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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Carboxy-4-oxo-4H, 10H- (2)-benzopyrano- - [4, 3-g]- (1) -benzopyrane der allgemeinen Formel
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in ihrer Salze.
In dieser Formel bedeuten : R 1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R,, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hy- droxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, ein Halogenatom, die Nitro- oder die SOgH-Gruppe und RundR, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxy-,
Alkoxy- oder Acyloxygruppe, ein Halogenatom, die Nitro- oder die SOH-, Hydroxycarbonylmeth- oxy-, ss-Hydroxyäthoxy-oder ss-Aminoäthoxygruppe.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten durch Behandlung eines entsprechend substituierten 6H-Dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäthers der allgemeinen Formel
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Die neuen Verbindungen, insbesondere das 2-Carboxy-4-oxo-10, 10-dimethyl-4H, 10H-[4, 3-g]- (1) -benzo- pyran besitzt hervorragende antiallergisch Eigenschaften und ist hiebei dem bekannten 1, 3-bis- (2-Carboxy- chromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan eindeutig überlegen. Insbesondere tritt die Hemmwirkung auf allergische Reaktionen bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein als bei der bekannten Verbindung.
Die antiallergisch Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis- - Test) gemessen.
Hiebei wird die Rattenhaut mittels intradermale Injektionen verschiedener Verdünnungen (unverdünnt und in Verdünnungen 1 : 3, 1 : 9, 1 : 27 usw. ) von Eialbumin-Antiserum sensibilisiert. Einen Tag später erhalten die Tiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i. v. Durch Messung der Grösse der Blaufärbung wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen i. v. zusammen mit der Evansblau-Lösung gegeben. Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml einer Lösung von 0, 2eo Evansblau in steriler Salzlösung.
25 bis 30 min nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz werden die Tiere getötet und die Blaufärbung der inneren Oberfläche der Haut in mm2 ausgemessen.
Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung, bei der eine Blaufärbung mit einem Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist. Die Reduktion des PCA-Titers ist ein Mass für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vorliegenden Fall gegen Albumin.
Die folgende Tabelle zeigt die überlegene Wirkung der neuen Verbindung 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H, 10H- (2)-benzopyrano- [4, 3-g]- (1)-benzopyran gegenüber dem 1, 3-bis- (2-Carboxychromon-5-yloxy)- - 2-hydroxypropan :
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<tb>
<tb> %-Reduktion <SEP> des <SEP> PCA-Titers
<tb> Verbindung
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0mg <SEP> (i.
<SEP> V.) <SEP>
<tb> 1, <SEP> 3-bis- <SEP> (2-Carboxy- <SEP>
<tb> chromon-5-yloxy)-2-
<tb> - <SEP> hydroxypropan-20 <SEP> 60 <SEP> 89
<tb> 2-Carboxy-4-oxo-10,10-
<tb> - <SEP> dimethyl-4H, <SEP> 10H- <SEP> (2)- <SEP>
<tb> - <SEP> benzopyrano-[4, <SEP> 3-g]- <SEP> (1) <SEP> - <SEP>
<tb> -benzopyran <SEP> 25 <SEP> 71 <SEP> 90 <SEP>
<tb>
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen daher bei der Behandlung von allergischem Asthma ; Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitiden und andern allergischen Krankheiten eingesetzt werden.
Für die Anwendung in der Therapie werden die, die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthaltenden Wirkstoffe mit den üblichen pharmazeutischen Fü11- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs-oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen oder Aerosole in Frage, wobei ausser den neuen Wirkstoffen noch Konservierungoder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen usw. zugefügt werden können.
Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 5 bis 50 mg/Dosis für parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50 bis 500 mg/Dosis für die orale Anwendung betragen.
Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung :
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Acetylendicarbonsäuredimethylester werden unter Erwärmen auf einem Dampfbad mit 4 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) behandelt. Das sich bildende rotbraune Öl wird weitere 20 min auf dem Dampfbad erhitzt und danach mit einer Lösung von 1, 1 g (0,027 Mol) Natriumhydroxyd in 6 ml Wasser und 3,2 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 40 min auf 800C erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 2n-Phosphorsäure auf PH 7,5 gebracht und zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Der wässerige Anteil wird auf PH 4 angesäuert und viermal mit 50 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden in üblicher Weise über das Diäthanolaminsalz gereinigt (Ausbeute : 2,2 g = 481o d. Th. vom Fp. 170 bis 1750C).
1, 6 g des aus dem Diäthanolaminsalz durch Ansäuern erhaltenen 6, 6-Dimethyl-6H-dibenzo- [b, d]-
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- pyranyl- (3)-fumarsäureäther wird in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 300 g Eis gegossen und filtriert. Das unlösliche Rohprodukt wird in 2n-Natriumcarbonatlösung gelöst, die Lösung mit 2n-Phosphorsäure auf PH 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Sodann wird die wässerige Lösung mit 2n-Phosphorsäure auf PH 4, 5 gebracht und dreimal mit 50 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 9 : 1 extrahiert. Die extrakte werden getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus wässerigem Dimethylsulfoxyd umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 247 bis 2500C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 748 mg = 51% d. Th.
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise können ferner die folgenden Verbindungen erhalten werden : 2-Carboxy-4-OKo-4H, 10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran, Fp. 309 bis 311 C (aus 6H-Dibenzo- - [b, d]-pyranyl- (3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
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(2)-benzopyrano- [4, 3-g]- (l)-benzopyran,Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-8-methoxy-10, 10-dimethyl-4H, 10H- (2)-benzopyrano- [4, 3-g]- (l)-benzopyran, Schmelzintervall 240 bis 2700C (aus 6, 6-Dimethyl-8-methoxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-8-chlor-10, 10-dimethyl-4H, 10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran, Fp. 304 bis 3060C (aus 6, 6-Dimethyl-8-chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-7-chlor-10,10-dimethyl-4H, 10H- (2) -benzopyrano- [4, 3-g] - (1) -benzopyran, Fp. 209 bis 2930C (aus 6,6-Dimethyl-9-chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-7, 8-dimethoxy-10, 10-dimethyl-4H, 10H- (2) -benzopyrano-[4, 3-g]- (I) -benzopyran, Fp. 294 bis 295 C (aus 6, 6-Dimethyl-8, 9-dimethoxy-6H-dibenzo- [b, d]-pyranyl- (3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-7-brom-8-methoxy-10, 10-dimethyl-4H, IOH- (2)-benzopyrano- (4, 3-gl- (1)-benzopyran, Fp. 312 bis 3160C (aus 6, 6-Dimethyl-8-methoxy-9-brom-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
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Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-5,10,10-trimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran, Fp. 282 bis 2840C (aus l, 6, 6-Trimethyl-6H-dibenzo- [b, d]-pyranyl- (3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-8-hydroxy-10, 10-dimethyl-4H, 10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran, Fp. 305 bis 3080C (aus 6,6-Dimethyl-8-hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
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säureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-8-nitro-10, 10-dimethyl-4H, 10H-(2)-benzopyrano-[4,8-g]-(1)-benzopyran, Fp. 295 bis 2980C (aus 6,6-Dimethyl-8-nitro-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl(3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).
2-Carboxy-4-oxo-8-sulfo-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran, Fp. 3530C (Zers. ab 290 C) (aus 6,6-Dimethyl-8-sulfo-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther mittels konzentrierter Schwefelsäure).