AT243268B

AT243268B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzochinolizin-Derivaten

Info

Publication number: AT243268B
Application number: AT641063A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-08-31
Filing date: 1963-08-09
Publication date: 1965-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzochinolizin-Derivaten worin der Ring C eine gegebenenfalls semicyclische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist und Rl und R2 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxy-, Alkyl-, Nitro- oder einen Halogensubstituierten Arylrest bedeuten, RI zusätzlich einen Atalkylidenrest und R2 zusätzlich ein Wasserstoffatom sein kann, und worin R, R und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder, zwei der Reste zusammen, eine Alkylendioxygruppe darstellen, und deren Salzen.

In der obigen Formel (I) sind unter den Alkylgruppen die niederen Alkylgruppen bevorzugt, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder Hexylgruppen. Repräsentative Vertreter von Alkenylgruppen sind z. B. die Allyl- und die &gamma;,&gamma;-Dimethyl-allylgruppe.

Benzyl- und Phenäthyl-, oder auch deren Alkoxy-, Alkyl-, Nitro- oder Halogen-Substitutionsprodukte, sind Beispiele von Aralkylgruppen. Falls Rl oder RI einen Arylrest bedeutet, ist damit z. B. der Phenylrest gemeint, der weitere Substituenten, wie die Alkoxy-, Alkyl-, Nitrogruppe oder ein Halogenatom tragen kann. Somit bedeutet RI und bzw. oder R2 beispielsweise auch den 4-Methoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 4-Nitrophenyl-, p-Tolylrest usw.
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dioxygruppe genannt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes 2-Hydroxyhexahydro-benzo[a]chinolizin der allgemeinen Formel (II) :
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worin die Reste R-R die obige Bedeutung besitzen, ausser der Bedeutung von Aralkyliden für R1, oder dessen Salze, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch Reste R-R entsprechend substituiertes 2Oxo-hexahydro-benzo[a]chinolinzin mit einer metallorganischen Acetylenverbindung umsetzt, das Kondensationsprodukt hydrolysiert und den gegebenenfalls substi-
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Tetrahydrobenzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel (I) :
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tuierten Äthinylrest in 2-Stellung teilweise oder ganz hydriert, wobei man Produkte der Formel (II) erhält. Diese können gewünschtenfalls in ein Salz, z. B. in ein Säureadditionssalz, zweckmässigerweise mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw., übergeführt werden.

Solche Ausgangsverbindungen der Formel (II) weisen als Rest RI eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Aralkenylgruppe auf, deren aliphatischer Kohlenwasserstoffreil aus mindestens 2 Kohlenstoffatomen besteht. Eine auf diese Weise erhaltene Ausgangsverbindung der Formel (II) stellt eines der 4 theoretisch möglichen Isomeren dar ; es wird als ot-Isomeres bezeichnet.
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das Kondensationsprodukt hydrolysiert und das entstandene Carbinol der Formel (II) gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
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Nr. 845, 098 erhalten werden.

Wasserabspaltungsmittel gemäss der vorliegenden Erfindung sind 2. B. Mineralsäuren, Chlorsulfonsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxyd, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat usw. Als Mineralsäuren können beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Die Anwendung von Schwefelsäure ist bevorzugt. Eine besonders vorteilhafte Verfahrensweise besteht darin, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (II) in 11-normaler Schwefelsäure löst und die Lösung unter Rückfluss bei Siedetemperatur hält. Die Reaktionszeit kann eine bis mehrere Stunden betragen. Eine Siededauer von etwa 31/2 h hat sich als zweckmässig erwiesen. Danach arbeitet man nach üblichen Methoden auf, z.

B. durch Neutralisieren und Reinigen der basischen Endprodukte durch Destillation, Umkristallisation oder Chromatographie.

Die durch die Wasserabspaltungsreaktion eingeführte Doppelbindung im Ring C kann, je nach Charakter der Substituenten RI und R , und je nach den Dehydratisierungsbedingungen und/oder Dehydratisierungsmitteln, verschiedene Lagen einnehmen. Neben der bis-tertiären Lage zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 sind auch die Lagen 1, 2 ; 3,4 und 11 b, 1 möglich. Die Produkte bestehen in der Regel aus Gemischen mit wechselnden Anteilen dieser Isomeren, wobei jedoch oft ein Isomeres als Hauptprodukt anfällt. Falls Rl definitionsgemäss einen Aralkylidenrest darstellt, ist die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung eine vom Kohlenstoffatom 2 ausgehende semicyclische Doppelbindung.

Es hat sich gezeigt, dass bei Ausgangssubstanzen, in welchen RI und R2 einen Alkylrest bedeuten, durch Anwendung von 11-n Schwefelsäure bevorzugt Wasserabspaltungsprodukte mit bis-tertiärer Doppel-
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oder substituiertes Phenyl) und einen Alkylrest bedeutet, können sowohl 1, 4, 6, 7-Tetrahydroverbindungen als auch 3, 4, 6, 7-Tetrahydroverbindungen isoliert werden. Das gleiche ist der Fall bei Verbindungen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verfahrensprodukte stellen basische, meist kristallisierte Substanzen dar, die mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, den Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, und mit den gebräuchlichen organischen Säuren, z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, kristallisierbare wasserlösliche Salze bilden.

Die Verfahrensprodukte mit bis-tertiärer Lage der Doppelbindung im Ring C besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom 11 b und werden verfahrensgemäss in Form eines Racemates gewonnen. Dieses kann gewünschtenfalls unter Anwendung von an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, wie D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-Weinsäure, D-Camphersulfonsäure, in seine optischen Antipoden aufgetrennt werden. Geht man von optisch aktiven Ausgangsverbindungen der Formel (II) der oc-oder ss-Reihe aus, dann sind auch die Verfahrensprodukte optisch aktiv.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle therapeutische, z. B. sedative und antiemetische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1 : 3 g ss-2-Hydroxy-2, 3-diäthyl-9, 10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llb-benzo [a]-
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dem Erkalten versetzt man mit Eis, stellt mit Natronlauge alkalisch, nimmt in Benzol auf und filtriert durch eine Säule, die aus der 10 fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität II) besteht. Nach dem Einengen des Eluates erhält man 2, 5 g basische Anteile. Daraus wird das Hydrochlorid von 2, 3-Diäthyl-9, 10-di- methoxy-l, 4, 6, 7-tetrahydro-ll bH-benzo[a]chinolizin in Aceton mit alkoholischer Salzsäure bereitet.

Es schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol-Äther bei 225-227 C (Ausbeute 1, 5 g). U. V.-Maxima in Feinsprit bei 231 ma und 285 m , # = 11'700 und 5'600.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
In einem Rundkolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 12, 1 g Magnesium nach Zugabe von einigen Körnchen Jod mit abs. Äther und hernach mit 10 g Äthyljodid überschichtet. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, wird langsam eine Lösung von 61 g Äthyljodid in 500 ml abs. Äther unter Rühren dermassen zugetropft, dass eine stetige Umsetzung stattfindet. Nach der Auflösung des Magnesiums wird die Grignardlösung unter Rühren einer Lösung von 63, 5 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-llbH-benzo bH-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 110-112 C in 1, 51 abs. Tetrahydrofuran zugesetzt. Es wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt.

Dann engt man im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt den Rückstand mit 21 Äther und schüttelt mit Wasser. Die ätherische Lösung wird anschliessend mit 2 n-Salzsäure extrahiert ; dann werden die basischen Anteile im Salzsäureextrakt durch Zugabe von Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Der nach dem Einengen der Benzollösung erhaltene basische Extrakt wird in Isopropyläther gelöst und über
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Man arbeitet auf wie im Beispiel 1 beschrieben und stellt das Hydrochlorid her durch Lösen der Base in Aceton und Zugabe von alkoholischer Salzsäure. Nach dem Umlösen aus Alkohol-Äther erhält man 4 g 2-Phenyl-3-methyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzo[a]chinolinzin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 232 C. U. V.-Maxima in Feinsprit bei 227 und 283 mp, E = 14'670 und 3'730.

Aus der Mutterlauge kann das 2-Phenyl-3-methyl-9,10,-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2260 C isoliert werden. U. V.-Maxima in Feinsprit bei 233 und 268 m , s = 18'300 und 3'420.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-2-Hydroxy-2-phenyl-3-methyl-9, 10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 57 58 C wurde analog zu den Angaben in Beispiel 1
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gekocht. Man arbeitet auf wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei man 2-[p-Chlorphenyl]-3-äthyl-9,10- dimethoxy-3, 4, 6, 7-tetrahydro-llbH-benzo [a] chinolizin erhält, das nach dem Umlösen aus Isopropylalkohol bei 95 C schmilzt. U. V.-Maxima in Feinsprit bei 240 und 281 mi; ± = 20'400 und 5'500.

Das alsAusgangsmaterialverwendetess-2-Hydroxy-2- (p-chlorphenyl)-3-äthyl-9, 10-dimethoxy- 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 1520 C wurde analog zu den Angaben in Beispiel 1
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10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizinchinolizin. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an der 30fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Nach der Überführung der Base in das Hydrochlorid und Umlösen desselben aus Alkohol/Äther erhält man das reine Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222-224 C.

Beispiel 5 : Aus ss-2-Hydroxy-2-methyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo- [a]chinolizin (Schmelzpunkt des Hydrochlorides 225-226 C, hergestellt aus 2-Oxo-3-äthyl-1,2,3,46,7hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin und Methyljodid mit nachfolgender Hydrolyse des Reaktionsproduktes) erhält man nach dem im Beispiel 1 enthaltenen Angaben 2-Methyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy- 1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolinzin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 244-245 C.

Beispiel 6 : Aus 2-Hydroxy-2-(p-chlorphenyl)-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo(a)- chinolizin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 217-220 C, hergestellt aus 2-Oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 150-151 C und p-Chlorphenylmagnesium- bromid mit nachfolgender Hydrolyse des Reaktionsproduktes) erhält man durch Wasserabspaltung nach den Angaben in Beispiel 1 das 2-(p-Chlorphenyl)-9,10-dimethoxy-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolinzin vom Schmelzpunkt 141-142 C. U.

V.-Maxima in Feinsprit bei X = 237,251 und 282 mil (Schulter), s= 15'900,17'000 und 5'200.

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Hydrolyse des Reaktionsproduktes) erhält man durch Wasserabspaltung nach den Angaben in Beispiel 1 (+)-2-Methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahdro-11bH-benzo[a]chinolizin. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 241-242 C, [&alpha;] = +242'C (c = 0, 5 in Methanol).

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzochinolizin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) :
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worin der Ring C eine gegebenenfalls semicyclische Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist und Rl und R2 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxy-, Alkyl-, Nitro- oder einen Halogensubstituierten Arylrest bedeuten, Rl zusätzlich einen Aralkylidenrest und R2 zusätzlich ein Wasserstoffatom sein kann, und worin R3, R4 und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder, zwei dieser Reste zusammen, eine Alkylendioxygruppe darstellen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy-hexahydro-benzo[a]chinolizin der allgemeinen Formel (II) :

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worin die Reste R-R'* die obige Bedeutung besitzen, ausser der Bedeutung von Aralkyliden für Rl, oder dessen Salze, mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserabspaltendes Mittel eine Mineralsäure verwendet wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserabspaltendes Mittel Schwefelsäure verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxyhexahydro-benzo[a]chinolizin in 11 n-Schwefelsäure kocht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxybenzo[a]chinolizin der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel (II), worin Rl und R2 einen Alkylrest bedeutet, mit 11 n-Schwefelsäure kocht und ein entsprechend substituiertes 1, 4, 6, 7-Tetrahydro-benzo[a]- chinolizin der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel (I) isoliert.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxy- hexahydro-benzo [a] chinolizin der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel (II), worin Rl den Phenyl- EMI4.4 Alkylrest,hydro-benzo[a]chinolizin isoliert.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches 2-Hydroxy-hexahydro- benzo [a] chinolizin der < x-oder ss-Reihe als Ausgangsmaterial verwendet und nach der Wasserabspaltung das Racemat der Tetrahydro-Verbindung in seine optischen Antipoden zerlegt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives 2-Hydroxyhexahydro-benzo[a]chinolizin der oc- oder ss-Reihe als Ausgangsmaterial verwendet, wobei man nach der Wasserabspaltung eine optisch aktive Tetra-hydro-Verbindung erhält.