AT214923B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PiperazinderivatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Piperazinderivate. Die neuen Verbindungen sind ausserdem Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutisch wertvoller Verbindungen.
Es wurde gefunden, dass N-Phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel I :
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in der X eine geradkettige gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige
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pharmacologische und psychotrope Eigenschaften besitzen, die ihre Verwendbarkeit bei der Behandlung psychotischer Krankheiten ermöglichen.
Es hat sich gezeigt, dass insbesondere das 1- [2'- (p-Aminophenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin eine günstige Wirkung auf Patienten mit Störungen der psychomotorischen Aktivität besitzt.
Die neuen Verbindungen sind auch insbesondere als Antiemetika, Hypothermie-Mittel und Potentiatoren allgemeiner Anaesthetika (z. B. Hexobarbiton und Äther) wertvoll ; ihre pharmacologischen und psychotropen Eigenschaften machen sie auch in der Veterinärmedizin wertvoll.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der grössten pharmacologischen und psychotropen Wirksamkeit diejenigen sind, bei welchen X eine -CH2-CH2- Gruppe und Ri und R2 Wasserstoffatome, Methylreste oder ss-Hydroxyäthylreste bedeuten. Besonders interessante Verbindungen sind das
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deren Säureadditionssalze.
Gemäss vorliegender Erfindung erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines N-Phenylpiperazins mit einer
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reaktionsfähige Gruppe Y-X-darstellt, in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwe- felsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Keton, z. B. Aceton, einem Alkohol, z. B. n-Butanol, einem Benzolkohlenwasserstoff, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff und, wenn die Verbindung der Formel II ein reaktionsfähiger Ester ist, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetalls oder eines seiner Derivate, z. B. eines Alkalicarbonats, - alkylats,-amids, oder-hydrids, oder einer tertiären Base, z. B. Chinolin, durchgeführt. Als säurebindendes Mittel wird zweckmässig ein Überschuss an Phenylpiperazin verwendet.
Nach erfolgter Umsetzung kann mittels Hydrolyse die Acylaminogruppe Z in die Aminogruppe überführt werden, wobei eine Verbindung der
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Rest -NH2 bedeutet.
Falls in der Verbindung der Formel II Z eine Nitrogruppe bedeutet, wird diese, vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, zur Aminogruppe reduziert.
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Hydroxyalkylierung) übergeführt werden. Zu geeigneten Methoden gehören die Alkylierung durch Acylierung und anschliessende Reduktion des Amids zum Amin mit Lithiumaluminiumhydrid und die Hydroxyalkylierung durch Umsetzung mit einem Alkylenoxyd oder mit einem Ameisensäurechloralkylester und anschliessende Hydrolyse.
Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I für therapeutische Zwecke in Form von Salzen verwendet werden, so sollten selbstverständlich in der Praxis nur solche Salze verwendet werden, die Anionen enthalten, die verhältnismässig unschädlich gegenüber dem menschlichen oder tierischen Organismus sind, wenn sie in therapeutischen Dosen angewandt werden, sodass die den Stammverbindungen eigenen günstigen physiologischen Wirkungen nicht durch den Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen nachteilig beeinflusst werden ; mit andern Worten, es sind nur nicht toxische Salze geeignet. Zu geeigneten Säureadditionssalzen gehören die Hydrohalogenide, z. B. Hydrochloride, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Isäthionate, Methansulfonat und Äthandisulfonate.
Diese Salze können aus den Basen der allgemeinen Formel I nach den an sich für die Herstellung von Säureadditionssalzen üblichen Methoden erhalten werden. So können die Säureadditionssalze beispielsweise durch Vermischen der Base mit einer äquivalenten Menge einer nicht toxischen Säure in einem Lösungsmittel und Isolierung des so gebildeten Salzes erforderlichenfalls nach Verdampfen eines Teiles oder des gesamten Lösungsmittels durch Filtrieren hergestellt werden. Die Salze können durch Umkristallisieren oder durch jede andere an sich bekannte Methode gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : 11, 5 g (0, 05 Mol) p-Nitrophenyl- äthylbromid, 16, 2 g (0, 1 Mol) N-Phenylpiperazin und 150 cm3 Chloroform werden zusammen 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird vom Phenylpiperazinhydrobromid (9, 3 g) abfiltriert und eingeengt, wobei man 7, 6g (44%) 1- [2'- (p-Nitrophenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin erhält, das nach 2 Umkristallisationen aus Chlorofrom/Äthanol bei 140-l4lo C schmilzt.
7, 0 g l-[2'- (p- Nitrophenyl) -äthyl]-4-phenylpi- perazin werden in 100 cm3 Eisessig über Platinoxyd (2%) hydriert. Die Essigsäurelösung wird zu einem Sirup eingeengt, der in 4n-Salzsäure gelöst und mit Choroform extrahiert wird. Durch Behandlung der wässerigen sauren Schicht mit Alkali bildet sich ein in der Farbe von weiss etwas abweichender Niederschlag von 1-[2'- (p-Aminophenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin.
Dieser Niederschlag wird in 6 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung mit heissem Äthanol verdünnt, wobei man nach Abkühlen 5, 5 g (88%) blassgelber Prismen von l-[2'- (p-Amino- phenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazindihydrochlorid vom F. = 314-317 C (bestimmt im verschlossenen Rohr unter Vakuum) erhält. l-[2'- (p- Nitrophenyl) -äthyl]-4- phenylpiperazin
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stellt werden :
13, 4 g p-Nitrostyrol, 16, 1 g Phenylpiperazin und 100 cm3 n-Butanol werden 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Man verdampft das Lösungsmittel vollständig und erhält so 28 g (100%)
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Beispiel 2 : Die freie Base von 56 g wie in Beispiel 1 hergestellten l-[2'- (p-Aminophenyl) - äthyl]-4-phenylpiperazin-dihydrochlorid, 100 cm3 90% iger Ameisensäure und 1250 cm3 Toluol werden zusammen unter Rückfluss 14 Stunden erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Bildung wässeriger Ameisensäure, die in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wird, beendet. Durch Eindampfen des Reaktionsgemischs zur Trockne erhält man 49 g (100%) praktisch reines l-[2'- (p-Formamido- phenyl)-äthyl]-4-phenylpierazin vom F = 163 bis 165 C in Form eines sehr blassbraunen mikrokristallinen Pulvers.
Ein Teil dieser Base wird durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom F. = 2550 C (Zers.) übergeführt.
36 g l-[2'- (p-Formamidophenyl) -äthyl]-4-phe- nylpiperazin werden in eine Extraktionshülse über 1 Liter unter Rückfluss gehaltenem Tetrahydrofuran gebracht, das 9, 5 g Lithiumaluminium-
EMI2.9
weitere 6 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 C und behandelt nacheinander mit 8, 9 cm3 Wasser, mit 1, 35 g Natriumhydroxyd, gelöst in 8, 9 cm3 Wasser, und mit 32, 5 cm3 Wasser, rührt 15 Minuten und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhält man 26g (76%) l- [2'- (p-N- Methylaminophenyl) - äthyl] - 4 - phenylpiperaziD
<Desc/Clms Page number 3>
vom F. = 118-120 C nach Umkristallisieren aus Methanol.
Beispiel 3 : Man arbeitet praktisch wie in Beispiel 2 beschrieben und stellt so durch Formy-
EMI3.1
[2'- (p-N-Methylaminophenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin in 95% iger Ausbeute 1-[2'- (N-Methyl-p-formamidophenyl) - äthyl] - 4- phenylpiperazin her. Die freie Base schmilzt bei 130-131 C.
Man reduziert 18 g l-[2'- (N-Methyl-p-forma- midophenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin mit 4 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise.
Man erhält so in 56%iger Ausbeute 1-[2'- (p- N, N-Dimethylaminophenyl)-äthyl]-4-phenylpi- perazin vom F. = 133-135 C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 4 : Die aus 18g wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellten l- [2'- (p-Aminophenyl)- äthyl]-4-phenylpiperazindihydrochlorid durch Behandlung mit Alkali und anschliessender Extraktion mit Chlororform hergestellte Base wird mit 200 cm3 Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Man dampft dann das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und behandelt den Rückstand mit eiskalter n-Natronlauge. Der blass schokoladegefärbte Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 80 cm3 Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 12, 1 g 1-[2'- (p-Acetamidophenyl) - äthyl]-4-phenylpiperazin vom F. = 205-208 C erhält.
Man erhält durch Reduktion des l-[2'- (p- Acetamidophenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazins mit Lithiumaluminiumhydrid nach der in Beispiel 2
EMI3.2
200 cm3 wässeriger Essigsäure (1 : 1), kühlt die Lösung auf 0 C ab und behandelt mit 12 g Natriumacetat und anschliessend mit 40 cm3 Äthylenoxyd. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden bei 0 C gehalten, 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann zur Trockne eingedampft. Man verreibt das feste Produkt mit verdünnter Natriumhydroxydlösung, filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Isopropanol um, wobei man 12, 6 g rohe Base vom F. = 115-125 C erhält.
Durch Behandlung einer heissen Lösung der Base in Isopropanol
EMI3.3
cm3 ; d = l, l8) gewinntnylpiperazinhydrochlorid mit einer Lösung von 8, 3 g Kaliumhydroxyd in 50 cm3 Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss. Dann setzt man 50 cm3 Wasser zu, kühlt das Reaktionsgemisch und filtriert. Das feste Produkt wird aus Äthonol
EMI3.4
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung der freien Base von 25 g wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellten 1-[2'- (p-Aminophenyl) -äthyl] -4- phenylpiperazin- dihydrochlorid in 100 cm3 trockenem Chloroform wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde zu einer Lösung von 10, 8 g Chlorameisensäure 2-Chloräthylester in 100 cm3 trockenem Chloroform bei Zimmertemperatur zugesetzt.
Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss, kühlt dann, filtriert
EMI3.5
5 g (98%) l-[2'- (p, ss-Chlor-piperazin-hydrochlorid vom F. = 256 C (Zers. ).
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel : EMI3.6 in der X eine geradkettige gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R. und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder EMI3.7 EMI3.8 EMI3.9 ein N-Phenylpiperazin mit einer Verbindung der Formel II :EMI3.10 EMI3.11 EMI3.12 EMI3.13 oder die reaktionsfähige Gruppe Y-X-dar- stellt, in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet und gegebenenfalls den Rest Z durch Reduktion, falls Z eine Nitrogruppe darstellt, oder durch Hydrolyse, falls Z eine Acylaminogruppe darstellt, in eine Aminogruppe über- <Desc/Clms Page number 4> führt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze umwandelt.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ducrhführt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (II) verwendet, bei welcher Z eine Nitrogruppe bedeutet und man diese im Endprodukt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zur Aminogruppe reduziert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB214923X | 1959-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT214923B true AT214923B (de) | 1961-05-10 |
Family
ID=10163852
Family Applications (3)
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|---|---|---|---|
| AT480060A AT214925B (de) | 1959-01-22 | 1960-01-21 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten |
| AT43960A AT214923B (de) | 1959-01-22 | 1960-01-21 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten |
| AT479960A AT214924B (de) | 1959-01-22 | 1960-01-21 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten |
Family Applications Before (1)
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| AT480060A AT214925B (de) | 1959-01-22 | 1960-01-21 | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten |
Family Applications After (1)
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- 1960-01-21 AT AT480060A patent/AT214925B/de active
- 1960-01-21 AT AT43960A patent/AT214923B/de active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE586674A (fr) | 1960-07-18 |
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