DE1212106B - Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Phenoxy-2-phenylaethylaminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Phenoxy-2-phenylaethylaminenInfo
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C 07c
C07d
Deutsche KL: 12 q-32/21
1212106
P23406IVb/12q 21.August 1959 10. März 1966
P23406IVb/12q 21.August 1959 10. März 1966
Die erfindungsgemäß herzustellenden neuen Verbindungen entsprechen als freie Basen der allgemeinen
Strukturformel
O — CH — CH2 — NRiR2
In dieser Formel bedeuten Ri und R2 Wasserstoff,
gleiche oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylreste
oder in Kombination mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, niedermolekularen
Alkylpyrrolidino- oder niederen Alkylpiperidinorest. Wenn Ri oder R2 einen niedrigmolekularen
Alkylrest darstellt, soll dieser vorzugsweise ein Alkylrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen
sein, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- oder Hexylrest oder deren verzweigtkettige
Isomeren.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
die Carbonylgruppe von «-Phenoxyphenylacetamiden der allgemeinen Formel
- O — CH — CO — NR1R2
reduziert oder 2-Phenoxy-2-phenyläthylamine der obigen Formel, in der Ri und bzw. oder R2 Wasserstoffatome
sind, entsprechend alkyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.
Die Reduktion wird vorgenommen, indem man das Amid mit Lithiumaluminiumhydrid in einem
nichtreagierenden Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther,
behandelt. Andere nichtreagierende Lösungsmittel
sowie Gemische solcher Lösungsmittel können ebenfalls benutzt werden. Weder das genaue Verhältnis
der Reaktionsteilnehmer noch die Reaktionszeit noch die Temperatur sind kritische Variable,
obgleich es im allgemeinen zufriedenstellend ist. einen geringen oder mäßigen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid
anzuwenden und die Reaktion zwischen Raumtemperatur und 100 C in Zeiten bis zu einigen Stunden durchzuführen.
Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Phenoxy-2-phenyläthylaminen
Anmelder:
Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dr. E. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
Robert Willerton Fleming, Ann Arbor, Mich.; Yvon Jean L'Italien, Plymouth, Mich. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 21. August 1958
Das gewünschte Reaktionsprodukt erhält man danach durch Zersetzung des Reaktionsgemisches
mit einem wäßrigen Medium und Isolierung als freie Base oder als Säureadditionssalz. Die Reduktion
kann auch mit zahlreichen anderen Reduktionsmitteln,' z. B. Alkalialuminiumhydriden, vorgenommen
werden. Man kann die Reduktion auch durch katalytische Hydrierung unter hohem Druck mit
einem Kupfer-Chromoxyd-Katalysator (Kupferchromit) durchführen.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Amide, für deren Herstellung ein Schutz nicht beansprucht
wird, kann man durch Umsetzung eines a-Halogenphenylacetylhalogenids
mit Ammoniak oder einem Amin unter milden Bedingungen bei nachfolgender
Kondensation des anfallenden a-Bromphenylaeetamides mit einem Alkaliphenoxyd unter Bildung des
a-Phenoxyphenylacetamides, das dann, wie oben
beschrieben, reduziert wird, erhalten. Zum Beispiel wird «-Bromphenylacetylchlorid durch Bromierung
von Phenylacetylchlorid hergestellt und mit Diäthylamin
bei etwa —10 C umgesetzt. Für diese Reaktion werden im allgemeinen Temperaturen
unter 0cC vorgezogen, um die Bildung von Nebenprodukten,
die aus der Umsetzung des a-Halogenatoms
herrühren, auf ein Mindestmaß herabzusetzen. Das N.N-Diäthyl-a-bromphenylacetamid wird dann
mit Natriumphenoxyd zu Ν,Ν-Diäthyl-a-bromphe-
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nylacetamid umgesetzt, das bei der Reduktion N,N-Diäthyl-2-phenoxy-2-phenyläthylamin ergibt.
An Stelle von Diäthylamin kann man bei dieser Reaktionsfolge gut auch ein anderes Dialkylamin
oder ein Monoalkylamin oder ein cyclisches Amin, wie Pyrrolidin, Piperidin und deren Alkylderivate,
verwenden.
Hat man Ammoniak verwendet, werden die N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylderivate dadurch hergestellt,
daß man die erhaltenen Amine der Formel
/ V- ο — CH — CH2 — N
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alkyliert. Die Alkylierung kann man direkt durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, -sulfat oder
-sulfonat vornehmen. Eine Methylierung kann durch Umsetzung mit einem Gemisch aus Formaldehyd
und Ameisensäure bewerkstelligt werden. Die Alkylierung kann auch stufenweise vorgenommen werden,
indem man zunächst ein Acylderivat des Amins durch Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid oder
Carbonsäurehalogenid herstellt und dann die Carbonylgruppe in der resultierenden Amidoverbindung
reduziert. Diese Reduktion kann z. B. vorgenommen werden, indem man die Amidoverbindung mit
Lithiumaluminiumhalogenid unter wasserfreien Bedingungen in einem nichtreagierenden Lösungsmittel,
z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder Benzol, mit nachfolgender Zersetzung des primären Reaktionsproduktes
mit einem wäßrigen Medium, wie Natronlauge, vornimmt.
Die nach der Erfindung herstellbaren freien Basen bilden mit einer Vielzahl von anorganischen oder
organischen Säuren Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff,
Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure
und verwandte Säuren. Solche Säureadditionssalze, wie sie durch Vermischung der freien
Base mit der ausgewählten Säure gebildet werden, sind den freien Basen für die Zwecke der Erfindung
äquivalent und werden bei gewissen Anwendungen wegen ihrer großen Wasserlöslichkeit bevorzugt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind pharmakologisch wertvoll, da sie eine Wirksamkeit
auf das Zentralnervensystem ausüben. Sie sind Stimulantia des zentralen Nervensystems und
finden nützliche Anwendung als Analeptika ohne eine bemerkenswerte Einwirkung auf die Atmung.
Sie zeichnen sich auch durch eine hohe Wirksamkeit als Antihistaminica und Anticholinergica aus und
sind von Wert bei der Behandlung von Krampfzuständen.
Es ist wohl bekannt, daß nahe verwandte Verbindungen, z. B. das N,N-Diäthyl-2-benzyloxy-2-phenyläthylamin,
eine Antihistaminwirkung aufweisen, gleichzeitig dämpfen sie aber das zentrale Nervensystem.
Im Gegensatz hierzu zeigen die Verfahrensprodukte nach der vorliegenden Erfindung eine
stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem bei gleichzeitiger starker Antihistaminwirkung.
Sie unterscheiden sich also in ihrer Wirksamkeit grundlegend von bekannten ähnlichen Verbindungen.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Eine Lösung von 56 g a-Bromphenylacetylchlorid
in einem gleichen Volumen Tetrachlorkohlenstoff wird durch ein äußeres Kühlbad auf — 100C gekühlt
und mit einer Lösung von 40 g Diäthylamin in 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff behandelt, die mit
solcher Geschwindigkeit zugegeben wird, daß die Temperatur während der Zugabe bei etwa — 100C
gehalten wird. Für die Zugabe sind etwa IV2 Stunden
erforderlich, worauf man das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde stehenläßt. Man wäscht das Gemisch mit
Wasser, macht die abgetrennte organische Phase wasserfrei und destilliert sie unter vermindertem
Druck, um einen Rückstand von rohem N,N-Diäthyl-ct-bromphenylacetamid
zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendungsbereit ist.
Zu einer Lösung von Natriumphenoxyd, hergestellt durch portionsweise Zugabe von 12,4 g Natriummethoxyd
zu 100 ecm absolutem Alkohol mit 17,4 g Phenol, gibt man unter Rühren allmählich das rohe
Ν,Ν-Diäthyl-a-bromphenylacetamid hinzu. Man erhitzt
das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß und kühlt ab. Das bei der Reaktion gebildete Natriumbromid
filtriert man ab und gewinnt den Rückstand durch Verdampfung des Filtrates zur Trockne und
kristallisiert aus Methanol um, wobei man N,N-Diäthyl-a-phenoxyphenylacetamid
erhält, F. etwa 101 bis 102°C.
Eine Lösung von 23 g Diäthyl-a-phenoxyphenylacetamid
in 200 ecm Benzol gibt man langsam unter Rühren in eine Lösung oder Suspension von 4 g
Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm Äther. Das Gemisch erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß und
zersetzt es nach dem Abkühlen durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ecm Wasser, 3 ecm 200/()iger
Natronlauge und 14 ecm Wasser. Das Gemisch filtriert man und engt das Filtrat auf ein kleines
Volumen ein, verdünnt mit einer kleinen Menge Isopropylalkohol und behandelt mit einem geringen
Überschuß an Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol. Die Kristallisation wird durch Zugabe von Äther
und Abkühlen eingeleitet. Das sich abscheidende Produkt wird aufgefangen und aus einem Gemisch
aus Isopropylalkohol und Äther umkristallisiert, wobei man N,N-Diäthyl-2-phenoxy-2-phenyläthylamin-hydrochlorid
erhält, F. etwa 149 bis 150cC.
Die freie Base, wie man sie durch Basischmachen einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorides durch
Natriumhydroxyd und Ausziehen mit Äther erhält, entspricht der folgenden Strukturformel:
CH-CH2-N(C2Hs)2
Unter Rühren behandelt man ein Gemisch aus 37 ecm konzentriertem wäßrigem Ammoniak und
175 ecm Äthylendichlorid, das bei — 100C gehalten
wird, allmählich mit 56 g a-Bromphenylacetylchlorid. Man fügt Wasser hinzu, um ausgefällte Ammoniumsalze
in Lösung zu bringen, sammelt das Reaktionsprodukt, das in beiden Phasen unlöslich ist, auf
einem Filter und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man «-Bromphenylacetamid erhält, F. etwa 144 bis
146° C.
Unter Rühren gibt man zu einer Lösung von Natriumphenoxyd, wie man sie aus 18,8 g Phenol
und 15 g Natriumäthoxyd in 200 ecm Äthanol erhält, allmählich eine Lösung von 42 g a-Bromphenylacetamid
und 300 ecm heißem Äthanol. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 18 Stunden unter Rückfluß.
Man nitriert dann und engt das Filtrat bis zur be- ίο
ginnenden Abscheidung des Produktes ein. Das Gemisch kann dann gekühlt werden, und das feste
Produkt kann auf einem Filter gesammelt werden. Durch UmkristaUisation aus wäßrigem Äthanol
erhält man a-Phenoxyphenylacetamid. F. 156 bis 1570C.
Eine Lösung von 22,3 g a-Phenoxyphenylacetamid in 50 ecm Dioxan und 200 ecm Benzol gibt man allmählich
unter Rühren in eine Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm Äther. Das
Gemisch erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß, läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und
zersetzt dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 4 ecm Wasser. 3 ecm 20° oiger Natronlauge und
14 ecm Wasser. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt, durch erneute
Filtration geklärt und mit einem geringen Überschuß an Chlorwasserstoff in Isopropanol angesäuert.
Man gibt zur völligen Abscheidung des Produktes Äther hinzu, der dann auf einem Filter gesammelt und
aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Das Produkt ist 2-Phenoxy-2-pheny]äthylamin-hydrochlorid,
F. etwa 216 bis 217°C.
Die freie Base kann man erhalten, indem man die wäßrige Lösung des Hydrochlorids mit Natriumhydroxyd
basisch macht und mit Äther auszieht. Sie entspricht der folgenden Strukturformel:
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Das wasserlösliche Hydrobromid erhält man. indem man eine ätherische Lösung der freien Base
mit Bromwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt.
56 g a-Bromphenylacetylchlorid gibt man langsam
unter Rühren in ein Gemisch aus 55 ecm 30°/oigem
Methylamin in Wasser und 175 ecm Äthylendichlorid. das man durch Kühlung von außen auf
etwa —10 C hält. Die ausgefällten Ammoniumsalze löst man durch Zugabe von Wasser und sammelt das
unlösliche Produkt auf einem Filter und kristallisiert aus Äthanol um. Die Verbindung ist N-Methyla-bromphenylacetamid,
F. etwa 101 bis 102 C.
Man gibt unter Rühren zu einer Lösung von Natriumphenoxyd. hergestellt aus 16,5 g Phenol und
10 g Natriummethoxyd in 400 ecm Äthanol, 39 g N-Methyl-a-bromphenylacetamid. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 16 Stunden unter Rückfluß.
Das ausgefällte Natriumbromid filtriert man ab und engt das Filtrat bis zur beginnenden Kristallisation
des Produktes ein. Das gekühlte Gemisch filtriert man, wobei man N-Methyl-a-phenoxyphenylacetamid
erhält, F. etwa 125 bis 126 C.
Eine Lösung von 20,12 g N-Methyl-a-phenoxyphenylacetamid
in 50 ecm Dioxan und 200 ecm Benzol gibt man unter Rühren in eine Suspension
von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ecm Äther. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß,
kühlt ab und zersetzt dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 6 ecm Wasser, 4,5 ecm 20%iger Natronlauge
und 21 ecm Wasser. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Äther und filtriert. Das Filtrat engt
man auf ein kleines Volumen ein. Nicht umgesetztes Amid, das sich an dieser Stelle abgeschieden haben
kann, wird abfiltriert. Das Filtrat verdünnt man mit weiterem Äther und behandelt mit einem geringen
Überschuß an Chlorwasserstoff in Isopropanol. Das ausgefällte Produkt wird auf einem Filter gesammelt
und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Es ist N - Methyl - 2 - phenoxy - 2 - phenyläthylamin - hydrochlorid,
F. etwa 209 bis 2100C.
Die freie Base erhält man, indem man eine wäßrige Lösung des Hydrochlorids mit Kaliumbicarbonat
behandelt, mit Äther extrahiert und die Verbindung aus der Ätherphase gewinnt. Sie entspricht der folgenden
Strukturformel:
/ V- O — CH — CH2 — NHCH3
Ein wasserlösliches Citrat erhält man, indem man methylalkoholische Lösungen der freien Base und
von Zitronensäure vermischt und das Gemisch auf ein kleines Volumen einengt.
Ein Gemisch aus 10 g 2-Phenoxy-2-pher.yläthylamin, 5,1 ecm Essigsäureanhydrid und 100 ecm Benzol
läßt man 20 Stunden bei etwa 25:C stehen und erhitzt dann 45 Minuten unter "Rückfluß. Das abgekühlte
Gemisch wäscht man nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter KaIiumbicarbonatlösung.
Die abgetrennte Benzolphase macht man wasserfrei und dampft sie zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand ist rohes N-Acetyl-2-phenoxy-2-phenyläthylamin,
das für die Verwendung für die nachfolgende Umsetzung ohne weitere Reinigung geeignet ist.
Eine Lösung von 10 g dieser Verbindung in einer Mindestmenge Benzol gibt man allmählich unter
Rühren in eine Suspension von 2,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ecm Äther. Dieses Gemisch
erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß und zersetzt dann durch Zusatz von 2,8 ecm Wasser. 2,1 ecm
20° oiger Natronlauge und 10,5 ecm Wasser nacheinander. Das Gemisch filtriert man, engt auf ein
kleines Volumen ein und behandelt mit geringem Überschuß an Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol.
Man gibt Äther hinzu und sammelt den Niederschlag auf einem Filter. Er ist N-Äthyl-2-phenoxy-2-phenyläthylamin-hydrochlorid.
Die freie Base erhält man. indem man die wäßrige Lösung dieser Verbindung hasisch macht und mit Äther auszieht. Sie entspricht
der folgenden Strukturformel:
<f V- O — CH — CH2 — NHC2H5
Eine Lösung von 57,3 g a-Bromphenylacetylchlorid
in 200 ecm Tetrachlorkohlenstoff, die bei etwa 100C gehalten wird, zersetzt man allmählich
mit 19 g Isopropylamin. Man läßt das Gemisch sich auf Raumtemperatur anwärmen und wäscht es mit
Wasser. Die abgetrennte organische Phase trocknet man und destilliert sie unter vermindertem Druck.
Durch vollständige Entfernung des Lösungsmittels erhält man als Rückstand N-Isopropyl-a-bromphenylacetamid,
das ohne weitere Reinigung verwendungsbereit ist.
Man gibt 13,2 g Phenol zu einer Lösung von 3,3 g Natrium in 200 ecm wasserfreiem Methanol. Zu
dieser Lösung gibt man unter weiterem Rühren 36 g des wie oben hergestellten rohen N-Isopropyla-bromphenylacetamids.
Das Gemisch erhitzt man 20 Stunden unter Rückfluß und dampft dann fast bis zur Trockne ein. Den schlammartigen Rückstand
verteilt man zwischen Benzol und Wasser. Die abgetrennte Benzolphase wäscht man mit Wasser
und mit verdünnter Natronlauge, macht sie wasserfrei und dampft sie zur Trockne ein. Durch Kristallisation
des Rückstandes erhält man N-Isopropyla-phenoxyphenylacetamid,
F. etwa 100 bis 1010C.
Unter Rühren gibt man zu einem Gemisch von 4 g Lithiumaluminiumhvdrid und 750 ecm Äther
allmählich eine Lösung von 20 a N- Isopropylix-phenoxyphenylacetamid
in 450 ecm Dioxan. Das Gemisch erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß, worauf
man abkühlt und durch Zugabe von 4 ecm Wasser, 3 ecm 20°/()iger Natronlauge und 14 ecm Wasser
nacheinander versetzt. Das Gemisch filtriert man und engt das Filtrat auf ein kleines Volumen ein,
verdünnt mit Isopropylalkohol und behandelt mit geringem Überschuß an Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol.
Zur vollständigen Abtrennung des Produktes gibt man Äther zu, sammelt das Produkt auf
einem Filter und kristallisiert es aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Äther um. Diese Verbindung
ist N-Isopropyl^-phenoxy^-phenyläthylaminhydrochlorid,
F. etwa 196 bis 197°C. Die freie Base entspricht der folgenden Strukturformel:
45
« V- ο — CH — CH2 — NHCH(CHs)2
Unter Rühren erhitzt man allmählich ein Gemisch aus 30 g z. B. nach Beispiel 3 erhaltenen N-Methyl-
2 - phenoxy - 2 - phenyläthylamins, 20 ecm absoluter
Ameisensäure und 12 g 38°/oigem Formaldehyd
3 Stunden auf etwa 90 bis 1000C. Das abgekühlte
Gemisch verdünnt man mit 150 ecm Äther und behandelt mit überschüssiger 5 η-Natronlauge. Das
gewünschte Produkt wird durch Extraktion mit mehreren Teilmengen Äther zerlegt, und die vereinigten
Ätherextrakte trocknet man und behandelt sie mit einem geringen Überschuß an Chlorwasserstoff
in Isopropylalkohol. Der Niederschlag N,N-Dimethyl^-phenoxy^-phenyläthylamin-hydrochlorid
wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen.
Die freie Base wird aus einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids durch Zugabe von Natriumhydroxyd
ausgefällt. Die freie Base entspricht der folgenden Strukturformel:
O — CH — CH2 — N(CHs)2
Man gibt allmählich 46,8 g Piperidin unter Rühren in eine Lösung von 56 g a-Bromphenylacetylchlorid
in 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff, die durch Kühlung von außen auf — 100C gehalten wird. Man läßt
das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und wäscht es dann mit Wasser. Man trocknet die
abgetrennte organische Phase und destilliert sie unter vermindertem Druck, wobei man einen Rückstand
aus rohem l-(a-BromphenyIacetyl)-piperidin erhält, das ohne weitere Reinigung verwendungsbereit ist.
Dieses rohe 1 - (o - Bromphenylacetyl) - piperidin gibt man allmählich unter Rühren in eine Lösung von
Natriumphenoxyd, hergestellt aus 26,2 g Phenol und 16,0 g Natriummethoxyd in 800 ecm wasserfreiem
Äthanol. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 20 Stunden unter Rückfluß, kühlt dann ab und fitriert. Das
Filtrat engt man auf etwa die Hälfte seines Ausgangsvolumens ein, kühlt dann und filtriert erneut. Die
hierbei erhaltene rohe Verbindung und durch weitere Einengung des Filtrates wird aus wäßrigem Äthanol
umkristallisiert, wobei man l-(a-Phenoxyphenylacetyl)-piperidin erhält, F. etwa 119 bis 12O0C.
Unter Rühren gibt man zu einem Gemisch aus 4 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ecm Äther
langsam eine Lösung von 29,5 g l-(a-Phenoxyphenylacetyl)-piperidin
in 200 ecm Benzol. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt dann ab und zersetzt durch Zugabe von 4 ecm
Wasser, 3 ecm 20%iger Natronlauge und 14 ecm Wasser nacheinander. Das Gemisch filtriert man,
engt das Filtrat auf ein kleines Volumen ein und behandelt es mit einem geringen Überschuß an Chlorwasserstoff
in Isopropylalkohol. Falls eine vollständigere Abscheidung des Produktes erwünscht ist,
gibt man Äther hinzu. Das Produkt wird dann abgekühlt und aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol
und Äther umkristallisiert, wobei man l-(2-Phenoxy-2-phenyläthyl)-piperidin-hydrochlorid
erhält, F. etwa 195 bis 1960C. Die freie Base, die in dem vorstehenden Beispiel erhalten wird, entspricht
der folgenden Strukturformel:
O — CH — CH2 — N
Durch Ersatz des Piperidins durch 62,2 g 2,6-Dimethylpiperidin erhält man bei der vorstehenden
Arbeitsweise durch Umsetzung mit a-Bromphenylacetylchlorid und nachfolgende Umwandlung des
anfallenden 1 - (α - Bromphenylacetyl) - 2,6 - dimethyl-
piperidins mit Natriumphenöxyd und Reduktion des 1 - (α - Phenoxyphenylacetyl) - 2,6 - dimethylpiperidins
mit Lithiumaluminiumhydrid l-(2-Phenoxy-2-phenyläthyl)-2.6-dimethylpiperidin, das in üblicher
Weise als ätherunlösliches Hydrochlorid isoliert wird.
Man gibt tropfenweise 160 g Brom unter Rühren in 154,6 g Phenylacetylchlorid. das zu Beginn auf
125 bis 130C erhitzt ist. Sobald die Färbung der ersten Bromtröpfchen erfolgt, wird die äußere
Erwärmung abgestellt und das Gemisch unter Strahlung einer Flutlichtlampe gehalten. Nach der
Beendigung der Bromzugabe wird das Gemisch 2 Stunden unter vermindertem Druck gerührt, um
Bromwasserstoff zu entfernen. Der Rückstand ist u-Bromphenylacetylchlorid.
Das u-Bromphenylacetylchlorid wird in 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung gibt
man, wobei man sie ständig rührt und bei etwa —5 bis 10 C hält, allmählich 142 g Pyrrolidin. Nach
Beendigung der Zugabe gibt man langsam 300 ecm kaltes Wasser hinzu und trennt nach gründlichem
Durchmischen die organische Phase ab, wäscht mit 200 ecm Wasser und trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat. Das feste, durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird geschmolzen
und unter kräftigem Rühren in 1500 ecm Petroläther gegossen. Das sich abscheidende kristalline
Produkt sammelt man auf einem Filter. Es ist 1 - (« - Bromphenylacetyl) - pyrrolidin, F. etwa 71
bis 72 C.
Man gibt 78 g Phenol zu einer Lösung von 19 g Natrium in 1000 ecm wasserfreiem Äthanol. Zu
dieser Lösung fügt man unter Rühren das, wie eben beschrieben, hergestellte 1 - (« - Bromphenylacetyl)-pyrrolidin.
Man erhitzt das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß und dampft dann bis auf einen
dicken Schlamm ein. Den Rückstand verteilt man durch Zugabe von 700 ecm Wasser und Extraktion
mit zwei Mengen zu je 500 ecm Benzol. Die vereinigte organische Phase wäscht man mit Wasser
und verdünnter Natronlauge, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft bis auf einen
dicken Sirup ein, der beim Stehen erstarrt. Eine Lösung dieses Produktes in heißem Aceton wird mit
Aktivkohle entfernt, filtriert und mit Wasser verdünnt, gerade bis kurz vor dem Punkt, an dem sich
eine bleibende Trübung bildet. Das durch Abkühlen erhaltene Produkt sammelt man auf einem Filter.
Es ist l-(u-Phenoxyphenylacetyl)-pyrrolidin, F. etwa 113 bis 114C.
Zu einer Lösung von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid und 750 ecm Wasser gibt man unter Rühren
eine Lösung von 28 g l-(a-Phenoxyphenylacetyl)-pyrrolidin
in 400 ecm Dioxan. Wenn die Wärmeentwicklung aufhört, destilliert man etwas Äther ab
und erhitzt das Rückstandsgemisch etwa 16 Stunden bei etwa 55 C unter Rückfluß. Man kühlt das
Gemisch ab, verdünnt mit 400 ecm Äther und zersetzt durch Zugabe von 4 ecm Wasser, 3 ecm 20°/oiger
Natronlauge und 14 ecm Wasser. Durch "iltrieren durch Diatomeenerde und Einengen unter Vakuum
erhält man das Produkt als sirupartigen Rückstand. Eine fraktionierte Destillation ergibt l-(2-Phenoxy-2-phenyläthylJ-pyrrolidin,
Kp.li0 bis 0,8 etwa 145 bis
150C. Diese Verbindung entspricht der folgenden Strukturformel:
CH — CH2 — N
Eine Lösung der freien Base in Äther behandelt man mit einem geringen Überschuß an Chlorwasserstoff
in Isopropanol. Man fängt das rohe Produkt auf einem Filter auf und kristallisiert aus einem
Isopropylalkohol um, der eine kleine Menge Äther enthält. Die Verbindung ist das wasserlösliche
Hydrochlorid, F. etwa 196 bis 197 = C.
Durch Ersatz des Pyrrolidine durch 170 g 2-Methylpyrrolidin
beim vorstehenden Verfahren mit nachfolgender Umsetzung des anfallenden l-(a-Bromphenylacetyl)-2-methylpyrrolidins
mit Natriumphenöxyd und Reduktion des l-(a-Phenoxyphenylacetyl)-2-methylpyrrolidins
mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man l-(2-Phenoxy-2-phenyläthyl)-2-methylpyrrolidin.
Diese freie Base wird durch Behandlung einer ätherischen Lösung mit Bromwasserstoff in
Isopropylalkohol in ein wasserlösliches Hydrobromid umgewandelt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellu!^ von analeptisch wirksamen 2-Phenoxy-2-phenyläthylaminen der allgemeinen Formelο — CH — CH2 — NRiR2in der Ri und R2 gleiche oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylreste oder in Kombination mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, niedrigmolekularen Alkylpyrrolidino- oder niedrigmolekularen Alkylpiperidinorest bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Carbonylgruppe von a-Phenoxyphenylacetamiden der allgemeinen FormelO — CH — CO — NRiR2reduziert oder 2-Phenoxy-2-phenyläthylamine der obigen Formel, in der Ri und bzw. oder R2 Wasserstoffatome sind, entsprechend alkyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.609 537/411
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US3517050A (en) * | 1966-10-03 | 1970-06-23 | Merck & Co Inc | Ester and amide derivative of (3-trifluoromethylphenoxy) (4 - halophenyl)acetic acid |
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US4207343A (en) * | 1978-06-22 | 1980-06-10 | Eli Lilly And Company | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines |
US4401832A (en) * | 1978-07-03 | 1983-08-30 | American Home Products Corporation | Process for preparing α-[(alkylamino)methyl]-β-aryloxy-benzeneethanols |
US4325953A (en) * | 1979-09-14 | 1982-04-20 | John Wyeth And Brother Limited | 4-Aryl-4-aryloxypiperidines |
FR2930774B1 (fr) | 2008-04-30 | 2010-09-17 | Rhodia Operations | Composes de type ether-amide, procede de preparation et utilisation |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2683742A (en) * | 1951-02-23 | 1954-07-13 | Searle & Co | Nu, nu-disubstituted omega-arylmethoxy-omega-arylalkylamine derivatives |
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-
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2683742A (en) * | 1951-02-23 | 1954-07-13 | Searle & Co | Nu, nu-disubstituted omega-arylmethoxy-omega-arylalkylamine derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3026201A1 (de) * | 1979-07-11 | 1981-02-26 | Synthese Soc Ind Prod | Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung |
Also Published As
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CH395138A (fr) | 1965-07-15 |
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