AT368130B

AT368130B - Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen

Info

Publication number: AT368130B
Application number: AT0114081A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1981-03-12
Publication date: 1982-09-10
Also published as: DK158658C; DE3064872D1; FR2460287B1; IT1140772B; ES489470A0; IL59558A; RO79822A; ES8201943A1; PL222600A1; JPS55124743A; FI67211C; FI67211B; FR2460287A1; SU1022656A3; EP0018076B1; ES497302A0; FI840921L; KR840001836B1; US4277495A; CA1136624A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Aminoalkylfluorenen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Derzeit werden zur Behandlung von Arrhythmien verschiedene Arzneimittel angewandt, zu denen vor allem Chinidin, Procainamid, Lidocain und Digitalis gehören. Nachteiligerweise haben die meisten, wenn nicht alle dieser bekannten Arzneimittel unerwünschte Nebenwirkungen, weshalb nach wie vor das Bedürfnis nach neuen Arzneimitteln besteht, die sich zur Behandlung von Arrhythmien eignen und bei denen unerwünschte Nebenwirkungen in stark vermindertem Umfang auftreten.

In J. Org. Chem., 26,2383-2392 (1961) ist angegeben, dass bestimmte 9-Dialkylaminopropyl- - 9-hydroxyfluorene tranquilisierende Eigenschaften haben. Auch in der GB-PS Nr. 960, 758 ist angegeben, dass diese Art von tertiären Aminoderivaten psychotherapeutische Eigenschaften aufweist. Es sei darauf hingewiesen, dass in den genannten Literaturstellen von einer antiarrhythmischen Wirksamkeit dieser Art von Verbindungen nicht die Rede ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Fluorene zu schaffen, die sich als Mittel gegen Arrhythmien eignen. Cardiovasculäre Störungen führen jährlich zu Tausenden von Todesfällen. Zu derartigen Störungen gehören auch Herzarrhythmien, denen ein beträchtlicher Anteil an diesen Todesfällen zuzuschreiben ist. Die wahren Ursachen von Arrhythmien sind zwar noch nicht bekannt, doch wird angenommen, dass sie durch Anomalien der Aufeinanderfolge, Regelmässigkeit oder Ursprungsstelle von Herzimpulsen oder durch Störungen, die die Aktivierungsfolge von Adria und Ventrikeln beeinträchtigen, verursacht werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Aminoalkylfluorenen der Formel
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worin bedeuten : n eine ganze Zahl von 3 bis 5, . R2 und RI, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff,
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen, R'* und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen,
R6 und R7, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind solche, für die R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung hat, n 3 oder 4 ; R2 und R'die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff,
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen C-Cs-Alkylen und R4 und RS Wasserstoff bedeuten.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) weisen eines oder mehrere der folgenden Merkmale auf :
1. n ist 3,
2. R2 ist Wasserstoff und R3 ist C,-C-Alkyl,
3. R 2 ist Wasserstoff und R* ist Isopropyl,
4. R4 und R5 sind Wasserstoff.

In der Formel der derzeit am stärksten bevorzugten Verbindung haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutung : n ist 3, R2 ist Wasserstoff, RI ist Isopropyl und R"und R sind Wasserstoff.

Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze der Verbindungen der Formel (I) einschliesslich der quartären Ammoniumsalze, die mit Alkylierungsmitteln mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet werden, wenn R2 und R'beide oder einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
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"Cl -C6 -Alkyl",n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, 2-Methylbutyl und 2-Äthylbutyl. Bevorzugte Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl und Isopropyl.

R2 und R'können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen hetero- cyclische Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden. Beispiele für solche Gruppen sind die Pyrrolidinund Piperidingruppe.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Amin der Formel
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worin X'Halogen darstellt, mit einem Amin der Formel HNR 6R7, worin R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene freie Base in deren Salz überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren, d. h. die Umsetzung eines 9-Aminoalkyl-9-fluorenylcarbonsäurehalogenids oder -nieder-alkylesters mit einem primären oder sekundären Amin der Formel HNR6 R7 kann beispielsweise ausgeführt werden, indem eine Fluorenylcarbonsäure, wie 9- (3-N-Benzyl- - N-isopropylaminopropyl)-9-hydroxycarbonylfluoren, mit Oxalylchlorid zu dem entsprechenden Säurechlorid, nämlich 9- (3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-chlorcarbonylfluoren, umgesetzt wird.

Die Umsetzung der letztgenannten Verbindung mit einem Amin, wie Methylamin, führt zu dem entsprechenden methylsubstituierten Carboxamid, nämlich 9- (3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-me- thylaminocarbonylfluoren. Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Carboxamide können aber auch durch Umsetzung eines substituierten Amins mit einem Ester einer Fluoren-9-carbonsäure hergestellt werden. Dieses Verfahren ist dem gemäss der US-PS Nr. 3, 660, 485 vergleichbar. Beispielsweise kann ein Ester, wie 9- (3-Äthylaminopropyl) -9-methoxycarbonylfluoren, mit einem Überschuss eines
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Die Ausgangsmaterialien (II) für das erfindungsgemässe Verfahren können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel
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worin X', R'* und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminoalkylierungsmittel erhalten werden. Solche Alkylierungsmittel entsprechen der Formel

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worin A für eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Azido oder Methansulfonyl steht.

Zu beispielhaften Alkylierungsmitteln gehören Aminoalkylhalogenide, wie 3-Methylaminopropylchlorid, 3-Isopropylaminopropylbromid, 3-Diäthylaminopropyljodid, 3-Äthylisobutylaminopropylchlorid, 4-Isopropylaminobutyljodid und 3-Di-n-hexylaminopropylbromid. Die Alkylierungsreaktion kann durch Vermischen von etwa äquimolaren Mengen der Verbindung der Formel (IV) und eines Aminoalkyl- - Alkylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, in Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge einer starken Base, wie Natriumamid, Lithiumamid, n-Butyllithium, Natriummethoxyd oder Kalium-tert. butoxyd, bewirkt werden. Wird die Alkylierung bei einer Temperatur von etwa 30 bis 1000C durchgeführt, dann ist sie in der Regel nach etwa 10 bis 20 h praktisch vollständig abgelaufen.

Es können aber auch Temperaturen von bis zu 150 C angewandt werden.

Das alkylierte Fluoren kann durch einfaches Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extraktion des Produkts mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, isoliert werden. Entfernung des Lösungsmittels ergibt das 9-Cyanofluoren, das, falls erwünscht, durch übliche Methoden, wie Destillation oder Salzbildung, weiter gereinigt werden kann. So erhaltene primäre und sekundäre Amine können alkyliert werden. Dabei kann ein Fluorenderivat, wie 9- (3-Aminopropyl)-9-cyanofluoren, mit einer etwa äquimolaren Menge eines Alkylierungsmittels in einem Lösungsmittel, wie Benzol, und in Gegenwart von Triäthylamin vermischt werden, worauf das Reaktionsgemisch etwa 2 h bei 500C gerührt und das entsprechende alkylierte Aminopropylfluorenderivat erhalten wird.

Primäre oder sekundäre Amine der Formel (I) können, wenn erwünscht, alkyliert werden.

Ein derartiges Verfahren wird durch das folgende Schema veranschaulicht :
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Hierin haben n, R2 und R3 sowie R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen, und X2 ist eine austretende Gruppe, z. B. Halogen. Die Alkylierung von primären Aminen ist allgemein bekannt und wird im allgemeinen durch Vereinigen des Amins und des Alkylierungsmittels in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat oder Triäthylamin, als säurebindendes Mittel bewirkt.

Die Umsetzungen werden üblicherweise in organischen Lösungsmitteln, wie Toluol, Dimethylsulfoxyd, Äthanol oder Methanol, durchgeführt.

Mehrere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen eignen sich sowohl als Zwischenprodukte als auch als wertvolle antiarrhythmische Mittel. Beispielsweise können die N-Methylaminoalkylfluorene der oben angegebenen Formel durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium entmethyliert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auf Grund des Stickstoffatoms des 9-Aminoalkylsubstituenten von basischer Natur. Deshalb reagieren sie mit Säuren unter Bildung von Salzen. Im Rahmen der Erfindung liegt daher auch die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der durch die obige allgemeine Formel definierten Verbindungen, wobei es sich um solche Salze handelt, die die Toxizität der freien Basen, wovon sie sich ableiten, praktisch nicht erhöhen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden durch Umsetzung eines 9-Aminoalkylfluorens mit einer Säure hergestellt. Zu üblicherweise verwendeten anorganischen Säuren gehören

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure.

Zur Ausbildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze häufig verwendete organische Säu- ren sind beispielsweise Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Citronensäure,
Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure und verwandte organische Säuren.

Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der quartären Niederalkylammoniumsalze, die erhalten werden können, wenn R2 und R3 in der Formel (I) beide eine andere Bedeutung als
Wasserstoff haben. Beispielsweise ergibt eine normale Alkylierung eines tertiären Amins, wie
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(3-N-Methyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren,entsprechende quartäre Ammoniumsalz. Solche Salze zeichnen sich durch hohe Kristallinität aus und können durch Umkristallisieren aus Lösungsmittel, wie Äthanol oder Wasser, gereinigt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Aminoalkylfluorene eignen sich als antiarrhythmische Mit- tel. Diese Eignung wurde durch Untersuchung repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss erhält- lichen Verbindungen in biologischen Prüfungen nachgewiesen, die zur Bestimmung der antiarrhytmi- schen Wirksamkeit ausgelegt sind. Bei einer solchen Prüfung wird eine Verbindung von unbekannter biologischer Wirksamkeit einem an experimentell erzeugter Herzarrhythmie leidenden Hund verabreicht und festgestellt, ob die Verbindung eine Überführung der Arrhythmie in einen normalen Sinusrhythmus bewirkt oder nicht, und wenn ja, wie lange die Überführung anhält.

Bei einem Versuch zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbin- dungen werden mischrassige Hunde beliebigen Geschlechts mit Natriumpentobarbital anästhesiert.

Eine 0, 5 mm Butterfly-Infusionsnadel wird zur Einführung von Strophantin in einer Arrhythmie erzeugenden Menge und zur Einführung der Testverbindung in die Radialvene des Hundes einge- bracht. Jeder Hund wird durch Elektrocardiogramm während der Versuchsdauer ständig überwacht.

Wenn die durch das Strophantin induzierte Herzarrhythmie 30 min angedauert hat, wird eine Verbin- dung der Formel (I) durch die Butterfly-Infusionsnadel in einer Geschwindigkeit von 200 j1g/kg
Körpergewicht und Minute verabreicht. Wird die Arrhythmie innerhalb von 10 min nach Beginn der Verabreichung der Testverbindung entsprechend der Beobachtung des Elektrocardiogramms nicht in einen normalen Sinusrhythmus übergeführt, wird die Infusionsrate der Testverbindung auf
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chung der Testverbindung an den Hund wird das Herz des Hundes durch Elektrocardiogramm weiter beobachtet, bis zu dem Zeitpunkt, wo wieder Arrhythmie eintritt, oder während einer Höchstdauer von 2 h, wonach der Versuch abgebrochen wird. Die Dauer des normalen Rhythmus wird in Minuten notiert.

Die Ergebnisse von mehreren Versuchen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die meisten der Verbindungen wurden mehr als einmal bewertet, was sich aus den Angaben in der Spalte "Anzahl der Hunde" ergibt. Die durchschnittliche Umwandlungsdosis ist in mg/kg Körpergewicht angegeben. Die durchschnittliche Dauer der Umwandlung ist in Minuten angegeben.
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R2 <SEP> R3 <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Umwandlungs-Dauer,
<tb> Hunde <SEP> dosis, <SEP> mg/kg <SEP> min
<tb> H <SEP> Isopropyl <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 120
<tb> OH, <SEP> CHa <SEP> l <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 80 <SEP>
<tb>

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Bekämpfung von Herzarrhythmien von Tieren und Menschen verwendet werden. Die Verbindungen wirken als antiarrhythmische Mittel, wenn sie innerlich verabreicht werden, so dass sie in das cardiovaskuläre System gelangen. Die parenterale Verabreichung der Verbindung kann durch intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion erfolgen.

Die Verbindungen können aber auch oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Sirupen oder Wangeneinlagen verabreicht werden, und weiter unten wird eine pharmazeutische Zubereitung angegeben, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Aminoalkylfluorene zeigen gute antiarrhythmische Wirksamkeit sowohl für die Therapie, beispielsweise wenn sie an ein Lebewesen verabreicht werden, das an Arrhythmie leidet und einer Behandlung bedarf, als auch zur Prophylaxe, wenn sie an ein Lebewesen verabreicht werden, von dem befürchtet wird, dass es Arrhythmie entwickelt, wodurch das Lebewesen gegen das Auftreten oder die Wiederkehr von Arrhythmien geschützt wird.

Wie bereits erwähnt, werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im allgemeinen in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt. Derartige Zubereitungen enthalten etwa 1 bis 50 Gew.-% eines Aminoalkylfluorens zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger.

Üblicherweise für Zubereitungen der Verbindungen in fester Form für die orale Verabreichung verwendete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Stärke, Lactose, Gelatine, Kieselgel, Reismehl und Carboxymethylcellulose. Für flüssige Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg verwendete Träger sind beispielsweise Wasser, Salzlösung, Glucosesirup, Äthanol und Maisöl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Aminoalkylfluorene können an unter Arrhythmien leidende Lebewesen, die einer Behandlung bedürfen, oder an ein Lebewesen verabreicht werden, von dem befürchtet wird, dass es Arrhythmie entwickelt und einer prophylaktischen Behandlung bedarf. Im Fall von Lebewesen, die an einer lebensbedrohenden Arrhythmie leiden, kann die parenterale Verabreichung bevorzugt sein. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen für die Aufrechterhaltungsoder prophylaktische Behandlung bevorzugt. Die Verbindungen werden vorzugsweise in solcher Weise zubereitet, dass die wirksame Dosis an 9-Aminoalkylfluoren einer zur Behandlung der Arrhythmie ausreichenden Menge entspricht. Derartige Dosen liegen im allgemeinen zwischen 0, 05 und 25 mg/kg.

Eine orale Dosis für die Behandlung eines an Arrhythmie leidenden Lebewesens liegt beispielsweise zwischen 1 und 200 mg eines in geeigneter Weise zubereiteten Aminoalkylfluorens, z. B. von 9-Isopropylaminopropyl-9-aminocarbonylfluoren, vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das Hydrochlorid. Die orale Dosierung kann ein-bis viermal täglich erfolgen oder wie dies auf Grund des zu behandelnden Zustands erforderlich erscheint. Das Fluoren kann zur parenteralen Verabreichung beispielsweise durch intravenöse Infusion, durch Auflösen von etwa 500 mg der oben angegebenen Verbindung in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie 1000 ml 5%iger Glucose, zubereitet werden. Die so erhaltenen Lösungen können in einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/min einem an Arrhythmie leidenden Lebewesen infundiert werden.

Beispiel : 9- (4-N-Äthyl-N-isopropylaminobutyl)-9-äthylaminocarbonylfluoren
Zu einer Lösung von 9- (4-N-Äthyl-N-isopropylaminobutyl) -9-hydroxycarbonylfluoren in Benzol wird Oxalylchlorid unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden gerührt, worauf das Lösungsmittel verdampft und 9- (4-N-Äthyl-N-isopropylaminobutyl)-9-chlorcarbonylfluoren als Öl erhalten wird. Dieses Öl wird in Triäthylamin enthaltendem Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit Äthylamin versetzt. Nach mehrstündigem Rühren des Reaktionsgemisches ergibt die Entfer-
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(4-N-Äthyl-N-isopropylaminobu-tyl)-9-äthylaminooarbonylfluoren.

In analoger Weise wie im vorhergehenden Beispiel angegeben erhält man : 9- (3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom Fp. = 94 bis 95 C ; 9- (3-Piperidinopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom Fp. = 155 bis 156, 5 C ; 9- (3-Dimethylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom Fp. = 91 bis 92 C ; 9- (Diäthylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom Fp. = 78 bis 79 C ;
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Claims

(3-IsPATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Aminoalkylfluorenen der Formel EMI6.1 worin bedeuten : n eine ganze Zahl von 3 bis 5, R2 und R, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen, R** und 5, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, R6 und R7, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Amin der Formel EMI6.2 worin X'Halogen darstellt und n, R', R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HNR'R', worin R6 und R 7 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene freie Base in deren Salz überführt. EMI6.3 den sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen C, -es-Al- kylen und R4 und RS Wasserstoff bedeuten und X'die oben angegebene Bedeutung hat.