AT270657B - Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen sowie von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen sowie von deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel : 
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 in der Hal ein   Chlor- oder Bromatom, Rl   ein Wasserstoff- oder ein Chlor- oder Bromatom,   R   einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylami-   noalkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Pyridylalkyl-oder   Aralkylrest und   R   ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Arylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   DieHerstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren :
Durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in der X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom, und   Hal,     R1J   R2   und Rgdie   eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Metallhydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid. 



   Die Reduktion wird in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt ; als solche eignen sich z. B. 



  Äther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion verläuft im allgemeinen besonders rasch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Metallhydrid zersetzt und das Reaktionsprodukt nach an sich üblichen Methoden isoliert. 

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   Die   erhaltenen Verbindungen können mit   anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren habensich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,   Milchsäure,   Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt, lassen sich nach literaturbekannten Methoden darstellen. Zu ihrer Darstellung eignet sich   z. B.   der von B. R. Baker et al. in J. Org. Chem. 17   [1952], S. 48   beschriebene Weg über   Anthranilsäureamide,   welche mit Carbonsäuren unter wasserabspaltenden Bedingungen ringgeschlossen werden. Einen andern Weg beschrieb Marchetti et al. in Ann. Chim. (Rom) 52   [1962],   S. 836). Hiebei werden 2-Methyl-3,   l-benzoxazin -4 - one   mit Aminen umgesetzt, wobei die sich dabei bildenden Zwischenprodukte mittels wasserabspaltender Mittel cyclisiert werden. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel   n,   in denen X zwei Wasserstoffatome bedeutet, lassen sich herstellen, indem man halogensubstituierte 2-Acylaminobenzylbromide mit primären Aminen in einem Lösungsmittel wie Alkohol umsetzt. Andere Verfahren bestehen in der cyclisierenden Acylierung von   2-Aminobenzylaminen   mit Carbonsäuren (Gabriel   u.     Colman. Ber. 37 [1904], S. 3643),   oder darin, dass 
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   Sofern Racemate entstehen, können diese gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise,   z. B.   mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kristallisation aufgespalten werden ; falls Gemische von Diastereomeren entstehen, können diese gegebenenfalls,   z. B.   durch chromatgraphische Methoden, aufgespalten werden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen neben einer antipyretischen insbesondere eine sehr gute hustenstillende und sekretolytische Wirkung. 



   Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :   Beispiel 1 : 7-Chlor-2-methyl-3-n-propyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Zu einer Suspension von 1, 25 g Lithiumaluminiumhydrid in 100   cms   absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren eine Lösung von 7, 3 g   7-Chlor-2-methyl-3-n-propyl-3, 4-dihydro-chinazolin   (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 271 bis   272 C)   in 60   cm   desselben Lösungsmittels, kocht 3 h unter Rückfluss und lässt anschliessend über Nacht stehen. 



   Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Essigsäureäthylester, dann mit   1,     2 cms   Wasser,   1,     2 cm   2n-Natronlauge und wieder mit 3, 6 cm3 Wasser versetzt, vom anorganischen Oxydschlamm abgesaugt und das Filtrat eingedampft ; der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherlösung noch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Lösung dieses Rückstandes in Alkohol wird mit einer Lösung von wasserfreier Salzsäure in Alkohol bis zur eben sauren Reaktion versetzt. 



   Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid von   7-Chlor-2-methyl-3-n-propyl-l,   2,   3, 4-tetra-   hydro-chinazolin aus. F. 179 bis 1800C. 



   Auf die gleiche Art und Weise lassen sich folgende Verbindungen herstellen :   6. 8 -Dibrom-3- (trans-p-hydroxy-cyclohexyl) -1, 2, 3. 4-tetrahydro-chinazolin   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 219 bis 2210C (Zers.). 
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 Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 173 bis   176 C.   



    6,8-Dibrom-3-&gamma;-methoxypropyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin   Schmelzpunkt des Hydrobromids : 169 bis 173 C. 



  6, 8-Dibrom-3-ss-hydroxyäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrobromids : 175 bis   1800C   (Zers. ) 3-ss-N, N-Diäthylaminoäthyl-6,8-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 217 bis   219, 5 C   (Zers. ). 

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   6, 8-Dibrom-3-a-picolyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin    Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 189 bis   192 C   (Zers. ). 
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Zu einer siedenden Suspension von 4, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren im Verlauf von 2 h eine Lösung von 10 g   6-Chlor-3-cyclohexyl-3, 4-     -dihydro-chinazolon-   (4). Nachdem man dann noch 1 h gekocht hat, zersetzt man überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Essigester.

   Anschliessend lässt man 4, 5 cm3 Wasser,   4. 5 cm3 2n-Natron-   lauge und wieder 14 cm3 Wasser zufliessen, saugt von anorganischem Hydroxyd ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Cyclohexan, woraus das als Nebenprodukt entstandene 2-Methylamino-5-chlor-benzoesäurecyclohexylamid (Schmelzpunkt 181 C) kristallin ausfällt. Die Mutterlauge davon wird wieder eingedampft und der Rückstand zwischen 2n-Salzsäure und Äther verteilt. Aus der salzsauren Phase kristallisiert das Hydrochlorid von   6-Chlor-3-cyclohexyl-1, 2, 3, 4-tetra-   hydro-chinazolin aus, welches durch Umkristallisieren aus Alkohol-Äther gereinigt wird. Schmelz-   punkt : 1800C.    



   Auf die gleiche Art und Weise lassen sich folgende Verbindungen herstellen :   6, 8-Dibrom-3- (trans-p-hydroxy-cyclohexyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 219 bis 2210C (Zers. ). 



    6, 8-Dibrom-3- (cis-m-hydroxy-cyclohexyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Schmelzpunkt des   Hydrochlorids : 223. 5   bis 2250C   (Zers.).   



   6, 8- Dibrom-3-   (trans-m-hydroxy-cyclohexyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 214 bis   2160C   (Zers. ).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen der allgemeinen Formel EMI3.2 in der Hal ein Chlor- oder Bromatom. R 1 ein Wasserstoff- oder ein Chlor- oder Bromatom, R. einen EMI3.3 oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, sowie von deren physiologiSch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ver- bindung der allgemeinen Formel EMI3.4 in der X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom und die Reste Hal, R , R und R, die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Metallhydriden reduziert wird,

   worauf die so erhaltenen Verbin- <Desc/Clms Page number 4> dungen gegebenenfalls nachträglich mit anorganischen oder organischen Säuren nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.