DE1926754A1 - Neue cyclische Verbindungen,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Neue cyclische Verbindungen,ihre Herstellung und VerwendungInfo
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Description
Köln, den 23.5.1969
Ke/Ax/Hz
48, Avenue Q. Mandel, 75 Paris (Frankreich).
Neue cyclische Verbindungen« ihre Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue cyclische Derivate, die eine Amingruppe in der Seitenkette enthalten, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung, insbesondere in der Therapie.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die
Formel ^. R4
A -(CHR)2 -O- OH2 - OH2 - N^ Ί (I)
R2
in der A ein Pyridylrest oder Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder wenigstens
einem Alkoxyrest, Alkylrest oder Trifluormethylrest substituiert
ist, R, R„. und R2 für Wasserstoffatome oder Alkylregte
stehen» wobei die beiden Reste R gleich oder verschieden
sind, oder R* und E2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Heteroeyclus bilden, wobei S kein Wasserstoff atom ist, weaa-A ein unsubstituiert@3?
Ptenylrest ist.
In der Formel (I) sind die Alkgrlxaafca und di© Alkylteile
der Älkoxyreste vorzugsweise ai©d®re Alkylrest©, während
der stickstoffhaltige HeterocyoXus. vorzugsweise Piperidin,
Pyrrolidin, Morpholin oder Piperazin ist.
Die Erfindung umfaßt ferner Säureadditionssalze der Verbindungen (I).
Die Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren zur Herstellu
lung der Verbindungen (I) gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Alkoholate der Formel
A - (OHR)2 - O - M (II)
in der M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium ist, und A und R die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem
halogenierten Derivat der Formel
X - OH2 - CH2 - N ^T (IH)
R2
umsetzt, in der X ein Halogenatom, z.B. ein Ohloratom ist, und R^j und R2 die oben genannten Bedeutungen haben.
Die Reaktion wird im allgemeinen in wasserfreier Umgebung
mit oder ohne Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur unter Bildung des Metallhalogenide, z.B. Natriumchlorid,
durchgeführt·
Das als Ausgangsmaterial dienende Alkoholat (II) kann in situ durch Umsetzung eines Alkalimetalls, vorzugsweise Ua™
trium, oder eines Metallhydrids mit einem Alkohol der Formel
A - (OHR)2 - OH
hergestellt werden.
Es wurde gefunden, daß die VerMadungea (I) wertvoll© ZuI=
schenprodukte für organisch© Synthesen«,
- die Herstellung you. Medikamenten sind uad al© gj@l©J
peutische Eigenschaften aufweisen iiad iaüb©@@ad©3?© g©g©a"
Arrhythmien wirksam sind® wöiiis1©^ s±q ^©^tv©!! für di© B©~
has&lung von kardiovaslraläreB A££ols-&i©jäGa ^©EeLoao Si© sind
außarilss ala üokalanäatiisislisa gooi
a 2 9 /13 *
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zubereitungen,
die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff und als Wirkstoff eine- Verbindung der Formel
(I) oder eines ihrer ungiftigen Salze enthalten,
A - o-Chlorphenylj R ■ Hj R^ ■ Rp » Äthyl.
Eine Lösung von 31,3 g (0,2 Mol) fc>-Chlor)«e-phenyläthanol
jäenzol
in 50 ml wasserfreiem wird in 30 Minuten zu einer Suspension von 9,6 g (0,2 Mol) Natriumhydrid in 200 ml ■ Benzol gegeben. Durch allmähliches Erhitzen zum Sieden innerhalb von 30 Minuten wird Wasserstoff freigesetzt. Nach der Abkühlung wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,2 Mol Diäthylamino-2-chloräthan in 200 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert» Siedepunkt 98 bis 99°O/O,O6 mm Hg. Ausbeute
in 50 ml wasserfreiem wird in 30 Minuten zu einer Suspension von 9,6 g (0,2 Mol) Natriumhydrid in 200 ml ■ Benzol gegeben. Durch allmähliches Erhitzen zum Sieden innerhalb von 30 Minuten wird Wasserstoff freigesetzt. Nach der Abkühlung wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,2 Mol Diäthylamino-2-chloräthan in 200 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert» Siedepunkt 98 bis 99°O/O,O6 mm Hg. Ausbeute
| Elementaranalyse: | G | 8 | H | 21 | N |
| Berechnet für O1^Ho | >201NO 65,73 | 9 | ,67 | 13,86 | 5,48 |
| Gefunden | 66,40 | ,06 | 13,87 | 5,39 | |
| Beispiel 2 | |||||
A ■ p-n-Butoxyphenyl; R « H; R1 ■ R2 ■ O2H5.
13,6 g (0,07 Mol) p-Butoxyphenyl-2-äthanol als Lösung in
30 ml Benzol werden mit 3,36 g (0,07 Mol) Natriumhydrid in 50 ml Benzol in das Natriumderivat umgewandelt. Nachdem in
30 Minuten zum Sieden erhitzt worden ist, wird auf 25 C
gekühlt, worauf 0,07 Mol Diäthylamino-2-chloräthan als Lösung in Benzol eingeführt werden. Die Reaktion ist "beendet,
nachdem 6 Stunden am Rückfluß erhitzt worden ist. Die Benzollösung
wird filtriert, eingedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert.
Siedepunkt 138 bis 143°G/0tÖ6 mm Hg; Ausbeute 84%.
Siedepunkt 138 bis 143°G/0tÖ6 mm Hg; Ausbeute 84%.
009829/1951
Die Base wird durch Zusatz von 29 ml einer ätherischen
2,02 η-Salzsäurelösung (0,059 Mol) in das Hydrochlorid
umgewandelt. Die gebildete Fällung wird abgenutseht, getrocknet
und aus einem Gemisch von Äther und Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 0
| Elementaranalyse: | I8H31N | O | H | 01 |
| Berechnet für C, | O2.HOl 65,53 9 | ,78 | 10,75 | |
| Gefunden | 65,63 10 | ,0 | 10,83 | |
| CH3; | Beispiel 3 | |||
| A β Phenyl; R = | R/j = R2 = O2H1-* |
Zu einer auf die Eückflußtemperatur erhitzten Suspension
von 10,44 g 50%igem Natriumhydrid (0,218 Mol) in 270 ml wasserfreiem Benzol wird langsam eine Lösung von 27,2 g
(0,2 Mol) Phenyl-2-propanol in 60 ml Benzol gegeben. Das
Gemisch wird am Rückfluß erhitzt, bis die Wasserstoffbildung
aufhört. Nach der Abkühlung wird eine Lösung von 27 g (0,02 Mol) Chlor-2-diäthylaminoäthan in 60 ml Benzol zugesetzt,
worauf 5 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das Benzol wird anschließend abgedampft und der in 100 ml Wasser
aufgenommene Rückstand mit Äther extrahiert. Die in Äther gelöste Base wird mit 10%iger HOl extrahiert" und dann erneut
durch Alkalischmachen freigesetzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert.
Siedepunkt 147°0/12 mm Hg; Ausbeute 82%.
Siedepunkt 147°0/12 mm Hg; Ausbeute 82%.
| Elementaranalyse: | O | ,5 | H | 6 | N |
| Berechnet für O/icHr,« | ,NO 76 | ,0 | 10, | 8 | 5795 |
| Gefunden | 76 | 4 | 10, | 6,2 | |
| Beispiel | |||||
A - Dimethyl-2,6-phenyl; R « H; R^ - Rg - Äthyl.
Eine Lösung von 11 g 2-(2,6-Dimethylphenyl)-äthanol und
25 ml trockenem Benzol wird innerhalb 1 Stunde zu einer am Rückfluß erhitzten Suspension von 3185 g 50%igem Natrium-
009829/1951
hydrid und 100 ml trockenem Benzol gegeben, worauf bis zum
Aufhören der Gasentwicklung, d.h. 4 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Man kühlt auf 20 bis 25°C, gibt innerhalb von
10 Minuten eine Lösung von 11 g 2-Chlor~1-diäthylaminoäthan
und 10 ml trockenem Benzol zu und erhitzt 5 Stunden am Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel, nimmt in 50 ml
Wasser auf, extrahiert dreimal mit je 80 ml Äther, wäscht
die Ätherextrakte zweimal mit je 100 ml 10%iger Salzsäure, macht mit Natriumhydroxydlösung alkalisch, extrahiert
dreimal mit je 80 ml Äther, wäscht mit 100 ml Wasser, trocknet
über wasserfreiem Calciumsulfat "Drierite'i, hängt ein
und destilliert mit einer Vigreux-Kolonne. Man erhält 16 g
eines farblosen Öls.
Siedepunkt 98 bis 100°0/0,1 mm Hg.
Siedepunkt 98 bis 100°0/0,1 mm Hg.
Man bildet 13»6 g Hydrochlorid in Äther. Schmelzpunkt 117
bis 1180C (in geschlossener kapillare). Durch Umkriatallisation
aus dem 5-fachen Acetonvolumen erhält man 10 g weißes
Produkt vom Schmelzpunkt 119 bis 1200C (geschlossene
Kapillare).
C H N 01 .HCl 67,22 9,87 4,905 12,40
6?$03 10,00 5,05- 12,38-5,01
12,42
Elementaranalyse: Berechnet für Gefunden
In der gleichen Weise werden di© folgenden Verbindungen
hergestellt:
Siedepunkt A RR,, R« der Base
Ausbeute Salz
p-Chlorphenyl
Äthyl Äthyl 99-1O3wö/ 0,03 mm Kg
m-Chlor- H Äthyl Äthyl 102-1040O/
phenyl 0,03 mm Hg
p-Methoxy- H Äthyl Äthyl 97-1020G/
phenyl . 0,03 mm Hg
P-Methyl- H Äthyl Äthyl 99-1030G/
phenyl . ' 0,1 mm Hg
71%
34% 74%
Kydroohlorid Schmelzp.97
009029/198
Pyridyl-4 H Äthyl Äthyl
0,06 mm Hg
Hydrochlorid, Schmelzp. 5
m-Trifluorme
thylphenyl
3,4-Dimeth- H oxyphenyl
H Äthyl Äthyl 78-79°0/
0,1 mm Hg
Äthyl Äthyl 13O-133°C/
0,2 mm Hg
80%
Wie bereits erwähnt, haben die Verbindungen (I) interessante therapeutische Eigenschaften, die durch pharmakologische
Untersuchungen nachgewiesen wurden, deren Ergebnisse nachstehend angegeben sind.
1) An isolierten Herzen von Kaninchen, die unter Perfusion mit einer physiologischen Lösung bei 37°O gehalten wurden,
wurde die Länge der auf eine Herzkontraktion folgenden refraktären Phase, d.h. der Phase, während der das Myokardgewebe
durch einen äußeren elektrischen Reiz nicht mehr erregbar ist, ermittelt. Die Einführung der untersuchten Substanzen in die Perfusionsflüssigkeit bewirkt eine Verlängerung
dieser Ruhephase. Dies stellt eine Verringerung der Möglichkeiten des Auftretens von Extrasystolen dar. Die
Ergebnisse, die mit den Verbindungen (I) erhalten wurden s
in denen R ein Wasserstoff atom ist und Rn und E9 Äthylreste
sind, sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt ©
| Tabelle I | Konzentrat!oa ia | |
| Bedeutung von A in | Ausdehnung der | der Perfusioas·» |
| der Verbindung | refraktären Phase | f lüs siigkeit |
| 1/ttg/ml | ||
| o-Ghlorphenyl | 50% | 2 m ■ |
| p-n-Butoxyphenyl | 2 ω | |
| p-Chlorphenyl | 30% | P ίβ |
| m-Ohlorphenyl | 43% | 10 m |
| p-Methoxyphenyl | 42% | 10 m |
| Pyridyl-4 | -40% | 1 » · |
| m-Tri fluorm® thy!phenyl | 30$ | |
| p-Methylphenyl | 23% ■ | Ο Sä fiv· |
| 2,6-Dimethylphe.3;?l | .*5* ■ | |
•1C38
2) An anästhesierten Kaninchen wurde das Herz in situ mit einer geeigneten elektronischen Apparatur mit regerbarer
Frequenz elektrisch gereizt· Wenn diese Reizfrequenz erhöht
wird, tritt eine Beschleunigung der Herzkontraktionen "bis zu einem maximalen Wert ein, bei dem das Herz dem
Rhythmus, der ihm aufgedrückt wird, nicht mehr zu folgen vermag. Die Verringerung der Erregbarkeit des Herzens durch
Verabfolgung von Mitteln gegen Flimmern wird an Hand der Senkung der maximalen Frequenz bewertet, der das Herz des
Versuchstieres zu folgen vermag.
3)· Herzflimmern wurde bei Ratten durch intravenöse Injektion
von Aconitinnitrat in einer Dosis von 7/U-g/Tier
hervorgerufen. Wenn mit der Verabfolgung der dem Flimmern entgegenwirkenden Substanzen eine Stunde vor der Injektion
von Aconitin begonnen wird, wird der Schutz der Tiere gewährleistet.
4) Arrhythmien oder ventrikuläres Flimmern wurden bei Hunden
nach Ligatur der linken vorderen Koronararterie hervorgerufen.
Die Vorbehandlung der Tiere mit einer dem Flimmern entgegenwirkenden Substanz verhindert oder verzögert das
Auftreten des tödlichen Flimmerns·
Schließlich werden mögliche toxische Effekte auf das Herz am isolierten Herzen oder am ganzen Tier an Hand der Verkleinerung
der Amplitude der Kontraktionen unter dem Einfluß der Verabfolgung der untersuchten Substanzen untersucht.
Die Ergebnisse, die mit den Verbindungen (I), in denen R Wasserstoff ist und R,- und Rq Ä'thylreste sind,
erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
009829/1951
10
20
Bedeutung von A in der
Verbindung
Verbindung
Wirkung
auf das
Kaninchen
Kaninchen
auf die Ratte
Senkung d. Schutz Frequenz gegen
nach Verab- Aconitin fοIgung
nach Verab- Aconitin fοIgung
auf den
Hund
Schutz Herz-
gegen toxizi-
Arrhythmie tat
o-öhlorphenyl
p-n-Butoxyphenyl
p-Chlorphenyl
m-Chlorphenyl
p-Methoxyphenyl
Pyridyl-4-
m-Trifluorme thylphenyl
p-Methylphenyl
2,6-Dimethylphenyl
+(60%) bei 0,5 mg/kg/
Min.
+(25%) bei 0,5 mg/kg/
Min.
+ (30%) bei 1 mg/kg/Min.
0
0
0
-20% (bei +(25%) bei mg/kg i.v.)1 mg/kg/Min.
stark
stark
ziemlich stark
-50 bis 67% + bei 0,2 mg/ + bei schwach (bei 5 mg/ kg/Min. 1 mg/kg/
kg i.v·) i
i.v·
++ bei 0,5 mg/kg/Min.
+ deutliche Ergebnisse.
++ totaler Schutz.
++ totaler Schutz.
Diese Eigenschaften verleihen den Produkten gemäß der Erfindung einen erheblichen therapeutischen Wert bei der Behandlung
von Arrhythmien und Herzflimmern, besonders wenn sie keinen wesentlichen toxischen Effekt auf das Myokard
haben (wie dies beim Derivat der EaIl ist, bei dem A 2,6-Dimethylphenyl
ist).
Di· Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch als Lokalanästhetika
verwandbar·
009829/1951
Die Medikamente, die die Verbindungen gemäß der Erfindung
enthalten« können oral oder parenteral verabfolgt werden. Für Aggressionsdosen wird die parenterale Applikation und
für Erhaltungsdosen die orale Applikation bevorzugt.
Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 100 mg und 1 g Wirkstoff bei oraler Anwendung (in Form von Tropfen
oder Tabletten, die 50 bis 200 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit in Verbindung mit den üblichen Hilfsstoffen
enthalten).
ocr a tu /ι en
Claims (1)
- Patentansprüo hel.jD Verbindungen der allgemeinen FormelA -(CHR)2 - O - CH2 - CH2 - N' Xin der A ein Pyridylrest oder Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit wenigstens einem Halogenatom oder wenigstens einem Alkoxyrest, Alkylrest oder Trifluormethylrest substituiert ist, R, R, und R2 für Wasserstoffatome oder Alkylreste stehen, wobei die beiden Reste R gleich oder verschieden sind, oder R, und R2 gemeinsam mit dem Stickstoff" atom, an das sie gebunden sind, einen Heterooyclus bilden, wobei R kein Wasserstoffatom ist, wenn A ein unsubstituierter Phenylrest ist, sowie deren Säureadditionssalze.2.) Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Alkylreste und die Alkylgruppen der Alkoxyreste niedere Alkylreste sind.3·) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen der heterooyolisohe Rest der Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinrest ist.K.) 2-(p-ChlorphenKthoxy)-l-diäthylaminoHthan.5.) 2-(m-Cnlorphenäthoxy)-l-diÄthylaminoäthan.6.) 2-(p-MethoxyphenMthoxy)-l-diäthylarainoäthan.7.) a-Cp-MethylphenilthoxyJ-l-diilthylaminoÄthan.8·) 2-(m-Trifluor*ethylphenMthoxy)-l-diäthylaminoäthan.9«) 2-(2-Phenylpropyloxy)-l-diäthyla»inoMthan.■ ; X *:'·%% * h/%^:: ■ ORlQiNAL SMSPEGXED- li -11.) 2-O *4-Dimethoxyphenäthoxy)-1-diäthylaminoäthan. 12.) 2-(2,6-Dlmethylphenäthoxy)-1-diäthylaminoäthan. 13.)2-(4'-Pyridyläthoxy)-1-diäthylaminoäthan. 14.) 2- (p-n-Butoxyphenäthoxy) -1-diäthylaminoäthan.15·) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkoholat der allgemeinen FormelA - (CHR)2 - OMin der M ein Alkalimetall, insbesondere Natrium, ist, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen FormelX-CH2- CH2 - N^ λR2in der X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, ist, umsetzt, wobei A, R, R, und Rp die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man in wasserfreiem Milieu, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere Benzol, arbeitet.17.) Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsteilnehmer unter Rückfluß umsetzt.18.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkoholat in situ durch Umsetzung eines Alkallmetalles oder -hydride mit einem Alkohol der allgemeinen FormelA- (CHR)2- OHin der A und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, gewinnt.009829/19 5119·) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 In Kombination mit einem pharmazeutischen Träger.20.) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 50 mg bis 1 g aktiver Substanz als Tagesdosis.009829/1951
Applications Claiming Priority (1)
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ID=8650617
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Cited By (2)
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Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
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| US5324707A (en) * | 1992-03-30 | 1994-06-28 | Tropicana Products, Inc. | Method of in vitro application of bioregulator compounds |
| US5298483A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-29 | Tropicana Products, Inc. | New matter of composition and method for using the same as plant bioregulators |
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1968
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-
1969
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- 1969-05-22 GB GB1239567D patent/GB1239567A/en not_active Expired
- 1969-05-24 DE DE19691926754 patent/DE1926754A1/de active Pending
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| US5281048A (en) * | 1989-10-06 | 1994-01-25 | Sf-Vollverbundstein-Kooperation Gmbh | Plate-shaped concrete block and process and device for the manufacture of the same |
| WO2001032604A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-10 | University College London | Activators of soluble guanylate cyclase |
Also Published As
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