AT228207B

AT228207B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinverbindungen

Info

Publication number: AT228207B
Application number: AT88861A
Authority: AT
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1960-02-02
Filing date: 1961-02-02
Publication date: 1963-07-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen   N-Phenylpiperazinverbindungen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinverbindungen von therapeutischem Wert. 



   Gemäss vorliegender Erfindung werden neue, therapeutisch wertvolle N-Phenylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel I : 
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 gewonnen, in der X für eine gerade, gesättigte oder olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit
2-4 Kohlenstoffatomen steht, die durch ein Alkyl-oder eine Hydroxygruppe oder sowohl durch eine   AI-   kyl- als auch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, wobei, wenn die Kette 4 Kohlenstoffatome enthält, das der Phenylgruppe benachbarte Kohlenstoffatom durch eine Oxogruppe substituiert sein kann, und in der Ar für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, nämlich durch eine Alkyl-, oder Halogenalkylgruppe, insbesondere eine Perhalogenalkylgruppe,   z.

   B.   eine Trifluormethylgruppe, oder eine Cyangruppe oder durch ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, substituiert ist, und in der ferner   1\   eine in m- oder p-Stellung befindliche Gruppe, nämlich eine Amino- oder eine substituierte Aminogruppe bedeutet, z.

   B. eine Monoalkylamino-, Dialkylamino-,   Monohydroxyalkylamino- oder   eine Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe, z.B. eine Acylamido- (einschliesslich eine   Alkansulfonamido-), N-Alkylacylamido-,   Carbamoylamino- (einschliesslich einer N-alkylsubstituierten Carbamoylamino)-, Alkoxycarbonylamino- (einschliesslich einer Chloralkoxycarbonylamino) oder eine N-Oxazolidongruppe, und schliesslich   fL   eine in beliebiger, von der Gruppe R1 nicht besetzter Stellung befindliche Gruppe,   u. zw.   eine Nitrogruppe oder eine der Definition von R1 entsprechende Gruppe, eine N-Oxazolidongruppe ausgenommen, bedeutet sowie die Säureadditionssalze dieser neuen Verbindungen. 



   Alle in dieser Beschreibung und den Ansprüchen genannten Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Acylamido- und Alkoxygruppen enthalten nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome. 



   Obige Verbindungen weisen   pharmakologische und psychotropische Eigenschaften auf, die   bei Behandlung von psychiatrischen Fällen wertvoll sind und insbesondere eine besonders günstige Wirkung bei abnormalem psychomotorischem Verhalten aufweisen. Zu bevorzugten Verbindungen der oben angebenenen allgemeinen Formel zählen solche, in denen Ar eine nichtsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch eine 
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 odero- oder p-Fluorphenylgruppe.

   X eine -CH2-CH2-oder-CH2-CH2-CH2-CO-Gruppe, R1 eine p-Aminooder eine Acetamidogruppe und   R.   eine m-Amino-, Acetamido- oder eine Nitrogruppe darstellt, insbesondere folgende Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze: 1-2'-(4-Acetamido-3-aminophenyl)-äthyl- 

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    1-2'- (3, 4-Diacetamidophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin,- 4-o-fluorphenylpiperazin, 1-2'- (3, 4-Diacetamidophenyl)-äthyl-4-o-fluorphenylpiperazin.   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer therapeutisch anwendbarer Substanzen von Wert. 



   Erfindungsgemäss können   N-Phenylpiperazinverbindungen   der Formel I hergestellt werden, indem ein N-Phenylpiperazin der Formel IV : 
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 in der Ar obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V : 
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 in der Y einen reaktionsfähigen Esterrest, z. B. ein Halogenatom oder einen   Schwefelsäure- oder   einen
Sulfonesterrest bedeutet, und X,   R,   und R, obige Bedeutung haben, umgesetzt wird. Vorzugsweise werden die Reaktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol,   z. B. n-Butanol,   einem
Keton, z. B. Aceton, einem Benzolkohlenwasserstoff,   z.     B.   Benzol oder Toluol, oder einem halogenierten
Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Säurebindemittels,   z.

   B.   eines Alkalimetalles oder Derivates des- selben, wie einem Alkalimetallcarbonat, Alkoxyd, Amid oder Hydrid, oder in Gegenwart einer tertiären
Base, z. B. Triäthylamin, erhitzt. Als säurebindendes Mittel kann zweckmässig ein Überschuss an Phenylpiperazin der Formel IV dienen : gewünschtenfalls können in dem erhaltenen Produkt entweder   1\   oder   R2   oder   R.   und   R.   in an sich bekannter Weise in'andere Gruppen, die den. diesen Symbolen zukommenden Bedeutungen entsprechen, - umgewandelt werden. 



   So können z. B. Verbindungen, in denen   R,   für eine Nitrogruppe steht, einer Reduktion,   z. B.   durch   katalytischeHydrierung. unterworfen   und auf diese Weise Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen   R   für eine Aminogruppe steht. Wenn entweder   R   oder   R   oder Rl und   R   für Aminogruppen stehen, kann diese Gruppe bzw. können diese Gruppen in eine der folgenden umgewandelt werden : a) eine Alkylamino- oder eine Dialkylaminogruppe durch Alkylierung,   z.

   B.   durch Reaktion mit einem Alkylester in Gegenwart eines Säurebindemittels ; b) einen Acylamidosubstituenten durch Acylierung,   z.   .Acetylierung mittels Essigsäureanhydrid oder Formylierung mittels Ameisensäure oder   Ameisensäure-Essigsäureanhydrid ;   c) eine Alkoxycarbonylaminogruppe durch Reaktion mit einem   Alkylchlorformiat ;   d) eine   Monohydroxyalkylaminogruppe   durch Reaktion mit   Chloralkylchlorformiaten   und náchfolgender alkalischer Hydrolyse, oder mit einem Alkylenoxyd, z.

   B. Äthylenoxyd ; e) eine   Di- (hydroxyalkyl)-aminogruppe   durch Reaktion mit einem Alkylenoxyd ; f) eine   Carbamoylamino- oder   eine   N- Alkylcarbamoylaminogruppe durch Reaktion mit einem Alkali-   metallcyanat bzw. einem   Alkylisocyanat ;   g) nur wenn es   1\ betrifft,   eine Oxazolidongruppe durch Reaktion mit Chloräthylchlorformiat und Behandlung der erhaltenen Chloräthoxycarbonylaminoverbindung mit einem Alkalihydroxyd, um einen Ringschluss zu bewirken. Wenn entweder   R,   oder    R     oderRundR für Acylamidogruppen   stehen, kann diese Gruppe bzw. können diese Gruppen durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise zu einem Aminosubstituenten umgesetzt werden, oder zu einem Alkylaminosubstituenten durch Reduktion, z.

   B. mit   Lithium-Aluminiumhydrid.   



   Wenn die Verbindungen der Formel I für therapeutische Zwecke in Form von Säureadditionssalzen verwendet werden, sollen natürlich nur solche Salze verwendet werden, die Anionen enthalten, die dem Organismus gegenüber relativ unschädlich sind, soweit sie in therapeutischen Dosen eingesetzt werden, damit die der Stammverbindung zukommenden günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch diesen Anionen oder Radikalen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden ; mit andern Worten, sollen nur nicht giftige Salze in Betracht gezogen werden. Zu geeigneten Säureadditionssalzen zählen 

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 in einem Lösungsmittel vermischt und das erhaltene Salz, erforderlichenfalls nach Eindampfen des ganzen oder eines Teiles des   Lösungsmittels, filtriert   wird.

   Die Säureadditionssalze   können   durch Umkristallisieren oder durch andere an sich bekannte Arbeitsweisen gereinigt werden. 
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  Das feste Produkt wurde filtriert, mit Wasser (20 1) gewaschen und aus einer Mischung von Isopropanol   (1300 cm3) und Äthylmethylketon (70 cm) umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 2- (4-Acetamido- -3-nitrophenyl)-äthylbromid (145 g, 8, Wo), F = 128-129 C.    c) 2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)-äthylbromid (41, 1 g), N-Phenylpiperazin (48, 9 g) und trockenes Toluol (500   cm3)   wurden 18 h unter Rückfluss erhitzt. Von dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde das   Phenylpiperazinhydrobromid   (32,3 g,   93je)   abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein gelber 
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 (4-Acetamido-3-nitrophenyl)-äthyl-4-phenylpiperazin (43, 2. g,phenyl)-äthyl-4-phenylpiperazin (23,9 g,   87je),   F =   160-161 C   erhalten. 



   Beispiel 3: Einer Lösung von 1-2'-(4-Acetamido-3-aminophenyl)-äthyl-4-phenylpiperazin (5g, 0,014 m) in n-Essigsäure (100   cm3)   wurden bei Raumtemperatur innerhalb von 10 min Essigsäureanhydrid (12 cm3) zugesetzt. Nachdem bei Raumtemperatur 90 min gerührt worden war, wurde die Lösung in einen 
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 schen. Nach Eindampfen der getrockneten (mit MgS04) Benzollösung wurde ein fester Rückstand erhalten, der zweimal aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Man erhielt 1-2'-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)- -äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (16, 0 g.   5710).   



    In analoger Weise wurden hergestellt: 1-2'-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)-äthyl-4-m-chlorphenylpiperazin (59% Ausbeute), F = 80-81 C nach Kristallisation aus Äthanol/Leichtbenzin (Sp 60-80 C),    
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 piperazin   (80%   Ausbeute), F = 139-140 C nach Kristallisation aus Isopropanol, 1-2'-(4-Acetamido- -3-aminophenyl)-äthyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin (59% Ausbeute), F =   149-151oC nach   Kri-   i stallisation   aus Isopropanol, 1-2'-(4-Acetamido3-aminophenyl)-äthyl-4-o-fluorphenylpiperazin (77%   Ausbeute), F= 164-166 C nach Kristallisation aus Isopropanol, und 1-2'-(4-Acetamido-3-aminophenyl)- - äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (95% Ausbeute), F = 191-193 C nach Kristallisation aus Chloroform/  
Leichtbenzin (Sp   60-80 C)

  .   



   Beispiel6 :DurchAcetylierungvon1-2'-(4Acetamido-3-aminophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenyl- piperazin (hergestellt gemäss Beispiel 5) nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wurde, nach
Umkristallisation aus Isopropanol, in 80%iger Ausbeute 1-2'-(3,4-Diacetamidophenyl)-äthyl-4-o-chlor- phenylpiperazin, F = 191-191, 5 C erhalten. 



   In analoger Weise wurden hergestellt : 1-2'-(3,4-Diacetamidophenyl)-äthyl-4-m-chlorphenyl-   - piperazin (S50/0   Ausbeute),   F = 197-198 C   nach Kristallisation aus Isopropanol,   1-2'- (3, 4-Diéfcet-   
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 (m-trifluormeihylphenyl)-piperazin (59%beute), F =   193-194 C   nach Kristallisation aus Isopropanol. 



   Beispiel 7 : 1-2'-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (30 g) wurden 30 min mit einer Lösung von Kaliumhydroxyd (10,5 g) in wässerigem Äthanol (360   cm3,     l : l)   unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser (250 cm3) und Abkühlen auf 0 C kristallisierte das gebildete Öl aus. Der feste Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol/ 
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 umkristallisiert.

   ManIn analoger Weise wurden hergestellt: 1-2'-(4-Amino-3-nitrophenyl)-äthyl-4-phenylpiperazin (82% Ausbeute),   F=136-138 C   nach Kristallisation aus Aceton/Isopropanol, und   1-2'- (4-Amino-3-nitro-   phenyl)-äthyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-piperazin (78% Ausbeute), F=89 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol. 
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    : 1.- äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin   (33,5 g,   91%),     F=97-98 C   erhalten. Der Schmelzpunkt kann durch weiteres Umkristallisieren auf   98 - 990C   erhöht werden. 



   2. Dieses substituierte o-Phenylendiamin kann auch hergestellt werden,   indem 1-2'-(4-Amino-   -3-nitrophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (hergestellt gemäss Beispiel 7, 40 g) Zinnchlorür (175   go,   Äthanol (150   cm3)   und Salzsäure (450 cm3, d =   l, 18) 1 1/2 h unter   Rückfluss erhitzt werden. Das Reaktionsgemisch wird dann auf   OOC   abgekühlt und der Niederschlag des Zinnchlorids abfiltriert und zunächst 
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18)- chlorphenylpiperazin (26,6 g,   720/0),   F = 97-98 C erhalten. Das Dihydrochlorid schmolz in einer zugeschmolzenen evakuierten Kapillare bei 2700C unter Zersetzung. 



     Beispiel 9 : 1.   2-p-Aminophenyläthylbromidmethansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 1, 59 g) trockenes Triäthylamin (20 g) und trockenes Benzol (400   cur')   wurden 2 h bei 5 - 100 C gerührt. Sodann wurde trockenes Triäthylamin (22,5 g) auf einmal und unmittelbar hierauf eine Lösung von Methansulfonylchlorid (17, 5 cm3) in trockenem Benzol (50 cm3) innerhalb von 20 min bei   5-8 C   zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann 45 min unter Rückfluss erhitzt, auf 0 C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 X 500 cm3) gewaschen, getrocknet (mit MgSO) und eingedampft, wobei ein hellbrauner kristalliner Rückstand erhalten wurde.

   Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Leichtbenzin (Sp   60-80 C)   erhielt man 2-p-Methansulfonamidophenyläthylbromid (34, 5g,   67go),   F = 102-103 C. 
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    2+SOC   1 h gerührt und dann auf einen Überschuss von zerstuckeltem Eis gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol (200 cm ?) umkristallisiert. Man erhielt 2- (4-Methan-   sulfonamido-3-nitrophenyl)-äthylbromid   in Form gelber kleiner Nadeln (19 g, 90%). F = 101-102 C. 



   3. 2-(4-Methansulfonamido-3-nitrophenyl)-äthylbromid (18 g) N-o-Chlorphenylpiperazin (10,3 g) trockenes Triäthylamin (6, 4 g) und trockenes Benzol (250 cm) wurden 16   h unter Rückfluss   erhitzt, dann gekühlt und   filtriert. DasFiltrat   wurde mit Wasser (3 x 100   cm3)   gewaschen, dann getrocknet (mit MgSO4) und eingedampft. Man erhielt ein Öl, das bei Behandlung mit kaltem Äthanol langsam auskristallisierte. 



    Nach zweimaligem Umkristallisieren ausÄthanol erhieltman 1-2'- (4-Methansulfonamido-3-nitrophenyl)-      - äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin   als gelbe mikrokristalline Substanz   (8, 7 g, 27%),   F = 107-108C. 
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    10 : l-2'- (4-Methansulfonamido-3-nitrophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin98-1000/0) enthielt. Die   rote Lösung wurde auf 400C erwärmt, wonach eine katalytische Menge an RaneyNickel hinzugefügt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei ungefähr 400C und dann 1 h bei Raumtemperatur gehalten.Der Mischung wurde ein Überschuss an Raney-Nickel zugesetzt, sodann wurde einige Minuten kochen gelassen und über Kieselgur filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates zur Trockne erhielt 
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 stalline Substanz (3, 6 g,   940 ; 0),   F = 189-1910C.

   Durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol kann der Schmelzpunkt auf 193-195 C erhöht werden. 
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    11 : 1-2'- (3-Amino-4-methansulfonamidophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (her-(l 5 cm ?) behandelt und   dann 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Temperatur wurde hierauf durch Zusatz von zerstückeltem Eis wieder auf ungefähr   50C   herabgesetzt, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung auf 10 durch vorsichtiges Zugeben   von 0, 880   Ammoniaklösung eingestellt wurde. Die ausgefällte Substanz wurde mit Chloroform extrahiert und dann in der üblichen Weise aufgearbeitet. Man erhielt 
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   Acetamido-4-methansulfonamidophenyl) -äthyl-4-0-chlorphenylpiperazinBeispiel 12 : Propionsäureanhydrid (30   cm)   wurden innerhalb von 10 min einer Lösung von 1-2'- (3,4-Diaminophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (hergestellt gemäss Beispiel   8, 10 g)   in n-Propionsäure (100   cm3)   unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nachdem 2 h bei ungefähr   250C   gehalten worden war, wurde die Lösung in einen Überschuss von Eis/Wasser eingegossen, das wässeriges Ammoniak (45   cm3, d   =   0, 88) enthielt. Das   ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol (90 cm3) umkristallisiert. Man erhielt 1-2'-(3,4-Dipropionamidophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin   (6, 2 g, 48%),   F =   134-135 C.   



   Beispiel 13 : a) Eine Mischung von rauchender Salpetersure (5,9 cm3, d=1,51) und Schwefelsäure (4   cm3,   d = 1, 84) wurden innerhalb 1/2 h bei ¯2 C tropfenweise einer Lösung von 2-p-Amino- 
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 aufwärmen gelassen. Dasdunkelrote Reaktionsgemisch wurde tropfenweise einer Mischung von zerstückeltem Eis und Wasser (ungefähr 500 g) unter heftigem Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur durch häufigen Zusatz kleiner Anteile von fein pulverisiertem festem Kohlendioxyd unter   5 C   gehalten wurde. Der   feine gelbe Niederschlag wurde rasch abfiltriert, mit ein wenig eiskaltem Wasser (ungefähr 100 cms) gewaschen, worauf entwässert und sodann in Eisessig (250 cm) gelöst wurde.

   Der Lösung wurden Essigsäure-   anhydrid (100 cm3) und sodann wasserfreies Natriumacetat (100 g) zugesetzt, wonach 15 min auf einem Wasserbad erhitzt wurde. Der grössere Teil an Essigsäure und Anhydrid wurde durch Eindampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf zerstückeltes Eis (ungefähr 500 g) gegossen. Der schwach organgefarbene Niederschlag wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser   gewaschen, getrocknet (MgSO.)   und eingedampft.

   Man erhielt eine Rohsubstanz, welche nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Cyclohexan   2- (4-Acetamido-2-nitrophenyl)-äthylbromid (21, 5g,   62%) als eine schwach orangefarbene bis gelbe mikrokristalline Substanz F =   108-110 C,   ergab. b) Durch Umsetzung von 2- (4- Acetamido-2-nitrophenyl)-äthylbromid mit zwei Äquivalenten N-Phenylpiperazin gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 1-2'-(4-Acetamido-2-nitrophenyl)-äthyl-4-phenylpiperazin in 26%iger Ausbeute, F = 137-139 C nach Umkristalli sation aus Isopropanol/Cyclohexan. 
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    14 :

   Durch- 4-phenylpiperazin   (hergestellt nach   Beispiel'13) nach der in   Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man 1-2'-(4-Acetamido-2-aminophenyl)-äthyl-4-phenylpiperazin, in 92%iger Ausbeute, F =   154-155 C   nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol. 



    Beispiel 15 : Eine Lösung von 1-2'-(4-Acetamido-3-aminophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (hergestellt nach Beispiel 5, 25 g) in Tetrahydrofuran (400 cm) wurde innerhalb von 45 min bei   Raumtemperatur einer gerührten Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid (10 g) in Tetrahydrofuran (150   en ?)   unter Stickstoff zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt, 8   h unter Rückfluss   erhitzt, dann auf   0 C   abgekühlt und nacheinander mit einer Lösung von Wasser   (6, 8 cm3) in   Tetrahydrofuran (50 cm3), einer Lösung von Natriumhydroxyd (1, 4 g) in Wasser (6, 8 cm3) und schliesslich Wasser (29   cm3)   behandelt, 30 min gerührt und hierauf filtriert.

   Nach Eindampfen des Filtrates zur Trockne erhielt man 1-2'-(3-Amino-4-N-äthylaminophenyl)-äthyl-4-o- -chlorphenylpiperazin (18,3 g, 76%) als lichtrote Nadeln, F = 136 - 1380C nach Umkristallisation aus Isopropanol/Cyclohexan. 



   Beispiel 16 : Durch Umsetzung von 1-2'-(3-Amino-4-n-äthylaminophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (hergestellt gemäss Beispiel 15) mit Essigsäure nach der in Beispiel 3 beschriebenen Ver- 
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 man l-Z'- (3- Acetamido -4- N-äthylacetamidophenyl) -äthyl-4-0-chlorphenylpiperazinBeispiel 17 : Eine Lösung von 2-Chloräthylchlorformiat   (1, 4cm il   in trockenem Chloroform (25   cm3)   wurde innerhalb von 20 min tropfenweise einer gerührten Lösung von 1-2'- (4-Acetamido- -3--aminophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (hergestellt gemäss Beispiel 5,5 g) in trockenem Chloroform (25 cm3) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 30 min unter Rückfluss erhitzt und das Chloroform durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt.

   Der Rückstand wurde aus Isopropanol kristallisiertund das so erhaltene Produkt aus wässerigem Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 1-2'-(4-Acetamido-3-N-ss-chloräthoxycarbonylaminophenyl)-äthyl-4-o- -chlorphenylpiperazinhydrochlorid (2,9 g, 42%), F = 208-209 C. 



   In analoger Weise wurde aus Methylchlorformiat 1-2'-(4-Acetamido-3-N-methoxycarbonylamino-   phenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (25% Ausbeute),   F = 142-143 C nach Umkristallisation aus wässerigem Methanol, hergestellt. 



   Beispiel18 :1-2'-(4-Acetamido-3-N-ss-chloräthoxycarbonylaminophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazinhydrochlorid (hergestellt gemäss Beispiel 17,   1 g) wurde mit einer Lösung von Kalium-   hydroxyd (0,63 g) in Äthanol   (10     ?)   3 h unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch sodann auf   Eis/Wasser   (ungefähr 50 g) gegossen. Durch Sättigung mit Natriumchlorid wurde eine feste Substanz ausgefällt, die filtriert und aus Isopropanol (10   cm3)   umkristallisiert wurde. Man erhielt   2-Amino-5-3'-   -(2-4'-o-chlordiphen ylpiperazinyläthyl)-phenyloxazolid-2-on (0,7 g, 85%), F = 168-169 C. 



     Beispiel 19 :   Eine Lösung von Natriumcyanat (0, 46 g) in Wasser (15 g) wurde unter Rühren einer Lösung von 1-2'- (4-Acetamido-3-aminophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (2,5 g)in 5n-Isoäthionsäure   (2, 7 cm3)   und Wasser (180   cm3)   bei   10-15 C   zugesetzt. Die Lösung wurde 4h bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und mit Triäthylamin bei   OOC   alkalisch gemacht. Die erhaltene Suspension wurde mit Chloroform geschütteltunddas unlösliche Produkt   (1, 8 g) gesammelt. Nach   Umkristal- 
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 gebliebene Öl wurde langsam, unter heftigem Rühren, in Eis/Wasser (4 kg) eingegossen, das feste Produkt filtriert und in Isobutylmethylketon   (l l)   gelöst.

   Die Ketonlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (mit MgSO) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen festen Rückstand, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat (500 cm) und Äthylmethylketon   (200   cm3) 4-p-Acetamidophenyl-4-oxobutylchlorid (48 g,   54je),   F =   162-164 C ergab.   
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    1, 51) wurde bei 0-50Csäureanhydrid   (45 cm) innerhalb von 15 min tropfenweise zugesetzt wurde. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf   350C   aufgewärmt, um eine vollständige Lösung zu erhalten, wonach auf ungefähr 250C gekühlt und bei dieser Temperatur 18 h stehengelassen wurde.

   Das Gemisch wurde auf Eis (500 g) gegossen und das gelbe Produkt filtriert, gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol ) umkristallisiert. Man erhielt 4-(4-Acetamido-3-nitro)-phenyl-4-oxobutylchlorid (6,8g, 57%), F=82 bis 82, 50C. 



     4- (4- Aeetamido-3-nitro) -phenyl-4-oxobutylchlorid (6, 3 g), N-o-Chlorphenylpiperazin (8, 7 cms)   und   Äthylmethylketon   (100   ers)   wurden 16 h unter Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels   erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (100 cm) gelöst und die Lösung nacheinander mit Wasser ) (2 x 100 ems), n-wässerigem Ammoniak (50 cm) und Wasser (100 em3) gewaschen. Nach Eindampfen   des getrockneten   (MgSO.)   Chloroformextraktes erhielt man einen festen Rückstand, der nach zweimali- gem Umkristallisieren aus Isopropanol 1-4'- (4-Acetamido-3-nitrophenyl)-4'-xoobutyl-4-o-chlorphenyl - piperazin (2,5 g,   27po),   F = 150-1510C ergab. 



    Beispiel 21 : Ameisensäure-Essigsäureanhydrid wurde hergestellt, indem Ameisensäure (8,6cm3) i Essigsäureanhydrid (20,4 cm) 2 h bei 50-60 C erhitzt wurden. Dieses rohe Anhydrid (6 cm) wurde einer  
Lösung von 1-2'- (4-Amino-3-nitrophenyl)-äthyl-4-o-chlorphenylpiperazin (hergestellt gemäss Beispiel 7,
1,4 g) in trockenem Benzol (10    cm )   zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluss erhitzt, ge- kühlt, mit Benzol (15 cm3) verdünnt und mit 0, 5n-wässerigem Ammoniak (ungefähr 200 cm) heftig ge- 
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Claims

Substanz ; nach UmkristallisationPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Phenylpiperazinverbindungen der Formel : EMI7.2 in- der X für eine gerade, gesättigte oder olefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, die durch eine Alkyl- oder eine Hydroxygruppe oder sowohl durch eine Alkyl- als auch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, wobei, wenn die Kette 4 Kohlenstoffatome enthält, das der Phenylgruppe benachbarte Kohlenstoffatom durch eine Oxogruppe substituiert sem kann, und in der Ar für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, nämlich durch eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe, insbesondere eine Perhalogenalkylgruppe, z.

B. eine Trifluormethyl- gruppe, oder eine Cyangruppe oder durch ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor-oder Chloratom, substituiert ist, und in der ferner R, eine in m-oder p-Stellung befindliche Gruppe, nämlich eine Amino- EMI7.3 amino- (einschliesslich einer N-alkylsubstituierten Carbamoylamino-), Alkoxycarbonylamino- (einschliesslich einer Chloralkoxycarbonylamino-) oder eine N-Oxazolidongruppe, und schliesslich R eine in beliebiger, von der Gruppe R, nicht besetzter Stellung befindliche Gruppe, u. zw. eine Nitrogruppe oder eine der Definition von R1 entsprechende Gruppe,eine N-Oxazolidongruppe ausgenommen, bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI7.4 mit einer Verbindung der Formel :

<Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 in der Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters darstellt und X, R1 und K. die oben angegebene Bedeutungen haben, umsetzt, und dass gegebenenfalls entweder R, oder R, oder R, und R2 in andere Gruppen, die den oben gegebenenen Bedeutungen dieser Symbole entsprechen, umgewandelt werden.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, einem Keton, einem Kohlenwasserstoff oder einem halo- genieten Kohlenwasserstoff in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z. B. eines Alkalimetalles oder Derivates desselben oder einer tertiären Base, erhitzt werden.