DE1670849B2 - Verfahren zur herstellung von 8-acylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 8-acylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinenInfo
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Description
■r;
Es wurde bereits in der deutschen Patentschrift 16 70 694 vorgeschlagen, S-Amino-i^^-tetrahydroisochinoline
herzustellen, die sich durch zentral anregende und thymoleptische Wirkungen auszeichnen.
In weit2rer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, daß man auch 8-Acylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline
herstellen kann, die wertvolle Pharmazeutika sind und sich ebenfalls durch zentral
anregende und thymoleptische Wirkungen auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von S-Acylamino-U^-tetrahydroisochinolinen
der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Ri einen ggf. ungesättigten niederen aliphatischen
oder einen araliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeuten, R2 und R2' gleich oder verschieden sein
können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-,
Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, Rs und R4
gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R,
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen
Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
CHX
H CH
(H)
N-R4
CH1
NR1
R
R
in der X eine ggf. veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R bis R5 die obige Bedeutung besitzen,
durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel cyclisiert und ggf. anschließend eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter
Weise mit einem Alkylierungsmittel behandelt und ggf. erhaltene Salze in die freien Basen überführt
oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze
überführt.
CHX (II)
H CH-R3
N-R4
N-R4
in der X eine ggf. veresterte Hydroxygruppe bedeutet
ω) und R bis R->
die obige Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einem sauren Cyclisierungsmittel
cyciisiert und ggf. anschließend eine Verbindung der
allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom
bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem b") Alkylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls erhaltene
Salze in die freien Basen überführt oder erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch
verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Als 2-Acylaminobenzyiderivate, wie sie entsprechend
der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe für das
Verfahren in Frage kommen können, seien beispiels
se genannt:
se genannt:
r>
N-(2-Acetylaminobenzyl)-l-phenyl-2-aminopropanol,
N-(2-Propionylaminobenzyl)-l-phenyl-2-arninopropanol,
N-(2-Butyryiaminobenzyl)-1 -phenyl-2-amino- in
propanol,
N-(2-Valeroylaminobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
N-(2-Valeroylaminobenzyl)-1 -phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-lsovaleroylaminobenzyl)-l-pheny!-2-aminopropanol, ι -,
N-(2-Benzoylaminobenzyl)-l-phenyl-2-aminopropanol,
N-(2-MethylbenzoylaminobenzyI)-l-phenyl-
2-amino-propanol,
N-(2-Acryloylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
N-(2-Acryloylaminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-
propanol,
N-(2-Dimethylacryloylaminobenzyl)-l-phenyl-
N-(2-Dimethylacryloylaminobenzyl)-l-phenyl-
2-amino-propanol,
N-^-a-Acetoxy-oc-phenyl-acetylaminobenzyl)-
N-^-a-Acetoxy-oc-phenyl-acetylaminobenzyl)-
l-phenyl-2-amino-propanol, 2 >
N-(2-a-Hydroxy-«-phenyl-acetylamino-benzyl-
1 -phenyl-2-amino-propanol,
wobei die 2-Aminogruppe des Propanols durch Alkyl-
oder Aralkylreste substituiert sein kann, so daß anstelle von »-amino-propanol« auch stehen kann -methylamino-propanol,
-äthylamino-propanol, -propylamino-propanol, -isopropylamino-propanol, -butylamino-propanol,
-sec.butylamino-propanol, -isobutylamino-propanol, -tert.butylamino-propanol, -pentylamino-propanol, j-,
-benzylamino-propanol.
Bei den genannten Verbindungen können anstelle von »benzyl« in dem N-(2-Aminobenzyl)-rest auch die
folgenden Reste stehen: 4- (oder 5-) -chlorbenzyl-, 3-, 4- oder 5-hydroxybenzyl-, 4- oder 5-methoxybenzyl-, 4-
oder 5-benzyloxybenzyl-, 4- oder 5-methylbenzyl-, 4-
oder 5-äthylbenzyl-, 4- oder 5-propylbenzyl-, 4- oder
5-benzylbenzyl-, 5-trifluormethylbenzyI- oder 5-nitrobenzyl.
Anstelle von »1-phenyl« können auch die phenylsubstituierten Reste stehen wie l-(2-, 3- oder vi
4-chlor-phenyl)-, t-(3,4-dichlor-phenyl)-, l-(2-, 3- oder
4-methyl-, äthyl-, propyl, isopropyl-, butyl-, isobutyl-,
sek.-butyl-, tert.-butyl- oder pentyl-phenyl)-, 2-, 3- oder
4-trifluormethyl-phenyl-, 2-, 3- oder 4-hydroxy-, methoxy-,
äthoxy-, propoxy-, butoxy-, benzyloxy- oder -,0 f^-phenyläthoxy-phenyl-, 3,4- oder 2,5-dimethoxy- oder
dihydroxy-phenyl-, 2,3-, 2,4- oder 3,4-dimethyl-phenyl-,
3-chlor-4-hydroxy-phenyl-, 3-fluor-4-methoxy-phenyl-,
2-methyl-4-benzyloxy-phenyl-. Anstelle von »propanol«
können auch Äthanol, Butanol, Pentanol, Isopentanol, >·3
Hexanol, 4-Methyl-pentanol, 3,4-Dimethylpentanol,
5-Methylhexanol oder 3-Phenylpropanol stehen. Anstelle
der Hydroxyverbindungen kommen auch entsprechende Ester insbesondere Halogenide wie Chloride-,
Bromide-, Jodide, Schwefelsäureester und Alkyl- oder t>o
Arylsulfonsäureester in Betracht.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kann beispielsweise durch Acylierung der
entsprechenden Aminoverbindungen (Formel II, Ri-Wasserstoff) in üblicher Weise erfolgen. Die br>
Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, können beispielsweise
wie in der Patentschrift 16 70 694 hergestellt werden.
Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse besteht in der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel II, wobei je nach der Bedeutung von X Wasser, Halogenwasserstoff, eine Sulfonsäure oder Carbonsäure
abgespalten wird. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels
durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur entsprechend der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit
der Reste X in weiten Grenzen variiert werden kann.
Es werden saure Kondensationsmittel herangezogen, so z. B. im Falle von X = CHOH, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Bortrifluorid, beispielsweise werden Friedel-Crafts-Katalysatoren
verwendet, wie sie in Houben — Weyl »Methoden der organischen Chemie«, vierte Auflage, Band 4, Teil 2,
Seiten 67, 68, 96, lOl, 107 oder 223 erwähnt werden.
Geht man z. B. von einer Verbindung II, in der X die CHOH-Gruppe bedeutet, aus, so genügt schon ein
kurzes Behandeln mit Schwefelsäure bei Temperaturen um 15° oder darunter, um den gewünschten Ringschluß
herbeizuführen.
Die Verfahrensprodukte bilden als basische Verbindungen mit Säuren Salze. Im Hinblick auf ihre
Verwendung als Heilmittel kommen für die Salzbüdung physiologisch verträgliche Säuren in Betracht. Als
anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäuren
und Bromwasserstoffsäuren sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als
organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure,
Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure
oder Oxyäthansulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Pharmazeutika. Sie üben insbesondere eine zentral anregende und
thymoleptische Wirkung aus.
Die zentralanregende Wirkung wurde durch Messung der Bewegungsaktivität unvorbehandelter Tiere nachgewiesen
(Methode: L-Ther, Dtsch. Apoth.-Ztg. 1953, Seite 292) oder durch Umkehr der durch Tetrabenazin
ausgelösten depressiven Wirkung an der Maus.
Zu einer Lösung von 80,7 g N-(2-Amino-benzyl)-lphenyl-2-methylamino-propanol-(l)
in 300 ml wasserfreiem Benzol und 30,3 g Triäthylamin werden unter Rühren bei 15 — 20° eine Lösung aus 23,6 g Acetylchlorid
und 50 ml wasserfreiem Benzol getropft. Nach einstündigem Kochen wird abgesaugt und das Filtrat
eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Cyclohexan das N-(2-Acetaminobenzyl)-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(1)
vom Schmp. 88-90°.
10 g N-(2-Acetamino-benzyl)-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(l) gelöst in 100 ml Methylenchlorid
werden unter Rühren bei 10—15° in 100 ml Schwefelsäure eingetropft. Nach 30minütigem Nachrühren wird
das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 2 η Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach
Trocknen der Äthedösung mit Natriumsulfat und
Eindampfen liegt das l,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-8-acetamino-isochinolin
zunächst in öliger Form vor (7,2 g). Man erhält (nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol) die freie Base vom Schm. 141 — 143°;
Schmp.des Hydrochlorids 163—165° (aus Äthanol).
4 g N-(2-Acetaminobenzyl)-l-phenyl-2-methylaminoäthanol-(1)-hydrochlorid
vom Schmp. 164—166° werden in 1(K) ml lissigsäureanhydrid 3 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand in kalter
Kaliumcarbonallösung und Äther aufgenommen. Die Ätherlösung hinterläßt nach dem Trocknen und
Eindampfen ein öliges Produkt, das in 100 ml Äthanol nach der Zugabe von 1,4 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure
gelöst wird. Nach dem Kühlen der Lösung werden 1,9 g
N-(2-Acetaminobenzyl)-l-phenyl-2-methylamino-lacetoxy-äthan-naphthalin-l,5-disulfonat
vom Schmp. 201 -203° (Zers.) erhalten.
1,5 g dieser Ν,Ο-DiacetyIverbindung werden portionsweise
unter Rühren bei 10—15° in 30 ml Schwefelsäure
eingetragen. Nach 1-stündigem Nachrühren gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, alkalisiert mit
Natronlauge und trennt das Reaktionsprodukt mittels Metahylenchlorids ab. Aus der mit Kaliumcarbonat
getrockneten Methylenchloridlösung erhält man nach dem Eindampfen 0,5 g l,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-phenyl-8-acetamino-isochinolin,
dessen Hydrochlorid bei 199-201° (aus Äthanol) schmilzt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formelin der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Ri einen ggf. ungesättigten niederen aliphatischen oder einen araliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeuten, R2 und R2' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, Rj und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
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