DE1420954C

DE1420954C - Halogensubstituierte 5-Phenyl-2-aminooxazolon-(4)-derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1420954C
Authority: DE
Inventors: Robert AUis Ridgewood N.J.; Howell Charles Frederick New City; Quinones Nicanor Quinones New York; N.Y.; Hardy jun. (V .StA.)
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Publication date: 1971-11-25

Description

Gegenstand der Erfindung sind halogensubstituierte 5- Phenyl -2-amino-oxazolon-(4)-derivate der allgemeinen Formel I

0 eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

O=C

R,

c—n

Halogen

O=C-R,

OH

Halogen

in der R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

O=C N

<f^)^CH C-NHR₁ ^(II)

I^ ^o^

Halogen

in der R₁ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, in Gegenwart einer Base mit Dimethylsulfat, Methyljodid oder Methyl-p-toluolsulfonat oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

O=C N

C-SR₃ <^m>

in der R₅ den nach Entfernen eines Wasserstoffatoms verbleibenden Rest eines Alkohols oder Amins bedeutet, in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydrids oder -amids mit Dimethylcyanamid umsetzt und gegebenenfalls eine nach a) bis O erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer nicht toxischen Säure in ein Salz überfuhrt.

Halogen

in der R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniumhydroxyd oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV O=C-O—Alkyl

O-^c(

Halogen

(IV)

in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit Guanidin oder Thioharnstoff oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkalimetallsalz von Cyanamid oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V O = C- Halogen

-CH

Halogen

(V)

Halogen

mit Harnstoff und anschließend mit einer Base oder

Bei der Methode a) ist es vorteilhaft, zwei oder mehr Äquivalente Dimethylsulfat, Methyljodid oder Methylp-toluolsulfonat zu verwenden, um optimale Bedingungen für die Bildung der N-Dimethylderivate zu schaffen. Obwohl bei dieser Methode Reaktionsgemische gebildet werden können, die verschiedene Komponenten, wie nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, monosubstituierte Derivate und die N-Dimethylverbindung enthalten, lassen sich die gewünschten Produkte in beträchtlichen Ausbeuten für präparative Zwecke gut abtrennen. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol mit ausreichendem Gehalt an einem Säureakzeptor, um die gebildete Säure zu neutralisieren, durchgeführt. Gewöhnlich wird ein Alkalialkoholat verwendet. Auch ein inertes Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol in Gegenwart von Natriumhydrid, kann für diese Umsetzung verwendet werden.

Bei der Methode b) sind die Bedingungen etwas kritisch. Im allgemeinen kann die Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 5O⁰C liegen. Außerdem wird, wenn R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, das Reaktionsgemisch längere Zeit, beispielsweise zwischen 8 Stunden und einigen Tagen, stehengelassen; Gewöhlich ist es erwünscht, Ammoniak im'Uberschuß zu verwenden, um eine ausreichend vollständige Umsetzung zu erzielen. Man kann die Umsetzung auch in einem Autoklav oder einem anderen Druckgefäß durchführen, um Verluste an Ammoniak bei der Reaktionstemperatur zu vermeiden. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser oder einem niedrigmolekularen Alkohol, durchgeführt werden.

Die Umsetzung c) wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, z. B. einem niedrigmolekularen Alkanol, durchgeführt. Zweckmäßigerweise wird mit Äthanol und bei Rückflußtemperatur gearbeitet, damit die Umsetzung und insbesondere der Ringschluß in nicht zu langer Zeit, gewöhnlich in einigen Stunden, erfolgt. Verschiedene Guanidinsalze, wie das Hydrochlorid und das Carbonat, können verwendet werden. Diese werden im allgemeinen mit Alkali neutralisiert, um (Ό eine wirksame Umsetzung des Guanidins mit dem Ester zu ermöglichen. Die Isolierung der offenkettigen »in situ« gebildeten Zwischenverbindung, die unter Bildung der gewünschten Produkte Ammoniak abgibt, ist nicht notwendig und im allgemeinen mühsam und unerwünscht.

An Stelle von Guanidin kann Thioharnstoff in einem niedrigmolekularen Alkanol als Lösungsmittel, wie Äthanol, das ein Äquivalent eines Alkalialkoholats

enthält, verwendet werden. Alternativ kann gemäß Methode d) ah Stelle von Guanidin auch Cyanamid in Form eines Alkalisalzes, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet werden.

Die Methode e) ist bei verschiedenen Bedingungen unter Verwendung verschiedener a-(o-Halogenphenyl)-essigsäurederivate für die Umsetzung mit Harnstoff durchführbar. Geeignete Ausgangsverbindungen sind 2-(o-Chlorphenyl)-2-chloracetylchlorid, 2-(o-Fluorphenyl)-2-bromacetylbromid, Äthyl-2-(o-bromphenyl)-2-bromacetat oder 2-(o-Fluorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-acetylchlorid. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel. Gewöhnlich wird ein inertes Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, verwendet, wenn es erwünscht ist, den als Zwischenverbindung z. B. gebildeten Acylharnstoff zu isolieren. In manchen Fällen, insbesondere wenn gleichzeitiger Ringschluß erwünscht ist, ist ein wäßriges Lösungsmittel verwendbar. Die als Zwischenverbindung gebildeten Acylharnstoffverbindungen werden zweckmäßig mit wäßrigen oder alkoholischen Basen cyclisiert. Der Temperaturbereich ist gewöhnlich 25 bis 150° C.

Im allgemeinen werden bei der Verfahrensvariante 0 äquimolare Mengen des Dimethylcyanamids und des Mandelsäurederivats verwendet. In manchen Fällen, insbesondere bei Verwendung von Mandelsäureamiden, ist es erwünscht, zwei oder mehr Moläquivalente Dimethylcyanamid zu verwenden. Im allgemeinen werden die Alkali- und Erdalkalihydride bzw. Amide in Mengen von etwa 0,1 bis 1,0 Moläquivalent verwendet. Für diese Umsetzung geeignete Katalysatoren sind Natrium- oder Kaliumhydrid, Magnesiumhydrid, Lithiumamid, Lithiumdiäthylamid oder Calciumhydrid. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, einem niedrigmolekularen Alkanol, Tetrahydrofuran oder Bis-(2-methoxyäthyl)-äther. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 175° C erfolgen, wobei die bevorzugte Temperatur zwischen etwa 80 und 150⁰C liegt.

Die neuen Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Stimulantien des Zentralnervensystems. Sie zeigen eine mild stimulierende Wirkung und ausgezeichnete anorexische Wirkung und besitzen ausgesprochene Vorteile gegenüber Stimulantien, wie l-Phenyl-2-aminopropan und verwandten Verbindungen und a,a-Diphenyl-2-piperidin-methanol.

l-Phenyl-2-aminopropan und verwandte Verbindungen, wie 1 -Phenyl-2-(N-methyl)-aminopropan, sind viele Jahre lang als Stimulantien für das Zentralnervensystem verwendet worden. Ihre Verabreichung ist jedoch mit vielen unerwünschten Nebenreaktionen verbunden. Beispielsweise verursachen sie eine mehr oder weniger starke Erhöhung des Blutdrucks, und bei fortgesetzter Anwendung zeigen sich Gewöhnungserscheinungen. Die Verbindungen der Erfindung besitzen diese unerwünschten Nebenwirkungen nicht und sind außerdem auch bei hohen Dosierungen frei von unerwünschten adrenergischen und cardiovaskularen Wirkungen, die für l-Phenyl-2-aminopropan und damit verwandte Verbindungen charakteristisch sind. Die neuen Verbindungen besitzen eine geringe Toxizität und einen hohen therapeutischen Index.

Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gegenüber dem aus der USA.-Patentschrift 2 892753 bekannten 5-Phenyl-2-amino-oxazolon-(4) zeigt folgende Tabelle:

Verbindung	MA per os mg'kg	per os LD_20111550 mg/kg	Therapeutisches Verhältnis L/MA 20 bis 50
5-(o-Fluorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4) 5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4) 5-(o-Fluorphenyl)-2-dimethylamino-oxazoIon-(4) .... 5-Phenyl-2-amino-oxazolon-(4) USA.-Patentschrift 2 892 753	125 900 etwa 200 310	1000 4000 1000 500	8,0 4,4 etwa 5 1,6

Die Verbindungen wurden entsprechend dem Verfahren von P. B. Dews, British Journal of Pharmacology, Bd. 8 (1953), S. 46, und G. Chen, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 127 (1959), S. 241, auf ihre stimulierende Wirkung geprüft. Abgestufte Dosen der Testverbindungen wurden oral an Gruppen von je fünf Mäusen verabreicht. Die behandelten Gruppen und die unbehandelten Gruppen (Kontrollgruppen) der Mäuse wurden nach der Behandlung 30 Minuten lang in Einzelkäfigen gehalten. Jede Gruppe von fünf Mäusen wurde dann in ein Aktophotometer (eine photoelektrische Vorrichtung zur quantitativen Messung der motorischen Aktivität) gesetzt. Sie besteht im wesentlichen aus einem kreisförmigen Käfig, der sechs Lampen enthält, die auf sechs Photozellen gerichtet sind, die alle gleichmäßig über den Umfang verteilt sind. Eine Einzelzählung wird automatisch jedesmal registriert, wenn eine Maus einen Lichtstrahl unterbricht. Die Gesamtheit dieser Zählungen während einer gegebenen Zeitspanne ist ein Maß der motorischen Aktivität der Mäuse. Für jede Gruppe von fünf Mäusen wurde die Gesamtaktivität während der ersten fünf Minuten im Aktophotometer registriert. Daraus wurden die Dosen, die ein 50%iges Ansteigen der motorischen Aktivität gegenüber den Kontrolltieren ergaben, bestimmt. Diese Dosen wurden mit MA bezeichnet. Außerdem wurden durch orale Verabreichung ansteigender Dosen an Gruppen mit 10 Tieren die Dosen bestimmt, die 24 Stunden nach der Verabreichung eine letale Wirkung (LD) auf 20 bis 50% der Mäuse aufwiesen. Die therapeutischen Indizes wurden berechnet, indem die Toxizität (LD) durch diejenigen Dosen dividiert wurde, die ein 50%iges Ansteigen der motorischen Aktivität gegenüber den Kontrolltieren ergaben.

Die Erfindung soll an Hand von folgenden Beispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1
5-(o-Bromphenyl)-2-amino-oxazo!on-(4)

Ein Gemisch von 2,7 g 5-(o-Bromphenyl)-2-mercapto-oxazolon-(4) in 5 ml 28%igem wäßrigem Ammoniumhydroxyd wurde längere Zeit bei Zimmer-

temperatur zur Umsetzung stehengelassen. Von Zeit zu Zeil wurde das rohe Produkt, das in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, abgetrennt. Die verschiedenen Fraktionen des rohen Produkts wurden vereinigt, aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 5 gereinigtes 5-(o-Bromphenyl)-2-amino-oxazolon-(4), F. = 262 bis 264°C (Zersetzung), erhalten wurde. Das Ausgangsmateriarwurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 5,5 g Natriumcyanid und 10,4 g Kaüumthiocyanat in HmI Wasser wurde unter Rühren mit 20 g o-Brombenzaldehyd versetzt, wobei die Temperatur bei 0 bis 10⁰C gehalten wurde. Dann wurden im Verlaufe von 20 Minuten 27 ml konzentrierte Salzsäure und anschließend 100 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde einige Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurden 100 ml Chloroform zugesetzt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann mit 500 ml 0,5molarcr Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die wäßrige Bicarbonatschicht wurde abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Kongorotumschlagspunkt angesäuert. Das sich abscheidende rohe Produkt wurde abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff und Benzol gereinigt. Man erhielt 5-(o-Bromphcnyl)-2-mercaptooxazo!on-(4), F. = 144 bis 146 C.

Beispiel 2
5-(o-Chlorphcnyl)-2-amino-oxazolon-(4)

Ein Gemisch von 21,5 g o-Chlormandelsäureäthylester, 9,6 g Guanidinhydrochlond und 5,6 g Kaliumhydroxyd (Tabletten) in 100 ml absolutem Äthanol wurde etwa 1 Stunde zum Rückfluß erwärmt und anschließend gekühlt. Das Gemisch wurde mit etwa 350 ml Wasser verdünnt und schnell auf etwa O¹C abgekühlt, wobei sich das rohe Produkt ausscheidet. Das rohe Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, F. = 258 bis 260⁰C (Zersetzung). Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol gereinigt, wobei 5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4), F. 259 bis 261°C, erhalten wurde (Zersetzung).

Beispiel 3
5-(o-Fluorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4)

45

Eine Lösung von 4,9 g o-Fluormandelsäureäthylester in 12 ml absolutem Äthanol wurde mit 12,2 ml 2,05molarem äthanolischen Guanidin (hergestellt durch Versetzen von Guanidinhydrochlond mit einer äquivalenten Menge Natriumäthylat in Äthanol und Abfiltrieren des ausgeschiedenen Natriumchlorids) 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Äthanol wurde abdestilliert und der Rückstand 15 Minuten mit 25 ml η Natriumhydroxydlösung gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 30 ml 2 η Essigsäure versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-(o-Fluorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4), F. = 235 bis 237°C (Zersetzung), erhalten wurde.

Die substituierten Mandelsäureester wurden nach dem Verfahren von S. L. Shapiro et al. Journal Am. Chem. Soc. 81 (1959), S. 5646, hergestellt, wobei eine molare Lösung der Säure in absolutem Äthanol einige Stunden mit 2,5 Millimol p-Toluolsulfonsäure- &5 monohydrat auf Rückflußtcmperatur erwärmt wurde. Das wäßrige Äthanol wurde abdestilliert und das zurückbleibende ölige Material in so viel Äther gelöst. daß eine etwa einmolare Lösung erhalten wurde. Die ätherische Lösung wurde mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und einer geringen Menge Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck wurden die Ester in reinem Zustand erhalten. o-Fluormandelsäureäthylester hat, wenn es nach diesem Verfahren hergestellt wird, einen Siedepunkt von 71 bis 72° C bei 0,2 Torr.

Beispiel 4
5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4)

Zu 2,3 g Natrium, in absolutem Äthanol gelöst, wurden 7,6 g Thioharnstoff und dann 21,4 g o-Chlormandelsäureäthylester in 50 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und mit 50 ml 2n Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wurde schnell abgekühlt, über Nacht stehengelassen, und das rohe Produkt wurde abgetrennt. Nach Reinigen durch Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid wurde 5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-oxazölon-(4), F. = 260 bis 263° C (Zersetzung), erhalten.

Beispiel 5
5-(o-Fluorphenyl)-2-dimethylamino-2-oxazoIon-{4)

Ein Gemisch von 0,4 g 54%igem Natriumhydrid (Mineralölsuspension) und 8,5 g o-Fluormandelsäureäthylester in 20 ml über Natrium getrocknetem Benzol wurde mit 3,5 g Dimethylcyanamid versetzt und etwa 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und filtriert, wobei rohes 5-(o-Fluorphenyl)-2-dimethylaminooxazolon-(4), F. = 153 bis 155"C, erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Benzol wurde die gereinigte Verbindung, F. = 175 bis 177°C, erhalten.

Beispiel 6
5-(o-Chlorphenyl)-2-dimethylamino-2-oxazolon-(4)

Zu einer Natriummethylatlösung, hergestellt aus 0,94 g Natrium in 20 ml absolutem Methanol, wurden 3,9 g 5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4) zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt und mit 3,8 ml Dimethylsulfat im Verlaufe von etwa 15 Minuten versetzt und dann noch etwa 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Methanol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in 90 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser gelöst. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die Methylcnchloridschichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Mit dem Natriumsulfat wurde eine geringe Menge 5-(o-Chlorphenyl)-2-aminooxazolon-(4) abgetrennt. Das Filtrat wurde auf etwa 20 ml eingeengt und mit 17 ml η Natriumhydroxydlösung gewaschen, die für das nächste Beispiel aufbewahrt wurde. Die Methylenchloridlösung wurde einer chromatographischen Trennung auf einer Diatomeenerde-Kieselgel-Kolonne unter Verwendung eines System Cyclohexan zu Dioxan zu Wasser (55 :45 : 8 Volumleile) unterworfen. Die Ultraviolettabsorplion bei 237 ma des Eluats wurde gemessen und als Merkmal herangezogen, um das Auswaschen

der Substanz zu verfolgen. Die Hauptfraktion (bezogen auf die Absorption bei 237 πΐμ) wurde abgetrennt, eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert, wobei 5 - (o - Chlorphenyl) - 2 - dimethylamine - oxazolon-(4), F. = 129 bis 132° C, erhalten wurde.

B e i s ρ i e 1 7
5-(o-Chlorphenyl)-2-methylamino-oxazolon-(4)

Der Extrakt von Beispiel 7 in η Natriumhydroxydlösung wurde mit dem gleichen Volumen 2 η Essigsäure angesäuert und. gekühlt. Das abgeschiedene, feste Material wurde abgetrennt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde in Methylenchlorid gelöst und filtriert, um eine geringe Menge 5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4) abzutrennen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand erneut aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 5-(o-Chlorphenyl)-2-methylamino-oxazolon-(4) erhalten wurde. F. = 175 bis 179°C.

Eine weitere Menge dieses Produktes kann erhalten werden, wenn das Chromatogramm des vorangehenden Beispiels 7 mit Methanol eluiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert wird.

Beispiel 8
5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4)

Eine Mischung von 22 g a-(o-Chlorphenyl)-a-chloracetylchlorid (hergestellt aus o-Chlormandelsäure und Thionylchlorid) und 6 g Harnstoff in 300 ml Äther wurde bei Zimmertemperatur 45 Minuten lang gerührt. Der Äther wurde durch Destillieren entfernt und der Rückstand auf einem Dampfbad 40 Minuten lang erwärmt. Der abgekühlte Rückstand wurde in 200 ml Wasser gegossen, und das Produkt, a-(o-Chlorphenyl)-a-chloracetylharnstoff, wurde gesammelt.

Dieses Zwischenprodukt wurde auf einem Dampfbad mit einer Lösung von etwa 3,5 Mol Kaliumhydroxyd in etwa 27 Volumteilen 80%igem Äthanol 20 Minuten lang erwärmt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Eisessig auf etwa 4,5 eingestellt und die Mischung abgekühlt. Das cyclisierte Produkt, 5-(o-ChlorphenyI)-2-amino-oxazolon-(4), wurde gesammelt. Es kann aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert werden, farbloses Pulver, F. = 260 bis 263° C (Zersetzung).

Beispiel 9
2-Amino-5-(o-bromphenyl)-oxazolon-(4)

Beispiel 10

5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-oxazolon-(4)

Durch Verreiben von 2,7 g Calciumcyanamid mit 4,4 g Oxalsäuredihydrat, das mit etwa 2 ml Wasser und etwa 10 ml Äther vermischt war, in einem Mörser, wurde freies Cyanamid hergestellt.. Nach gründlichem Verreiben wurde die Mischung filtriert und gut mit Äther gewaschen. Das Ätherfiltrat wurde über einer Mischung aus gepulvertem Calciumcyanamid und Natriumsulfat bei O⁰C getrocknet. Nach Filtrieren der Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels wurde etwa 1 g festes Cyanamid als Rückstand erhalten, das in der Kälte in 5 ml absolutem Äthanol gelöst wurde.

Diese Cyanamidlösung wurde zu einer Lösung von Kaliumäthylat (hergestellt aus 0,8 g Kalium in 10 ml absolutem Äthanol) gegeben. Die schwach trübe Mischung wurde in etwa 10 Minuten mit 4,3 g o-Chlormandelsäureäthylester und anschließend mit 5 ml Äthanol versetzt.

Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, abgekühlt und eingeengt. Der blaßgelbe Rückstand wurde mit 20 ml 2 η Essigsäure behandelt und über Nacht bei 0 bis 5°C gekühlt. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser, dann mit Äthanol und schließlich mit Äther gewaschen, wodurch 1,29 g (30,5%) 5-(o-Ch!orphenyl)-2-amino-oxazolon-(4) als farblose bis blaßgelbe Kristalle, F. = 255 bis 258° C (Zersetzung), erhalten wurden.

Claims

Patentansprüche: '

1. Halogensubstituierte 5-Phenyl-2-amino-oxazolon-(4)-derivate der allgemeinen Formel I

O=C

Halogen

in der R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten 5 - Phenyl - 2 - amino - oxazolon - (4)-derivaten der allgemeinen Formel I

O=C

Halogen

55

Eine Lösung von 4 g 5-(o-Bromphenyl)-2-äthylmercapto-oxazolon-(4) in 8 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach einigen Stunden wurde der gebildete Niederschlag gesammelt und das Filtrat wieder bei Zimmertemperatur stehengelassen. In mehreren Tagen wurden nacheinander mehrere Fraktionen gesammelt, vereinigt und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 5-(o-Bromphenyl)-2-amino-oxazolon-(4), F. = 229 bis 262"C (Zersetzung), erhalten wurde.

in der R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II O=C N

I Il

-CH C-NHR_{1 n}

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat,

109 648/35

in Gegenwart einer Base mit Dimethylsulfat, Methyljodid oder Methyl - ρ - toluolsulfonat oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

O=C N

CH C-SR₃ ^(III)

10-

in der R₃ ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit Am-. moniumhydroxid oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV O=C-O—Alkyl

(IV)

Halogen

in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit Guanidin oder Thioharnstoff oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

O=C- Halogen
CH

Halogen

(V)

mit Harnstoff und anschließend mit einer Base oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI O=C-R₃

OH

Halogen

in der R₅ den nach Entfernen eines Wasserstoffatoms verbleibenden Rest eines Alkohols oder Amins bedeutet, in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydrids oder -amids mit Dimethylcyanamid umsetzt und gegebenenfalls eine nach a) bis O erhaltene ,Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer nichttoxischen Säure in ein Salz überführt.