DE2310918B2 - 3-lsobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

3-lsobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen beschriebenen Gegenstände.
Es sind bereits Stoffe der allgemeinen Formel
Ferner sind wegen ihrer Antihistaminbildung, die Verbindungen der allgemeinen Formel IH:
CH-CH2-A
CH2-O-R
(N)
bekannt in der A eine aliphatische, cycloaliphatische oder heterocyclische tertiäre Amingruppe und R einen linearen oder verzweigten Niedrigalkylrest oder einen Aralkylrest wie Benzyl bedeuten,
X eine der folgenden Gruppen darstellt:
— O—CO-Ar B. S. M. 6571 M — 352 CAM
— N—CO-Ar
I		 B. S. M. 7700 M
I
H
HO Ar
I/
\
Ar'
H Ar
I/
\		 Französische
Patentschrift 70/00018
Französische
Patentschrift 69/24645
Ar-CH2
N-CH2-CH2-A
(HI)
Ar'
Ar'
bekannt, in der A dieselbe Bedeutung hat wie in der Formet H hat und Ar und Ar' aromatische Gruppen darstellen (Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel I, S.
208-210).
Diese Verbindungen haben jedoch keinen Eingang in den Handel gefunden, was teilweise auf ihre ungenügende Wirksamkeit, teilweise auf unerwünschte Nebeneffekte zurückzuführen ist Darüber hinaus haben sie zwar kardiovaskuläre Wirkungen, aber nicht die ß-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. die vorstehend genannten Verbindungen sind ohne Wirkung auf die /?-adrenergischen Rezeptoren; daher eignen sie sich nicht als Vergleichsverbindungen,
Die Verbindung gemäß der Erfindung ist nicht ein einfacher 0-Block, sondern hat eine /?-frenatische (= adrenofrenatische) Wirkung. Demgegenüber ist eine geeignete Verglcichssubstanz das sich im Handel befindliche Amiodarone. Dessen Wirkungen sind von R.
Charlier, A. Baudine und F. Chaillet in »Mode of action of Amiodarone on the cardiovascular system« Arch. Int. Physiol. Biochim. 75 (5), 787-808 (1967) beschrieben. Amiodarone hat dementsprechend ebenfalls eine adrenofrenatische Wirkung. Sowohl das Amiodarone als auch die Verbindung gemäß der Erfindung haben beide keine Wirkung auf den histaminischen Bronchospasmus, d. h. beide haben keine broncholytische Wirkung.
Daher ist das Amiodarone für Vergleichsversuche gegenüber der Verbindung gemäß der Erfindung die geeignete Vergleichssubstanz. Diese Vergleichsversuche werden weiter unten im einzelnen geschildert
Im folgenden wird die Synthese von 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-benzyl-propylamin-hydrochlorid der folgenden Formel beschrieben:
CH2 CH3
N-CH2-CH-CH2-O-CH2CH HCl
Herstellung der Ausgangsverbindung
l-[3-Isobutoxy-2-chIor]-propyl-pyrrolidin
l.Stufe
Zu 275 g l-[3-Isobutoxy-2-hydroxy]-propyI-pyrrolidin in 350 ml Chlons[orm gibt man tropfenweise 345 ml Thionylchlorid ta 345 ml Chloroform, wobei die Temperatur bei etwa 45° C gehalten wird.
Man erhitzt am Rückfluß bis zum Stillstand der Gasentwicklung. Das Chloroform und der Thionylchloridüberschuß werden unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird auf 400 g gestoßenes Eis gegossen. Man macht mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert zweimal mit 250 ml Äther. Die Ätherphase wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand unter V?lanim rektifiziert Man erhält 220 g Produkt, Kp3 - 96°, nr = 1.4575.
2. Stufe
Zu einer Lösung von 92 g N-Benzylanilin in 500 ml wasserfreiem Xylol gibt man in Portionen 23,4 g Natriumamid. Man erhitzt anschließend 6 Stunden auf 130— 135°C Man gibt 110g des Produktes der ersten Stufe, gelöst in 150 ml Xylol, hinzu, wobei die Temperatur bei 1100C gehalten wird, anschließend erhitzt man 6 Stunden bei 1200C
Nach Rückkehr zu Umgebungstemperatur gibt man 200 ml kaltes Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer wäßrigen Salzsäurelösung extrahiert
Die zweimal mit 100 ml Äther gewaschene wäßrige
CH3
Phase wird mit 50%iger NaOH alkalisch gemacht Die Bare wird zweimal mit 150 ml Äther extrahiert
Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand unter Vakuum destilliert; Κραι = 1840C,//?1= 1,5538.
Man erhält 77 g reine Base in Form einer zähen Flüssigkeit
Das unter den üblichen Bedingungen hergestellte
25
30 Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt Fp, 128° C
Analyse:
Berechnet: C 71,52, H 8,75, N 6,95%;
gefunden: C 7UO. H 9,01, N 6,93%.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde auf dem kardiovaskulären Gebiet gemäß dem folgenden Versuchsbericht am Hund untersucht:
An dem mit Chloralose anästesierten und künstlich beatmeten Tier wurde eine Thoraxektomie rechts vorgenommen, um venöses Sinusblut abzuzweigen und die für die Registrierung der folgenden Parameter erforderlichen Geräte anbringen zu können:
— Minutenvolumen des Sinus coronarius
— PfO2 des Blutes des Sinus coronarius
— Amplitude der Kontraktionen des rechten Ventrikels.
Man mißt gleichzeitig:
Den arteriellen Blutdruck auf der Höhe einer Arteria carotis communis, und die Herzfrequenz durch Kardiotachymetrie.
Die nachstehende Tabelle enthält die für diese Parameter ausgeführten Messungen, wobei die Ergebnisse in Prozenten der maximalen Änderung, bezogen auf die Werte vor der Behandlung, ausgedrückt sind.
Verbindung Dosis
mg/kg
I.V.		 Anzahl
Tiere		 Durchblutung
des Sinus
coronarius		 Herz
frequenz		 P,O2
Sinus		 Arterieller
Blutdruck		 Amplitude der
Ventrikelkon
traktionen
Gemäß der
Erfindung		 2,5
5		 7
7		 + 51,2
+ 36,9		 -28,6
-31,8		 + 119,2
+120,8		 -39,8
-40,2		 - 0,7
-22,3
Die Ergebnisse zeigen, daß die untersuchte Verbindung der Erfindung die Fähigkeit besitzt, die Koronar- w durchblutung zu erhflhen, die Herzfrequenz zu senken und insbesondere den Sauerstoffgehalt des venösen Herzbluts zu erhöhen. Die zuletzt genannte Wirkung äußert sich in einem Überschuß an Sauerstoffzufuhr gegenüber dem Bedarf des Myokards.
Der arterielle Blutdruck wurde kurz gesenkt
Der Ventrikelintropismus wurde in den meisten Fällen wenig verändert
Es sei besonders auf die sehr starke Zunahme des PrO2 gegenüber der Zunahme der Koronardurchbluiung hingewiesen, was nicht nur mit der Verbesserung des Kreislaufes begründet werden kann; die erzeugte starke Brachykardie spielt in dieser Beziehung sicher eine bedeutende Rolle.
Die Wirkung auf die adrenerischen /?-Rezeptoren gemäß dem folgenden Versuchsbericht wurde untersucht
Bei Hunden, die wie oben anästhesiert wurden und bei
denen der arterielle Blutdruck, der Ventrikelinotropismus (Amplitude der Kontraktionen des rechten Ventrikels) und die Herzfrequenz registriert werden, wird an dem rechten Ganglion stellatum eine Stimulierungselektrode angebracht Der Thorax der Tiere ist geschlossen und sie atmen frei.
Die Stimulation der adrenerischen Herz- und
Gefäß-/)-Rezeptoren erfolgt elektrisch.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird intravenös in einer Dosis von 5 mg/kg angewendet.
Die folgende Tabelle zeigt die mittleren Prozentsätze der Hemmung der kartiovaskulären Wirkungen dus Isoprenaüns und der Hemmung der Herzeffekte der Stimulation des Ganglions stellatum.
Anzahl Tiere
Prozentsatz der Hemmung von
Hypotension
Tachykardie
Positiver inotroper
Effekt
Isoprenalin (5 ug/kg I. V.)
Stimulation des Ganglion stellatum
-54%
Diese Ergebnisse zeigen, daß man eine partielle Hemmwirkung in Bezug auf die adrenergischen ^-Rezeptoren auf der kardiovaskulären Ebene erhält
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt somit einen deutlichen kardiovaskulären Trophaius, der sich in einer Verbesserung des Kreislaufes und der Sauerstoffversorgung des Myocards, verbunden mit einer Bradykardie, äußert
Die erfindungsgemäße Verbindung ist auch insofern von Interesse, als sie zusätzlich die Fähigkeit besitzt, auf die Stimulation der adrenergischen ^-Rezeptoren Hemmeffekte auszuüben.
Vergleichsversuche
Die akute Toxizität der Verbindung gemäß der Erfindung und von Amiodarone wurde bei Mäusen durch intraperitoneale Verabreichung (DL50) ermittelt und führt zu folgenden Ergebnissen:
Bepridil, Verbindung gem.
der Erfindung: 260 mg/kg
Amiodarone 350 mg/kg
Bei e:nmaliger Verabreichung (1,25 mg/kg i. v.) bewirkt die Verbindung gemäß der Erfindung beim anästhesierten Hund, dessen Thorax geöffnet worden ist, um Meßgeräte anbringen zu können, die folgenden 25
-32,7%
-30%
-46,5%
-21,3%
Änderungen der hämodynamischen Parameter (Durchschnitt von 6 Tieren):
Steigerung des Minuienvohiinens
des Sinus coronarius:
Steigerung des P, O2 des Blutes
des Sinus coronarius:
Leichte Steigerung der Amplitude
der Kontraktionen der
rechten Herzkammer:
Verlangsamung der Herzfrequenz:
Senkung des Blutdrucks:
30
+49,7 ±16%
+ 77,4 ±17,7%
+ 11,8±2%
-13,6 ±2,6%
-20,1% ±2,4%
tür kurze Zeit
Diese Untersuchung wurde durch Versuche an Hunden vertieft Hierbei wurden die kardiovaskulären ^-adrenergischen Rezeptoren durch Isoprenalin stimuliert, und den die Herzfrequenz steigernden, blutdruck-
senkenden und positiven inotropen Wirkungen dieses Mittels wurde durch kontinuierliche Perfusion (0,75 mg/ kg/Minute) des Produkts gemäß der Erfindung und andererseits von Amiodaron als Vergleichsprodukt entgegengewirkt In der folgenden Tabelle ist die
prozentuale Hemmung angegeben, die beobachtet wurde, nachdem die insgesamt verabreichte Menge 16,875 mg/kg erreicht hatte.
Verabreichte Verbindung
Prozentuale Hemmung Tachykardie
Diastolische Hypotension
Positiver inotroper
Effekt
Verbindung gemäß Jir
Erfindung
Amiodarone
76,4 ± 5,9
(signifikant bei 1 %o) 73,1 ±4,7
(signifikant bei 1 %o)
Es ist festzustellen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung bei den drei genannten Parametern wirksamer ist als Amiodarone.
Es ist auch möglich, die in der obigen Tabelle angegebenen Resultate auf eine andere Weise auszudrücken: Indem man die Angaben für Dosis/Antwort 60,9 ± 8,7
(signifikant bei 1 %)
16,2 ± 6,1
(nicht signifikant)
38,5 ± 7,4
(signifikant bei 1 %)
12,5 + 23,2
(nicht signifikant)
verwendet anstatt die prozentuale Hemmung der Wirkung von Isoprenalin (0,5 mg/kg) die für die zwei mit gleicher Dosis verabreichten Verbindungen beobachtet wird, kann mar die Dosis angeben, die notwendig ist, um die bestimmte prozentuale Hemmung zu erhalten.
Daraus ergibt sich folgende Tabelle. Verbindungen
Parameter
Tachykardie
Diastolische
Hypotension
Inotroper Effekt
Gemäß uer Erfindung
Amiodarone
ED50= 7 mg/kg ED2S= 5 mg/kg ED25 = 10 mg/kg
ED50= 11 mg/kg ED25 = 21 mg/kg ED2S = 32 mg/kg
Daraus wird ersichtlich, daß die Dosierungen an Amiodarone, die zu einer Wirkung der Hemmung der diastolischcn Hypotension oder des positiven Inotropismus führen, die durch Isoprenalin hervorgerufen worden sind, derart hoch sind, daß toxische Wirkungen bei ihrer Injektion auftraten. Es scheint daher physiologischer, für diese zwei Parameter die Aktivität der zwei Verbindungen für eine ED25 zu benutzen.
Unter Berücksichtigung der oben angegebenen Toxizitätswerte kann man zu Werten der folgenden Tabelle mit den therapeutischen Indices kommen:
Verbindungen Parameter
Tachykardie		 Dinstnlische
Hypotension		 = 52.0
- 16,6		 Inntrnper HfTekt
Gemäß der Hrfindung DU
77 1		 DU DL511 26,0
10,9
Amiodarone EiD5n
DU
na		 ed,,
DU,
HD,,		 HD,5
DLm,
IiD,,, HD,,
Aus den Hrgebnisscn geht hervor, daß hinsichtlich der Tachykardie die zwei therapeutischen Indices der zwei Produkte keine Schlußfolgerungen zulassen; dagegen weist hinsichtlich der diastolischen Hypotension und des inotropen Effekts die Verbindung gemäß der Erfindung sehr viel bessere therapeutische Indices auf als das Amiodarone. weshalb der überraschende technische F.ffekt der Verbindung gemäß der Erfindung bewiesen ist.
Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der Formel I gestattet somit ihre Anwendung in der .'κ Humanmedizin als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von
Myokardanoxämie.
Koronarinsuffizienz, Angor
Myokardinfarkt
:> Herzinsuffizienz, verbunden mit Störungen des
Koronarkreislaufes.
Mit den gebräuchlichen Verdünnungsmitteln können sie oral oder rektal in Tagesdosen von 100 bis 800 mg verabreicht werden.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. 3-Isobutoxy-2-pyrrc>lidino-N-phenyl-N-benzyIpropyIamin der Formel
    N-CH1-CH-CH2-O-CH2CH
    sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit organischen und anorganischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe in an sich bekannter Weise 1 -[3-IsobutOÄy-2-hydroxy]-propy!-pyrro!kün mit Thionylchlorid umsetzt und in einer zweiten Stufe das auf diese Weise erhaltene Chlorderivat mit
    N-Benzylanilin, das vorher mit Natriumamid behandelt worden ist, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit phai mazeutisch unbedenklichen Säuren in die Salze überführt
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch ! sowie die üblichen Hufs- und Trägerstoffe.
DE2310918A 1972-03-06 1973-03-05 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin, dessen Salze Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE2310918C3 (de)

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