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Erfindung betrifft einin welcher A (x) die Aktivität der getesteten Verbindung (in %) X den Mittelwert der den mit der Verbindung X behandelten Tieren verabreichten Akonitin-Dosis C den Mittelwert der den nicht behandelten Tieren verabreichten Akonitin-Dosis und R den Mittelwert der den mit der Vergleichssubstanz behandelten Tieren verabreichten Akonitin-Dosis be- deutet.
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Wirkstoff enthalten und für den direkten Gebrauch bestimmt sein oder in Form von konzentrierten Lösungen mit einem Gehalt von 1 bis 10% Wirkstoff vorliegen, welche vor Gebrauch entsprechend zu verdünnen sind.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe können zu Beginn einer Behandlung während zwei bis drei
Tagen in Dosen von 200 bis 800 mg/Tag verabreichtwerden ; die Erhaltungsdosis beträgt alsdann täglich zwi- schen 25 und 300 mg.
In jenen Fällen, wo eine einzige Dosis genügt, um einen therapeutischen Effekt zu bewirken, beträgt die- se in der Regel zwischen 50 und 300 mg.
Es ist ferner möglich, die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe simultan auf parenteralem Weg (z. B. durch Perfusion) und per os zu verabreichen.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel (1) hergestellt, indem man ein Halogenid eines
2-Aminoindanderivates der Formel
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in welcher A, Z und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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worin R1 und R g die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 2-Amino- - indan-Derivat der Formel (I) mit einer Säure in ihr Säureadditionssalz umwandelt.
Um eine Verbindung der Formel (V*) zu erhalten, in welcher Z die CO-Gruppe darstellt (Formel V), setzt man eine 2-Phenylaminoindan-Verbindung der Formel
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mit einem Säurechlorid der Formel Cl- (CH2) - COCl um.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V*), in welcher Z die CH2-Gruppe darstellt, wird das 2-N-Phenylchloraminoindan der Formel
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reduziert.
Man erhält aber auch eine Verbindung der Formel (V*), in welcher Z die CH2-Gruppe bedeutet, indem man ein 2-Phenylaminoindan der Formel
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in welcher A die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Chlorbromalkan der allgemeinen Formel Br- (CH -Cl (XV) zur Umsetzung bringt.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung : Beispiel 1 : Herstellung von 1-Methoxy-2-[N-phenyl-N-diäthylaminoacetyll-aminoindan [Formel (1) : EI = R = CHs ; n = l ; A = OCHg ; Z = CO] 5, 8 g l-Methoxy-2- (N-phenyl-N-chloracetyl)-aminoindan und 2,63 g Diäthylamin werden in 50 ml wasserfreiem Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird während 24 h unter Rückfluss gekocht, wobei nach 6 h weitere 1, 32 g Diäthylamin beigegeben werden. Nach beendeter Re- aktion wird der Alkohol entferntund der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Nach Entfernung des Chloroforms erhält man 6 g Rückstand, die durch Umkristallisieren in Aceton das Chlorhydrat mit einem Schmp. von 188 bis 1900C ergeben.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 11%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 28%. <SEP>
<tb>
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 1- Methoxy-2- (N -phenyl- N -chloracetyl) -aminoindan kann wie folgt hergestellt werden : 0, 04 Mol 1-Methoxy-2-phenylaminoindan und 0, 06 Mol ClCO-CH2 Cl in 50 ml Benzol werden 90 min auf Siedetemperatur erhitzt, und nach Abkühlung wird das Benzol abgedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Petroläther gewaschen und in Petroläther umkristallisiert. Ausbeute : 95%, Schmp. : 104 bis 1050C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 23%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 47%. <SEP>
<tb>
EMI6.3
Nach Umkristallisieren in Äthylacetat besitzt das Chlorhydrat einen Schmp. : von 145 bis 1470C.
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 46%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 28%. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Herstellung von 1-Methoxy-2-[N-phenyl-N-(diäthylaminopropionyl)]-aminoindan [Formel (1) : Ri = R2 = C2 H5 ; n = 2; A=OCH3; Z=CO]. Ausgehend von 1-Methoxy-2-(N-phenyl-N-ss-chlorpro- pionyl)-aminoindanwird diese Verbindung gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Schmp. : 146 bis 1470C (Benzol) ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 80%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 63%. <SEP>
<tb>
Die Herstellung des Ausgangsstoffes erfolgt gemäss dem in Beispiel 1, Abschnitt 2, beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von ss-Chlorpropionsäurechlorid statt Chloressigsäurechlorid. Man erhält mit einer Ausbeute von 90% ein Produkt, das nach Umkristallisieren in Petroläther (60 bis SOOC) einen Schmp. von 117 bis 118 C besitzt.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 75%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 60%. <SEP>
<tb>
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Das Fumarat wird aus Aceton oder einer Aceton-Methanol-Mischung umkristallisiert und man erhält 4, 4 g eines Produkts mit einem Schmp. : von 138 bis 1400C. Ausbeute : 63%.
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 97%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 12%. <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> des <SEP> Chlorhydrats: <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 68,9; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 84%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 96%. <SEP>
<tb>
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aktion im Autoklaven bei 1000C von 1-Äthoxy-2-[N-phenyl-N-(ss-chlor-propionyl)-aminoindan und Diäthylamin. Schmp. (Oxalat, in Aceton umkristallisiert) 105 bis IIOOC.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 95%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 20%. <SEP>
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Beispiel 7 ; Herstellung von 1-Methoxy-2-[N-phenyl-N-(piperidinopropionyl)]-aminoindan-Chlorhy-
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ss) <SEP> : <SEP> n= <SEP> 2 <SEP> ; <SEP> A= <SEP> OCHg <SEP> ; <SEP> Z <SEP> = <SEP> CO <SEP> ; <SEP> N'', <SEP> = <SEP> Piperidinyl] <SEP> 10 <SEP> g <SEP> l-Methoxy-2- <SEP> [N-phenyl-N- <SEP> (ss-chlor-Analyse <SEP> : <SEP> freie <SEP> Base <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 40%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 54%. <SEP>
<tb>
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<tb>
: <SEP> ClAnalyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 46 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 55%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 35%. <SEP>
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9 <SEP> : <SEP> Herstelllungvonl-Methoxy-2- <SEP> [N-phenyl-N- <SEP> (j3-methylaminopropionyl)]-aminolndan-Chlor-Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 55 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 82%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 00%. <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> 10 <SEP> : <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> l-Athoxy-2- <SEP> [N-phenyl-N- <SEP> (ss-äthylaminopropionyl)]-aminoindan-Chlor-Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 82%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> ;
<SEP> N <SEP> 6, <SEP> 88%. <SEP>
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<tb> 11 <SEP> : <SEP> Herstellung <SEP> : <SEP> vonl-Methoxy-2- <SEP> [N-phenyl-N- <SEP> (ss-morpholinpropionyl)]-aminoindan-Chlor-Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 50%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 10 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 30%. <SEP>
<tb>
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<tb>
12 <SEP> : <SEP> Herstellungvon <SEP> l-Methoxy- <SEP> [N-phenyl-N- <SEP> (ss-pyrrolidinpropionyl)]-aminoindan-Chlorhy-Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 84%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 76%. <SEP>
<tb>
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<tb>
13 <SEP> :Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 27%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 30%. <SEP>
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<tb>
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14 <SEP> :Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 27%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 69 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 38%. <SEP>
<tb>
EMI8.5
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EMI8.7
EMI8.8
<tb>
<tb>
15 <SEP> :Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 24%. <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 12%. <SEP>
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