DE2560602C2 - Sauerstoffhaltige Diarylamidine - Google Patents
Sauerstoffhaltige DiarylamidineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft sauerstoffhaltige Diarylamidine der allgemeinen Formel
Cl-fS-O-fV-O-Alk-R
Cl-fS-O-fV-O-Alk-R
in der
Alk einen geradkettigen oder verzweigten C,-C4-Kohlenwasserstoffrest und
R C(=NH)NH2, Ci=NH)NHOH oder den 2-^l2-Imidazolinylrest bedeuten;
R C(=NH)NH2, Ci=NH)NHOH oder den 2-^l2-Imidazolinylrest bedeuten;
und ihre Säureadditionssalze und diese enthaltende Heilmittel, insbesondere zur Behandlung von Kreislaufkrankheiten,
wie cardio-vaskulären Erkrankungen.
Im folgenden wird unter der Bezeichnung »Amidin« nicht nur die Gruppe C(=NH)NH2, sondern auch die
Amidoximgruppe Ci=NH)NHOH und die 2-J2-Imdidazolinylgruppe verstanden.
Die Bezeichnung »Aik« kennzeichnet insbesondere die Gruppen CH2, CH(CH3)2, CH2CH2, CH(CH3)CH2,
CH(CH3)2CH2, CH2CH(CH3) und CH2C(CH3)2.
Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I kann man nach bekannten Verfahren vorgehen, indem man
klassische Reaktionsmechanismen verwendet. Erfindungsgemäß wird im wesentlichen das unten beschriebene
Verfahren sowie gegebenenfalls seine Varianten vorgeschlagen.
Verfahren
Man setzt eine Verbindung der Formel
(II)
mit einem halogenierten Derivat der Formel
Hai—Alk —CN
•um, in der Hai Brom oder Chlor bedeuten, und erhält so eine Verbindung der Formel
•um, in der Hai Brom oder Chlor bedeuten, und erhält so eine Verbindung der Formel
-O—Alk—CN
(III) (IV)
Anschließend setzt man das Cyanoderivat (IV) mit NH3, NH2OH bzw. H2NCH2CH2NH2 in Gegenwart
eines Alkohols zu dem entsprechenden »Amidin«-Derivat um [I, R=C(NH)NH2, C(=NH)NH0H, 2-Λ2-Imdidazolinyl].
Man kann ein chloriertes oder bromiertes Derivat III einsetzen, wobei das chlorierte Derivat im allgemeinen
bessere Ausbeuten ergibt als das bromierte Derivat.
Die Säureadditionssalze, die as Basen der Formel I dargestellt werden können, werden nach an sich bekannten
Verfahren erhalten, beispielsweise durch Reaktion der freien Base mit einer organischen oder anorganischen
Säure. Unter den anwendbaren Säuren seien insbesondere die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure,
Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure,
Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure genannt.
In der folgenden Tabelle I wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen zusammengestellt.
Die erfindungsgemäßen sauerstoffhaltigen Diarylverbindungen werden in der Therapie bei der Behandlung
von Kreislaufkrankheiten, insbesondere bei cardiovaskulären Erkrankungen angewandt Einige der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind hypolipämische und hypocholesterinämische Mittel, manche sind Mittel,
die dem Zusammenballen der Thrombozyten entgegenwirken, andere sind gleichzeitig hypolypämisch, hypocholesterinämiseh
und der Zusammenballung der Blutplättchen entgegenwirkend. Die gemeinsame Eigenschaft
dieser Verbindungen ist die heilende Wirkung auf Kreislaufschwächen und insbesondere auf cardiovaskuläre
Erkrankungen.
Erfindungsgemäß werden Heilmittel vorgeschlagen, die zusammen mit einem physiologisch unbedenklichen
Träger mindest eine Verbindung der Formel I oder ihres nicht-toxischen Additionssalzes enthalten.
Nr.
Ali
Schmelzpunkt
CRL 40 337
CRL 40 338
CRL 40 322
CRL 40 338
CRL 40 322
CH2 CH2 CH2
C(=NH)NHOH
C(=NH)NH2
C(=NH)NH2
1480Cb)
166°C
166°CC)
Anmerkung :l): Chlorhydrat.
h): freie Base schmilzt bei 990C.
■·■): freie Base schmilzt bei 1170C.
■·■): freie Base schmilzt bei 1170C.
In den folgenden Beispielen wird auch die Synthese der Verbindungen II beschrieben, die als Ausgangsverbindungen
für das erfindungsgemäße Verfahren dienen können. Ferner wird betont, daß die (+)- und (-)-Isomeren
der beschriebenen Racemate nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden können.
Beispiel 1
p-(p-Chlorphenoxy)phenol
p-(p-Chlorphenoxy)phenol
20 25 30
a) p-Bromanisol
In eine unter Rückfluß kochende Suspension von 34,4 g (0,20 Mol) p-Bromphenol und 27,5 g (0,20 Mol)
Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton tropft man während 45 min 25 g (0,20 Mol) Dimethylsulfat. Man hält eine
weitere Stunde unter Rückfluß, filtriert die anorganischeen Salze ab und dampft das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit verdünnter Natronlauge und
mit Wasser gewaschen und gibt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels
37,2 g eines leicht gelben, wasserunlöslichen Öls. Ausbeute = 99,5%. Kp17-3 mbar = 95°C.
45
b) p-(p-Chlorphenoxy)-anisol
Man erhitzt 2 h lang bei 1000C unter vermindertem Durck von etwa 6,7 mbar ein Gemisch von 67 g
(0,520 Mol) p-Chlorphenol und 29,5 g (0,520 Mol) KOH-Pastillen. Man gibt anschließend 117 g (0,625 Mol)
p-Bromanisol und 1 g Kupferpulver hinzu und erhitzt dann 5 h auf 220 bis 2300C. Man nimmt das abgekühlte
Reaktionsgemisch mit Diäthyläther auf und wäscht nach dem Abfiltrieren der Mineralsalze das Filtrat
mit 2 η Natronlauge und Wasser. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, trocknet über
Natriumsulfat und erhält 133 g eines orangefarbenen Öls. Die Reinigung dieses Öls durch Destillation unter vermindertem
Druck ergibt 70 g einer weißen kristallinen Masse, die in Wasser unlöslich ist. Kp2 7.4 mbar = 15O0C.
Ausbeute = 57,3%
c) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol
Während 2 h erhitzt man eine Lösung von 69 g (0,294 Mol) des vorstehend genannten Produkts und 2,65 ml
48%ige Bromwasserstoffsäure in 630 ml Essigsäure unter Rückfluß und dampft dann unter vermindertem
Druck zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Diäthyläther, den man nacheinander mit Wasser und mit
einer Kaliumdicarbonatlösung wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels
der organischen Phase erhält man 64,7 g eines leicht beigen Pulvers. Die Reinigung dieses Pulvers
durch Kristallisation aus Cyclohexan ergibt 60,5 g eines kristallinen weißen Pulvers, das wasserunlöslich ist.
Fins, (Kotier) = 82°C. Kpo,53 mbar = 143°C. Ausbeute 93,5%.
60 65
Beispiel 2
4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyacetonitril
4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyacetonitril
Cl
Man tropft eine Lösung von 3,78 g (0,0500 Mol) Chloracetonitril in 10 ml wasserfreiem Äthanol über 20 min
hin in eine Lösung von 1,04 g (0,0453 Mol) Natrium und 10 g (0,0453 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol in
50 ml wasserfreiem Äthanol, dann erhitzt man 4 h unter Rückfluß. Man dampft unter vermindertem Druck
zur Trockne ein und löst den Rückstand in Diäthyläther, den man mit Wasser und verdünnter Natronlauge
wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels der organischen Phase
erhält man 12 g eines orangefarbenen Öls. Die Reinigung dieses Öls durch Destillation bei vermindertem
Druck ergibt 9,5 g eines schwach gelben klären Öis, das wasserunlöslich ist. Kp05, mbar = I65°C. Ausbeute
= 81%.
4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetamidoximchlorhydrat
NH
Cl-< >— O—<f ^—O —CH2-C , HCl
Cl-< >— O—<f ^—O —CH2-C , HCl
NH
CRL-Nr. 40 337
In eine Lösung von 10 g (0,0385 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetonitril, hergestellt wie in Beispiel 2
beschrieben, in 24 ml n-Butanol, gibt man auf einmal eine Suspension von 5,37 g (0,0772 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat
und 7,72 g (0,0772 Mol) Kaliumbicarbonat in 8 ml Wasser. Man erhitzt 1 h unter Rückfluß,
dampft das Butanol ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft, der erhaltene
Rückstand durch Waschen in warmem Diisopropyiäther gereinigt und ergibt 10 g weiße glänzende Nadeln.
Finsl (Kofler) = 99°C. Man erhält nach Behandlung von 9,5 g dieses Produkts in ätherischer Salzsäure und
nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Isopropanol 10,15 g eines weißen Pulvers, das teilweise in Wasser
löslich ist. Finsl (Kofler) = 148°C. Ausbeute 85%.
4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetamidinchlorhydrat
NH
, HCl
Tk.TT τ
a) ÄthyM-^-chlorphenoxyJ-phenoxy-acetimidatchlorhydrat
Unter Aufrechterhaltung von -5°C leitet man durch eine Lösung von 15 g (0,0578 Mol) 4-(4-ChIorphenoxy)-phenoxyacetonitril,
hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, und 3,7 ml (0,0637 Mol) wasserfreiem Äthanol in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther während 2 h einen trockenen Chlorwasserstoffstrom. Man
hält anschließend das Reaktionsgemisch 4 h bei 2°C und filtriert 19,25 g eines weißen Pulvers ab.
Fim, (Kofler) = 148°C. Ausbeute = 97,5%.
b) CRL-Nr. 40 338
Während 1 h leitet man bei 1O0C einen NHj-Strom in eine Lösung von 10 g (0,0292 Mol) des vorstehend
erhaltenen Produkts in 100 ml wasserfreiem Äthanol. Man rührt 4 h lang bei Raumtemperatur und dampft
dann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Nach Reinigung des Rückstands
durch Waschen mit Diäthyläther erhält man 8,55 g eines weißen Pulvers. 7,55 g dieses Pulvers werden noch
einmal durch Umkristallisieren aus Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle CXA gereinigt und ergeben
6,05 g eines weißen Pulvers, das in Wasser löslich ist. Finst (Kofler) = 166°C. Ausbeute der Stufe b) = 75,5%.
Beispiel 5
2-[4-(4-Chlorphenoxy)rphenoxy]-methyl-^2-imidazolinchlorhydrat
2-[4-(4-Chlorphenoxy)rphenoxy]-methyl-^2-imidazolinchlorhydrat
f V-O-CH2^
CRL-Nr. 40 322
Während 2 h 30 min erhitzt man eine Lösung von 6 g (0,0175 Mol) des Produkts nach Beispiel 4a und
1,25 ml (0,0184 ) Äthylendiamin in 40 ml wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß. Man dampft das Äthanol
unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge auf und extrahiert das
Unlösliche mit Diäthyläther. Das erhaltene Produkt wird nach Abdampfen des Lösungsmittels durch Waschen
mit Diisopropyläther gereinigt und ergibt 4 g eines weißen, wasserunlöslichen Pulvers. Finsl (Kofler) = 1170C. !5
Man erhält nach Behandlung von 3,8 g dieses Pulvers in Äthylacetat mit ätherischer Salzsäure 3,8 g eines
weißen Pulvers, das in warmem Wasser löslich ist. Finst (Kofier) = 166°C. Ausbeute = 80,5%.
Pharmakologische Versuche wurden einerseits bezüglich der hypolipämischen und hypocholesterinämischen,
andererseits bezüglich der das Zusammenballen der Thrombozyten verhindernden Eigenschaften
durchgeführt. ■
Die hypolipämischen und hypocholesterinämischen Eigenschaften wurden bei der Untersuchung von
verschiedenen Anteilen von Wistar-Ratten deutlich gemacht.
Die dem Zusammenballen der Blutplättchen entgegenwirkende Eigenschaft wurde durch Untersuchung
Die dem Zusammenballen der Blutplättchen entgegenwirkende Eigenschaft wurde durch Untersuchung
| der Parameter, die die Aggregationskurve der induzierten Thrombozyten charakterisieren, bestimmt:
a) bei Kollagen: die Verhinderung der Zuspmmenballung (die der Übertragung, in %, entspricht) Latentzeit
und Geschwindigkeit, und
b) bei ADP: Verhinderung des Zusammenballens (entsprechend Prozentübertragung).
Die Verbindung CRL-Nr. 40 322 (Beispiel 5) zeigte bei Anwendung einer täglichen oralen Dosis von
100 mg/kg bei einer Ratte während 4 Tagen eine deutliche Wirkung gegen Zusammenballen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Gegensatz zu dem bekannten hypolipämischen Triadenol
aggregationshindernde Eigenschaften.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch als das in der FR-OS 22 58 846
beschriebene Produkt LL 1770, 2-Hydroxyethylamino-l,16-dithia-3,14-hexadecandichlorhydrat der Formel
HO—(CHj)2-NH-(CHz)2-S—(CH2)IO-S—(CHj)2-NH-(CH2)2—OH, 2 HCl
Die Toxizität des Produktes LL 1770 wurde mit derjenigen der Verbindung CRL 40 337 (Beispiel 3) verglichen:
LL 1770
Auf die allgemeine Toxizität der Verbindung wird hingewiesen. Bei intravenöser Anwendung bei der Maus
wurde gemessen:
LD 50 = 108 ±5 mg/kg (98 bis 119 mg/kg)
LD 0 unter 90 mg/kg
LD 100 = 120 mg/kg.
LD 0 unter 90 mg/kg
LD 100 = 120 mg/kg.
Unmittelbar nach der Injektion traten Hypotonie, Atemnot, Hämaturie, Zuckungen und Mydriasis auf. Die
Einstichstelle blutete.
CRL 40 337 (Beispiel 3)
Bei parenteraler Anwendung trat bei Dosen von 512 und 1024 mg/kg CRL 40337 bei Mäusen der Tod innerhalb
von 24 Stunden nach Anwendung ein,
Bei einer Dosis von 256 mg/kg beobachtete man Sedierung und Inkoordination der Bewegungsabläufe.
Sedierung trat noch :bei einer Dosis von 128 mg/kg, jedoch nicht mehr bei 24 mg/kg auf.
Claims (4)
- Patentansprüche: 1. Sauerstoffhaltige Diarylamidine der allgemeinen Formelin derίο Alk einen geradkettigen oder verzweigten C1-C4-Kohlenwasserstoifrest undR C(=NH)NH2, C(=NH)NH0H oder den 2-42-ImidazolinyIrest bedeuten.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alk CH2, CH(CH3) oder C(CH33)2 ist.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form ihrer Säureadditionssalze.
- 4. Arzneimittel, das neben physiologisch verträglichen Trägerstoffen als Wirkstoff eine Verbindungnach den Ansprüchen 1 bis 3 enthält.
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