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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 3-Benzodioxol-Derivate, welche zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen verwendet werden können und die allgemeine Formel
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dieKohlenstoffatomen bedeuten, und R1 weiters ein Wasserstoffatom sein kann, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, und n gleich 2 oder 3 ist, sowie der Säureadditionssalze dieser neuen Derivate.
Als heterocyclische Ringe für die Verbindungen der Formel (I) kommen in Betracht der Piperidin-, der Pyrrolidin- und der Morpholin-Ring.
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jeWirkung bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen aufweisen.
Die besagten Verbindungen können zur Behandlung verschiedener Herzbeschwerden verwendet werden, wie vorzeitige Herzmuskelkontraktionen, idiopathisches oder durch eine Koronarerkrankung oder durch ein Herzleiden bedingtes Herzkammerflattern oder -flimmern, durch Digitalin-Vergiftung hervorgerufene Herzarrhythmien, sowie Vorhofflimmern und-flattern, insbesondere im Anfangsstadium.
Es ist bekannt (s. KOCH-WESER, J. Arch. Int. Med., 129 [1972], S. 763, dass keines der zur Zeit zur Verfügung stehendenMittel zur Bekämpfung von Herzrhythmusstörungen eine zufriedenstellende Wirkung bei der prophylaktischen Behandlung von Herzkammerflattern und -flimmern besitzt.
Die per os verabreichten bekannten Mittel gegen Herzrhythmusstörungen, wie z. B. Prokainamid und Lidokain, besitzen entweder eine zu kurze Wirkungsdauer und müssen Tag und Nacht in zu kurzen Abständen verabreicht werden (z. B. das Prokainamid), oder sind in ihrer Wirkung zu schwach, um zu zufriedenstellenden Resultaten zu führen (wie das Lidokain), oder sie bewirken neben ihrer therapeutischen Wirkung häufige und gefährliche Nebeneffekte wie Blutdrucksenkung (Prokainamid), Agranulozytose, Idiosynkrasie oder sogar Herzstillstand.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (i) besitzen die ausgeprägteste Wirksamkeit bei oraler Einnahme, aber sie können auch parenteral verabreicht werden. Sie besitzen eine lange Wirkungsdauer und wirken nicht als Herzmuskeldepressoren.
Unter den bisher bekannten, oral zu verabreichenden Mitteln gegen Herzrhythmusstörungen ist kein Mittel bekannt, das nicht auch als Herzmuskeldepressor wirkt.
Die Wirkung der oral verabreichten Verbindungen der Formel (I) gegen Herzrhythmusstörungen wurde in Versuchen mit Ratten bestimmt, unter Verwendung von Akonitin, welches vorzeitige Herzmuskelkontraktionen und den Tod der Versuchstiere herbeiführen kann.
Diese Versuchsreihe wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt :
Versuchstiere : männliche und weibliche Ratten mit Körpergewichten von 380 bis 450 g Akonitin-Lösung : 3, 12 mg Akonitin-Nitrat in 1 ml physiologischer Salzlösung
Lösung der zu untersuchenden Verbindung : 0, 75% in Aqua destillata.
Die relative Aktivität einer getesteten Verbindung gegenüber einer Vergleichssubstanz (Lidokain, Prokainamid) ergibt sich aus folgender Gleichung :
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in welcher A (x) = Aktivität der getesteten Verbindung (in %)
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Mittelwert der den mit der Verbindung X behandelten Tieren verab- reichten Akonitin-Dosis
C = Mittelwert der den nicht behandelten Tieren verabreichten Akonitin-
Dosis
Mittelwert der den mit der Vergleichssubstanz behandelten Tieren ver- abreichten Akonitin-Dosis.
Der Effekt bei Herz-Arrhythmie des erfindungsgemäss herstellbaren N-Phenyl-N- (l, 3-benzodioxol-2- yl-methyl)-carbaminsäure-'y-diäthylaminopropylester-Oxalats beträgt im Vergleich zu jenem zweier bekannter, zur Behandlung von Herzarrhythmie verwendeter Mittel, nämlich Prokainamid und Lidocain, 886 bzw. 1131%.
Die der Formel (I) entsprechenden Verbindungen können per os oder parenteral verabreicht werden.
Pharmazeutische Präparate für orale Verabreichung können in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten usw. vorliegen, wobei jede Einheitsdosis zwischen 10 und 200 mg mindestens eines Derivats der Formel (I) als Aktivkomponente enthält, gemischt mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen.
Zubereitungen für parenterale Verabreichung können als Perfusionslösungen oder als Lösungen für intravenöse oder intramuskuläre Injektionen vorliegen, wobei solche Lösungen zwischen 0, 2 und 2%0 einer Ver- bindung der Formel (I) enthalten können.
Derartige flüssige Formulierungen können entweder einen den obigen Grenzwerten entsprechenden Gehalt an Wirkstoff enthalten und für den direkten Gebrauch bestimmt sein ; sie können aber auch in Form von konzentrierten Lösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 1 bis 10% vorliegen, welche vor Gebrauch entsprechend zu verdünnen sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zu Beginn einer Behandlung während zwei bis drei Tagen in Dosen von 200 bis 800 mg pro Tag verabreicht werden ; die Erhaltungsdosis beträgt dann täglich zwischen 25 und 300 mg.
In Fällen, wo eine einzige Dosis genügt, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen, beträgt diese in der Regel zwischen 50 und 300 mg.
Es ist weiters möglich, die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe simultan auf dem parenteralen Weg (z. B. durch Perfusion) und per os zu verabreichen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt erfindungsgemäss, indem das Carbamylchlorid des 2-Phenylaminomethyl-1, 3-benzodioxols der Formel
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entweder in einem einzigen Verfahrensschritt mit einem Hydroxyamin der Formel
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in welcher n, R und R die angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, oder in zwei Verfahrensschrit- ten, in einer ersten Stufe mit einem a-Chlor-M-hydroxyalkan der Formel HO - (CH) - Cl, (IV) in welcher n.
gleich 2 oder 3 ist, zu einer Verbindung der Formel
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und letztere in einer zweiten Stufe mit einem Amin der Formel
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in welcher R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ein Säureadditlonssalz umgewandelt wird.
Das Carbamylchlorid des 2-Phenylaminomethyl-l, 3-benzodioxols der Formel (II) ist eine neue Verbindung, welche durch Behandlung des 2-Phenylaminomethyl-1, 3-benzodioxols der Formel
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mit Phosgen erhalten werden kann.
Das 2-Phenylaminomethyl-l, 3-benzodioxol ist ebenfalls eine neue Verbindung, welche aus einem 1, 3- Benzodioxol-2-carbonsäureester, insbesondere aus dem von Howard, Hartzfeld, Johnson & Gilman in L. O. C.
22 ; S. 1717 [1957] beschriebenen 1, 3-Benzodioxolcarbonsäureäthylester der Formel
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durch folgendes Verfahren hergestellt werden kann :
10 - Reduktion des 1,3-Benzodioxol-2-carbonsäureäthylesters, z. B. durch Lithiumaluminiumhydrid
AlLiH4 in Äther, zu 2-Hydroxymethyl-l, 3-benzodioxol der Formel
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Diese Verbindung hat bei 0, 5 Torr einen Kochpunkt von 90 bis 920C.
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Mesylat der Formel
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3 -Reaktion des Mesylats der Formel (X) mit Anilin zu dem2-Phenylaminomethyl-l, 3-benzodioxol der Formel (VII).
Die Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.
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Beispiel1 :N-Phenyl-N-(1,3-benzodioxol-2-yl-methyl-carbaminsäure-diäthylamino-propyl-esterOxalat
Formel I : n = 3. R = R = CH
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gelöstem Phosgen wird 5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abtrennung der Lösungsmittel wird der Rückstand in Petroläther umkristallisiert.
Schmelzpunkt des Carbamylchlorids : 86 bis 870C.
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Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 18 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 23% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 30%. <SEP>
<tb>
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(l, <SEP> 3-benzodioxol-2-yl-methyl)-carbaminsäure-7-chlorpropylesterAnalyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 17 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 9% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 1%. <SEP>
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Beispiel 2: N-Phenyl-N-(1,3-benzodioxol-2-yl-methyl-carbaminsäure-γ-diäthylaminopropylester-
Oxalat Formel I'n = 3'R = R = C H Herstellung in einer Stufe
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3-benzodioxals [hergestellt(10) angegeben und 20 ml y-Hydroxypropyl-diäthylamin werden während 1/2 h auf 1400C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 100 ml kaltes Wasser gegossen.
Die wässerige Phase wird abgetrennt, das erhaltene Öl in 2N Chlorwasserstoffsäure gelöst und die saure Lösung mit Chloroform extrahiert.
Dieser Chloroformextrakt wird alkalisch gemacht und das freie Amin der erhaltenen Verbindung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Oxalat umgewandelt, und dieses wird aus Azeton umkristallisiert.
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