DE1468092C3

DE1468092C3 - Aminopropoxy-Derivate des Tetrahydronaphthalins und des Indans, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1468092C3
Application number: DE19631468092
Authority: DE
Inventors: Marcus Andrew Macclesfiels Cheshire Stevens (Großbritannien)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1962-12-17
Filing date: 1963-12-11
Publication date: 1977-03-24

Description

Die Erfindung betrifft neue Tetrahydronaphthalin- und Indanderivate, welche die Aktivität der /?-Rezeptoren des Sympaticus blocken und daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterienerkrankungen brauchbar sind, und deren Säureadditionssalze. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Gegenstand der Erfindung sind also Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹

(CH₂)JI

OCH₂ - CH · CH₂NHR² OR³

pyi...
1 '-naphthoxy)-2-propanol,
l-(l"-Methyl-3"-phenylpropyIamino)- -3-(5',6',7',8'-tetrahydro-l'-naphthoxy)-2-propanol, lAllliSiS'e'J'^'hd

yi.J^
1 '-naphthoxy)-2-propanoI,
1 -(2"-Hydroxy-1 ",1 "-dimethyläthylamino)-S-iS'.ö'J'^'-tetrahydro-l'-rfaphthoxy)-2-propanol,

1 -n-Butylamino-S-iS'.eV^'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol,
l-Isopropylamino-3-<5',6'_>7^/,8'-tetrahydro-2'-naphthoxy)-2-propanoI,
l-Isopropylamino-3-{5',6',7'3'-tetrahydro-1'-naphthoxy)-2-propylacetat und 1 -Isopropylamino-S^'-chlor-S'.e'^'.S'-t hydro-l'-naphthoxy)-2-propanol· und deren Salze.

Besonders wertvolle Verbindungen sind

1 -IsopropyIamino-3-(5',6',7'3'-tetrahydro-1'-naphthoxy)-2-propanol,

1 -sek.-Butylamino-3-(5',6',7'3'-tetrahydro-

1 '-naphthoxy)-2-propanoi

1 -(4'-IndanyIoxy)-3-isoprbpylainino-

-2-propanoi,

l-(5'-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol, l-(l"-MethyI-3"-phenyIpropvlamino)-

worin R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht, R² für das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, s-Butyl, 2-Hydroxy-l,ldimethyläthyl-, l-Methyl-3-phenylpropyl-, 1,1-Dimethyl-3-phenyIpropyl- oder das Allylradikal steht, R³ für Wasserstoff oder die Acetylgruppe steht und π 1 oder 2 ist, wobei der substituierende Aminooxypropoxyrest nur in der o- oder p-Stellung zu R¹ stehen kann, sowie die Säureadditionssalze derselben.

Die vorgenannte Definition umfaßt sämtliche möglichen Stereoisomere und deren Gemische.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:

l-Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanoi,
l-sek>Butylamino-3^(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol,
l-(4'-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol, l-(5'-Indanyloxy)-3-Isopropylamino-2-propanol,

····■. 1 -Äthylamino-3-(5',6',7^/,8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol,

3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol,

l-Allylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-
-1 '-naphthoxy)-2-propanol und
l-Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-2'-naphthoxy)-2-propanol und deren Salze.

Geeignete Salze der erfindungsgemäß herstellbaren homoyclischen Verbindungen leiten sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäuren, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure oder von organischen Säuren, wie

Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure,
Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure,
Naphthoesäure, o-Acetoxybenzoesäure,

Adipinsäure, Maleinsäure oder
1,1 '-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure)

oder von sauren Kunstharzen, wie sulfonierten Polystyroiharzen, ab. Verhältnismäßig unlösliche Salze, wie die l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), haben den Vorteil, daß sie einen hohen Spiegel des Arzneistoffs im Blut über einen längeren Zeitraum einzustellen ermöglichen.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche dadurch ausgeführt werden, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel _Ri

(CH₂)_n {Ι ±- O · CH₂ ■ CHOH · CH₂X

die im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist und worin X für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel R²NH2 umsetzt oder
b) ein Epoxyd der allgemeinen Formel

R¹

(CH₂)Jl J-OCH₂CH CH,

das im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel R²NH2 umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

OH

die im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .

XCH₂ · CHOH - CH₂NHR²

oder

CH₂ CH - CH₂- NHR²

worin X für ein Halogenatom steht, umsetzt oder d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R² für

ein Radikal der Formel-CHR⁴R⁵ steht, wobei R⁴ Wasserstoff oder das Methylradikal bedeutet und R⁵ das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, mit R⁴ = Ή auch das Vinyl- oder — wenn R⁴ Methyl ist — das 2-Phenyläthylradikal bedeutet, ein Aminoderivat der allgemeinen Formel

O · CH, CHOH- CH, NH,

(CH₂)„

das im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist und welches gegebenenfalls in situ erzeugt worden ist, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R⁴ · CO · R⁵ unter reduzierenden Bedingungen umsetzt oder
e) für die Verbindungen, in denen π für 2 steht, ein Naphthalinderivat der allgemeinen Formel

OCH₂ · CHOH · CH₂NHR²

die im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert sind, zum 5,6,7,8-Tetrahydroderivat reduziert oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CH

CHOH

CH₂ · NR²R⁶

die im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist und worin R⁶ für ein hydrogenolysierbares Radikal steht, hydrogenolysiert,
g) wenn ein Acetat gewünscht wird, das erhaltene Produkt mit einem Acetylierungsmittel acetyliert und
h) wenn ein Salz des Amins .gewünscht wird, das

erhaltene Produkt mit einer Säure umsetzt.
Bei der Verfahrensvariante a) ist ein geeigneter Wert für X, z. B. Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung kann zweckmäßig durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden.

Die Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z.B. Äthanol, durchgeführt und durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt.

Bei der Verfahrensvariante c) wird die Umsetzung zweckmäßig mit einem Halogenpropanolamin in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt Andererseits kann hierzu auch ein Alkalisalz des Tetrahydronaphthols oder Indanols, z. B. das Natriumoder Kaliumsalz, als Ausgangsverbindung verwendet werden.

Bei der Verfahrensvariante d) können geeignete reduzierende Bedingungen erzielt werden durch die Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Äthanol, und/oder wenn in der als Ausgangsverbindung eingesetzten Carbonylverbindung R₄ einen Methylrest bedeutet, in einem Überschuß der Carbonylverbindung. Reduzierende Bedingungen werden auch durch die Gegenwart eines Alkaliborhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie wasserhaltigem Methanol, und/oder in einem Überschuß der als Ausgangsverbindung verwendeten Carbonylverbindung zur Verfugung gestellt. Wenn R5 den Vinylrest bedeutet, der nicht zum entsprechenden Alkylrest reduziert werden soll, müssen geeignete Reduktionsbedingungen angewandt werden, wie z. B. durch Verwendung von Natriumborhydrid. Selbstverständlich können die genannten Aminoderivate in situ erzeugt werden, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden a-Diazoketone, a-Azidoketone, «-Oximinoketone, a-Nitroketone, α-NitroalkohoIe, Cyanhydrine oder Acylcyanide.

Die Reduktion gemäß der Verfahrensvariante e) kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart eines Rodium-auf-Kohle- oder Palladiumauf-Kohle-Katalysators in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt werden.

Bei der Verfahrensvariante f) ist ein geeigneter Wert für Rö beispielsweise der Benzylrest. Die Hydrogenolyse kann durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, sowie in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie Äthanol, erfolgen.

Ein geeignetes Acetylierungsmittel für die Verfahrensvariante g) ist z. B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid. Die Acetylierung kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid wird als Lösungsmittel zweckmäßig Essigsäure verwendet.

Gegenstand der Erfindungen sind ferner pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Hilfsstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die üblichen Arzneimittelpräparate in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, steril injektier- * baren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern verarbeitet werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert Die Teile beziehen sich auf das Gewicht. *

Beispiel 1

Ein Gemisch von 13 Teilen l-Chlor-3-(5,6,7,8-tetrahy-

dro-l-naphthoxy)-2-propanol und 8 Teilen Isopropylamin wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 50 Teilen Wasser versetzt mit 2 η-Salzsäure angesäuert und zweimal mit

20 Teilen Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle entfärbt und dann zu einer Mischung von Eis und 4 η-Natronlauge gegeben. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus Petroläther, Kp. 80 bis 100⁰C, umkristallisiert Man erhält das 1-Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propa-

nol vom Fp. 85° C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 158 bis

159°C. .-■■·■·: ■;■·■ : '

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Chlor-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-r-naphthoxy)-2-propanol kann folgendermaßen hergestellt werden:

Ein Gemisch von 8 Teilen 5,6,7,8-Tetrahydro-l -naphthol, 22 Teilen Epichlorhydrin und 0,12 Teilen Piperidin

wird 6 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Danach wird das Piperidin und überschüssiges Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das 1-Chlor-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-napthoxy)-2-propanol vom Kp. 110 bis 113° C bei 0,05 mm Hg; η » = 1,5500.

Beispiel 2

4 Teile l-Chlor-3-(5', 6', 7', 8'-tetrahydro-l'-naphthoxy)-2-propanol und 9 Teile sek.-Butylamin werden 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges sek.-ButyIamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther, Kp. 40 bis 60⁰C, umkristallisiert. Der Rückstand besteht aus

l-sek.-Butylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-r-naphthoxy)-2-propanol vom Fp. 68° C. 2,4 Teile der Base werden in 15 Teilen Methanol gelöst, mit 1 Teil konzentrierter Salzsäure versetzt, und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das 1-sek.-Butylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1'-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 135° C.

Beispiel 3

2-Teile l-Chlor-3-(4'-indanyloxy)-2-propanol und 8 Teile Isopropylamin werden 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Petroläther, Kp. 80 bis 100⁰C, umkristallisiert. Man erhält das 1-Isopropylamino-3-(4'-indanyloxy)-2-propanol vom Fp. 105⁰C. Die Base wird in 3 Teilen Methanol gelöst, mit 0,3 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt' und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das l-(4'-Inda-

nyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 153⁰C.

•_v Beispiel 4

2 Teile l-Chlor-3-(5'-indanyloxy)-2-pfopano! und 8 Teile Isopropylamin werden 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Petroläther, Kp. 60 bis 8O⁰C, umkristallisiert. Man erhält das l-(5'-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol vom Fp. 83° C.._: .

Das als j\üsgangsyerbindung eingesetzte l-Chlpr-3-(5'-iridariyloxy)-2-pröpariol kann folgendermaßen hergestellt werden: ",,'·.'

5 Teile 5-Hydroxyiridan, 18 Teile Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin werden 6 Stunden auf 1ÖO°C erhitzt. Überschüssiges Epichlorhydrin wird abdestilliert und das zurückbleibende öl unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die bei 128° C/0,3 mm Hg siedende Fraktion besteht im Wesentlichen aus l-Chlor-3-(5'-indanyloxy)-2-propanol.

Beispiel 5

5,2 Teile l-isopropylaminb-3-(r-riaphthoxy)-2-propanol werden in 32 Teilen Äthanol gelöst, mit 0,5 Teilen 5%igem Rhodium-auf-Kohle-Katalysator versetzt und in einer Wasserstoffatmosphäre bei 145 at und 132°C 7 Stunden geschüttelt Das Gemisch wird dann abgekühlt und Filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther, Kp. 60 bis 8O⁰C, umkristallisiert Man erhält das 1 -Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-! '-naphthoxy)-2-propanol vom Fp. 85° C.

Beispiel 6

4 Teile l-Chlor-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-l'-naphthoxy)-2-propanol und 4 Teile Äthylamin werden in einem verschlossenen Behälter 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Überschüssiges Äthylamin wird abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther, Kp. 60 bis 80⁰C, umkristallisiert. Man erhält das l-Äthylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol vom Fp. 88° C.

In ähnlicher Weise erhält man mit dem entsprechenden Amin an Stelle von Äthylamin die nachstehend genannten Verbindungen. Die Hydrochloride und die Oxalate werden durch Auflösen der Base in Äther, Zusatz einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff oder Oxalsäure, Filtration des erhaltenen Gemisches und Umkristallisation des festen Rückstandes erhalten.

1 -n- Propylamino-3-(5',6',7 ',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol, Fp. 100 bis 101⁰C, umkristallisiert aus Hexan; l-(l"-Methyl-3"-phenylpropylamino)-3-

(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid, Fp. 145 bis 146° C, umkristallisiert aus einer Mischung von Petroläther, Kp. 80 bis 100⁰C, und Äthanol; l-Allylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-r-naphthoxy)-2-propanol, Fp. 69 bis 71⁰C, umkristallisiert aus Petroläther, Kp. 40 bis 60⁰C; l-(2"-Hydroxy-l",l"-di-

methyläthylamino)-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol-hydrogenoxalat, Fp. 201 bis 202⁰C, umkristallisiert aus wasserhaltigem Methanol.

Beispiel7

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird mit n-Butylamin wiederholt. Man erhält das 1-n-Butylami-

no-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanolhydrochlorid vom Fp. 120⁰C.

Beispiel 8

1,48 Teile 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthol werden zu einer Lösung von 0,46 Teilen Natrium in 20 Teilen Äthanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 2,24 Teilen l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-chlor-2-propanol versetzt. Das Gemisch wird in einem verschlosse-" nen Behälter 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Danach wird der Behälterinhalt unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit 10%iger Salzsäure versetzt und das Gemisch zweimal mit jeweils 10 Teilen Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 10°/piger Natronlauge alkalisch gemacht und das

erhaltene Gemisch zweimal mit jeweils 10 Teilen Äther

... extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft Der Rückstand wird mit 2 Teilen einer gesättigten Lösung von Piorinsäure in Äthanol versetzt Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit einer Mischung von 7 Teilen Ammoniaklösung der Dichte 0,88, 7 Teilen Wasser und 20 Teilen Äthylacetat ausgeschüttelt Das Gemisch wird getrennt, und beide Phasen werden aufbewahrt Die wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 20 Teilen Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über

r Magnesiumsulfat getrocknet Pas Lösungsmittel wird abgedampft, und man erhält das l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol.

Ein Gemisch von 0,75 Teilen dieser Verbindung, 30 Teilen Äthanol, 03 Teilen einer gesättigten Äthylalkohollösung von Chlorwasserstoff und 0,3 einer 5%igen

. Palladium-auf-Kohle-Katalysator wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 20 min geschüttelt Das Gemisch wird filtriert

609530/486

und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 Teil 1On-Natronlauge versetzt. Das erhaltene Gemisch wird zweimal mit jeweils 10 Teilen Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther, Kp. 40 bis 6O⁰C, umkristallisiert. Man erhält das 1 -Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanolvomFp.85°G

Beispiel 9

3 Teile l-Chlor-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-2'-naphthoxy)-2-propanol und 12 Teile Isopropylamin werden 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petroläther, Kp. 80 bis 100⁰C, umkristallisiert. Man erhält das

l-IsopropyIamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-2'-naphthoxy)-2-propanol vom Fp. 83⁰C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Chlor-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-2'-naphthoxy)-2-propanoI kann folgendermaßen hergestellt werden:

14 Teile 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthoI, 50 Teile Epichlorhydrin und 0,25 Teile Piperidin werden 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Überschüssiges Epichlorhydrin wird dann abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält das l-Chlor-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-2'-naphthoxy)-2-propanol vom Kp. 113° C/ 0,05 mm Hg.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 1 Teil l-Amino-3-(l'-naphthoxy)-2-propanol, 50 Teilen Äthanol und 0,25 Teilen 5%igem Rhodium-auf-Kohle-Katalysator werden in einer Wasserstoffatmosphäre 7 Stunden bei 130 at und 13O⁰C geschüttelt. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält das l-Amino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-l'-naphthoxy)-2-propanol vom Fp. 125 bis 126⁰C.

Ein Gemisch von 0,2 Teilen dieser Verbindung, 10 Teilen Aceton und 0,05 Teilen Platinoxyd wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 18 Stunden geschüttelt Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird aus Petroläther, Kp. 60 bis 8O⁰C, umkristallisiert Man erhält das l-Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-r-naphthoxy)-2-propanol vom Fp. 85° C.

umkristallisiert. Man erhält das l-(4'-Chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-l'-naphthoxy)-3-isopropyIamino-2-propanol vom Fp. 95° C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Chlor-3-(4'-chlor-5',6',7',8'-tetrahydro-l'-naphthoxy)-2-propanol kann folgendermaßen hergestellt werden:

2,5 Teile 4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthol werden zusammen mit 9 Teilen Epichlorhydrin und 0,1 Teilen Piperidin 5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum fraktioniert destilliert, und man erhält das l-Chlor-3-(4'-ChIor-5',6',7',8'-tetrahydro-l'-naphthoxy)-2-propanoI vom Kp. 32°C/0,7 mm Hg; Fp. 75⁰C.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 50 Teilen l-Isopropylamino-3-

(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol, 125 Teilen Maisstärke, 270 Teilen Kalziumphosphat und 1 Teil Magnesiumstearat wird verpreßt und das verpreßte Gemisch dann durch Sieben durch ein 16 Maschensieb granuliert. Das erhaltene Granulat wird dann nach an - sich bekannten Methoden zu Tabletten verpreßt. Man erhält Tabletten für therapeutische Zwecke.

Das 1 -Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetra-hydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol wird durch

l-sek.-Butylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid, l-(4'-IndanyIoxy)-3-isopropyIamino-2-propanol-hydrochlorid,

1 -(5'-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol,

1 -(I "-Methyl-3"-phenylpropylamino)-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid,
l-Allylamino-3-(5',6'_>7',8'-tetrahydro-1 '-naphthoxy)-2-propanol oder l-Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-2'-naphthoxy)-2-propanol
ersetzt, und in ähnlicher Weise erhält man Tabletten für thermapeutische Zwecke.

Beispiel 14 Eine Lösung von 1 Teil l-Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-

tetrahydro-l'-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid in 100 Teilen destilliertem Wasser wird in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden zugeschmolzen und dann 30 min auf 115° C erhitzt. Man. erhält Ampullen, die

eine sterile wäßrige Lösung zur parenteralen Verabrei* chung enthalten.

35

Beispiel 11

Ein Gemisch von 0,75 Teilen l-Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro-r-naphthoxy)-2-propanol und 6 Teilen Acetylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht Das Gemisch wird abgekühlt mit 50 Teilen Äther versetzt abfiltriert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das l-Isopropylamino-3-(5',6',7',8'-tetrahydro- Y-naphthoxy)-2-propylacetat als Hydrochlorid vom Fp. 146° C.

' Beispiel 12

2 Teile l-Chlor-S-^'-chlor-S'.eV'.e'-tetrahydro-l'-naphthoxy)-2-propanol und 8 Teile Isopropylamin werden 10 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 50%igem wasserhaltigen Äthanol Vergleichsversuche zum Nachweis des technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen

1. Die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität der Verbindungen wurde durch folgendes Verfahren ermittelt

Katzen wurden mit Chloralose (80 mg/kg; intravenös) anästhesiert, und ihre Herzgeschwindigkeit und ihr Blutdruck wurden gemessen. Standardmengen yon Isoprenalin [1 -(3,4-DihydroXyphenyI)-2-isopropyIaminoäthanol] wurden intravenös in Intervallen von etwa 10 Minuten verabreicht Die Menge des verabreichten Isoprenalins hing von der Sensibilität der Katze ab und lag im allgemeinen zwischen 0,25 \iglkg und 0,5 Hg/kg. Die Injektion des Isoprenalins ergab eine Erhöhung der Herzgeschwindigkeit (Tachycardie). Ein Mittelwert aus drei Ergebnissen wurde als Vergleichstachycardie bezeichnet. Jede zu prüfende Verbindung wurde durch

kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 100 μg/kg/min 30 Minuten lang verabreicht. Geeignete Mengen Isoprenalin wurden in Abständen von 10 Minuten während der Infusion der zu prüfenden Verbindung ebenfalls verabreicht. Jede zu prüfende Verbindung, die eine jS-adrenergetische

(CH₂),

Blockierungsaktivität besaß, verhinderte die durch das Isoprenalin verursachte Tachycardie. Die Aktivität dieser Verbindungen wurde als prozentuale Inhibierung der Vergleichstachycardie ausgedrückt.

2. Die Resultate mit einer Auswahl von erfindungsgemäßen Verbindungen war wie folgt:

OCH₂ · CH ■ CH₂NHR²
OR³

	Isopropyl	η	R¹	R>	R3	Verabreichung	25	CH₂NHR²	% Inhibierung
	Isopropyl		J				5		der Vergleichs
						5	Verabreichung	tachycardie
Äthyl	2		H	H	^g/kg/min)	10		75
n-Propyl	2		H	H	5	25	^g/kg/min)	54
Isopropyl	2		H	H	5	2,5	10	76
Isopropyl	2		Chloro	H	5		5	59
Isopropyl	2		H	5		83
n-Butyl	2	H	Acetyl 25		58
s-Butyl	2	H	H		76
	2	H	H		67
	2	H	H		55
	2	H	H		80
	1	H	H		79
			H
	(CH₂)J	-OCH₂ ·
			CHOH
	η	R>			°/o Inhibierung
					der Vergleichs
					tachycardie
2-Hydroxy-1,1 -dimethyläthyl	2	H			48
1 -MethyI-3-phenyIpropyl	1 "	Methyl		52
Allyl
Isopropyl

3. Als Vergleichssubstanz wurde Pronethalol verwendet, welches die folgende Struktur aufweist:

^CHOH ■ CH₂NHCH(CH₃)₂

Die Resultate waren wie folgt:

Verabreichung
^g/kg/min)

% Inhibierung der
Vergleichstachycardie

5	0
25	24
50	45
100	86

Pronethalol ist ein aus der GB-PS 9 09 357 bekannter ß-Rezeptorblocker. Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich höhere Aktivität besitzen.

Claims

Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

OCH₂ · CH · CH₂NHR² (I) OR³

(CH₂).

(CH

Q-CH₂- CHOH · CH₂X

OCH₅CH-

-CH,

definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XCH₂ -CHOH- CH₂NHR²

oder

IO

worin R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht, R² für das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, s-Butyl, 2-Hydroxy-1,1 -dimethyläthyl-, 1 -Methyl-3-phenylpropyl-, l,l-Dimethyl-3-phenylpropyI- oder Allylradikal steht, R³ für Wasserstoff oder die Acetylgruppe steht und η 1 oder 2 ist, wobei der substituierende Aminooxypropoxyrest nur in der o- oder p-Stellung zu R¹ stehen kann, sowie die Säureadditionssalze derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

OCH₂ ■ CHOH · CH₂NHCH(CH₃)₂

30

worin η 1 oder 2 ist, sowie die Säureadditionssalze derselben.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel

40

die im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist und worin X für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel R²NH2 umsetzt oder
b) ein Epoxyd der allgemeinen Formel

55

das im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel R²NH2 umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

65 O.

CH,-

-CH · CH, · NHR²

worin X für ein Halogenatom steht, umsetzt oder

d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R² für ein Radikal der Formel -CHR⁴R⁵ steht, wobei R⁴ Wasserstoff oder das Methylradikal bedeutet und R⁵ das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, mit R⁴ = H auch das Vinyl- oder — wenn R⁴ Methyl ist — das 2-PhenyläthyIradikal bedeutet, ein Aminoderivat der allgemeinen Formel

CH₂ · CHOH · CH₂NH₂

(CH₂)_n

das im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist und welches gegebenenfalls in situ erzeugt worden ist, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R⁴ · CO · R⁵ unter reduzierenden Bedingungen umsetzt oder e) für die Verbindungen, in denen η für 2 steht, ein Naphthalinderivat der allgemeinen Formel

OCH,

CHOH · CH₂NHR²

die im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert sind, zum 5,6,7,8-Tetrahydroderivat reduziert oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel '

O · CH₂ CHOH · CH₂ · NR²R⁶ *

die im übrigen entsprechend der Formel (I) definiert ist und worin R⁶ für ein hydrogenolysierbares Radikal steht, hydrogenolysiert; g) wenn ein Acetat gewünscht wird, das erhaltene Produkt mit einem Acetylierungsmittel acetyliert und h) wenn ein Salz des Amins gewünscht wird, das

erhaltene Produkt mit einer Säure umsetzt 4. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Hilfsstoffen.

die im übrigen entsprechend der Formel (I)