AT214924B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutischer wertvoller Piperazinderivate. Die neuen Verbindungen sind ausserdem Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutisch wertvoller Verbindungen. 



   Es wurde gefunden, dass N-Phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel I : 
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 in der X eine geradkettige gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und R1 und   R2, die   gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder niedrige 
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 schaften besitzen, die ihre Verwendbarkeit bei der Behandlung psychotischer Krankheiten ermöglichen. Es hat sich gezeigt, dass insbesondere das 1-[2'-(p-Aminophenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin eine günstige Wirkung auf Patienten mit Störungen der psychomotorischen Aktivität besitzt. 



   Die neuen Verbindungen sind auch insbesondere als Antiemetika, Hypothermiemittel und Potentiatoren allgemeiner Anaesthetika (z. B. 



  Hexobarbiton und Äther) wertvoll ; ihre pharmacologischen und psychotropen Eigenschaften machen sie auch in der Veterinärmedizin wertvoll. 



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der grössten pharmacologischen und psychotropen Wirksamkeit diejenigen sind, bei welchen X eine   -     CH2 - CH2 -Gruppe   und Ri und R2 Wasserstoffatome, Methylreste oder   ss-Hydroxyäthyl-   reste bedeuten. Besonders interessante Verbin- 
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Gemäss vorliegender Erfindung erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Phenylamins der allgemeinen Formel II : 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : 
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 Nach erfolgter Umsetzung kann mittels Hydrolyse die Acylaminogruppe Z in die Aminogruppe über- 
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   der N- NH2 bedeutet.    



   Falls in der Verbindung der Formel III Z eine Nitrogruppe bedeutet, wird diese vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zur Aminogruppe reduziert. 
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 lierung (einschliesslich Hydroxyalkylierung) übergeführt werden. Zu geeignteten Methoden gehören die Alkylierung durch Acylierung und anschliessende Reduktion des Amids zum Amin mit Lithiumaluminiumhydrid und die Hydroxyalkylierung durch Umsetzung mit einem Alkylenoxyd oder mit einem Ameisensäurechloralkylester und anschliessende Hydrolyse. 



   Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I für therapeutische Zwecke in Form von Salzen verwendet werden, so sollten selbstverständlich in der Praxis nur solche Salze verwendet werden, die Anionen enthalten, die verhältnismässig unschädlich gegenüber dem menschlichen oder tierischen Organismus sind, wenn sie in therapeutischen Dosen angewandt werden, so dass die den Stammverbindungen eigenen günstigen physiologischen Wirkungen nicht durch den Anionen zuzuschreibenden Nebenwirkungen nachteilig beeinflusst werden ; mit andern Worten, es sind nur nichttoxische Salze geeignet. Zu geeigneten Säureadditionssalzen gehören die Hydrohalogenide, z. B. 



  Hydrochloride, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Isäthionate, Methansulfonat und Äthandisulfonate. Diese Salze können aus den Basen der allgemeinen Formel I nach den an sich für die Herstellung von Säureadditionssalzen üblichen Methoden erhalten werden. So können die Säureadditionssalze beispielsweise durch Vermischen der Base mit einer äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure in einem Lösungsmittel und Isolierung des so gebildeten Salzes erforderlichenfalls nach Verdampfen eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels durch Filtrieren hergestellt werden. Die Salze können durch Umkristallisieren oder durch jede andere an sich bekannte Methode gereinigt werden. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie einzuschränken. 



   Beispiel : 11 g 2-p-Nitrophenyläthylaminhydrochlorid, 
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 g N, N-Di-2-bromäthylanilin, 10, 518 Stunden unter   Rückfluss   erhitzt. Dann setzt man 5, 5 g Natriumcarbonat zu und setzt das Erhitzen unter Rückfluss 2 Stunden fort. Man dampft das Reaktionsgemisch zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Durch Einengen der getrockneten Chloroformextrakte erhält man einen festen Rückstand, den man aus Chloroform/ Äthanol umkristallisiert, wobei man 10, 5 g   (70%) l-[2'- (p- Nitrophenyl) -äthyl]-4-phenyl-pi-    perazin vom F.   139-141'C erhält.   



     7,   0   g 1-[2'- (p-Nitrophenyl) -äthyl]-4-phenyl-   piperazin werden in 100 cm3 Eisessig über Platinoxyd   (2%)   hydriert. Die Essigsäurelösung wird zu einem Sirup eingeengt, der in 4 n-Salzsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert wird. 



  Durch Behandlung der wässerigen sauren Schicht mit Alkali bildet sich ein in der Farbe von weiss etwas abweichender Niederschlag von 1- [2'-   (p-Aminophenyl)-äthyl]-4-phenylpiperazin.   Dieser Niederschlag wird in 6   cm   konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung mit heissem Äthanol verdünnt, wobei man nach Abkühlen 5, 5 g   (88%)   blassgelber Prismen von 1- [2'-   (p - Aminophenyl) - äthyl] - 4 - phenylpiperazindihy-    drochlorid vom F. =   314-317   C   (bestimmt im verschlossenen Rohr unter Vakuum) erhält. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI2.7 in der X eine geradkettige gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatome und R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder EMI2.8 EMI2.9 EMI2.10 dass man ein Phenylamin der Formel II : EMI2.11 mit einer Verbindung der Formel III :

   EMI2.12 <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 bedeuten, in welcher Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest darstellt und gegebenenfalls den Rest Z durch Reduktion, falls Z eine Nitrogruppe darstellt oder durch Hydrolyse, falls Z eine Acylaminogruppe darstellt, in eine Aminogruppe überführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (III) verwendet, bei welcher Z eine Nitrogruppe bedeutet und man diese im Endprodukt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zur Aminogruppe reduziert.