DE3026201A1

DE3026201A1 - Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE3026201A1
Application number: DE19803026201
Authority: DE
Inventors: Gilbert Gustave Aubard; Claude Paul Joseph Roux; Dieran Robert Torossian
Original assignee: Industrielle de Produits de Synthese Ste
Current assignee: Jouveinal SA
Priority date: 1979-07-11
Filing date: 1980-07-10
Publication date: 1981-02-26
Also published as: US4301163B1; US4301163A; NL190237B; ES8103020A1; DE3026201C2; NL8003601A; CH644348A5; FR2460919A1; NL190237C; FR2460919B1; BE884212A; CA1148547A; IT8012595A0; ES493092A0; GB2054588B; JPS5615250A; IT1136190B; GB2054588A; JPS6253504B2

Description

— ο "*

Die Erfindung betrifft neue Aminoätheroxide, Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie ihre therapeutische Verwendung in der
Human- und Veterinärmedizin.

Die erfindungsgemäßen Aminoätheroxide entsprechen der folgenden Formel:

^R2 ^R3
worin bedeuten:

R, einen kurzkettigen Alkylrest;

R₂ und R, die die gleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest;

R. einen Phenyl- oder Phenoxykern, der gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Halogen- oder kurzkettige Alkoxyreste mono- oder trisubstituiert sein kann;

Rg einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Substituenten wie Halogenatome,
kurzkettige Alkylreste, kurzkette Alkoxyreste oder Nitroreste mono- bis trisubstituiert sein kann oder einen Pyrid-yl- oder kurzkettigen Alkylrest;

η = 0, 1 oder 2;

m und q unabhängig voneinander, jeweils 0 oder 1 ;

ρ eine Zahl von 0 bis 9.

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Unter einem "kurzkettigen" Rest sind hier Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, in vorteilhafter Weise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste geradkettig oder verzweigtkettig sein können.

Steht Rr für einen Alkylrest, so besteht dieser vorzugsweise aus einem Methylrest.

Sind die erfindungsgemäßen Aminoätheroxide halogeniert, dann liegen vorzugsweise bromierte oder chlorierte Verbindungen vor.

Zu den erfindungsgemäßen Aminoätheroxiden gehören auch ihre Säure-Additionssalze, insbesondere die Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise Halogenid«oder Halohydrate, Sulfate und Phosphate sowie ferner die Säureadditionssalze mit organischen Säuren, beispielsweise Maleate, Citrate, Malate, Tartrate, Methansulf onate, Kamphersulfonate oder Kamphosulfonate, Benzoate und dergleichen.

Die Erfindung umfaßt sowohl Razemate oder razemische Gemische, wie auch die optisch aktiven Formen, welche man nach bekannten Verfahren durch Erzeugung von Salzen mit optisch aktiven Säuren trennen kann.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminoätheroxide kann dadurch erfolgen, daß man eine Verbindung der Formel AX mit einem Alkoholat der Formel BOM kondensiert, wobei der eine der Reste A und B ein Rest der folgenden Formel ist:

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worin R. bis R₄, η, m und q die angegebene Bedeutung haben, während der andere Rest ein Rest der Formel R₅-(CH₂) - ist, wobei ferner X ein Anion ist und M ein Alkalimetallatom. Die Additionssalze mit Säuren lassen sich dabei nach klassischen Methoden erhalten durch Salzbildung mit Hilfe einer Säure.

Vorzugsweise steht X für ein Brom- oder Chloratom. X kann jedoch auch die Bedeutung eines anderen anionischen Restes aufweisen, d.h. beispielsweise ein Sulfatrest sein oder ein Benzosulfonatrest, ein Methansulfonatrest oder ein p-Toluolsulfonatrest.

Die Alkoholate mit den Resten R₁ bis R. lassen sich herstellen durch Umsetzung eines Alkalimetalles M, insbesondere Natrium oder Kalium oder durch Umsetzung eines entsprechenden Hydrides oder Amides mit den entsprechenden Aminoalkoholen, hergestellt wie in den französischen Patentschriften 912 577 oder 71 08700 beschrieben oder nach einem Verfahren, wie es von Chapman und Triggle in der Zeitschrift "J. Chem. Soc", 1963, Seite 4835 beschrieben wird. Die Reaktion erfolgt dabei zweckmäßig unter Verwendung aromatischer Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylolen oder ätherischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder unter Verwendung von aprotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid (HMPT), wobei sich die zuletzt genannte Gruppe von Lösungsmitteln als besonders vorteilhaft erwiesen hat, wenn das Salzbildungsmittel in Form eines Hydrides oder Amides eines Alkalimetalles M verwendet wird.

In vorteilhafter Weise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 140 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 110⁰C.

Die Dauer der Reaktion kann verschieden sein, je nach den im Einzelfalle eingesetzten Reaktionskomponenten und der angewandten Temperatur. In der Regel beträgt die Reaktionsdauer 15 Minuten bis 24 Stunden, insbesondere 30 Minuten bis 6 Stunden.

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Die reaktionsfähigen Ester und insbesondere die Halogenide mit dem Rest Rr lassen sich in vorteilhafter Weise nach einem Verfahren herstellen, wie es von Shepard und Noth in der Zeitschrift "Journal of the American Chemical Society", 1950, Seite 4364 beschrieben wird, wobei ein Alkohol mit ThioiyL-chlorid umgesetzt wird oder aber die Herstellung kann beispielsweise nach der Methode von Ctvrtnik erfolgen, beschrieben in "Chemical Abstracts", 1956, Band 50, 10130 c, durch Chlormethylierung von aromatischen Kernen. Die Herstellung der Halogenide und der anderen Verbindungen mit den Resten R, bis R. erfolgt beispielsweise nach Verfahren, wie sie in dem Buch "Organic Syntheses", Band IV, Seite 333, beschrieben werden oder nach den zahlreichen anderen Verfahren, die in dem Buch zitiert werden.

Ganz allgemein erhält man nach den zuletzt erwähnten Methoden ein Produkt, welches in der nachfolgenden Kondensationsreaktion eingesetzt werden kann:

entweder unverändert,in-dem man den reaktionsfähigen Ester aus seinem Salz "in situ" durch Einwirkung einer starken Base, wie mittels eines Amines, beispielsweise Triäthylamin freisetzt

oder dadurch, daß man ein ganz anderes Produkt verwendet, das die Verdrängung oder Verschiebung bewirkt oder auslöst;

oder indem man in einer vorhergehenden Verfahrensstufe den Ester des Aminoalkohols aus seinem Salz freisetzt, und zwar durch Einwirkung von einer alkalischen Verbindung, beispielsweise mittels Natriumhydroxid, durch Extraktion des freigesetzten Reaktionsproduktes mittels eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Diäthyläther oder Chloroform, worauf man das Extraktions lösungsmittel, das den reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohols enthält, verdampft, worauf der Ester als solcher verwendet werden kann oder indem man den Ester in Form einer Lösung bei der Kondensationsreaktion einsetzt.

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Die Kondensation einer Verbindung der Formel AX mit einer Verbindung der Formel BOM erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 140⁰C, insbesondere bei einer Temperatur von 70 bis 110⁰C. Die Reaktionsdauer kann 1 bis 24 Stunden betragen, vorzugsweise 4 bis 12 Stunden, wobei der Fortschritt der Reaktion beispielsweise auf chromatographischem Wege, z.B. durch Papierchromatographie verfolgt werden kann.

Die Abtrennung der erzeugten Aminoätheroxide aus dem Reaktionsmedium kann nach den Fachmann üblichen bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, fraktionierte Destillation, Auskristallisation von Salzen und dergleichen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1 (Vorzugsweise)

/ (Dimethoxy-3,4)benzyloxymethyl_7-1-phenyl-1-Ν,Ν-dimethyl-npropylamin.

R₁ = Äthyl, R₂ = R₃ = Methyl, R₄ ■ Phenyl, R₅ = Dimethoxy-3,4-phenyl, n=q=0, m=p=1.

39,3 g Natrium (1,71 Mole) wurden zu 300 g Phenyl-2-dimethylamino-2-butanol-1-(1,55 Mole) gelöst in 3 Liter wasserfreiem Dioxan zugegeben.

Die Mischung wurde unter kräftiger Bewegung auf Rückflußtemperatur gebracht, um das Natrium zu dispergieren.

Nach 6 Stunden wurden innerhalb von 30 Minuten 434 g 3,4-Dimethoxy-a-chlortoluol (2,34 Mole) gelöst in 1 Liter wasserfreiem Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten.

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- ίο -

Die Suspension wurde darauf fütriert, worauf das Lösungsmittel des Filtrates bei vermindertem Druck entfernt wurde.

Der Rückstand wurde in 2 Liter einer 2 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, worauf mit Diäthyläther extrahiert wurde. Die ätherischen Phasen wurden verworfen. Die wäßrige saure Phase wurde in der Kälte durch Zusatz einer 10 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 gebracht.

Das dabei gebildete öl wurde mit Äther extrahiert, worauf die erhaltenen ätherischen Phasen nach Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet wurden. Anschließend wurde der Äther durch Destillation abgetrennt.

Der erhaltene ölige Rückstand wurde dann durch fraktionierte Destillation bei vermindertem Druck gereinigt.

Ebp 2/0 5^{= 187} ~ ¹⁹³°^c» Gewichtsmenge: 271 g, Ausbeute =50%.

Das DL-Kamphersulfonat des Reaktionsproduktes wurde in Äthanol hergestellt und aus Äthylacetat umkristallisiert.

Ausbeute = 851, F. = 108⁰C.
Beispiel 2 (Vorzugsweise)

/"(Trimethoxy-3,4,5)benzyloxymethyl_7-1-phenyl-1-N,N-dimethyln-propylamin.

R₁ = Äthyl, R₂ = R₃ = Methyl, R₄ = Phenyl, R₅ = Trimethoxy-3,4,5-phenyl, η = q = 0, m=p = 1.

In einen geeigneten Reaktor wurden 2,07 kg einer öligen Suspension von 60 Hgem Natriumhydrid (51,75 Mole) in 11,6 Liter wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) eingeführt.

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Unter Bewegen und Aufrechterhalten der Reaktionstemperatur unterhalb 4O⁰C wurden innerhalb von 45 Minuten 10,00 kg Phenyl-2-dimethylamino-2-butanol-1 (51,70 Mole), gelöst in 8,7 Liter wasserfreiem DMF eingeführt.

Nach der erfolgten Zugabe wurde die Suspension noch 45 Minuten bei etwa 40⁰C belassen. Daraufhin wurden innerhalb von etwa 35 Minuten und unter Erhöhen der Temperatur auf etwa 60⁰C 11,20 kg (51,70 Mole) 3,4 ,5-Trimethoxy-ot-chlortoluol, gelöst in 8 , 7 Liter wasserfreiem DMF zugegeben.

Die Mischung wurde daraufhin noch 5 Stunden lang auf etwa 70 bis 75⁰C erwärmt, worauf sie auf etwa 2O⁰C abgekühlt wurde.

Die erhaltene Suspension wurde dann in 250 Liter Eiswasser eingeführt, worauf durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert wurde.

Die Mischung wurde dann mit Toluol extrahiert. Die Toluol-Phasen wurden verworfen, wohingegen die wäßrige saure Phase mittels einer 10 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 gebracht wurde. Daraufhin wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, Die Methylenchlorid-Phasen wurden mit Wasser gewaschen und daraufhin über Na^SO. getrocknet, worauf das Methylenchlorid abdestilliert wurde.

Der Rückstand wurde in 200 Liter siedendem Hexan gelöst, worauf in der Wärme filtriert und das Filtrat unter Rühren abgekühlt wurde.

Nach Beginn der Kristallisation wurde die Suspension eine Nacht bei 10⁰C stehengelassen.

Das Reaktionsprodukt wurde dann abfiltriert, mit Hexan in der Kälte gewaschen und bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.

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Menge an Reaktionsprodukt = 12,2 kg, Ausbeute = 63 %, F. =55 bis

Es wurde das Halb-Maleat des Reaktionsproduktes hergestellt und aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute = 90 %, F. = 123 bis 124⁰C.

Beispiel 3 (Vorzugsweise)

Benzyloxymethy1-1-phenyl-I-N,N-dimethyl-n-propylamin.

R₁ = Äthyl, R₂ = R₃ = Methyl, R₄ = R₅ = Phenyl, η = q = 0, m = ρ = 1.

4,0 g 90%iges Natriumhydrid (0,15 Mole) wurde in 30,0 ml Hexamethylphosphortriamid (HMPT) eingeführt.

Unter Rühren wurde dann innerhalb von etwa 30 Minuten, ohne die Temperatur auf über 30⁰C zu erhöhen, eine Lösung von 29,0 g (0,15 Mole) Phenyl-2-dimethylamino-2-butanol-1 in 30 ml HMPT zugegeben.

Nach der erfolgten Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch 30 Minuten lang gerührt, worauf 19,0 g a-Chlortoluol (0,15 Mole), gelöst in 30 ml HMPT innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur von unterhalb 40 C zugegeben wurden.

Die Suspension wurde dann noch 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 70 bis 75⁰C gerührt, worauf sie eine Nacht lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde.

Die Reaktionsmischung wurde dann unter Ausfällung des Reaktionsproduktes in 1 Liter Eiswasser gegossen, worauf die Mischung mit soviel Chlorwasserstoffsäure angesäuert wurde, daß ein pH-Wert von 1 erhalten wurde. Daraufhin wurde die Mischung mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden abgetrennt, worauf die wäßrige saure Phase durch Zusatz einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 gebracht wurde,

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Die erhaltene Suspension wurde mit Diäthyläther extrahiert, worauf die vereinigten ätherischen Phasen mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wurden. Daraufhin wurde der Äther abdestilliert.

Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation bei vermindertem Druck gereinigt.

Eb_{Q 25} = 157 bis 158⁰C, Gewichtsmenge = 21 g, Ausbeute = 49,4 %.

Das Maleat des Reaktionsproduktes wurde in Äthanol hergestellt und in Wasser umkristallisiert.

Ausbeute = 95 % , F. * 113 bis 114⁰C.

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von Phenyl-2-dimethylamino-2-butanol-1 und Halogeniden der Formel Rr-(CH₉) X Aminoätheroxide der in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Struktur hergestellt.

- 14 -

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Beispiel

-H-

Rr

Ausbeute Merkmale

4
5

3
9

Br Br

-CH₁ -CH*,

1 Cl

-(O

-CH,

30$ Eb 1,2 = 118-119^UC 18$ Eb 0,1 = 170-175⁰C

12% Eb_{0 6} = 161-172°C

0 Cl

46%

Eb_{0 6} = 135-14O^UC

0 Cl

531 Eb_{0 5} = 15O-152^UC

10

1 Cl

66% Eb_{0 6} = 135-145°C

^S2% ^Eb0,8 = 162-163°C

Beispiel 11

/~(Trimethoxy-3,4,5)benzyloxy_7-2-phenyl-2-N,N-dimethyl-n-butyl-

amm.

R₁ = Äthyl, R₂ = R₃ = Methyl, R₄ = Phenyl, R₅ = Trimethoxy-3,4,5-phenyl, n=m=0, p=q=1.

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung ausgehend von Phenyl-i-dimethylaminomethyl-1-propanol-1 und Trimethoxy-3,4£-a-chlortoluol hergestellt.

Ausbeute = 70,5 %, F. = 84-85 C Chlorhydrat

F. = 2O8-2O9^UC.

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- 15 Beispiel 12 (Vorzugsweise)

l~ (Trimethoxy-3,4,5)benzyloxymethyl_/-1-phenyl-1-N-methyl-npropylamin.

R₁ = Äthyl, R₂ = H, R₃ = Methyl, P. = Phenyl, R₅ = Trimethoxyphenyl, n=q=0,m=p=1.

Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, ausgehend von Phenyl-aniethylamino-^-butanol-i und Trimethoxy-3,4,5-a-chlortoluol. Das Reaktionsprodukt wurde
unter Bildung eines farblosen und viskosen Öles von analytischer Reinheit erhalten.

Ausbeute = 601, n^ = 1,5491.

Nachdem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden,ausgehend von Aminoalkoholen der folgenden Formel:

CH₂OH

und Halogeniden der Formel R₁--(CHy^ X weitere Aminoäther-

oxide und/oder ihre entsprechenden Salze, wie in der folgenden Tabelle 2 angegeben, hergestellt.

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T-i r-i (D

Xi cd H

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+J CO

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ORIGiMAL INSPECTED

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ΐ-Ι

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K)

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- 17 Beispiel 17

Herstellung von Benzyloxymethyl-1-methyl-1(dimethoxy-3,4)-phenäthylamin.

R₁ = Methyl, R₂ = R₃ = H, R₄ = Dimethoxy-3,4-phenyl, R5 = Phenyl, m=n=p=1,q=0.

Die Herstellung der Verbindung erfolgte nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, ausgehend von [~(Dimethoxy-3,4)-benzyl_/-2-amino-2-propanol-1 sowie Benzylchlorid. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert.

Ausbeute = 47 %, F. = 97 bis 101⁰C. Beispiele 18 bis 19

Nach demjin Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden, ausgehend von Aminoalkoholen der folgenden Formel:

(CH₀) CH₉OH CH₃ N(CH₃)₂

R₁ = R₂ = R₃ = Methyl, R₄ = Dimethoxy-3,4-phenyl, q = O, m = und Halogeniden der Formel R₅-(CH₂) -X die folgenden Aminoätheroxide hergestellt:

- 18 -

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Beispiel

Nr. η Χ ρ

Ausbeute Merkmale

1 -Cl

2 -Cl

OCH,

62 I Maleat

F= 155-157^UC

47 % Base
_20

= 1,5405

Beispiel 20

Herstellung von /~(Methoxy-2-nitro-5)-benzyloxymethyl_7-1- [~ (chlor-4)-phenoxymethyl_7-1-N.N-dimethyläthylamin.

R₁ = R₂ = R₃ = Methyl, R₄ = (Chlor-4)phenoxy, R₅ = Methoxy-2 nitro-5-phenyl, n=m=p«1,q^e0.

Die Herstellung erfolgte nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, ausgehend von ^"(Chlor-4>phenoxy_/-3-dimethylamino-2-methyl-2-propanol-1 und Methoxy^-nitro-S-ot-chlortoluol.

Ausbeute = 10 %,

= 1,5585.

Beispiele 21 und 22

Beispiel 21: Herstellung von / (Methoxy-4)-phenoxymethyl_7-1-pheny1-1-N,N-dimethy1-n-propy1amin.

R₁ = Äthyl, R₂ = R₃ = Methyl, R₄ = Phenyl, R₅ = Methoxy-4-phenyl, n = p=q⁾"0,m=1.

Beispiel 22: Herstellung von /_ CMethoxy-4)-phenoxy_7-2-phenyl-2-N,N-dimethyl-n-butylamin.

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R₁ = Äthyl, R₂ = R₃ = Methyl, R₄ = Phenyl, R₅ = Methoxy-4-phenyl, m = η = ρ = O, q=1.

100,0 g Methoxy-4-phenol (0,80 Mole) wurden in 1 Liter Methanol gelöst. Unter Rühren wurden dann 200 ml einer methanolischen Lösung von Natriummetylat (0,80 Mole) zugegeben, worauf noch eine weitere Stunde und 30 Minuten lang gerührt wurde. Dann wurde das Methanol im Vakuum und unter Verwendung eines Wasserbades von 60 C abdestilliert. Es wurden 117g eines naturfarbengelben Produktes erhalten, das direkt zur Kondensationsreaktion verwendet wurde.

100 g (0,40 Mole) des Chlorhydrates von Phenyl-2-dimethylamino-2-1-chlorbutan (F = 145 bis 147⁰C) wurden in 500 ml Eiswasser gelöst. Dann wurden 500 ml Diäthyläther zugesetzt, worauf in der Kälte der pH-Wert durch Zusatz einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung auf 12 eingestellt wurde.

Die ätherische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und dann über Ma₂SO. getrocknet. Der Äther wurde dann bei vermindertem Druck und einer Temperatur von 20⁰C abdestilliert.

Es wurde eine schwach viskose Flüssigkeit, die farblos und hellgelb war, erhalten.

Erhaltene Menge = 82,2 g, Ausbeute = 96 %.

In einem geeigneten Reaktor wurden 39,4 g (0,2 7 Mole) Natriummethoxy-4-phenolat in 125 ml Hexamethylphosphortriamid (HMPT) gelöst.

Unter Rühren wurden in 30 Minuten und bei Raumtemperatur 5 7 g (0,27 Mole) Phenyl-2-dimethylamino-2-chlorbutan, gelöst in 57 ml HMPT zugegeben.

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Die Reaktionsmischung wurde dann noch 4 Stunden lang auf 70⁰C erwärmt und danach über Nacht stehengelassen.

Nach Ausfällung in Wasser und üblicher Aufarbeitung wurden 52,6 g einer Mischung von zwei Verbindungen erhalten.

Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan wurde die Verbindung / (Methoxy-4)-phenoxy_jfe-phenyl-2-N,N-dimethyl-nbutylamin (22) erhalten.

Gewichtsmenge = 10,5 g, Ausbeute » 13 %, F.» 55 bis 5 7⁰C. Chlorhydrat F.= 163 bis 164⁰C.

Ausgehend von den Mutterlaugen des ersten Produktes wurde in Form des DL-Kampfersulfonates die Verbindung /"(Methoxy-4)-phenoxymethyl_7-1-phenyl-1-N,N-di»efchyl-n-propylamin (21) isoliert.

Gewichtsmenge = 40,2 g, Ausbeute « 281, F.= 154 bis 155°C.

Wie toxikologische und pharmakologische Untersuchungen zeigen, weisen die erfindungsgemäßen Aminoätheroxide vorteilhafte lokalanästhetische Eigenschaften und spasmolytische Eigenschaften auf.

Des weiteren weisen manche der erfindungsgemäßen Verbindung zusätzlich eine nicht zu übersehende analgetische Wirkung auf. Die verschiedenen vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte machen diese zu wertvollen Medikamenten.

Die Toxizitätsdaten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Gruppen von 20 Mäusen (Typ Swiss 0F1) ermittelt, die 22 bis 24 g wogen, und zwar auf intravenösem Wege. Die Toxizitätswerte werden in Form der DL-50-Werte angegeben, entsprechend einer Dosis, bei welcher eine 5O$ige Mortalität der Tiere 8 Stunden nach der Behandlung festgestellt wird. Die Fiduzialgrenzen dieser Werte wurden bestimmt nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, Seiten 96 bis 99). Die erhaltenen Werte sind in der später folgenden Tabelle III

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zusammengestellt.

Die lokal-anästhetischen Aktivitäten wurden am Beispiel der Hornhaut von Kaninchen nach der Methode von Regnier (Regnier J. R. Salle P. "Bull. Soc. Pharmacol." 1926, 3_3, Seite 91) ermittelt.

Verwendet wurden männliche Albinokaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg in Gruppen zu 5. Die Lösung der zu untersuchenden Verbindung wurde in einer Menge von 0,2 ml in den Bindehautbeutel eingeträufelt. Daraufhin wurde die Hornhaut mit Hilfe eines Haares stimuliert, und zwar 3, 6, 10, 15, 20, 25, 45 und 60 Minuten nach dem Einträufeln. Ermittelt wurde die mittlere Anzahl von Stimulierungen der untersuchten Gruppen, worauf diese Anzahl verglichen wurde mit der Anzahl von Stimulierungen, die mit einer Lösung des Chlorhydrates von Lidocain in entsprechender Konzentration festgestellt wurde. Die lokal-anästhetische Aktivität wird im folgenden angegeben als Verhältnis zur Vergleichs ve rb indung.

Die Aktivität der Verbindungen wurde auch verglichen mit der Aktivität eines bekannten Anasthetikums, nämlich von Lidocain (vergl. Tabelle IV).

Isolierte Organe

Die spasmolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro gegenüber zwei ausgeprägten Agonisten ermittelt, nämlich:

1. Bariumchlorid, dessen zusammenziehender Effekt, beispielsweise auf den Zwölffingerdarm von Ratten bekannt ist;

2. Nikotin, dessen zusammenziehender Effekt beispielsweise im Falle des Meerschweinchendaraes bekannt ist.

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Die Organteile wurden in einem Organteilbehälter aufbewahrt, der eine Lösung von Tyrode (37⁰C, pH-Wert 7,2, oxidiert mit einer Mischung von O^/CO^ 95 %/ 5% ) enthielt.

Die isotonischen Kontraktionen wurden auf graphischem Wege mit Hilfe eines Oberträgers ermittelt. Für jede Substanz wurde halblogarithmischjin einem Koordinatensystem die Abhängigkeit von Wirkung und Dosis ermittelt und es wurde graphisch der CE₅₀-Wert ermittelt, d.h. die Konzentration der Verbindung die erforderlich war, um die Kontraktion der spasmogenen Verbindung um 501 zu vermindern. Die erhaltenen Werte wurden dann mit Werten von bekannten spasmolytischen Verbindungen verglichen, die als Vergleichsverbindungen ausgewählt wurden und von denen die spasmolytischen Aktivitäten in gleicher Weise bestimmt wurden, nämlich:

Papaverinchlorhydrat im Falle des spasmogenen Effektes von Bariumchlorid;

Hexamethoniumdibromid im Falle des spasmogenen Effektes des Nikotins (Tabelle V).

Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von männlichen Ratten (Spraque-Dawley) in Gruppen von 15 nach einem Verfahren ermittelt, wie es von Randall und Selito (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957 (III), Seite 409) beschrieben wird.

Dieses Verfahren besteht darin, daß eine schmerzhafte Entzündung an den Fußsohlen von Ratten durch Injektion von 0,1 ml einer 20%igen Bierhefelösung ausgelöst wird, worauf ein Druck auf die Entzündung ausgeübt wird und der Druck ermittelt wird, bei dem das Tier eine schmerzhafte Reaktion erkennen läßt.

Die Aktivität der im Einzelfalle untersuchten Verbindung wurde 1 Stunde nach oraler Verabfolgung der zu testenden Verbindung untersucht. Verabfolgt wurde eine Dosis von 100 mg/kg Tiergewicht, wobei ein Vergleich zu nicht behandelten Tieren gezogen

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wurde. Im Falle dieser Untersuchungen wurde Aspirin als Vergleichssubstanz verwendet.

Der analgetische Effekt der Verbindungen wurde ausgedrückt in Form des Prozentsatzes der Erhöhung des Druckes, der von den behandelten Tieren ertragen wurde, im Vergleich zu dem Druck, der von nicht behandelten Tieren ertragen wuide.

Die Ergebnisse der analgetischen Aktivität der getesteten Verbindungen wurden ausgedrückt im Verhältnis zur Aktivität von auf oralem Wege verabfolgtem Aspirin in einer Dosis von 100 mg/ kg. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind in der später folgenden Tabelle VI zusammengestellt.

Aufgrund ihrer antispasmodischen, anästhetischen und analgetischen Eigenschaften lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zu therapeutischen Zwecken verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner beispielsxreise verwendbar bei Krampfzuständen der glatten Muskulatur und bei schmerzhaften Syndromen, die diese begleiten.

Anhand der folgenden, nicht begrenzenden Beispiele, sollen die Einsatzmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert werden:

in der Gastroenterologie, bei Speiseröhrenentzündungen, Entzündungen oder Geschwüren des Gastroduodenaltraktes (ulcede gastroduodenal), bei Gastritis, bei Gallen-Dyskinesie (dyskinesie biliaire), bei Leberkol-iken, bei krampfhaften Entzündungen des Grimmdarmes, bei Störungen des Gastrointestinaltraktes sowie ferner zur Behandlung von Übelkeit, Seekrankheit und Brechreiz;

in der Urologie, beispielsweise bei Nierenkoliken und schmerzhaften Entzündungen der Urinwege;

In der Gynäkologie, z.B. bei krampfartiger Dysmenorrhoe sowie bei schweren Entbindungen (dystrocies dynamiques) (Gebährmutter-

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haIskrampfen);

bei Gefäßerkrankungen, beispielsweise zur Erleichterung der cerebralen und peripheren Ischämie, begleitet von arteriellen Kramp fen.

Bei diesen Indikationen liegt die einheitliche therapeutische Dosis in der Regel bei 10 bis 200 mg, vorzugsweise bei 20 bis 100 mg aktiver Verbindung auf 100 bis 2000 mg Bindemittel.

Die tägliche therapeutische Dosis kann beispielsweise bei 10 mg bis 2 g liegen, vorzugsweise zwischen 50 und 500 mg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf verschiedene Weise verabfolgen, wobei man die verschiedenen Verabfolgungsformen, ausgehend von den erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen (Basen oder Salzen) nach üblichen bekannten Methoden herstellen kann.

Beispielsweise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Pastillen, Dragees, Kapseln, Pillen, zu Pudern, Lösungen, Suspensionen, Pomaden, Gelen und Suppositorien verarbeiten. Auch können die Verbindungen in Form vonjPräparaten zur Anwendung gebracht werden, bei denen die Wirkung der aktiven Komponenten "verzögert" wird.

Zum Zwecke der näheren Veranschaulichung der Erfindung wird im folgenden beispielsweise die Herstellung von Pastillen und isotonischen injizierbaren Lösungen,ausgehend von erfindungsgemäßen Verbindungen näher beschrieben.

1) Pastillen mg

Aktive Verbindung gemäß Beispiel 2 50,0

Lactose 26,5

Mannitol 55,0

Weißer Zucker 11,0

Polyäthylenglykol 6000 5,0

Magnesiumstearat 2,0

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Gelatine 0,5

Stärke 50,0

Insgesamt 200,0

Getrennt voneinander wurden Gelatine und der weiße Zücker in Wasser gelöst.

Die beiden Lösungen wurden dann miteinander vermischt, worauf das Polyäthylenglykol 6000 hinzugefügt wurde.

Des weiteren wurde die Lactose mit dem Mannitol innig miteinander vermischt, worauf in der folgenden Reihenfolge hinzugesetzt wurden:

die erfindungsgemäße aktive VeMndung gemäß Beispiel 2, die Stärke (amidon de ble), worauf die zunächst hergestellte Lösung zugesetzt wurde.

Die erhaltene Paste wurde getrocknet, granuliert und gesiebt, worauf das Magnesiumstearat und Stärke zugesetzt wurden.

Das erhaltene Produkt wurde homogenisiert und komprimiert, so daß auf eine Pastille 200,0 mg entfielen.

2) Isotonische, injizierbare Lösung mg

Aktive Verbindung gemäß Beispiel 3 10

Natriumchlorid 9

Destilliertes Wasser (ausreichende Menge für) 1 ml

Die erhaltene isotonische Lösung wurde in Ampullen eines geeigneten Volumens gegeben, worauf diese versiegelt und in üblicher bekannter Weise durch Erhitzen steril-isiert wurden. Andererseits wurde derart verfahren, daß die Lösung durch Filtration sterilisiert wurde, worauf die Lösung in

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- 26
Ampullen gebracht und diese versiegelt wurden.

Die einzelnen Operationen wurden in einer sterilen Atmosphäre durchgeführt.

Im letzteren Falle hat es sich als vorteilhaft erwiesen, der angegebenen Zusammensetzung 1 I Benzylalkohol als bakteriostatisches Mittel zuzusetzen, beispielsweise 10 mg des Alkohols auf 1 ml Lösung.

Tabelle III

erfindungsgemäßer Verbindungen bei Verabfolgung an Mäusen auf intravenösem Wege

Bei spiel Nr.	Salz	DL_5Omg/kg"¹	Fiduzialgrenzen mg/kg"¹
1	DL-Kamphersulf.	30	29 - 32
2	H. Maleat	42	41 - 43
3	H. Maleat	41 ,4	38,5 - 44,5
4	H. Maleat	26,8	25,1 - 28,6
5	Chlorhydrat	37	28 - 49
6	H. Maleat	48,6	44,6-55,3
7	Chlorhydrat	37	36 - 39
8	Chlorhydrat	52,3	48,2 - 55,8
9	Chlorhydrat	39	37 - 41
10	Chlorhydrat	43	41 - 45
11	Chlorhydrat	46,7	42,2 - 51 ,6
12	Chlorhydrat	34	30 - 39
13	H. Maleat	48,4	45,0 - 52,2
15	DL-Kamphersulf.	160,0	143,8 - 178,0

Die DLgQ-Werte von Papaverinchlorhydrat und Hexamethoniumbromid lagen bei 33,1 bzw. 21,0 mg/kg.

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Tabelle III (Fortsetzung

Beispiel Nr.	Salz	DL_5Omg/kg"¹	Fiduzialgrenzen mg/kg"
17	Chlorhydrat	51 ,6	45,8 - 58,4
18	H. Maleat	27,3	25,2 - 29,6
19	Chlorhydrat	30,7	25 - 37
21	DL-Kamphersulf	140,4	131 ,4 - 150,0
22	Chlorhydrat	59,6	55,5 - 64,0
Lidocain	Chlorhydrat	31 ,5
		Tabelle IV
Lokalanästhetische Aktivität erfindungsgemäßer	Verbindungen

(Bestimmt wurde die Aktivität von 1 %igen Lösungen im Vergleich zur Aktivität einer entsprechend konzentrierten Lösung des Chlorhydrates und Lidocains)

Bei spiel Nr.	Salz	Effekt im Vergleich zu Lidocain
1	DL-Kamphersulf.	1,6
2	H. Maleat	2,2
3	H. Maleat	1,4
7	Chlorhydrat	1,1
9	Chlorhydrat	0,7
11	Chlorhydrat	1,0
13	H. Maleat	1,1
19	Chlorhydrat	0,95
12	Chlorhydrat	1,7
21	DL-Kamphersulf.	0,45

Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine vergleichbare Aktivität.

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- 28 Tabelle V

Spasmolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu

a) dem Chlorhydrat des Papaverins bei einem Test mit

b) zu Hexamethoniumdibromid in einem Test mit Nikotin.

Bei spiel Nr.	SaIz	Ratten-Zwölf fingerdarm BaCl₂ 50mg/l	—	Meerschweinchen darm Nikotin 1mg/l
1	DL-Kamphersulf.	2,7	0,9
2	H. Maleat	5,4	1,2
3	H. Kai eat	0,9	3,4
5	Chlorhydrat	0,5	2,2
7	ti	1,7	ι,ο
9	It	0,4	1,4
10	It	0,4	1,7
11	It	1,9	2,6
12	It	1,2	2,3
21	DL-Kamphersulf.	1,7	1,7
Papaverin	Chlorhydrat	1	-
Hexametho-	Dibromid	1

Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen besaßen vergleichbare spasmolytische Eigenschaften.

Tabelle VI

Analgetische Aktivität erfindungsgemäßer Verbindungen bei einer Dosis von 100 mg/kg bei oraler Verabfolgung im Verhältnis zu Aspirin

Bei- Salz Aktivität

Nr.

1 DL-Kamphersulf. 1

5 Chlorhydrat 2,5

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- 29 Tabelle VI (Fortsetzung)

10 Chlorhydrat 1,8

11 Chlorhydrat 2,3 Aspirin 1

Aktivitätsindex der erfindungsgemäßen Verbindungen

Für die Kennzeichnung der lokalanästhetischen uns spasmolytischen Eigenschaften in vitro,wurde ein Aktivitätsindex für die erfindungsgemäßen Verbindungen im Verhältnis zu Vergleichssubstanzen errechnet.

Dieser Index I wurde errechnet bezüglich der Aktivität und Toxizität im Vergleich zu bekannten Vergleichssubstanzen, nämlich Lidocainchlorhydrat, Papaverinchlorhydrat und Hexamethoxiumdibromid. Um Unterschiede aufgrund der verschiedenen Molekulargewichte auszuschalten, erfolgten die Berechnungen auf Millimolbasis.

CEroMillimole der zu untersuchenden Verbindung CE_5QMillimole der Vergleichsverbindung

iIlimole der zu untersuchenden Verbindung

DLr₀Millimole der Vergleichsverbindung

Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen errechneten Werte sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt.

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- 30 Tabelle VII

Aktivitätsindizes der erfindungsgemäßen Verbindungen im Verhältnis zu:

Lidocainchlorhydrat im Falle der lokal-anästhetischen Aktivität; Papaverinchlorhydrat im Falle der spasmolytischen Aktivität in vitro im Falle des Rattendarmes;

Hexamethoniumdibromid für die spasmolytische Aktivität in vitro im Falle von Meerschweinchendarm.

Bei spiel Nr.	I Lokalanästhetische Wirkung/Lidocainchlor- hydrat	I Spasmolyti- scher Effekt/ Papaverinchlor hydrat	I Spasmolytischer Effekt/Hexametho niumdibromid
1	1,52	2,45	1 ,29
2	2,95	6,90	2,42
3	1,85	1,125	6,69
5	-	0,56	3,85
7	1 ,30	1 ,89	1 ,75
9	0,875	0,475	2,62
10	-	0,525	3,50
11	1,49	2,69	5,76
12	1,84	1 ,24	4,09
13	1,71	-	-
19	0,92	-	-
21	2,00	7,28	11,33

Aus den erhaltenen Ergebnissen ergibt sich, daß der Aktivitätsindex der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der lokalanästhetischen Wirkung mindestens vergleichbar ist dem Wert des Lidocainchlorhydrates und in zahlreichen Fällen 1,5 bis 3 mal größer ist.

Die spasmolytische Aktivität in vitro im Vergleich zu Papaverin zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme der Verbindungen der Beispiele 5, 9 und 10 der Vergleichssubstanz

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überlegen sind. Dies gilt insbesondere für die Verbindungen und 21, die eine bis zu 7-fache Überlegenheit gegenüber der Vergleichssubstanz aufweisen.

Im Falle der spasmolytischen Aktivität im Vergleich zu Hexamethoniumdibromid ergibt sich, daß sämtliche der getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz überlegen sind. Dies gilt insbesondere für die Verbindungen 3 und 21, die gegenüber der Vergleichssubstanz eine 7 bis 11 mal stärkere Wirkung haben.

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Claims

Reg. Nr. 126 09S

SOCIETE INDUSTRIELLE DE PRODUITS DE SYNTHESE

Route de Beaucouze - 49240 Avrille (Frankreich)

Aminoätheroxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre therapeutische Verwendung .

PATENTANSPRÜCHE

H.Bartels

Dipl.-Chem. Dr. Brandes Dr.-lng.Held
Dipl.-Phys. Wolff

8 München 22,Thierschstraße 8

Tel.(089)293297

Telex 0523325 (patwo d) Telegrammadresse:

wolffpatent, münchen Postscheckkonto Stuttgart 7211 (BLZ 60010070)

Deutsche Bank AG, 14/286 30 (BLZ 60070070)

Bürozeit: 8-12 Uhr, 13-16.30 Uhr außer samstags

7. Juli 1980 25/2

,, 1 Λ Aminoätheroxide, gekennzeichnet durch folgende Strukturformel:

f*

worin bedeuten:

R₁

einen kurzkettigen Alkylrest;

und R₃, die die gleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest;

einen Phenyl- oder Phenoxykern, der gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Halogenatome oder kurzkettige Alkoxyreste mono- bis trisubstituiert sein kann;

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Rr einen Phenylkern, der gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Substituenten wie Halogenntome,
kurzkettige Alkylreste, kurzkettige Alkoxyreste
oder Nitroreste substituiert sein kann, oder einen Pyridyl- oder kurzkettigen Alkylrest;

η = 0, 1 oder 2;

m und q jeweils = 0 oder 1;

ρ = eine Zahl von O bis 9,

sowie ihre Säure-Additionssalze.

2. Aminoätheroxide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie der angegebenen Formel entsprechen, in der die
Reste R. und R₅, sofern sie durch Halogenatome substituiert sind, durch Chlor- oder Bromatome substituiert sind.

3. Aminoätheroxide nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, in der R.C für einen Methylrest steht.

4. l~(Dimethoxy-3,4)benzyloxymethyl_7-1-phenyl-1-Ν,Ν-dimethyln-propylamin.

5. /~Trimethoxy-3,4,5)benzyloxymethyl_7-1-phenyl-1-N,N-dimethyln-propylamin.

6. Benzyloxymethyl-1 -phenyl-N^-dimethyl-n-propylamin.

7. ^~(Trimethoxy-3 ,4,5)benzyloxymethyl_7-1 -phenyl-1 -N-methyl-npropylamin.

8. /~CChlor-4-)benzyloxymethyl_7-1-methyl-1^~(methoxy-4-)phenyl_7-1 -N,N-dime thyIamin.

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9. Verfahren zur Herstellung von Aminoätheroxiden der folgenden Formel:

R- C CCH

^R2 ^R3
worin bedeuten:

R₁ einen kurzkettigen Alkylrest;

R₂ und R₃ die die gleiche oder eine voneinander verschiedene Bedeutung haben können, jeweils ein Wasserstoff atom oder einen kurzkettigen Alkylrest;

R. einen Phenyl- oder Phenoxykern, der gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Substituenten wie Halogenatome oder kurzkettige Alkoxyreste mono- bis trisubstituiert sein kann;

Rr einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch gleiche oder verschiedene Substituenten wie Halogenatome, kurzkettige Alkoxyreste, kurzkettige Alkylreste oder Nitroreste substituiert sein kann oder einen Pyridyl- oder einen kurzkettigen Alkylrest;

η = 0, 1 oder 2;

m und q unabhängig voneinander jeweils 0 oder 1;

ρ = eine Zahl von 0 bis 9;

sowie ihrer Säure-Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel AX mit einem Alkoholat der

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Formel BOM kondensiert, wobei einer der Reste A und B ein Rest der folgenden Formel ist:

f⁴ R.f"—~ C C CH^ J

TJ TJ

^K2 ^K3

und worin der andere Rest ein Rest der Formel Pr

ist und worin ferner bedeuten:

X ein Anion und

M ein Alkalimetallatom.

10. Medizinisches Präparat mit Antispasmodischen, Anästhetischen und Analge-tischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Aminoätheroxid nach einem der Ansprüche 1 bis enthält.

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