AT224625B - Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkohole und ihrer Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkohole und ihrer Salze Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der Formel 
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 worin R Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihrer Salze. 



   Diese neuen Verbindungen werden nach folgendem Verfahren hersgetellt :
Reduktion einer Verbindung der Formel 11 nach folgendem Schema : 
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 Hierin bedeutet R'Wasserstoff oder eine leicht in Wasserstoff überführbare Gruppe wie z. B. eine Acyl-, Aralkyl- oder Alkylgruppe und R" Wasserstoff oder einen Aralkylrest ; R hat die oben angegebene Bedeutung. 



   Die Reduktion kann in der für derartige Reaktionen üblichen Weise durchgeführt werden, z. B. als katalytische Reduktion mit Raney-Nickel oder mit   Palladiumkohle ;   man kann aber auch beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder auch mit Natriumborhydrid reduzieren. 



   Wenn   R'in   der oben bezeichneten Formel III einen Alkylrest bedeutet, kann dieser durch ätherspaltende Mittel, z. B. durch Erhitzen mit Halogenwasserstoffsäuren, in Wasserstoff übergeführt werden ; dabei schützt man vorteilhaft die alkoholische Hydroxylgruppe durch Acetylierung, und nimmt die Spaltung mit Bromwasserstoff in wasserfreiem Eisessig oder   Eisessig/Essigsäureanhydrid   vor. Wenn R'in der obigen Formel III einen Acylrest bedeutet, kann dieser dann durch Behandlung mit Säuren in üblicher Weise abgespalten werden. Falls R'und R"einen Aralkylrest bedeuten, kann dieser durch Reduktion entfernt werden. 



   Die bei dieser Arbeitsweise als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Substitution des Halogenatoms eines   1- (3', 5'-Dialkoxyphenyl)-l-oxo-2-halogenäthans oder-propans   durch die Isopropylaminogruppe. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können nach bekannten Methoden in ihre optisch 
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 gebauten Verbindungen, beispielsweise den bekannten   1- (3', 4'-Dihydroxyphenyl) -derivaten   auf beiden Indikationsgebieten durch eine bessere Verträglichkeit und längere Wirkungsdauer aus. Bei peroraler Verabreichung werden sie besser resorbiert und sie sind leichter dosierbar. Weiterhin besitzen sie eine grössere Stabilität, weshalb sie bei der Herstellung beständiger und auch besser lagerfähig sind, sowie sich leichter konfektionieren lassen. 



   Das bekannte, in der deutschen Patentschrift Nr. 865315 beschriebene   1- (3', 5'-Dihydroxyphenyl) -     l-hydroxy-2-methylaminoäthan   besitzt eine gute gefässverengende Wirkung, darüber hinaus eine blutdrucksteigemde und Lokalanästhesie verstärkende Wirkung. Eine broncholytische Wirkung ist bei dieser Substanz erst nach so hohen Dosen nachweisbar, dass bereits erheblich störende Nebenwirkungen in Erscheinung treten ; zudem ist ihre Herzwirksamkeit äusserst gering, so dass eine Verwendung dieser Verbindung als Broncholytikum oder als Herzanregungsmittel nicht in Betracht kommt. 



   Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit physiologisch unbedenklichen Anionen angewendet ; sie können aber auch als freie Base, z. B. in Form einer Ölsuspension verwendet werden. 



    Beispiel l : l- (3', 5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan-suIfat :   
59 g   1- (3', 5'-Dihydroxy)-phenyl-2-isopropylamino-äthanon   (Base) werden in 590 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von etwa 80 g Raney Nickel bei Zimmertemperatur unter Druck (5 at) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach wenigen Minuten beendet. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat mit der berechneten Menge 20% iger alkoholischer Schwefelsäure versetzt. Das ausgefallene Kristallisat wird abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Zur Reinigung wird das Sulfat in Wasser gelöst und über eisenfreie Kohle filtriert. Anschliessend wird das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Alkohol aufgenommen. Der nach einigem Stehen auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen.

   Nach Umkristallisieren aus 90%igem Alkohol werden   61 g (83, 2%   der Theorie) an 1-(3',5'-dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanolsulfat vom F.   = 202-203'C erhalten.   



   Zur Darstellung der freien Base wird die Substanz in wenig Wasser gelöst und mit wässerigem Ammoniak neutralisiert. Der nach einigem Stehen ausfallende kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen ; F. der freien Base   100   C.   
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    :h unter Rückfluss   erhitzt (bis die Lösung klar ist) und dann kristallisiert. Es werden 92 g vom F. = 163 bis   164  C erhalten. [o =-89, 6  (5% in   Methanol). 



   Dieses Produkt wird solange aus 50%igem Isopropanol umkristallisiert bis die Drehung und der Schmelzpunkt konstant bleiben, was nach etwa dreimaligem Umkristallisieren der Fall ist.   [cc] D =     - 73, 6  ;   F. =   165-166  C.   



     32, 5   g dieses   di-p-toluylweinsauren   Salzes werden in 150 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst, 32 ml 21% ige äthanolische Salzsäure werden zugegeben, und es wird mit 700 ml Äther versetzt. Durch nochmaliges Lösen und Fällen mit Äther erhält man   (+)-1- (3', 5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropyl-   aminoäthan-chlorhydrat vom F. =   212-213  C   und   Mu   = +45, 2  (5% in Methanol). Die Mutterlauge der ersten Kristallisation wird zur Trockne verdampft und ergibt 45 g eines Kristallisats mit [OC]D = 
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 Lösung von 30 g Isopropylamin in 100 ml Benzol versetzt und 1   h unter Rückfluss   erhitzt. Anschliessend wird das ausgeschiedene Salz abgesaugt und die benzolische Lösung wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. 



  Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird ätherische   Hel-Lösung   zugegeben, wobei das Hydrochlorid des 1-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-isopropylaminopropans ausfällt, das aus Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 27, 5 g =   48%   der Theorie, F. = 232   C. 
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 gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Normalbedingungen katalytisch hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zusatz von wässeriger Ammoniaklösung das 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy- 2-isopropylaminopropan in Form der freien Base gefällt. F. =   144-145   C.   



   Die freie Base wird in wenig Äthanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer HCI das   1- (3', 5'- Dihydro-   xyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminopropan-HCl ausgefällt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei   217-218   C   schmilzt. Ausbeute 6, 4 g =   75%   der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkohole der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R'Wasserstoff oder eine leicht durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe wie z. B. eine Acyl-, Aralkyloder Alkylgruppe und R" Wasserstoff oder einen Aralkylrest bedeuten und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert wird und dass in den erhaltenen Verbindungen die Reste R'und R"nötigenfalls durch Wasserstoff ersetzt werden, worauf die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in Salze übergeführt und/oder in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion entweder als katalytische Reduktion mit Raney-Nickel bzw. Palladiumkohle oder mittels Lithiumaluminiumhydrid bzw. Natriumborhydrid durchgeführt wird.