendung von äquivalenten Mengen der in Beispiel 9 aufgeführten Acetamide anstelle von 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetamid erhält man die entsprechenden 5-Aroylfuran-2-e s s i gs äuren.

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Claims

Patentansprüche 5-Aroylfurane der allgemeinen Formel I

><Jl

Ar-co-Λ, ₀>cH₂-R (i;

in der R einen Rest der Formel -COOH, -COO-nieder-alkyl, -CN oder-CONHp und Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, die Methylmercaptogruppe, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierten Phenylrest bedeutet.
2. 5-Aroylfurane der allgemeinen Formel I, in der R einen Rest der Formel -COOH oder -COO-nieder-alkyl bedeutet und Ar die gleiche Bedeutung wie in Anspruch .1 hat.
3· 5-Halogenbenzoylfuran-2-essigsäuren.
4. 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäure.
5· 5-Halogenbenzoylfuran-2-essigsäure-nieder-alkylester.
6. 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-essigsäureäthylester.
7. 5-Halogenbenzoylfuran-2-acetonitrile.
8· 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetonitril.
9. 5-Halogenbenzoylfuran-2-acetamid.
10. 5-(p-Chlorbenzoyl)-furan-2-acetamid.

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- ίο - -
11. Verfahren zur Herstellung der 5-Aroylfurane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) ein Aroylchlorid der allgemeinen Formel II

Ar-CO-Cl (II)

in der Ar die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, mit Furan-2-acetonitril der Formel III

JLcH₂-CN _(III)

in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umsetzt oder

(B) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

Ar-CO-Iy _n<(^-«.^v.. ^yj

zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel VI

Ar-CO-k ₀>-CH₂-COOH (VI)

in an sich bekannter Weise der Säurehydrolyse unterwirft oder

(C) gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel IV zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel V

Ar-

_c(JL ο JLcH₂-CONH₂ (γ)

in an sich bekannter Weise partiell hydrolysiert und das erhaltene Amid der allgemeinen Formel V gegebenenfalls weiter zur Verbindung der allgemeinen Formel VI hydrolysiert.

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(D) und gegebenenfalls die Verbindung der allaemeinen Formel VI mit einen niederen Alkohol in Gegenwart eines sauer reagierenden Katalysators zur Verbindung der allgemeinen Formel VII

Ar-CO-I jLcK -COOinlederalkyl) (vii)

verestert.
12. Arzneipränarate, bestehend aus zumindest einer Verbindung nach Anspruch 2 und üblichen Träaerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

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