DE2030693C3

DE2030693C3 - Säureadditionssalze von N-p-Methoxybenzyl-N', N"-dimethylguanidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2030693C3
Application number: DE2030693A
Authority: DE
Inventors: Eric Wrotham Kent Walton
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1969-06-23
Filing date: 1970-06-22
Publication date: 1982-04-29
Also published as: SE375096B; DE2030693B2; JPS532848B1; BE752414A; NL7009194A; FR2053005A1; IL34764A; IT8047875A0; NL163776C; CA974254A; FI52853C; CH546233A; FR2053005B1; DK134172B; ES381018A1; DK134172C; DE2030693A1; CH545773A; NL163776B; FI52853B

Description

40

45

50

55

30

35

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. ι ο

Es wurde bereits vorgeschlagen, zur Behandlung von Herzarrhythmie das kräftig hypotonisch wirkende Arzneimittel N-benzyl-N',N"-dimethylguanidin-suIfat (Bethanidinsulfat) zu verwenden (vgl. »Bethanidin: A New Antifibrillatory Agent«, Arch. Int. Pharmacodyn., 1966, Band 163, Seiten 422 bis 426). Das Arzneimittel hat kräftige antiarrhytmische Eigenschaften, jedoch ist die hypotonische Wirkung einer Symathikus-BIockiirie zuzuschre'ben, die eine unerwünschte, erhebliche Senkung des Blutdrucks bewirkt. Es ist daher wesent-. lieh, daß dieses Arzneimittel nur bei Patienten auf einer Intensivstation eines Krankenhauses angewandt wird.

Es wurde nunmehr gefunden, daß N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethylguanidin-Säureadditionssalze unerwartete Vorteile gegenüber dem obenerwähnten Bethanidin bei der Behandlung von Arrhythmie aufweisen. Diese Verbindungen zeigen nämlich nicht nur antiarrhythmische, dem Bethanidin vergleichbare Eigenschaften, sondern sie haben eine erheblich geringere Sympathikus-Blockierungswirkung, und ermöglichen daher die Behandlung von Herzstörungen ohne nachteilige, oder höchstens mit geringer Wirkung auf den Blutdruck.

' Zu den Arten von Arrhythmie, zu deren Unterdrükkung die Verbindungen dieser Erfindung wirksam sind, gehören Kammer- und Vorhofflimmern. Es wurde festgestellt, daß eine wirksame Menge der Verbindungen, die selbstverständlich pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliche Salze gemäß der Erfindung sind, zur Behandlung und Unterdrückung von Kammer- und Vorhofflimmern bei Säugern, z. B. bei Menschen, Hunden oder Katzen, eingesetzt werden kann.

Die Wirksamkeit der Säureadditionssalze von N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethylguanidin beruht auf dem Kation, wobei die Natur des Anions nur für die Verabreichung von Wichtigkeit ist. Die Verabreichung der Verbindungen kann oftmals über längere Zeit hinweg erfolgen und in solchen Fällen muß das Anion pharmazeutisch verträglich, d. h. nicht-toxisch sein. Unter dem Ausdruck »nicht-toxisch« ist zu verstehen, daß das Anion auch bei Verabreichung über längere Zeiten hinweg keine nachteilige Wirkung auf den Patienten hat. Bromide und Jodide haben eine ihren Anionen innewohnende physiologische Wirksamkeit, die besonders bei längerer Verabfolgung unerwünscht sein kann.

Salze, die sich besonders für eine therapeutische Verwendung eignen und daher bevorzugt werdeji, sind die Chloride, Sulfate und Sulfonate, wie p-ToluolsuIfonat

Die Säureadditionssalze des N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethyIguanidin können nach irgendeinem der zur Herstellung von N-AralkyI-N',N"-dialkylguanidinen bekannten Verfahren hergestellt werden.

Sc erhält man sie beispielsweise durch Reaktion eines Guanidine mit einer Verbindung, die geeignet ist, ein Guanidin-Wasserstoffatom durch eine Benzylgruppe zu ersetzen.

NI3

> A — N-C — N — CH₃ + HX (a)

H H

wonach ein Guanidin mit einer Verbindung BX umgesetzt wird und einer der Reste A und B die p-Methoxybenzylgruppe, und der andere Rest die Methylgruppe bedeutet, und X eine Protoiienakzeptorgruppe oder ein Protonenakzeptoratom ist. Eine solche Reaktion wird üblicherweise in einem basischen Medium durchgeführt

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Salze dadurch erhalten werden, daß man ein geeignetes Amin oder ein SaI?: desselben mit einem S-substituierten Isothioharnstoff oder dessen Salz, oder mit einem O-substituierten Isoharnstoff oder dessen Salz nach folgender Reaktionsgleichung (b)

NB

Α—Ν —Η + MT-C-N-CH₃

NB

A —N-C-N-CH₃+ MTH

umsetzt, worin einer der Reste A und B die p-Methoxybenzylgruppe, und der andere Rest die Methylgruppe bedeutet, M eine reaktionsfähige Substituentengruppe, insbesondere eine Kohlenwasserstoffgruppe und T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist. Vorzugsweise sind M eine Ci- bis Q-Alkyl-, besonders Methyl- oder Äthylgruppe, und B die p-Methoxybenzylgruppe. Vorteilhafterweise wird entweder das Amino- oder Harnstoffderivat als Säureadditionssalz verwendet, so daß während der Reaktion ungefähr ein Molekularäquivalent Säure vorhanden ist.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man ein geeignetes Amin oder ein Salz desselben mit einem Isoxyanidhalogenid oder mit einem Imidocarbonat oder Imidothiocarbonat nach folgender Reaktionsgleichung (C)

ND

Y —C —Y + 2CH₃NH₂
ND

—> H₃C-N-C-N-CH₃ + 2HY (c)

I I

H H

umsetzt, worin D die p-Methoxybenzylgruppe und Y ein Halogenatom oder die Gruppe TM ist, wobei M und T

die gleiche Bedeutung wie in der Reaktionsgleichung (b) haben. Vorzugsweise ist M eine Ci- bisCYAlkylgruppe Sofern Y ein Halogen .torn ist, ist es vorzugsweise ein Chlor- oder Bromau ι. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Alkohol durchgeführt, wobei insbesondere ein Alkohol wie Methanol oder Äthanol bevorzugt wird, der inertes Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, enthält. Methylamin wird wünschenswerterweise im Überschuß verwendet. Sofern Y die Gruppe TM ist, ist T vorzugsweise Sauerstoff und M vorzugsweise eine Ci- bis C_b-Alkyl-, insbesondere eine Ätiiyl- der Methylgruppe. Diese Reaktion wird normalerweise in einem wässerigen, alkoholischen Mediim durchgeführt, wobei der bevorzugte Temperaturbereich iO bis 30°C ist. Methylamin wird vorteilhafterweise als Gemisch der Base und des Säureadditionssalzes derselben verwendet, wobei der molekulare Anteil der Base den des Salzes übersteigt.

Weiterhin erhält man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn man ein geeignetes Amin oder ein Salz desselben mit einem Diimid nach einer der folgenden Reaktionsgleichungen (d|)urid (d?)

NCH₃

Il

D-N = C + CH₃NH₂

NCH₃

Il

D-N-C-N-CH₃
H H

Wi)

30

NCH₃
CH₃-N = C + DNH₂

ND

B-N-C-N-CH₃

40

45

umsetzt, worin D die p-Methoxybenzylgruppe ist. Diese Reaktionen können in alkoholischer Lösung durchgeführt werden.

Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß man ein geeignetes Amin oder ein Salz desselben mit einer so ungesättigten heterocyclischen Verbindung nach folgender Reaktionsgleichung (e)

NCH₃

IS

A —N —H + Q —C —Ν—Β

/v

H
NCH₃

Il

-N — C — N — B+ QH

55

60

(e)

I H

umsetzt, vvorin A und B oie für die Reaktionsgleichung (a) angegebene Bedeutung haben und Q eine gegebenenfalls substituierte, ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die wenigstens zwei Stickstoffatome im Ring enthält, wobei eines mit dem Kohlenstoffatom der NCH,

!I

— C — N — ß-Slruklur

verbunden ist. Beispiele für O sind Pyrazolyl, Dialkylpyrazolyl, Alkyl-arylpyrazoiyl, Dialkylmonohalogenpyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl, wobei 3,5-Dimelhylpyrazol-l-yl bevorzugt wird.

Salze von Ν-p-Methoxybenzyl-N'.N''-dimethylguanidin können ebenso aus der geeigneten Base oder anderen Salzen erhalten werden. Beispielsweise kann das Sulfat aus dem Jodid oder Chlorid durch Reaktion mit Silbersulfat, oder aus der Base durch Reaktion mit Schwefelsäure hergestellt werden. In analoger Weise können Salze in die N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethylguanidinbase durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxids, umgewandelt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in irgendeiner pharmazeutischen Zubereitung dargeboten werden. Zubereitungen zur oralen oder iparenteralen Verabfolgung werden bevorzugt, wobei die orale Verabfolgung besonders bevorzugt wird. . Zur oralen Verabfolgung können feine Pulver oder 'Granulate der Verbindungen Streckmittel, Dispergiermittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten. Sie können in einem Trank in Wasser oder einem Sirup, in Kapseln oder Kachets in trockenem Zustand, oder in einer nicht-wässerigen Suspension, wobei Suspendiermittel enthalten sein können, in Tabletten, wozu Bindemittel und Gleitmittel eingeschlossen werden können, oder in einer Suspension in Wasser, einem Sirup, einem Öl oder einer Wasser/Ölemulsion dargeboten werden. Falls gewünscht oder notwendig, können Geschmacksstüffe, Konservierungsmittel, Eindick- oder Emulgiermittel, zugegeben werden. Tabletten oder Granulate werden bevorzugt, wobei diese auch beschichtet werden können.

Zur parenteralen Verabfolgung können die Verbindungen in wässerigen Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, bakteriostatische Mittel, die eine relativ unlösliche Verbindung solubilisieren können, und "gelöste Stoffe, die die Lösung mit dem Blut isotonisch 'machen, enthalten, in wässerigen Suspensionen, wobei Suspendier- und Eindickmittel ebenso enthalten sein können, oder in nicht-wässerigen Lösungen und !Suspensionen, wenn eine ausgewählte besondere -Verbindung gegenüber Wasser empfindlich ist, dargeboten werden.

Die Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Base, insbesondere beträgt sie etwa 4 mg/kg. Wünschenswerterweise werden die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Dosierungseinheiten dargeboten, die gewöhnlich die Base im Bereich von 100 bis 600 mg enthalten.

Antiarrhythmische Aktivität eines

Säureadditionssalzes von N-p-MethoxybenzyI-N',N"-dimethylguanidin

Bei Säugetieren kann man ein Kammerflimmern experimentell mittels einer Stimulation des Herzenes durch einen elektrischen Strom induzieren. Der minimale elektrische Strom, bei welchem ein Kammerflimmern auftritt, ist als »Stromschwelle« bekannt, und die Bestimmung der Stromschwelle schafft einen guten

Auswahltest für antiarrhythmische Arzneimittel, da die Ergebnisse in diesem Test gut mit den Wirkungen von Arzneimitteln bei natürlich auftretenden Kammerflimmern in Beziehung gebracht werden können. Wenn daher ein Arzneimittel die Stromschwelle in signifikanter Weise erhöht, das heißt die zur Initiierung eines Kammerflimmerns erforderliche minimale Amperezahl erhöht, wird es sehr wahrscheinlich das Auftreten von natürlichen arrhythmischen Erscheinungen bei Säugetieren, an welche es verabreicht wird, senken.

Nachfolgend werden die Versuche zur Bestimmung der Kammerflimmem-Schwelle beschrieben.

Es wurden Versuche an Hunden mit geöffnetem Brustkorb, denen mechanisch Luft zugeführt wurde, unter Dial-Urethan-Anästhesie (0,7 ml/kg, i. v.) durchgeführt. Nach Tracheotomie und Einführung von Kanülen in die Oberschenkelschlagader und Vene zur Registrierung von Drücken und zur Injektion von Drogen, wurde das Herz durch Brustwandschnitt zwischen der 4. und 5. Rippe auf der linken Seite freigelegt. Der Herzbeutel wurde durch einen Schnitt geöffnet und eine monopolare Elektrode an der Oberfläche der linken Herzkammer annährend in der Mitte zwischen Herzspitze und Basis mittels einer Naht befestigt. Es wurde darauf geachtet, eine Kompression der Herzkranzgefäße zu vermeiden. Die metallenen Rippenspreizer wurden als indifferente Elektrode verwendet. Eine Nadelelektrode wurde zur Aufzeichnung des Elektrokardiogramms in jedes Bein placiert. Es wurde ein Stimulator mit konstantem Strom verwendet, ähnlich dem, wie er von W. E. Shumway et al., J. Thoracic Surg. 34, 543 (1957) beschrieben worden ist. Die Schaltung war so ausgelegt, daß zu einer beliebigen gewünschten Zeit nach dem Auslösen durch

Tabelle I

einen QRS-Komplex ein ein einzelner Impuls von 20 Millisekunden Dauer an den Herzmuskel abgegeben werden konnte. Das experimentelle Verfahren bestand aus der Erforschung der Reizbarkeit der linken Herzkammer mit Strömen von steigender Intensität über einen Bereich von ausgewählten Verzögerungsintervallen zwischen der letzten ventrikulären Depolaristion und dem Reiz. Die Verzögerung wurde von 70 Millisekunden bis zu 250 Millisekunden in Stufen von 10 Millisekunden variiert. Der Reiz wurde in Intervallen von 5 Sekunden wiederholt. Nachdem die Verzögerungsreihen bei einer gegebenen Höhe der Stromstärke beendet waren, wurde die Stromstärke erhöht und der Verzögerungsbereich von neuem untersucht. Die Stromstärke wurde in Stufen über 1, 3, 5 und 10 Milliampere, und in 10 Milliampere-Stufen erhöht, bis ein Kammerflimmern auftrat.

Innerhalb von 5 Sekunden nach aufgetretenem Kammerflimmern wurde ein kurzer Impuls von 117 V Wechselstrom aus der Leitung über löffeiförmige um das Herz herum placierte Elektroden auf das ganze Herz gerichtet. Wenn der Puls innerhalb einiger weniger Sekunden nicht wieder vorhanden war, wurde diese Maßnahme wiederholt. Nach Beseitigung des Flimmerns wurde eine Ruheperiode von zumindest 30 Minuten vor der Wiederaufnahme der Versuche vorgesehen.

Die Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt, in welcher die Wirkung einer intravenösen Verabreichung von 10 ml einer wässerigen Lösung von N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethyIguanidin-Halbsulfat auf die Stromschwelle bei Hunden gezeigt wird.

Verbindung	Dosis (mg/kg)	Anzahl der Hunde	Stromschwelle (mA) vor nach der Verabreichung	35 + 3	Prozen tuale Änderung
Kontrolle	0	10	32±3	43±5 44±7 52 + 4 62±2	9
N-p-Methoxybenzyl-N', N "-dimethylguanidin Halbsulfat	5 10 20 40	4 5 5 5	32±5 34±2 32±4 36±7	35 + 3	31 29 63 72
Kontrolle	0	12	32±3	9

Vergleich der blutdrucksenkenden Aktivität von

Bethanidin mit der von N-p-Methoxybenzyl-

N',N"-dimethylguanidin-HalbsuIfat

Es ist erwiesen, daß die Aktivität einer Verbindung für die Entspannung der Nickhaut der Katze charakteristisch für Substanzen ist, die das sympathische Nervensystem blockieren, und es zeigen derartige Verbindungen gewöhnlich eine blutdrucksenkende Aktivität (McLean et al, J. Pharmacol. Exp. Then 129,19 (I960)).

Es ist ferner bekannt, daß Verbindungen, die eine geringe oder keine blutdrucksenkende Aktivität aufweisen, gegenüber Verbindungen, die eine signifikante blutdrucksenkende Aktivität besitzen, zum Zwecke der routinemäßigen Verwendung bei der Behandlung von Herzarrhythmien bevorzugt werden.

Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Die Verbindungen wurden an Katzen bei vollem Bewußtsein durch subkutane Injektion verabreicht und wurden als aktiv angesehen, wenn sie eine Entspannung der Nickhaut (des dritten Augenlids) bewirkten, wobei die Entspannung durch Messung des exponierten Teils der Nickhaut entlang der Lidspalte (Spalte zwischen den Augenlidern) festgestellt wurde. Jede Verbindung wurde anfänglich in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht untersucht; wenn sie aktiv war, wurde sie bei 3 mg/kg und auch bei 1 mg/kg untersucht; falls die Verbindung inaktiv war, wurde sie anschließend in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht getestet.

Die Tabelle II enthält die Ergebnisse, die mit den zwei untersuchten Verbindungen erzielt wurden. Aus dieser Tabelle läßt sich die Wirkung der subkutanen Verabreichung von Guanidin-Verbindungen auf die Nickhaut der Katze im Vergleich zur Wirkung von Bethanidin ablesen.

230 217/23

Tabelle II

Verbindung

Dosis Aktivität
(mg/kg)

Bethanidin
(N-Benzyl-N',
N"-dimethylguanidin Halbsulfat)

N-p-MethoxybenzylN', N"-dimethylguani-
din Halbsulfat

30

Vollständige Entspannung für zumindest 30 Stunden

Keine Entspannung

Die nachfolgenden Beispiele 1—3 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Guanidinsalze, die Beispiele 4-6 die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen.

Beispiel 1

Eine Lösung von p-Hydroxybenzonitril (100 g) in n-Natriumhydroxid (1 1) wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit Dimethylsulfat behandelt. Nach 24 Stunden wurde das feste p-Methoxybenzonitril (93 g; Schmelzpunkt 60 bis 64° C) abfiltriert, mil Wasser gewaschen und auf einer porösen Platte getrocknet. Dieses Produkt wurde in Äthanol (500 ml) gelöst und bei 10O⁰C und 100 bar in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators (5 g) hydriert. Das Filtrat wurde mit 2n-HCI neutralisiert, eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 63 g p-Methoxybenzylaminhydrochlorid; Schmelzpunkt 210°C(Erweichung) bis 240" C.

Eine Lösung von p-Methoxybenzylamin (23 g) in Äther (150 ml) wurde langsam mit einer Lösung von Methylisothiocyanat (12,4 g) in Äther (200 ml) behandelt. Man ließ die Lösung erkalten. Der ausgefällte Niederschlag wurde abfiltriert und war N-p-Methoxybenzyl-N'-methylthioharnstoff (23 g); Schmelzpunkt 100° C bis 104° C.

Eine Lösung des Thioharnstoffs (18,5 g) und Methyljodid (7 mi) in Methanol (75 ml) wurde 2 Stunden lang auf schwachem Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde zur Trockene eingedampft und das als Rückstand erhaltene gelbe Öl mit Äthanol/Äther behandelt. Man erhielt Kristalle von Isothioharnstoffhydrojodid (25 g); Schmelzpunkt 128°Cbis 131°C.

Eine Lösung des Isothioharnstoffhydrojodids in 33%igem methanolischem Methylamin (20 ml) unter Zugabe von wenig Wasser (3 bis 5 ml) wurde 4'/2 Stunden lang bei schwachem Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde zur Trockene eingedampft und der erhaltene Feststoff aus Methanol/Äther umkrisiallisiert. Man erhielt Guanidinhydrojodid; Schmelzpunkt 161°C bis 164° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von Natriumhydroxid (240 g) Natriumcyanid (181 g) und Äthanol (480 ml) in Wasser (1800 ml) wurde unter gutem Rühren in einem Kohlendioxid/Äthanol-Bad gekühlt und mit Chlorgas (Einleiten mittels eines Doppel- oder Dreifachrohrs) mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, daß die Lösung bei -10° C bis 0°C gehalten wurde. Nach einer halben Stunde begann sich Iminocarbonat (öl) und Chloriminocarbonat (Feststoff) abzuscheiden. Das Rühren und die Zugabe von Chlor wurde fortgesetzt, bis die Mischung neutral war (pH-Wert 8). Ein weißes kristallines Produkt wurde gesammelt, gemahlen, gut mit Wasser gewaschen und auf einer porösen Platte getrocknet. Ausbeute 200 bis 220 g; Schmelzpunkt 38° C bis41°C.

Dieses Produkt (70 g) wurde in eine Lösung von Arsen(lII)-oxid (51 g), Kaliumhydroxid (138 g) in Wasser (580 ml) eingetragen und das Gemisch ungefaßt 15 Minuten lang kräftig geschüttelt. Die Temperatur wurde unter Kühlen auf 37° C bis 42⁰C gehalten. Die erhaltene ölige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Nach Veiumiipfen des mit Natriumhydroxid getrockneten Extrakts erhielt man Diäthylaminocarbonat (ca. 47 g), das ohne Destillieren in der nachfolgenden Stufe verwendet wurde; Siedepunkt 42° C bis 44° C/15 mm.

p-Methoxybenzylaminhydrochlorid (9,4 g) in Wasser (100 ml) wurde mit Diäthyliminocarbonat (5,6 g) behandelt und ein sich beim Erwärmen abtrennendes Öl mit Äther (9 g) extrahiert.

Dieses Produkt (4,5 g) und Methylaminsulfat (1,48 g) in Wasser (2 ml) wurde mit 33%igem äthanolischem Methylamin (15 ml) gemischt, das Gemisch zu einer homogenen Lösung geschüttelt und dann 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde zur Trockne eingedampft und der als Rückstand erhaltene Feststoff in Wasser (10 ml) gelöst, dann mit einem Überschuß an 1 On-Natriumhydroxidlösung behandelt und die erhaltene ölige Schicht gut mit Äther

Jo extrahiert Der Extrakt, über festem Natriumhydroxid getrocknet, lieferte nach Verdampfen die Guanidinbase als Sirup. Von dieser wurde das Sulfat durch Neutralisieren mit verdünnter Schwefelsäure und Eindampfen erhalten. Das Sulfat wurde aus Methanol/

Äther unter Bildung eines weißen Feststoffs umkristallisiert; Schmelzpunkt 273° C.

Beispiel 3

Diäthyliminocarbonat wurde im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß in der ersten Stufe die Temperatur -20⁰C betrug und Brom anstelle von Chlor verwendet wurde, wodurch man Bromiminocarbonat erhielt, und daß in der zweiten Stufe Natriumthiosulfat anstelle von Arsen(HI)-oxkd eingesetzt wurde.

p-Methoxybenzylamin (95,4 g) in Wasser (360 mi) wurde bei weniger als 20° C mit Salzsäure (58 ml konzentrierte Säure in 90 ml Wasser) so behandelt, daß das erhaltene Gemisch einen pH-Wert von 4,7 aufwies.

Eine Lösung von Diäthyliminocarbonat (753 g) in Toluol (540 ml) wurde zugegeben und 22 Stunden lang gerührt .Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter Bildung eines öligen Rückstands von p-Methoxybenzyldiäthyliminocarbonat eingedampft

Dieses Produkt (145 g) wurde zu einer Methylaminlösung bei 20° C zugegeben, die durch Mischen von Wasser (30 ml) und Schwefelsäure (27,2 g) und Zugabe zu Methylamin (255 g) in einer 10%igen wässerigen

Lösung erhalten worden war. Technischer Alkohol wurde zugegeben und das Ganze über Nacht gerührt, überschüssiges Amin und Lösungsmittel abgedampft und der Feststoff in Wasser (ungefähr 300 ml) gelöst Extraktion mit Toluol, dann mit Wasser, und anschließendes Eindampfen lieferte einen Feststoff, der in Methanol (ungefähr 200 ml) bei 60⁰C gelöst wurde. Aceton (320 ml) wurde zugegeben, der Niederschlag abfiitriert und mit Äthanol und unter Vakuum bei 80⁰C

gewaschen. Man erhielt N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethylguanidinsulfat; Schmelzpunkt 273° C bis 274⁰C.

Beispiel 4

Tabletten (035 g) von N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethylguanidinhydrojodid wurden in der Weise hergestellt, daß man das Salz (0,25 g) mit Lactose (0,25 g) und Stärke (0,05 g) zu einem feinem Pulver mischte, das Gemisch mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidon, oder einem Gemisch von gleichen Teilen von Alkohol und Wasser, granulierte, das Granulat bei 4O⁰C trocknete, Magnesiumstearat (0,010 g) als Gleitmittel zugab und das Gemisch zu Tabletten verpreßte,

Beispiel 5

Tabletten (0,208 g) Von N-p-Methöxybenzyl-N',N"-dimethylguanidinhydrojodid wurden in der Weise hergestellt, daß man dai; Salz (0,1 g) als feines Pulver und Lactose (0,1 g) mit Gelatine (0,005 g) in gleichen Teilen Alkohol und Wasser granulierte. Magnesiumstearat (0,003 g) wurde als Gleitmittel zugegeben und das Gemisch unmittelbar zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 6

Injektionslösungen, die N-p-MethoxybenzyI-N',N"-dimethylguanidinhydrojodid in Wasser zur Injektion (0,2 g pro ml) enthielten, wurden in der Weise hergestellt, daß man die Lösung 30 Minuten in einem Autoklav bei einem Dampfüberdruck von 1,03 bar in Einheitsdosis-Ampullen oder Mehrfachdosis-Behälterr; herstellte. Bei den letzteren enthielt das Wasser zur Injektion Benzylalkohol (1,0%), Phenol (0,5%) oder Chlorkresol(0,l%).

Claims

Patentansprüche:

1. Säureadditionssalze von N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethyIguan>Jin. ο

2. Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion Chlorid, Sulfat oder p-ToIuolsulfonat ist.

3. Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen des N-p-Methoxybenzyl-N',N"-dimethylguanidins, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein Guanidin mit einer Verbindung BX nach folgender Reaktionsgleichung (a)

NH

A-N-C-N-CH₃ + BX

H
NB

20

A-N-C-N-CH₃ + HX

i i

(a)

25

umsetzt, worin einer der Reste A und B die p-Methoxybenzylgruppe und der andere Rest die Methylgruppe bedeutet, und X eine Protonenakzeptorgruppe oder ein Protonenakzeptoratom ist,

(b) ein geeignetes Amin oder ein Salz desselben mit einem S-substituierten Isothioharnstoff oder dessen Salz oder mit einem O-substituierten Isoharnstoff oder dessen Salz nach folgender Reaktionsgleichung (b)

NB
A—N —H + MT-C-N-CH₃

H H

NB

Il

—+ A-N-C-N-CH₃+ MTH (b)

40

45

umsetzt, worin A und B die unter (a) angegebene Bedeutung haben, M eine reaktionsfähige Substituentengruppe und T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, (c) ein geeignetes Amin oder ein Salz desselben mit einem Isocyanidhalogenid oder mit einem Imidocarbonat oder Imidothiocarbonat nach folgender Reaktionsgleichung (c)

ND

Il

Y —C —Y + 2CH₃NH₂
ND

Il

—>H₃C—N — C—N — CH₃+ 2HY (c)

H H

umsetzt, worin D die p-Methoxybenzylgruppe

60

65 und Y ein Halogenaiom oder die Gruppe TM itt, wobei M und T die unter (b) angegebene Bedeutung haben,

(d) ein geeignetes Amin oder ein Salz desselben mit einem Diimid nach einer dtr folgenden Reaktionsgleichungen (di) und (d₂)

NCH₃

D-N = C + CH₃NH₂ NCH₃

Il

y D-N-C-N-CH₃ (d,)

I I

H H

NCH₃

■ . Ii

CH₃-N=C + DNH₂ ND

Il

> CH₃-N-C-N-CH₃ (d₂)

H H

umsetzt, worin D die p-Methoxybenzylgruppe ist, oder

(e) ein geeignetes Amin oder ein Salz desselben mit einer ungesättigten heterocyclischen Verbindung nach folgender Reaktionsgleichung (e)

NCH₃

Il

A —N —H + Q —C —Ν—Β

I I

H H

NCH₃

I!

> A—N —C—N—B + QH (e)

H H

umsetzt, worin A und B die unter (a) angegebene Bedeutung haben und Q eine gegebenenfalls substituierte, ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die wenigstens zwei Stickstoffatome im Ring enthält, wobei eines mit dem Kohlenstoffatom der

NCH₃

Il

— C—N—B-Struktur H

verbunden ist,

und gegebenenfalls das erhaltene freie Guanidinderivat mit der geeigneten Säure umsetzt, oder ein erhaltenes Salz mit einem Metallsalz der gewünschten Säure in ein anderes Salz überführt.

4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Säureadditionssalz gemäß Anspruch 1 mit einem pharmakologisch annehmbaren Anion zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger, enthält.

Dies kann durch das nachfolgende Reaktionsschema (a) wiedergegeben werden

NH

Il

A-N-C-N-CH, + BX