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Benzisothiazolyloxamate, Verfahren zu ihrer erstellung
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und diese enthaltende therapeutische Mittel Gegenstand der vorliegenden
Erfindung sind Benzisothiazolyloxamidester und die ihnen zugrunde liegenden Säuren
und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen, die als Arzneimittel bei der Behandlung von allergischen
Erkrankungen verwendet werden können.
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Es sind eine Reihe von Derivaten der Oxamidsaure und ihre Ester beispielsweise
aus der DE-OS 24 13 966, der DE-OS 27 51 441 oder der veröffentlichten europäischen
Patentanmeldung 00 06 368 bekannt, für die eine Verwendung bei der Bekämpfung oder
Unterdrückung von allergischen Reaktionen beschrieben wird. Ihre Wirkungen befriedigen
jedoch nicnt immer.
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Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel I
in der X und Y gleich oder verschieden sind, jeweils ein dasserstoff-, Fluor-, Chlor-
oder Bronatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alicylthio-, Alkylsulfonyl- oder Dialkylaninorest
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, einen Acylaminorest mit dem Rest
einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Piperidyl-, Morpholino-
oder Piperazinylrest oder eine Carboxyl-, Carbalkoxy-,
7vitro- oder
Cyanogruppe, R ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls ersetzt durch ein physiologisch
verträgliches Metall- oder Aminkation, oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
als Antiallergika, aufweisen.
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Von den genannten Resten sind für X und Y neben Wasserstoff die Bedeutungen
Alkoxy und Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Piperidyl-, Morpholinyl und
Piperazinyl, für R neben Wasserstoff, Alkylreste mit l bis 3 C-Atomen hervorzuneben.
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In den bevorzugten Verbindungen stellt einer der Substituenten X oder
Y ein Wasserstoffatom dar und n bedeutet die Zahl 1. Davon sind ganz besonders bevorzugt
die Verbindungen, in denen die Oxalsäuregruppierung sich in p-Stellung zu einem
Substituenten im Benzolring befindet.
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Im Falle einer Oxamidsäure oder Dioxamidsäure der Formel I, wenn R
ein Wasserstoffatom bedeutet, konmen als physiologisch verträgliche Metall- oder
Aminkationen beispielsweise die der Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium oder Kalium,
der Erdalkalimetalle, wie Magnesium oder Kalzium, des Aluminiums sowie primärer,
sekundärer oder tertiäre Amine, insbesondere von Alkyl-, Dialkyl- oder Trialkylaminen,
Athanolaminen oder Tris-(hydroxymethyl) --aminomethan in Betracht.
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Neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen lferbindungen können
als erfindungsgemäße Verbindungen i einzelnen beispielsweise noch genannt werden:
4-Brom-benzisothiazol-7-oxamsäure
und ihre Methyl- und Ethylester, 5-Ethyl-benzisothiazol-7-oxamsäure und ihre Methyl-
und Ethylester, 5-Methylthio-benzisothiazol-3-oxamsäure und ihre Methyl-Ethyl- und
Isoamylester, 7-Ethylthio-benzisotniazol-4-oxansäure und ihre Methyl- und Ethylester,
7-Ethylsulfonyl-benzisothiazol-4-oxamsäure und ihre Methyl-und Ethylester, 4-Methylthio-benzisothiazol-7-oxamsäure
und ihre Methyl- und Ethylester, 5-Butylsulfonyl-benzisothiazol-7-oxamsäure und
ihre Methyl-, Ethyl- und Propylester, 5,6-Dimethyl-benzisothiazol-3-oxamsäure ud
ihre Methyl- und Isoamylester, 7-Dimethylamino-benzisothiazol-4-oxamsäure und ihre
Methyl-und Ethylester, 7-Propoxy-benzisothiazol-4-oxamsäure und ihre ethyl-, Lthyl-,
Propyl- und Butylester, 5-Cyano-benzisothiazol-4-oxamsäure und ihre idetnyl- und
Ethylester, 4-Cyano-benzisothiazol-7-oxamsäure und ihre Methyl- und Ethylester,
4-Ethoxycarbonyl-benzisothiazol-5-oxamsäure und ihre Methyl-und Ethylester, 4-Butoxycarbonyl-benzisothiazol-5-oxamsäure
und ihre Methyl-und Ethylester, 4-Fonylamino-benzisothiazol-7-oxamsäure und ihre
Methyl-und Ethylester, 4-Propionylamino-benzisothiazol-7-oxamsäure und ihre tethyl-,
Ethyl-, Propyl- und Butylester.
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Im Hinblick auf ihre Wirkung sind als bevorzugte Verbindunben 4-Ethoxybenzisothiazol-7-oxamsäure,
4-N-Morpholinobnzisothiazol-7-oxamsäureethylester, Benzisothiazol-4,7-dioxamsäurediethylester,
4-Diethylaminobenzisothiazol-7-oxamsäure und 4-(1-Hethylpiperazinyl-4)-benzisothiazol-7-oxamsäure
zu nennen.
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Die erfindungszemäßen Verbindungen der Formel I werden hergestellt
durch Kondensation eines Aminobenzisothiazols der allgemeinen Formel II
in der X und Y und n die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkyloxalylhalogenid
oder einem Dialkyloxalat, jeweils mit einem Esteralkylrest von 1 bis 6 C-Atomen
entsprechend der Bedeutung von R in Formel I, Gegebenenfalls in Gegenwart eines
Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base als säurebindendes mittel
in an sich bekannter Weise, wobei die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer
Umesterung unterworfen oder zur Säure verseift und die Säure gegebenenfalls in ein
physiologisch verträgliches Salz ubergeführt wird.
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Bei Verwendung eines Alkyloxalylhalogenides, bevorzugt eines Chlorids
oder Bromids, erfolgt die Reaktion zweckmäßig bei Temperaturen von -30 bis +700C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären
Amin einer niederen Carbonsäure, beispielsweise Dimethylformamil, einem Dialkyl-
oder gesättigten cyclischen Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder
Tetrahydrofuran,
oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere ethylenchlorid.
Die Umsetzung wird bevorzugt in Geoenwart einer Base, wie eines tertiären organischen
Amins, beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, oder eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats,
insbesondere von Natriumcarbonat, durchgeführt. Dabei wird zweckmäßigerweise in
einem wasserfreien Lösungsmittel gearbeitet.
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Die Umsetzung mit einem Dialkyloxalat wird mit oder ohne Lösungsmittel
bei einer Temperatur von etwa 20 bis 15000, gegebenenfalls bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösunsmittels, durchefürt. Gegebenenfalls dient überschüssiges Dialkyloxalat
als Lösungsmittel oder als Lösungsmittel kommen 3enzol oder ein substituierter Benzolkohlenwasserstoff,
insbesondere Toluol, Chlorbenzol oder Diphenylether, in Betracht.
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Die Alkyloxamate der Formel I können nach bekannten Verfahren, wie
sie beispielsweise in Houben-Weyl, Bd. , S 526-528 beschrieben sind, mit Alkoholen
zu Estern mit einem anderen Alkylrest R umgeestert werden.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet,
lassen sich durch Hydrolyse der Estergruppe erhalten. Diese erfolgt in üblicher
Weise in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, wie Kaliuncarbonat,
Natriumhydroxid, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in Wasser, einem niederen
Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben als Lösungsmittel. Die erhaltenen
organischen Säuren werden gegebenenoalls in ihr physiologisch verträgliches Amin-
oder .letallsalz beführt. Darunter versteht man Salze der Alkalimetalle, wie Natrium
und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger Metalle, wie Aluminium,
sowie Salze von organi-
schen Basen, wie Morpholin, Piperidin, Mono-,
Di- und Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan.
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Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Mischung von Lösungen
der Säure mit der entsprechenden Base oder deren Lösungen hergestellt. Geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkohole oder Ether, wie Diethylether,
Tetrahydrofuran oder Dioxan.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (. Davis,
Adv. Heterocycl. Chem. 14, 43 ff (1972)) und können beispielsweise durch Umsetzung
von Verbindungen der Formel III mit Schwefel und Ammoniak
nach J. Markert und H. Hagen, Liebigs Ann. Chem. 1980, 768 ff hergestellt werden.
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Umwandlungen der Substituenten X, Y in Verbindungen der allgemeinen
Formel II können,wie beispielsweise von P. Kirby, t. haddock und A.W. Johnson, J.
Chem. Soc. (C) 1971, 3994 ff beschrieben, durchgeführt werden.
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Die erfindungsg,emäßen Verbindungen sind als Pharmaka mit antiallergischer
Wirkung zur Prophylaxe und Tnerapie allergeninduzierter Allergien geeignet. Gegenüber
dem bekannten Antiallergikum Cromolyne zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
im Tierexperiment bei der passiven cutanen Anaphylaxie der Ratte dadurch aus, daß
sie oral wirksam sind.
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Für die therapeutische Anwendung werden Einzeldosen von 0,1 bis 100
mg verwendet.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische
Mittel oder Zubereitungen, die neben pharmazeutisch üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln
eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen
Verbindungen bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen.
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Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform,
die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen
oder Depotformen. Weiterhin kommen Inhalate und parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen,
in Betracht.
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Die galenischen Applikationsformen, fest oder flüssig, werden in üblicher
Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den gebräuchlichen galenischen
Hilfsmitteln, wie Talkum, Gummi arabicum, Saccharose, Lactose, Getreide-oder wlaisstärke,
Kartoffelmehl, :i-a0nesiumstearat, Alginaten, Gummi tragacanth, Carraghenate, Polyvinylalkohol,
Polyvinylpyrrolidon, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren und/oder onservierungsmitteln, verarbeitet werden (vgl. L.G. Goodman,
A. Gilman, The Pharmacological 3asis Df Therapeutics).
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Beispiel 1 4-Methoxybenzisothiazol-7-oxamsäureethylester Zu einer
Lösung von 10 g (0,051 Mol) 7-Amino-4-methoxy--benzisothiazol in 300 ml abs. Methylenchlorid/9
ml Triethylamin werden unter Eiskühlung bei Raumtemperatur 7,4 g (0,054 Mol) Oxalsäuremonoethylesterchlorid
getropft.
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Die Mischung wird 3 Stunden gerührt, mit Wasser gewaschen, die organische
Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer abdestilliert.
Man erhält 14,0 g (97 %) vom Schmp. 154-158°C.
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C12H12N2S04 (20) Ber. 51,4 C 4,3 H 10,0 N Gef. 51,0 C 4,3 H 10,0 N
Beispiel 2 7-Nitrobenzisothiazol-4-oxamscurethylester 12 g (0,062 Mol) 4-Amino-7-nitrobenzisothiazol
werden in 200 ml abs. Dimethylformamid/7 ml Triethylamin gelöst und bei 20°C mit
10 g (0,074 Mol) Oxalsäuremonoethylesterchlorid verseift. Die Suspension wird über
Nacht gerührt und auf Eis gegossen, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und aus
Aceton umkristallisiert.
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7,2 g (40 7o), Schmp. 185-188°C C11H9N3O5S (295) Ber. 44,8 C 3,1
H 14,2 N Gef. 45,0 C 3,2 H 14,2 N Beispiel 3 4-Ethoxybenzisothiazol-7-oxamsäureethylester
25 g (0,13 islol) 7-Amino-4-ethoxybenzisothiazol werden in 200 ml Diethyloxalat
3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt
und aus Ethanol umkristallisiert.
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19,1 g (50 A) Schmp. 222-225°C C13H14N2O4S (294) Ber. 53,1 C 4,8 H
9,5 N Gef. 53,2 C 4,9 H 9,6 N Beispiel 4 4-Ethoxybenzisothiazol-7-oxamsäure 7,5
g (0,026 Mol) 4-Ethoxybenzisothiazol-7-oxamsäureethylester werden in 150 ml Wasser
mit 2,6 g Natriumbicarbonat versetzt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
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Die Reakionsmischung wird filtriert und mit verd. Salzsäure auf pH
2 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält
6,4 g (94 %), Schmp. 213-2150C.
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C11H10N204S Ber. 49,6 C 3,8 H 10,5 N Gef. 49,4 C 4,1 H 10,4 N Beispiel
5 Benzisothiazol-4,7-dioxamsäureisoamylester 200 Q (1,5C Mol) Oxalsäuredichlorid
werden bei Raumtemperatur tropfenweise mit 53 g (0,6 Mol) iso-Amylalkohol versetzt
und 3 Stunden lang unter Rückfluf- erhitzt. Die Destillation liefert 78 g (73 %
Oxalsäureisoamylesterchlorid, Kp25: 840C.
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17,7 g (0,1 Mol) dieses Chlorids werden bei Raumtemperatur zu einer
Lösung von 3,0 g (0,045 Mol) 4,7-Diaminobenzisothiazol in 250 ml abs. Methylenchlorid/10
r Triethylamin getropft. Man läßt über Nacnt rühren, gießt auf Eis, trocknet die
organiscne Phase und destilliert das Lösung mittel ab. Der ölige Rückstand liefert
nach dem Behandeln mit Ether 12,5 g (62 »), Schmp. 115-1170C.
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C21H25N3O6S (448) Ber. 56,4 C 5,6 H 9,4 N Gef. 56,1 C 5,9 H 9,7 N
Beispiel
6 Benzisothiazol-4,7-dioxamsäure . 2 Tris(hydroxymethyl)-aminomethan 2,8 g (0,009
Mol) Benzisothiazol-4,7-dioxamsäure, hergestellt aus Benzisothiazol-4,7-dioxamsäurediethylester
(Beispiel 25) durch Verseifung analog Beispiel 4, wird in 50 ml Wasser suspendiert
und mit 2,2 g (0,018 Mol) Tris-(hydroxymethyl)aminomethan versetzt. Die Mischung
wird bis zum Entstenen einer klaren Lösung gerührt und zur Trockene eingedampft.
Digerieren des Rückstandes mit Isopropanol ergibt 4,1 g (82 %), Schmp. 160-1610C.
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C19H29N5O12S (551) Ber. 41,4 C 5,3 H 12,7 N Gef. 40,7 C 5,2 H 12,4
N Analog werden die folgenden Verbindungen, Beispiele 7-28, durch Umsetzung sowohl
in Dimethylformamid als auch in ethylenchlorid mit jeweils praktisch gleicher Ausbeute
erhalten: Beispiel 7 5-Nitrobenzisothiazol-3-oxamsäureethylester Ausbeute 21 %,
Schmp. 193-1940C C1lHgN305S (295) Ber. 44,8 C 3,1 H 14,2 N Gef. 45,1 C 3,1 H 14,5
N Beispiel 8 5-Brom-7-nitrobenzisothiazol-4-oxamsäureethylester Ausbeute 95 %, Schmp.
206-209°C C11H8N3O5BrS (374) Ber. 35,1 C 2,16 H 11,2 N Gef. 35,4 C 2,2 H 11,7 N
Beispiel
9 7-Propionylamino-benzisothiazol-4-oxamsäureethylester Ausbeute 22 %, Schmp. 205-208°C
C14H15N304S (321) Ber. 52,3 C 4,7 H 13,1 N Gef. 51,8 C 4,6 H 12,9 N Beispiel 10
7-Acetylamino-benzisothiazol-4-oxamsäureethylester Ausbeute 20 X, Schmp. 155-160°C
C13Hl3N304S . H20 (325) Ber. 48,0 C 4,6 H 12,9 N Gef. 48,4 C 4,4 H 13,2 N Beispiel
11 4-Carboxy-benzisothiazol-5-oxamsäureethylester Ausbeute 55 %, Schmp. 204-206°C
C12HloN2SO5 (294) Ber. 49,0 C 3,4 H 9,5 N Gef. 49,3 C 3,6 H 9,7 N Beispiel 12 4-(1-:tethylpiperazinyl-4)-benzisothiazol-7-oxamscure
Ausbeute 87 %, Schmp. 24200 (Zersetzung) C14H16N4O3S (320) Ber. 52,5 C 5,0 H 17,5
N Gef. 52,2 C 5,1 H 17,3 N Beispiel 13 4-Piperidyl-benzisothiazol-7-oxamsäure Ausbeute
89 %, Schmp. 24800 014H15N3O3S (305) Ber. 55,1 C 5,0 H 13, N Gef. 54,7 C 4,9 H J
Beispiel
14 4-(1-Methylpiperazinyl-4)-benzisothiazol-7-oxamsäureethylester Ausbeute 38 %,
Schmp. 1301320C C16H20N403S (348) Ber. 55,2 C 5,8 H 16,1 N Gef. 55,5 C 6,0 H 16,2
N Beispiel 15 4-Piperidyl-benzisothiazol-7-oxamsäureethylester Ausbeute 71 %, Schmp.
128-129°C C16HlgN303S (333) Ber. 57,6 C 5,7 H 12,6 N Gef. 57,8 C 5,7 H 13,0 N Beispiel
16 4-(N-.torpholino)-benzisothiazol-7-oxamsäureethylester Ausbeute 63 %, Schmp.
111-114°C C15H17N304S (335) Ber. 53,7 C 5,1 H 12,5 N Gef. 53,8 C 5,1 H 12,7 N Beispiel
17 4-(N-Morpholino)-benzisothiazol-7-oxamsäure . Natriumsalz Ausbeute 83 ,, Schmp.
250°C C13Hl2N3NaO4S . 1,5 H20 (356) Ber. 43,8 C 4,2 H 11,8 N 6,5 Na Gef. 44,1 C
4,4 H 11,8 N 6,3 Na Beispiel 18 4-Diethylaminobenzisothiazol-7-oxamsäureethylester
Ausbeute 81 %, Schmp. 86-88°C C15H19N3O3S (321) Ber. 56,1 C 6,0 H 13,1 N Gef. 56,3
C 6,1 H 13,1 N
Beispiel 19 4-Diethylaminobenzisothiazol-7-oxamsäure
Ausbeute 86 %, Schmp. 117°C C13Hl5N303S (293) Ber. 53,2 C 5,2 H 14,3 N Gef. 53,1
C 5,4 H 14,3 N Bei spiel 20 Benzisothiazol-3-oxamsäureethylester Ausbeute 52 %,
Schmp. 105-107°C C11H10N2O3S (250) Ber. 52,8 C 4,0 H 11,2 N Gef. 52,9 C 4,2 H 11,2
N Beispiel 21 Benzisothiazol-3-oxamsSure Ausbeute 85 %, Schmp. 187-190°C C9H6N2O3S
(222) Ber. 48,6 C 2,7 H 12,o : Gef. 49,1 C 2,9 H 12,8 N Beispiel 22 6-Dimethylaminobenzisothiazol-5-oxamsäureethylester
Ausbeute 40 %, Schmp. 132°C°C C13Hl5N303S (293) Ber. 53,2 C 5,2 H 14,3 N Gef. 53,4
C 5,2 H 14,1 N Beispiel 23 6-Dimethylaminobenzisothiazol-5-oxamsaure Ausbeute 59
p, Schmp. 20500 C11H11N3O3S (265) Ber. 49,8 C 4,2 H 15,8 N Gef. 49,9 C 4,2 H 15,7
N
Beispiel 24 Benzisothiazol-5-oxamsäureethylester Ausbeute 81
, Schmp. 162-165°C C11H10N2O3S (250) Ber. 52,8 C 4,0 H 11,2 N Gef. 53,1 C 4,0 H
11,3 N Beispiel 25 Benzisothiazol-4,7-dioxamsäurediethylester Ausbeute 48 , Schmp.
164-166°C C15H15N306S (365) Ber. 49,3 C 4,1H 11,5 N Gef. 4g,0 C 4,1 H 11,5 N Beispiel
26 4-Chlorbenzisothiazol-7-oxamsäureethylester Ausbeute 57 %, Schmp. 158-160°C C11H9N2C103S
(285) Ber. 46,4 C 3,2 H 9,8 N 12,5 Cl Gef. 46,1 C 3,2 H 10,5 N 12,7 Cl Beispiel
27 4-Chlorbenzisothiazol-7-oxamsäure Ausbeute 74 %, Schmp. 242-245°C C9H5N2ClSO3
(256) Ber. 42,1 C 2,0 H 10,9 N 13,8 Cl Gef. 41,8 C 2,2 H 11,2 N 14,4 Cl Beispiel
28 4-;lethoxybenzisothiazol-7-oxamsäure Ausbeute 79 %, Schmp. 225-227°C C10H8N2S04
(252) Ber. 47,6 C 3,2 H 11,1 N Gef. 47,4 C 3,2 H 11,5 N