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Verfahren zur Herstellung des neuen
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Es ist aus der brit. Patentschrift Nr. 800,718 bekannt, dass Verbindungen der Formel
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in welcher Formel Y und Y2 je ein Wasserstoffatom oder eine oder mehrere freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen darstellen und li und R Alkylengruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen sind, wobei ein Wasserstoffatom der Alkylengruppe ! L durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, einen Einfluss auf den Blutumlauf ausüben können.
Weiter wird in der brit. Patentschrift Nr. 832,286 ein Verfahren zur Herstellung dieses Typs von Verbindungen beschrieben, wobei die Herstellung einer racemischen Verbindung der Formel
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unter anderem als Beispiel gegeben wird.
Es wurde jetzt gefunden, dass die optisch aktive Verbindung der Formel II, deren 1- (4' -Hydroxy- phenyl)-l-hydroxy-äthylaminrest die Konfiguration von linksdrehendem Adrenalin und deren 1-Methyl- - 2-phenoxyäthylaminrest diejenige des linksdrehenden entsprechenden Amins hat, eine besonders starke uterospasmolytische Wirkung aufweist.
Diese uterospasmolytische Wirkung konnte z. B. in Versuchen mit dem isolierten Rattenuterus mit Pituitrin und mit Acetylcholin als Spasmogen nachgewiesen werden, wobei gefunden wurde, dass diese Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung und deren Säureadditionssalze mehr als zehnmal so stark war wie diejenige der bekannten, als Uterospasmolyticum klinisch verwendeten racemischen Verbindung der Formel
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bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung1- (4'-Hydroxyphenyl)-1-hydroxyäthylamin-(2)-Restes derjenigen des linksdrehenden Adrenalins entspricht und die Konfiguration des l-Methyl-2-phenoxyäthylaminrestes diejenige des linksdrehenden entsprechenden Amins ist, und seiner Säureadditionssalze, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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eine freie, veresterteoderverätheiteHydroxylgruppeist, Edeutet, bereits der richtige optische Antipode eingesetzt wird und das Amin der Formel (V) als Racemat oder als richtiger optischer Antipode eingesetzt werden kann, worauf man nötigenfalls das Reaktionsprodukt vor bzw. nach der Freimachung einer verschlossenenOH-Gruppe 1\ und/oder vor bzw. nach der Reduktion einer Ketogruppe R in eine Gruppe-CHOH-, der optischen Spaltung und/oder der Diastereomerentrennung unterwirft sowie gewünschtenfalls das erhaltene (-)-1- (4'-Hydroxyphenyl)-2- (1"-methyl- -2"-phenoxyäthylamino)-äthanol (Formel II) als Salz isoliert oder aus einem solchen freimacht.
Wenn R eine veresterte Hydroxylgruppe ist, so kann diese z. B. mit Essigsäure, Propionsäure. Benzoesäure oder p-Toluolsulfonsäure verestert sein. Als Verbindungen mit einer verätherten Hydroxylgruppe R, kommen vorzugsweise diejenigen Verbindungen in Betracht, deren Äthergruppe durch katalytische Hydrierung oder durch Reduktion mit einem Metallhydrid oder einem Metallalkylhydrid in eine freie liydroxygruppe umgewandelt werden kann, wie z. B. eine Benzyloxy- oder eine Benzhydryloxygruppe. X
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schrieben.
Man kann jetzt also nach den dort beschriebenen Verfahren das Racemat der Formel II, dessen einer der optischen Antipoden die erfindungsgemäss angestrebte Verbindung ist, herstellen und dann dieses Racemat durch Reaktion mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Mandelsäure, Weinsteinsäure, Chinasäure oder Camphersulfonsäure, in ein Gemisch von diastereoisomeren Salzen umwandeln, aus welchem Gemisch das Salz der gewünschten Verbindung durch selektive Kristallisation abgetrennt wird.
Auch kann man zuerst nach einem der in obigen Patentschriften beschriebenen Verfahren ein racemisches Keton der Formel VI
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herstellen, dieses durch Reaktion mit optisch aktiver Säure in ein Gemisch von diastereoisomeren Salzen umwandeln und aus diesem Gemisch das Salz, dessen 1-Methyl-2-phenoxyäthylaminrest die Konfiguration des linksdrehenden entsprechenden Amins hat, abtrennen.
Durch Reduktion dieses Ketons zum entsprechenden Alkohol wird dann ein Gemisch von diastereoisomeren Aminoalkoholen erhalten, aus dem die Verbindung mit der gewünschten Konfiguration durch selektive Kristallisation abgetrennt wird.
Bei einer der in den obigen brit. Patentschriften genannten Reaktionen geht man jedoch vorzugsweise von einem optisch aktiven Amin der Formel IV oder V aus.
Sehr gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man linksdrehendes 1-Methyl-2-phenoxyäthylamin nach einem in der brit. Patentschrift Nr. 832,286 für das Racemat beschriebenen Verfahren mit 1- (4'-Hydroxy- phenyl)-glyoxalhydrat reagieren lässt und das erhaltene rechtsdrehende Keton der Formel VI zum entsprechenden Diastereoisomerengemisch des Aminalkohols reduziert. Aus einer Lösung dieses Gemisches, z. B. der salzsauren Salze davon, in Wasser, kann dann durch selektive Kristallisation die gewünschte Verbin-
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Lösung in Wasser hat, abgetrennt werden.
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man nach einem in der brit. Patentschrift Nr. 800,718 für diesen Typ racemischer Verbindungen beschriebenen Verfahren linksdrehendes 1- (4'- Hydroxyphenyl) - - l-hydroxyäthylamin mit Phenoxyaceton kuppelt und aus dem erhaltenen Diastereoisomerengemisch das Hydrochlorid der Verbindung der Formel II mit Fp 184,5-184, 70C durch selektive Kristallisation abtrennt.
Das linksdrehende 1- (4'-Hydroxyphenyl)-l-hydroxyäthylamin, dessen Kofiguration linksdrehendem Adrenalin entspricht, kann durch Spaltung des entsprechenden Racemates mit optisch aktiver Säure erhalten werden.
Die Konfiguration der in Rede stehenden Verbindung wurde dadurch festgestellt, dass sie nach diesen beiden Methoden synthetisiert wurde.
Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung kann auf bekannte Weise, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, z. B. des salzsauren, schwefelsauren, phosphorsauren, sulfaminsauren oder weinsteinsauren Salzes, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet werden, das wenigstens 0, lades aktiven Stoffes, gemischt mit oder gelöst in einem pharmazeutischen Trägermaterial enthält. Beispiele solcher Präparate, die durch ihre uterospasmolytische Wirkung für die Behandlung von Störungen in der Kontraktilität des Uterus brauchbar sind, sind Tabletten und Tropfflüssigkeiten für orale Anwendung und Injektionsflüssigkeiten.
Beispiel 1 : a) (-)-1-Methyl-2-phenoxyäthylamin :
Eine Lösung von 30 g (0, 2 Mole) des racemischen l-Methyl-2-phenoxyäthylamins in 25 ml Diäthyl- äther wurde einer Lösung von 20g (0, 08 Mole) (+)-Camphersulfonsäure in 30 ml Äthanol hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde dann mit 200 ml Äther verdünnt und mit aus vorangehenden Versuchen erhaltenem reinem (-) -1-Methyl-2-phenoxyäthylamin- (+) camphersulfonat geimpft. Nach 24 h wurde der auskristallisierte Stoff aus der Lösung entfernt und einige Male eingehend mit Äther gewaschen.
Das erhaltene Kristallisat hatte ein Gewicht von 13 g (0, 034 Mole = 17 < %), schmolz bei 178-180, 5 C und bestand im wesentlichen aus reinem (-) Amincamphersulfonat. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser wurden 9,4 g dieses Stoffes mit Fp 183-1840C erhalten. Durch Lösen des (+)-Camphersulfonatsdieses (-)-Amins in Was- ser und Extrahieren dieser Lösung mit Äther nach Zusatz eines Überschusses verdünnter Natronlauge wurde eine ätherische Lösung der optisch aktiven Base erhalten. Aus dieser Lösung wurde, nach Trocknen auf wasserfreiem Natriumsulfat, durch Eindampfen die obige Base erhalten.
Das salzsaure Salz dieser Base hat einen Fp 193, 5-194 C und eine Molekulardrehung von-470 (in einer 2%igen Lösung in Wasser gemessen). b) (-)-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-äthanol (Formel II) :
Einer vorhydrierten Suspension von 0, 15 g Platinoxyd (nach Adams) in 10 ml Äthanol wurde eine Lösung von 3, 36 g (0, 02 Mole) 1- (4'-Hydroxyphenyl)-glyoxalhydrat und 3,02 g (0, 02 Mole) des gemäss a) erhaltenen (-)-l-Methyl-2-phenoxyäthylamins in 50 ml Äthanol zugefügt. Das Ganze wurde unmittelbar bei einem Druck von 1, 1 at und Zimmertemperatur hydriert.
Nachdem etwa 0,02 Mole Wasserstoff aufgenommen waren (worauf die Wasserstoffaufnahme weniger schnell verlieft, warde die Hydrierung been-
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