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Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen sowie von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline der allgemeinen Formel :
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in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, Rl ein Wasserstoff- oder ein Chlor- oder Bromatom, R einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylami- noalkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Pyridylalkyl-oder Aralkylrest und R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Arylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
DieHerstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren :
Durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der X zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom, und Hal, R1J R2 und Rgdie eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Metallhydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.
Die Reduktion wird in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt ; als solche eignen sich z. B.
Äther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion verläuft im allgemeinen besonders rasch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Metallhydrid zersetzt und das Reaktionsprodukt nach an sich üblichen Methoden isoliert.
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Die erhaltenen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren habensich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen X ein Sauerstoffatom darstellt, lassen sich nach literaturbekannten Methoden darstellen. Zu ihrer Darstellung eignet sich z. B. der von B. R. Baker et al. in J. Org. Chem. 17 [1952], S. 48 beschriebene Weg über Anthranilsäureamide, welche mit Carbonsäuren unter wasserabspaltenden Bedingungen ringgeschlossen werden. Einen andern Weg beschrieb Marchetti et al. in Ann. Chim. (Rom) 52 [1962], S. 836). Hiebei werden 2-Methyl-3, l-benzoxazin -4 - one mit Aminen umgesetzt, wobei die sich dabei bildenden Zwischenprodukte mittels wasserabspaltender Mittel cyclisiert werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel n, in denen X zwei Wasserstoffatome bedeutet, lassen sich herstellen, indem man halogensubstituierte 2-Acylaminobenzylbromide mit primären Aminen in einem Lösungsmittel wie Alkohol umsetzt. Andere Verfahren bestehen in der cyclisierenden Acylierung von 2-Aminobenzylaminen mit Carbonsäuren (Gabriel u. Colman. Ber. 37 [1904], S. 3643), oder darin, dass
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Sofern Racemate entstehen, können diese gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise, z. B. mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kristallisation aufgespalten werden ; falls Gemische von Diastereomeren entstehen, können diese gegebenenfalls, z. B. durch chromatgraphische Methoden, aufgespalten werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen neben einer antipyretischen insbesondere eine sehr gute hustenstillende und sekretolytische Wirkung.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel 1 : 7-Chlor-2-methyl-3-n-propyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin
Zu einer Suspension von 1, 25 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cms absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren eine Lösung von 7, 3 g 7-Chlor-2-methyl-3-n-propyl-3, 4-dihydro-chinazolin (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 271 bis 272 C) in 60 cm desselben Lösungsmittels, kocht 3 h unter Rückfluss und lässt anschliessend über Nacht stehen.
Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Essigsäureäthylester, dann mit 1, 2 cms Wasser, 1, 2 cm 2n-Natronlauge und wieder mit 3, 6 cm3 Wasser versetzt, vom anorganischen Oxydschlamm abgesaugt und das Filtrat eingedampft ; der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherlösung noch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Lösung dieses Rückstandes in Alkohol wird mit einer Lösung von wasserfreier Salzsäure in Alkohol bis zur eben sauren Reaktion versetzt.
Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid von 7-Chlor-2-methyl-3-n-propyl-l, 2, 3, 4-tetra- hydro-chinazolin aus. F. 179 bis 1800C.
Auf die gleiche Art und Weise lassen sich folgende Verbindungen herstellen : 6. 8 -Dibrom-3- (trans-p-hydroxy-cyclohexyl) -1, 2, 3. 4-tetrahydro-chinazolin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 219 bis 2210C (Zers.).
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 173 bis 176 C.
6,8-Dibrom-3-γ-methoxypropyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrobromids : 169 bis 173 C.
6, 8-Dibrom-3-ss-hydroxyäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrobromids : 175 bis 1800C (Zers. ) 3-ss-N, N-Diäthylaminoäthyl-6,8-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 217 bis 219, 5 C (Zers. ).
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6, 8-Dibrom-3-a-picolyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 189 bis 192 C (Zers. ).
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Zu einer siedenden Suspension von 4, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren im Verlauf von 2 h eine Lösung von 10 g 6-Chlor-3-cyclohexyl-3, 4- -dihydro-chinazolon- (4). Nachdem man dann noch 1 h gekocht hat, zersetzt man überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von Essigester.
Anschliessend lässt man 4, 5 cm3 Wasser, 4. 5 cm3 2n-Natron- lauge und wieder 14 cm3 Wasser zufliessen, saugt von anorganischem Hydroxyd ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Cyclohexan, woraus das als Nebenprodukt entstandene 2-Methylamino-5-chlor-benzoesäurecyclohexylamid (Schmelzpunkt 181 C) kristallin ausfällt. Die Mutterlauge davon wird wieder eingedampft und der Rückstand zwischen 2n-Salzsäure und Äther verteilt. Aus der salzsauren Phase kristallisiert das Hydrochlorid von 6-Chlor-3-cyclohexyl-1, 2, 3, 4-tetra- hydro-chinazolin aus, welches durch Umkristallisieren aus Alkohol-Äther gereinigt wird. Schmelz- punkt : 1800C.
Auf die gleiche Art und Weise lassen sich folgende Verbindungen herstellen : 6, 8-Dibrom-3- (trans-p-hydroxy-cyclohexyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 219 bis 2210C (Zers. ).
6, 8-Dibrom-3- (cis-m-hydroxy-cyclohexyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 223. 5 bis 2250C (Zers.).
6, 8- Dibrom-3- (trans-m-hydroxy-cyclohexyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 214 bis 2160C (Zers. ).