DE2014201C3 - Hydrochlorid des 10-(beta-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbamin-saeureaethylesters, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutisches mittel - Google Patents
Hydrochlorid des 10-(beta-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbamin-saeureaethylesters, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutisches mittelInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
in an sich bekannter Weise Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester mit /J-Chlorpropionsäurechlorid
in einem indifferenten organischen Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt,
der erhaltene 10 - {ß - Chlorpropionyl)-phenothiazin - 2 - carbaminsäureäthylester mit
Morpholin in einem indifferenten organischen Lösungsmittel behandelt, dann der erhaltene
10 - (ß - Morpholinopropionyl) - phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester
mit Chlorwasserstoff behandelt und das Zielprodukt abgetrennt wird.
3. Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1
und üblichen Hilfs- und, oder Trägerstoffen.
Die Erfindung bezieht sich auf das Hydrochlorid des 10 - (ß - Morpholinopropionyl) - phenothiazin - 2-carbaminsäureäthylesters
der Formel
35
/-NH-COOC2H5
COCH5CH3-N7 O · HCl
40
45
ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel
Die erfindungsgemäße Verbindung erhält man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylesters
mit /i-Chlorpropionsäurechlorid in einem indifferenten organischen
Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels, Behandlung des erhaltenen 10-(/i-Chlorpropionyl)-phenothiazin-2-carbaminsäureäthylesters
mit Morpholin in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, Einwirkung von Chlorwasserstoff auf den
erhaltenen 10 - (ß - Morpholinopropionyl) - phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester
und Abtrennung des Zielproduktes.
Man verwendet zweckmäßig als indifferentes organisches Lösungsmittel Benzol oder dessen Analoge,
Chloroform oder Dichloräthan.
Das Verfahren kann ohne Abtrennung des 10 - (ß - Chlorpropionyl)-phenothiazin · 2 - carbaminsäureäthylesters
durchgeführt werden. Dabei löst man nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels
und des überschüssigen Säurechlorids Hen Rückstand in einem indifferenten organischen
Lösungsmittel gibt das Morpholin zu und führt den Prozeß wie oben beschrieben durch.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung. Besonders
Zweckmäßig ist ihre Anwendung bei Arrhythmien, dkmUdef Störung der Funktion der Erregbarkeit
der Herzmuskel vsrbunden sind, d. h. bei Extrasystolen
paroxysmaler Tachykardie und im Falle der Paroxvsmen des Vorhoraimmerns. Sie besitzt Vorteile
SSE den bekannten ant.arrhythmischen Mitteln,
dem Chinidin und Procainamid, da es eine größere
therapeutische Breite besitzt und keine toxischen Fffekte hervorruft. Außerdem unterdruckt das Chmi-Hin
und das Procainamid alle Funktionen des Herzens (Automatismus, Erregbarkeit, Leitfähigkeit und Zusammenziehbarkeit).
Die ernndungsgemaße Verbinduno unterdrückt, wie in der Klinik festgestellt
wurde selbst bei intravenöser Einfuhrung nur unbedeutend
die Leitfähigkeit des Herzmuskels und beeinflußt die Funktion der Zusammenziehbarkeit
m Die erfindungsgemäße Verbindung ist nicht nur,
wie oben ausgeführt, mit den Präparaten Chinidin und Procainamid, sondern auch mit typischen Mitteln
mit antiarrhythmischer Wirkung verglichen worden. Insbesondere wurde ihre Wirkung auch mit der
Wirkung des 10-(/i-Diäthyl-aminopropionyl)-2-chlorphenothiazins
(SU-PS 1 47 184) verglichen.
Dieses Präparat wurde ebenfalls synthetisiert und vom Institut fin Pharmakologie der Akademie der
Medizinischen Wissenschaften der UdSSR pharmakologisch getestet. Dieses Präparat wurde klinisch
erprobt und als koronarerweiterndes Mittel mit antiarrhythmi^chen
Komponenten angewendet. In der Fähigkeit die Refraktärperiode der isolierten Herzvorkammer
des Kaninchens zu verlängern, übertrifft die erfindungsgemäße Verbindung die bekannte
um das Fünffache.
Die LD50 der letztgenannten bekannten Verbindung
beträgt bei intravenöser Verabreichung an weiße Mäuse 46 mg kg. während die LD50 der erfindungsgemäßen
Verbindung unter den gleichen Bedingungen 36 mg kg beträgt. Bei experimenteller Störung des
Herzrhythmus, hervorgerufen durch Akonitin, beträgt die EDSÜ der bekannten Verbindung 5 mg/kg,
während die ED50 des erfindungsgemäßen Präparates
0 IX mg kg beträgt. Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäßc Verbindung eine größere antiarrhythmische
Wirksamkeit und eine größere therapeutische Breite besitzt als die aus der SU-PS 1 47 184
bekannte Verbindung, die ebenfalls als Antiarrhythmikum
\crwendet wird.
Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, das den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen
Füllstoff für Tabletten oder mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel für Injektionslösungen enthält.
Die verwendeten Dosen des Arzneimittels und die Art der Applikation hängen von der Form der
Arrhythmie ab.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird von den Kranken gut vertragen; sie besitzt nur unbedeutende
Nebenwirkungen.
In einzelnen Fällen beobachtet man schwache Schmerzen im epigastralen Gebiet und leichten Kopfschwindel,
die nach der Verminderung der Dosis oder nach Absetzung des Arzneimittels verschwinden.
Zu einer Lösung von 10 g (0,035 Mol) Phenothiazin-2-carbaminsäureäthyIester
in 30 ml wasserfreiem Toluol tropft man 5,3 g (0,042 Mol) /<-Chlorpropionsäurechlorid
hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 110 bis 1200C innerhalb
4 Stunden. Dann klärt man das Reaktionsgemisch mit Kohle und kühlt auf Zimmertemperatur ab.
Der 10 - (fi - Chlorproionyl) - phenothiazin - 2 - carbaminsäureäthylester
fallt als Niederschlag aus; diesen filtriert man ab und erhält 10,2 g (77,5% der Theorie);
Schmp. 169 bis 1700C.
10,2 g erhaltenes Produkt löst man in 50 ml Toluol auf, fügt 4,72 g Morpholin hinzu und kocht das
Gemisch bei einer Temperatur von 110 bis 120 C innerhalb 3 Stunden. Das ausgeschiedene Morpholinhydrochlorid
nitriert man ab. Das Toluolfiltrat wäscht man zum Entfernen des überschüssigen Morpholins
mit Wasser und behandelt dann mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3. Die wäßrig-saure Lösung trennt
man ab, klärt mit Aktivkohle und alkalisiert auf pH = 8 bis 9. Man erhält 10-(/9-Morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester.
Schmp. 156 bis 157° C.
Die erhaltene Base wird mit 100 ml Toluol extrahiert.
Den Toluolextrakt trocknet man mit Magnesiumsulfat und gibt der getrockneten Toluollösung^trockene
ätherische Chlorwasserstofflösung bis zur vollständigen
Ausscheidung des Zielproduktes zu. Man erhält 9,53 g (76,2%) Hydrochlorid des 10-(/i-Morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbaminsäureäthylesters.
Nach der Umkristallisation aus Dichloräthan liegt der Schmp. bei 189°C (Zersetzung). Gefunden: Cl 7,65,
7,55, S 6,85, 6,95%. Berechnet: Cl 7,64, S 6,91%. Summenformel: C22H25N3O4S3 ■ HCl. Gelbliches Pulver,
löslich in Wasser und Alkohol.
B e i s ρ i e 1 2 ;
10 g Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester löst man in 30 ml Dichloräthan auf, tropft 5,3 g /f-Chlorpropionsäurechlorid
hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 85° C innerhalb 5 Stunden.
Weiter wird der Prozeß ähnlich dem Beispiel 1 unter Verwendung von Dichloräthan als Lösungsmittel
durchgeführt. Man erhält 9 g (72%) Zielprodukt.
10 g Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester löst
man in 30 ml Chloroform auf, tropft 5,3 g /9-Chlorpropionsäurechlorid
hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 65°C innerhalb 5 Stunden.
Weiter führt man den Prozeß ähnlich dem Beispiel 1 unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel
durch. Man erhält 8,3 g (70%) Zielprodukt.
Claims (1)
1. Hydrochlorid des 10-(/?-Morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbaminsäureäthylesters
der Formel
-COOC2H5
COCH2CH2-N O · HCl
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