DE2310918C3 - 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin, dessen Salze Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin, dessen Salze Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen beschriebenen Gegenstände.
Es sind bereits Stoffe der allgemeinen Formel
Ferner sind wegen ihrer Antihistaminbüdung, die Verbindungen der allgemeinen Formel III:
CH CII2 A
(II, O R
(II)
bekannt, in der A eine aliphatische. cycloaliphatische oder heterocyclische tertiäre Amingruppc und R einen linearen oder verzweigten Niedrigalkylrest oder einen Aralkylrest wie Benzyl bedeuten.
X eine der folgenden Gruppen darstellt:
O (O Ar B. S. M.6571 M 352 CAM
N
ι ι 		( O Ar B. S. M. 7700 iVI
11
HO		 Ar
( . Ar' I ran/(isische
Prilenischrifl 7(V(XX)18
H Ar
/
Ar' Französische
Patentschrift 69/24645
Ar CH,
N (H2 CH2 Λ
(III)
Ar'
bekannt, in der A dieselbe Bedeutung hat wie in der Formel Il hat und Ar und Ar' aromatische Gruppen darstellen (Ehrhart/Ruschig. Arzneimittel I. S.
4-, 208-210).
Diese Verbindungen haben jedoch keinen Eingang in den Handel gefunden, was teilweise auf ihre ungenügende Wirksamkeit, teilweise auf unerwünschte Nebeneffekte zurückzuführen ist. Darüber hinaus haben sie zwar
vi kardiovaskuläre Wirkungen, aber nichi Jie/J-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. die vor.tchend genannten Verbindungen sind ohne Wirkung auf die ,J-adrenergischen Rezeptoren; daher eignen sie sich nicht als Vcrgleichsverbindungen.
ν» Die Verbindung gemäß der Erfindung ist nicht ein einfacher /J-Blocker. sondern hat eine /ifrcnatischc ( = adrenofrenatische) Wirkung. Demgegenüber ist eine geeignete Vergleichssubstan/ das sich im Handel befindliche Amiodarone. Dessen Wirkungen sind von R.
ho Charlier. A. Baudine und F. Chaillet in »Mode of action of Amiodarone on the cardiovascular system« Arch. Int. Physiui. Öiöchim. 75 (5), 787-808 (1967) beschrieben. Amiodarone hat dementsprechend ebenfalls eine adrcnctfrenalische Wirkung, Sowohl das Amiodarone
6') als auch die Verbindung gemäß der Erfindung haben beide keine Wirkung auf den histaminischcn Broncho* Spasmus, d. h, beide haben keine broncholytisehe Wirkung.
Daher ist das Amiodarone für Vergleicbsversuebe gegenüber der Verbindung gemäß der Erfindung die geeignete Vergleicbssubstanz. Diese Vergleichsversuche werden weiter unten im einzelnen geschildert.
Im folgenden wird die Synthese von 3-Isobutoxy-2-pyrrolidirio-N-phenyl-benzyl-propylamin-hydrochlorid der folgenden Formel beschrieben:
CH2 CH3
N-CH2-CH-CH2-O-CH2CH HCI
// \ N CH3
Herstellung der Ausgangsverbindung
l-[3-Isobutoxy-2-ch!or]-propyl-pyrrolidin
1. Stufe
Zu 275 g l-[3-Isobutoxy-2-hydroxy]-propyI-pyrrolid!n in 350 ml Chloroform gibt man tropfenweise 345 mi Thionylchlorid in 345 ml Chloroform, wobei die Temperatur bei etwa 45° C gehalten wird·
Man erhitzt am Rückfluß bis zum Stillstand der Gasentwicklung. Das Chloroform und der Thionylchloridüberschuß werden unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird auf 400 g gestoßenes Eis gegossen. Man macht mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert zweimal mit 250 ml Äther. Die Ätherphase wird über wasserfreiem NajSOi getrocknet
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand unter Vakuum rektifiziert Man erhält 220 g Produkt, Kpi = 96°. Vf = 1,4575.
2. Stufe
Zu einer Lösung von 92 g N-Benzy!anilin in 500 ml wasserfreiem Xylol gibt man in Portionen 23,4 g Natriumamid. Man erhitzt anschließend 6 Stunden auf 130-1350C. Man gibt HOg des Produktes der ersten Stufe, gelöst in 150 ml Xylol, hinzu, wobei die Temperatur bei 110°C gehallen wird, anschließend erhitzt man 6 Stunden bei 120" C.
Nach Rückkehr zu Umgebungstemperatur gibt man 200 ml kaltes Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer wäßrigen Salzsäurelösung extrahiert.
Die zweimal mit 100 ml Äther gewaschene wäßrige Phase wird mit 50%iger NaOH alkalisch gemacht Die Base wird zweimal mit 150 ml Äther extrahiert
Nich Abdampfen des Äthers wird der Rückstand unter Vakuum destilliert; Kp0., = 184"C1O2O= 1,5538.
Man erhält 77 g reine Base in Form einer zähen Flüssigkeit
Das unter den üblichen Bedingungen hergestellte Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt Fp. 123° C.
Analyse:
Berechnet: C 71,52, H 8,75, N 6,95%;
gefunden: C 71,20, H 9,01. N 6,93%.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde auf dem kardiovaskulären Gebiet gemäß dem folge.KJen Versuchsbericht am Hund untersucht:
An dem mit Chloralose anästhesierten und künstlich beatmeten Tier wurde eine Thoraxektomie rechts vorgenommen, um venöses Sinusblut abzuzweigen und die für die Registrierung der folgenden Parameter erforderlichen Geräte anbringen zu können:
Ji — Minutenvolumen des Sinus coronarius
— P. O; des Blutes des Sinus coronarius
— Amplitude der Kontraktionen des rechten Ventrikels.
Man mißt gleichzeitig:
Den arteriellen Blutdruck auf der Höhe einer Arteria carotis communis. und die Herzfrequenz durch Kardiotachymetrie.
Die nachstehende Tabelle enthält die für diese v, Parameter ausgeführten Messungen, wobei die Ergebnisse in Prozenten de naximalen Änderung, bezogen auf die Werte vor der Behandlung, ausgedrückt sind.
Verbindung
Gemäß der
Erfindung
Dosis
mg/kg IV
2.5
Λη/ahl Tiere
Durchblutung des Sinus
coronarius
+ 51,2
+ 36,9
Die Ergebnisse zeigen, daß die untersuchte Verbindung der Erfindung die Fähigkeit besitzt, die Koronardurchblutung zu erhöhen, die Herzfrequenz zu senken und insbesondere den Sauerstoffgehalt des venösen Herzbluts zu erhöhen. Did zuletzt genannte Wirkung äußert sich In einem Überschuß an Sauerstoffzufuhr gegenüber dem Bedarf des Myokards.
Der arterielle Blutdruck wurde kurz gesenkt
Der Ventfikelinotropismus wurde in den meisten Fällen wenig verändert.
Herzfrequenz
28,6
■31,8
Sinus
♦ Π9.2
+ 120.8
Arterieller Blutdruck
- 39.8
- 40.2
Amplitude der Ventnkelkon- Iraklioncn
0.7
22.3
Es sei besonders auf die sehr starke Zunahme des P1. Oj gegenüber der Zunahme der Koronardurchblulung hingewiesen, was nicht nur mit der Verbesserung des Kreislaufes begründet werden kann; die erzeugte starke Brachykardie spielt iri dieser Beziehung sicher eine bedeutende Rolle.
bO Die Wirkung auf die adrcncrgischcn /J-Rczeploren gemäß dem folgenden Versuchsbericht wurde untersucht.
Bei Hunden, die wie oben anästhesiert wurden und bei
O O
IA
918
denen der arterielle Blutdruck, der Ventrikelinotropismus (Amplitude der Kontraktionen des rechten Ventrikels) und die Herzfrequenz registriert werden, wird an dem rechten Ganglion stellatum eine Stimulierungselektrode angebracht Der Thorax der Tiere ist geschlossen und sie atmen frei.
Die Stimulation der adrenergischen Herz- und GefäQ-^-Rezeptoren erfolgt elektrisch.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird intravenös in einer Dosis von 5 mg/kg angewendet.
Die folgende Tabelle zeigt die mittleren Prozentsätze der Hemmung der kartiovaskulären Wirkungen des Isoprenalins und der Hemmung der Herzeffekte der Stimulation des Ganglions stellatum.
Anzahl Prozentsatz der Hemmung von
Tiere Hypo- Tachy- Positiver inotroper
tension kardie Effekt
Isoprenalin (5 ag/kg I.V.)
Stimulation des Ganglion stellatum
- 54%
Diese Ergebnisse zeigen, daß man eine partielle Hemmwirkung in Bezug auf die adrenergischen ^-Rezeptoren auf der kardiovaskulären Ebene erhält.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt somit einen deutlichen kardiovaskulären Tropismus, der sich in einer Verbesserung des Kreislaufs und der Sauerstoffversorgung des Myocards, verbunden mit einer Bradykardie. äußert.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist auch insofern von Interesse, als sie zusätzlich die Fähigkeit besitzt, auf die Stimulation der adrenergischen ^-Rezeptoren Hemmeffekte auszuüben.
Vergleichsversuche
Die akute Toxizität der Verbindung gemäß der Erfindung und von Amiodarone wurde bei Mäusen durch intraperitoneale Verabreichung (DL50) ermittelt und führt zu folgenden Ergebnissen:
Bepridil, Verbindung gem.
der Erfindung: 260 mg/kg
Amiodarone 350 mg/kg
Bei einmaliger Verabreichung (1,25 mg/kg i. v.) bewirkt oie Verbindung gemäß der Erfindung beim anästhesierten Hund, dessen Thorax geöffnet worden ist, um Meßgeräte anbringen zu können, die folgenden 20
25
-32,7%
-30%
-46,5%
-21,3%
Änderungen der hämodynamischcn Parameter (Durchschnitt von 6 Tieren):
Steigerung des Minutenvolumens
des Sinus coronarius:
Steigerung des PvC^des Blutes
des Sinus coronarius:
Leichte Steigerung der Amplitude
der Kontraktionen der
rechten Herzkammer:
Verlangsamung der Herzfrequenz:
Senkung des Blutdrucks:
+ 4 9,7 ±!6%
+ 77,4 ±17,7%
+ 11,8 + 2%
-13,6 + 2,6%
-20,1% ±2,4%
für kurze Zeit
JO
Diese Untersuchung wurde durch Versuche an Hunden vertieft Hierbei wurden die kardiovaskulären /3-adrenergischen Rezeptoren durch Isoprenalin stimuliert, und den die Herzfrequenz steigernden, blutdrucksenkenden und positiven inotropen Wirkungen dieses Mittels wurde durch kontinuierliche Perfusion (0,75 mg/ kg/Minute) des Produkts gemäß der Erfindung und andererseits von Amiodaron als Vergleichsprodukt entgegengewirkt In der folgenden Tabelle ist die prozentuale Hemmung angegeben, die beobachtet •.'urde, nachdem die insgesamt verabreichte Menge 16,875 mg/kg erreicht hatte.
Verabreichte Verbindung
Prozentuale Hemmung Tachykardie
Diabolische Hypotension
Positiver inotroper
Effekt
Verbindung gemäß der
Erfindung
Amioda-one
76.4 ± 5,9
(signifikant bei 1 %n) 73,1 ± 4.7
(signifikant bei 1%) 60,9 ± 8,7
(signifikant bei 1 %)
16,2 ± 6,1
(nicht signifikant)
38,5 ± 7,4
(signifikant bei 1 %)
12,5 ± 23,2
(nicht signifikant)
Es ist festzustellen, daß die Verbindung gemäß der 55 verwendet anstatt die prozentuale Hemmung der
Erfindung bei den drei genannten Parametern wirksamer ist als Amiodarone.
Es ist auch möglich, die in der obigen Tabelle angegebenen Resultate auf eine andere Weise auszu-Wirkung von Isoprenalin (0,5 mg/kg) die für die zwei mit gleicher Dosis verabreichten Verbindungen beobachtet wird, kann man die Dosis angeben, die notwendig ist, i'm die bestimmte prozentuale Hemmung zu erhalten.
drücken: Indem man die Angaben für Dosis/Antwort 60 Daraus ergibt sich folgende Tabelle.
Verbindungen
Parameter
Tachykardie
Diastolische
Hypotension
Inotroper Effekt
Gemäß der Erfindung
Artiiodäroild
ED50= 7 mg/kg ED5n = 11 mg/kg ED2I1= 5 mg/kg
ED3 j, =21mg/kg
ED25 = 10 mg/kg
ED25 =32 mg/kg
Daraus wird ersichtlich, daß die Dosierungen an Amiodarorie, die zu einer Wirkung der Hemmung der diastolischen Hypotension oder des positiven Ihotfopismus führen, die durch tsoprenalin hervorgerufen worden sind, derart hoch sind, daß toxische Wirkungen bei ihrer Injektion auftraten. Es scheint daher physiologische^ für diese zwei Parameter die Aktivität der zwei Verbindungen für eine ED25 zu benutzen.
Unter Berücksichtigung der oben angegebenen Toxizitätswerte kann man zu Werten der folgenden Tabelle mit den therapeutischen Indices kommen:
Verbindungen
Parameter
Tachykardie Diastolische
Hypotension
Inotroper Effekt
Gemäß der Erfindung
Amiodarone
DL
'50
ED50
DL50
ED50
= 37,1
= 31,8
= 52,0
= 16,6
DL
'50
ED25 DL50
ED
= 26,0 = 10,9
'25
Aus den Ergebnissen geht hervor, daß hinsichtlich der Tachykardie die zwei therapeutischen Indices der zwei Produkte keine Schlußfolgerungen zulassen; dagegen weist hinsichtlich der diastolischen Hypotension und des inotropen Effekts die Verbindung gemäß der Erfindung sehr viel bessere therapeutische Indices auf als das Amiodarone, weshalb der überraschende technische Effekt der Verbindung gemäß der Erfindung bewiesen ist.
Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der Formel I gestattet somit ihre Anwendung in der Humanmedizin als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung von
Myokardanoxämie,
Koronarinsuffizienz, Angor
Myokardinfarkt
Herzinsuffizienz, verbunden Koronarkreislaufes.
mit Störungen des
Mit den gebräuchlichen Verdünnungsmitteln können sie oral oder rektal in Tagesdosen von 100 bis 800 mg verabreicht werden.
030 227/157

Claims (3)

  1. Patentansprüche: I. 3-Isabutoxy-2-pyrrolidino-N-pheny]-N-benzylpropylamin der Formel
    N-CH2-CH-CH2 — O -CH2CH
    N CHj
    sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit organischen und anorganischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe in an sich bekannter Weise 1 -[3-Isobutoxy-2-hydroxy]-propyI-pyrrolidin mit Thionylchlorid umsetzt und in einer zweiten Stufe das auf diese Weise erhaltene Chlorderivat mit
    N-Benzylaniiin, das vorher mit Natriumamid behandelt worden ist, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in die Salze überführt.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe.
DE2310918A 1972-03-06 1973-03-05 3-Isobutoxy-2-pyrrolidino-N-phenyl-N-benzylpropylamin, dessen Salze Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE2310918C3 (de)

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