DE2231006A1

DE2231006A1 - Benzodithiapyrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2231006A1
Application number: DE19722231006
Authority: DE
Inventors: Hugh Loughborough; Hazard Richard Cropston; Leicesteshire Cairns (Großbritannien)
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1971-06-24
Filing date: 1972-06-24
Publication date: 1972-12-28
Also published as: FR2143261B1; CA978194A; CH551439A; SE385897B; NL7208627A; FR2143261A1; US3804857A; IL39584A0; DE2231006B2; DE2231006C3; IL39584A; GB1388268A; JPS5549584B1

Description

PATENTANWÄLTE

Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl.-Ing. G. DAN N EN BERG · Dr. P. WEIN HOLD · Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURT AM MAIN

TELEFON C0611)

287014 GaESCHENHEIMERSTRASSESS

B.A. 29 573/71
Wd/,Sch

FISONS LIMITED

Fi.son House

9 Grosvenor Street

London

England

Bengodlthia-pyrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zu-» sai'irnen setz untren.

209853/12-i

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzodithiapyrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäss Formel I

V ir ii

COOH

T
in welcher ein angrenzendes Paar von P, Q, R und T die Kette -CO-CH=(COOH)-S- bildet und in welcher die übrigen Reste P, Q, R und T, verschiedene Bedeutung haben können, jeweils V/asserstoff; Alkyl;.Alkoxy; Alkenyl; Alkenyloxy; durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryl- oder Halogengruppe substituiertes Alkyl oder Alkoxy; Amino; niederes Mono- oder Di-alkyl-amino; Aminoalkoxy; durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Amino-alkoxy; Nitro; Hydroxy; Halogen; Acyl oder Aryloxy bedeuten und pharmazeutisch verwendbare Derivate von diesen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Derivats von dieser, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Zyklisierung einer Verbindung der Formel II

CQOM

ii

COOM

111 1

umfasst, in welcher ein angrenzendes Paar von P , Q , R und I zusammen eine Kette -CO-CH=(COOM)-S- oder die Gruppen -H und -S-C(COOM)=CH-COOM bedeutet und die übrigen Reste P¹, Q¹, R¹ und T , die verschiedene Bedeutung haben können, jeweils den obigen

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_ 3 —

Definitionen der Reste P, Q, R und T entsprechen und M Wasser-, stoff oder ein Alkalimetall bedeutet,

und gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser.

Die Zyklisierung kann durch die Behandlung der Verbindung der Formel II mit einem Zyklisierungsmittel bei Zimmertemperatur oder höherer Temperatur durchgeführt werden. Geeignete Zyklisierungsmittel 'sind beispielsweise Dehydratisierungsmittel, wie konzentrierte Säuren, z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. Wenn ein Dehydratisierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, und die Verbindung der Formel II wird vorzugsweise vor Verwendung einer Trocknungsstufe unterworfen.

Das Verfahren kann auch durch die Umwandlung der -COOM-Gruppen der Verbindung der Formel II in Acylhalogenidgruppen, z.B. durch Behandlung mit PCI·?, PClc oder SOCIn» und anschliessende Durchführung einer intramolekularen Friedel-Craft-Reaktion des erhaltenen Acylhalogenids durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II können durch Reaktion einer Verbindung der Formel ¥

Q²

T²

2 2 2 2

in welcher M wie oben definiert ist und P , Q , R und T die-

111 1 selbe Bedeutung wie oben P , Q , R und T haben, mit der Aus-

2 2 2 2 nähme, dass ein angrenzendes Paar P , Q , R und T die Gruppen -H und -SM darstellen kann, mit Azetylen-dikarbonsäure oder einem Ester oder Salz von dieser unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden, wobei ein Produkt erhalten wird, das entweder das erwünschte Produkt ist oder aus diesem durch Hydrolyse

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• _ 4 -

gewonnen werden kann. Wenn ein Ester verwendet wird, so wird vorzugsweise ein solcher aus einem Alkohol mit 1 - 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, verwendet. Die alkalischen Bedingungen können durch eine organische Base, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, durch ein Alkalimetallhydroxyd oder zweckmässig durch Verwendung eines Alkalimetallsalzes, z.B. eines Natriumsalzes, der Formel V geschaffen werden. Die Azetylendikarbonsäure oder das Salz von dieser und die Verbindung der Formel V werden vorzugsweise in ungefähr stöchiometrischen Mengen umgesetzt, wobei überschüssiges'Alkali in wässriger Lösung verwendet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 150 C durchgeführt.

In der obengenannten Reaktion kann der Azetylendikarbonsäureester oder die Säure durch eine Mono-halogenfumarsäure bzw. -ester oder einen Vorläufer von diesen ersetzt werden. In diesem Fall ist die Reaktion eine Kondensationsreaktion mit dem Halogenfumarsäureester und der Verbindung der Formel V unter Abspaltung von Halogensäure oder Alkalimetallhalogenid. Die Reaktion wird deshalb vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureabfangmittels durchgeführt, wenn M Wasserstoff bedeutet, obwohl gegebenenfalls auch andere Methoden zur Abspaltung der Halogensäure benutzt werden können. Es ist auch möglich, einen Vorläufer des Halogenfumarsäureesters, z.B. ein Halogenmaleat oder einen Dihalogenbernsteinsäureester, zu verwenden. Bei Verwendung von Vorläufern kann es notwendig sein, zusätzliches Alkali zuzugeben, um die Umwandlung des Vorläufers in den e.rwünschten Halogenfumarsäureester sicherzustellen.

Verbindungen der Formel V können durch Sulfochlorierung (oder durch Sulfonierung, gefolgt von der Umwandlung der SuIfonsäuregruppe in eine Sulfonylchloridgruppe, z.B. durch Reaktion mit POCIv) des Benzolrings hergestellt werden, wobei eine geeignete Verbindung erhalten wird, die eine Gruppe der Teilformel X

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SO₂Cl

enthält, und diese Gruppe kann dann reduziert werden, um eine Thiophenolgruppe der Teilformel XI

XI

herzustellen, die dann gegebenenfalls durch herkömmliche Methoden in die entsprechende Alkalimetallverbindung umgewandelt werden kann.

Die Sulfochlorierung kann durch bekannte Verfahren, z.B. durch Verwendung von Chlorsulfonsäure in einem inerten lösungsmittel, wie Chloroform, bei Temperaturen unter etwa 0 C, durchgeführt werden. Die Reduktion des Chlorsulfonats in ein Thiophenol kann z.B. unter Verwendung von Zinn-II-Chlorid unter sauren Bedingungen, die durch. WasserstoffChlorid und Eisessig geschaffen werden können, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I und die dafür benötigten Zwischenprodukte können durch herkömmliche Methoden zur Gewinnung und Reinigung ähnlicher bekannter Verbindungen gewonnen und gereinigt werden.

In dem oben beschriebenen Verfahren können die freien Säuren der Formel I oder Derivate von diesen erhalten werden. Ea liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung, das Produkt des oben beschriebenen Verfahrens nach gegebenenfalls durchgeführten Abtrennungs- und Reinigungsstufen zu behandeln, um die freie Säure freizusetzen oder eine J?orm von Derivaten in eine andere umzuwandeln. Die zur Abtrennung und Reinigung des Produkts angewandten

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Verfahren können herkömmlicher Art sein. So können Salze.z.B. unter Anwendung von alkalischen Bedingungen wahrend der Gewinnung und Reinigung der Verbindung hergestellt werden. Wahlweise kann aus der freien Säure durch Neutralisieren mit einer geeigneten Base, z.B. einem organischen Amin oder einem Alkali, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -karbonat oder -bikarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem milden Alkali, wie Natriumkarbonat oder -bikarbonat, das gewünschte Salz erhalten werden. Es können auch Salze hergestellt werden, indem man ein Ester oder Amid mit einer geeigneten Base behandelt. Wenn die Verbindung bereits in Form eines Salzes gewonnen wird, kann dieses Salz - z.B. durch doppelte Umsetzung in ein anderes, bevorzugtes Salz umgewandelt werden. Die Ester und Amide können durch bekannte Methoden hergestellt werden.

Pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der Formel I umfassen pharmazeutisch verwendbare Salze (insbesondere wasserlösliche Salze), Ester und Amide einer oder beider Karbonsäuregruppen. Zu geeigneten Salzen zählen z.B. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Magnesium- und Kalziumsalze) und Salze mit organischen Basen, z.B. Aminsalze, die sich von niederen Mono-, Di- oder Trialkylaminen oder niederen Alkanolaminen (wie Triäthanolamin oder Triäthylamin) ableiten und Salze mit heterozyklischen Aminen, wie Piperidin oder Pyridin.

Bevorzugte pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der Formel I sind die Alkalimetallsalze (ζ·.Β. Natriumsalze).

Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verwendbare Derivate von diesen finden wertvolle Anwendung, da sie in Tieren bzw. Menschen eine pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Sie sind insbesondere nützlich, da sie die Freisetzung und/oder Wirkung von pharmakologischen Vermittlern ("mediators") hemden, die von der Kombination in vivo bestimmter Arten von Antikörpern mit bestimmten Antigenen, z.B. der Kombination reaginischer ("reaginic") Antikörper mit bestimmten Antigenen .'siehe -sei-

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spiel A) herrühren. Sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen, die durch das Einatmen bestimmter Antigene durch sensibilisierte Individuen verursacht werden, werden durch die vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen gehemmt. Die neuen Verbindungen sind daher für die Anwendung bei der Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthma, geeignet. Die neuen Verbindungen werden auch zur Behandlung von sogenanntem innerem Asthma (bei dem keine Empfindlichkeit gegenüber äusseren Antigenen nachgewiesen werden kann) verwendet. Die neuen Verbindungen sind auch bei der Behandlung anderer Zustände, bei denen Antigen-Antikörper-Reaktionen die Ursache der Krankheit sind, sehr wertvoll, zum Beispiel bei Heufieber und Nesselfieber.

Bei den oben genannten Anwendungen wird die verabreichte Dosierung natürlich .je nach verwendeter Verbindung, Verabreichungsform und gewünschter Behandlung variieren. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von etwa 0,1 bis 50 mg pro kg des Körpergewichts in dem in Beispiel A beschriebenen Versuch verabreicht werden. Beim Menschen beträgt die tägliche Dosierung zwischen etwa 1 und 3500 mg, die in Einzeldosen 1 bis 6 mal täglich oder in 1 Dosis mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden kann. So enthalten zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen (zur Inhalation oder zur Verabreichung durch die Speiseröhre) zwischen etwa 0,17 und 600 mg der mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger vermischten Verbindung.

Erfindungsgemäss wird ausserdem eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser (vorzugsweise einen kleineren Anteil von diesen) in Verbindung mit einem •pharmazeutisch verwendbaren Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Geeignete Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger sind: für Tabletten und Dragees: Laktose, Stärke, Talkum

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oder Stearinsäure j für Kapseln: Weinsäure oder Laktose; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; für Inhalationspräparate: grobe Laktose. Für die Verwendung als Inhalationspräparate haben die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch verwendbaren Derivate von diesen vorzugsweise eine Teilchengrösse von etwa 0,01 bis 10 Mikron. Die Zusammensetzungen können auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungsund Netzmittel, löslichmachende Mittel, Süssungs-, Färbungs- und geschmacksverbessernde Mittel enthalten. Gegebenenfalls können die Zusammensetzungen in Form von Medikamenten mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden.

Es wird bevorzugt, dass diejenigen Gruppen P, Q, R und T, die keine Kette -GO-OH=C(CuOH)-S- bilden,= Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, niederes Alkenyloxy, gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, Phenyl-, Chlor- oder Bromgruppe substituiertes niederes Alkyl oder ein solches niederes Alkoxy; Amin, niederes Mono- oder Di-alkylamin, niederes Aminoalkoxy, durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes niederes Aminoalkoxy; Nitro, Hydroxy, Chlor, Brom, niederes Alkanoyl oder Phenoxy sind.

Insbesondere wird vorgezogen, dass diejenigen Gruppen P, Q, R und T, die keine Kette -CO-CH=C(COOH)-S- bilden,= Wasserstoff oder ein niederes Alkyl oder eine niedere Alkoxygruppe sind.

Mit dem Begriff "niedere(s)" sind Gruppen gemeint, die etwa. 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Es ist selbstverständlich, dass in den Verbindungen der Formel !■ die Kette -CO-CH=C(COOH)-S- entsprechend den beiden Möglichkeiten mit dem Benzolring verbunden sein kann.

•Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel 1

4.1Q-Dioxo-4H,10H-benzo(1,2-b;3«4-b')-dithiapyran-2,8-dikarbonaäure

Einer Lösung von 4,5 Teilen Kaliumhydroxyd in 25 Teilen Wasser wurden 2,8 Teile Dithioresorcin zugegeben, und die Mischung wurde geschüttelt, um eine klare Lösung zu erhalten, welcher dann 6,5 Teile Azetylendikarbonsäuremonokaliumsalz zugegeben wurden. Die so'erhaltene Lösung wurde 40 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, dann Hess man sie abkühlen, anschliessend wurde sie filtriert und dann mit 5n Schwefelsäure angesäuert. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 7,9 Teile eines cremefarbenen Pulvers, das mit einer Mischung aus 45 Teilen Diäthyläther und 16 Teilen Methanol extrahiert wurde. Die Lösung wurde abfiltriert und abgedampft, wodurch man 6,3 Teile Benzol-1,3-bis-(thiofumarsäure}hemihydrat erhielt. Schmelzpunkt bei 231⁰C (Zersetzung).

Analyse:

Gefunden: C = 44,5 $>_% H = 2,64 °/o, S= 17,0 <fo

Berechnet: C = 44,4 #, H = 2,90 #, S = 16,9 1°

für C₁₄H₁₀O₈S₂ . 1/2H₂O

Einer gerührten Lösung von 27 Teilen Chlorsulfonsäure wurden in kleinen Anteilen 3,0 Teile Benzol-1,3-bis-(thiofumarsäure)-hemihydrat zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt, dann wurde sie sorgfältig mit 30 Teilen konzentrierter Schwefelsäure verdünnt und schliesslich kurz auf 50⁰C erhitzt. Nachdem sich die Lösung abgekühlt hatte, wurde sie sorgfältig in 200 Teile Eiswasser gegossen. Es entstand ein Niederschlag,' der zuerst unter dem Eigengewicht, dann unter vermindertem Druck abfiltiert wurde, wobei ein organgefarbener Schlamm zurückblieb, der aus einer Dioxan/Essigsäure/V/assermischung umkristallisiert wurde.» Man erhielt 1,6 Teile 4,10-Dioxo-4H,10H-benzo(J ,2-b:3,4-b·)-dithiapyran-2,8-dikarbonsäure-hemihydrat.

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. - ίο - ■ .

Analyse:

Gefunden: C = 49,1 #» H = 1,99 $, S= 18,43 i> Berechnet: C = 49,0 ^,H= 2,04 #, S = 18,65 ^ für C₁₄H₆O₆S₂.1/2H₂O

Es wurde eine Lösung von 0,8 Teilen 4,10-Dioxo-4H,10H-benzo-(1,2-13:3,4-b')-dithiapyran-2,8-dikarbonsäure-hemihydrat und 0,196 Teilen .Natriumbikarbonat in 25 Teilen Wasser zubereitet, filtriert und gefriergetrocknet, und man erhielt 0,9 Teile 4,10-Dioxo-4H,10H-benzo-(i,2-b:3,4-b^f)dithiapyran-2,8-dikarbonsäure-dinatriumsalz.

Beispiel 2

6-Methoxy-4.10-dioxo-4H,lOH-benzo(i,2-b:3,4-b')dithiapyran-2,8-dikarbonsäure

Einer Lösung von 4,5 Teilen Kaliumhydroxyd in 25 Teilen Wasser wurden 3,4 4 Teile 4-Methoxydithioresorcin zugegeben, und die Mischung wurde geschüttelt, um eine klare Lösung zu erhalten, die mit 6,5 Teilen Azetylendikarbonsäure-monokaliumsalz behandelt wurde. Die Lösung wurde 45 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, filtriert und mit 5n-Schwefelsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und abgedampft, wobei sie einen festen Rückstand hinterliess, der zerstossen und getrocknet wurde. Man erhielt 7,3 Teile 4-Methoxybenzol-1,3-bis(thiofumarsäure)-hemihydrat. Schmelzpunkt 190 G (Zersetzung).

Analyse:

Gefunden: 0 = 44,6 #, H = 3,12 #, S = 15,23 $ Berechnet: G = 44,1 #, H = 3,18 #, S = 15,65 $

für C₁₅ ^H ₁₂ ⁰9^S2 * ¹/2H₂0 \

■Einer gerührten Lösung von 27 Teilen Chloraulforisäure wurden kleinen Anteilen 3,0 Teile 4~Methoxybenzol-1,3-bis(,thiοfumarsäure )-hemihydr"at zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten lanß

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- it -

gerührt, dann wurde sie sorgfältig mit 30 Teilen konzentrierter Schwefelsäure verdünnt, kurz auf 50⁰C erhitzt, gekühlt und in 200 Teile Eiswasser gegossen. Man erhielt einen Niederschlag, der zuerst unter Eigengewicht und dann unter vermindertem Druck abfiltriert und dann mit 100 Teilen einer Dioxan-Wasser-Mischung (4:1) gekocht wurde. Die Wischung wurde gekühlt und unter Eigengewicht abfiltriert, dann wurde der Niederschlag in wässriger Natriumbikarbonatlösung gelöst und durch Ansäuern mit 2 n-Salzsäure nochmals 'ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zerstossen. Man erhielt 1,7 Teile 6-Methoxy-4,10-dioxo~4H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b')dithiapyran-2,8-dikarbonsäure-monohydrat, Schmelzpunkt 27O⁰C (Zersetzung).

Analyse:	C = 46	Q cf j O /ο,	H	~ 2	,12 #,	17	,7
Gefunden:	C = 47		H	= 2	,62 ^,	16	,76
Berechnet:	. H₂O
für C₁₅H₈O₇S₂
	, S =
t S =

Es wurde eine Lösung von 1,0 Teilen 6-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')dithiapyran-2,8-dikarbonsäure-monohydrat, und 0,22 Teilen Natriumbikarbonat in 25 Teilen Wasser zubereitet, filtriert und gefriergetrocknet. Man erhielt 1,1 Teile 6-Methoxy-4,10-dioxo-4H,1OH-benzo(1,2-b:3,4-b')dithiapyran-2,8-dikarbonsäure-dinatriumsalz.

Beispiel 3

5.10-Dimethyl-4«6-dioxo-4H,6H-benzo(1,2-b:514-b')dithiapyran-2,8-dikarbonsäure

Einer Lösung von 9,0 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen Wasser wurden 6,8 Teile 2,5-Dimethyldithioresorcin zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt, damit man eine klare Lösung erhielt, die mit 13 Teilen Azetylendikarbonsäure-monokaliumsalz behandelt wurde. Die so entstandene Mischung wurde 45 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, abfiltriert und mit 20 io (Vol./ Vol.) Schwefelsäurelösung angesäuert. Es wurde ein Öl ausge-

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fällt, das erstarrte, wenn es mit einem Glasstab gekratzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab einen orangefarbenen Rückstand, der mit einer Äther-Methanol-Mischung extrahiert wurde. Die lösung wurde filtriert und abgedampft und hinterliess einen orangefarbenen. Rückstand, der zerstossen und getrocknet wurde. Man erhielt 15,7 Teile 1,4-Dimethylbenzol-2,6-bis-(thiofumarsäure)-hemihydrat, Schmelzpunkt 235⁰G (Zersetzung).

Analyse:

Gefunden: C = 47,0 #, H = 3,52 #, S = 15,95 ?S Berechnet: C = 47,2 $, H = 3,68 $, S = 15,72 <?o für C₁₆H₁₄O₈S₂ . 1/2H₂O

Einer gerührten Lösung von 27 Teilen Chlorsulfonsäure- wurden in kleinen Anteilen 3,0 Teile 1,4-Dimethylbenzol-2,6-bis(thiofumarsäure)-hemihydrat zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt, dann wurde sie vorsichtig mit 30 Teilen konzentrierter Schwefelsäure verdünnt, kurz auf 50⁰O erhitzt, gekühlt und auf 200 Teile Eis gegossen. Man erhielt einen feinen Niederschlag, der zuerst unter Eigengewicht und dann unter vermin-■ dertem Druck abfiltriert wurde. Das feuchte Produkt wurde mit 80 Teilen Dioxan gekocht, dann gekühlt und das unlösliche Material abfiltriert und aus 450 Teilen einer Dioxan-Wasser-Mischung (3 : 1) umkristallisiert. Man erhielt 1,3 Teile 5,10-Dimethyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo(1,2-b:5,4-b')dithiapyran-2,8-dikarbonsäure-monohydrat, Schmelzpunkt 269⁰C (Zersetzung).

Analyse:

Gefunden: C = 50,3 %. H = 3,04 #, S = 16,33 fS

Berechnet: C = 50,6 #, H ·= 3,16 #, S = 16,85 #' für C₁CH_1nO^S₀ . H₀O

ID TU D d. d

Es wurde eine Lösung von 0,8 Teilen 5»10-Dimethyl-4,6-dioxo-•4H,6H-benzo(1,2-b:5,4-b')-dithiapyran-2,8-dikarbonsäure-mono-

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hydrat und 1*77 Teilen Natriumbikarbonat in 25 Teilen Wasser zubereitet, filtriert und gefriergetrocknet und ergab 0,9 Teile 5,1O-Dimethyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo(1,2-b:5,4-b·)-dithiapyran-2,8-dikarbonsäure_dinatriumsalz.

Beispiel A

Das nachstehend beschriebene Verfahren kann angewandt werden, um festzustellen, mit welchem Erfolg eine Verbindung das Wirksarnwerden der pharmakologischen Vermittler von Anaphylaxie hemmt·

In diesem Versuch wird die Wirksamkeit 'der Verbindungen bei der Hemmung der passiven anaphylaktisehen Hautreaktion bei Ratten ermittelt. Es wurde gefunden, dafl diese Versuche verläßliche qualitative Hinweise auf die Fähigkeit der getesteten Verbindungen in bezug auf ihre Hemmwirkung gegen Antikörper-Antigenreaktioncn beim Menschen gibt.

In diesem Versuch v/erden von Charles River Prankreich/Pisons gezüchtete Ratten (männlich oder weiblich) mit einem Körper-

. gewicht von etv/a 100 bis 150 g in wöchentliehen Abständen subkutan mit ¹N. brasiliensis'-Larven infiziert, und zwar in von etwa 2000 Larven bis etwa 12 000 Larven pro Tier zunehmenden Dosen, um eine Infektion zu erreichen. Nach 8 Y/ochen wird den Ratten durch Hurzpunktur Blut entnommen und pro Tier etwa 15 - 20 ml Blut gesammelt. Die Blutproben werden dann bei 3500 UpM 30 Minuten lang zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu trennen. Das Serum wird gesammelt und benutzt, um ein ¹N. brasiliensis'-Antikörper enthaltendes Serum herzu* stellen. Ein Sensibilisierungsversuch wird durchgeführt, um die

. Mindestseruininenge festzustellen, die benötigt wird, um bei Versuchstieren in dein unten beschriebenen Versuch Hautflecken von 2 cm Durchmesser hervorzurufen. Es wurde gefunden, daß bei Ratten iflit^:einem Körpergewicht von etwa 100 - 130 g eine optimale Sensibilisierung erreicht wurde, wenn ein mit acht Teilen an physiologischer Salzlösung verdünntes Serum verwendet wurde. Diese verdünnte Lösung wird Ant!körperserum A genannt.

2098 53/1230 ' _Ä

BAO

Dag auf die Antikörper des Serums A reagierende Antigen wird hergestellt, indem N. brasiliensis-Würmer aue den Eingeweiden der befallenen Hatten entfernt, das Homogenat zentrifugiert und die darüberstehende Flüssigkeit gesammelt wird. Diese Flüssigkeit wird mit einer Salzlösung verdünnt, wobei man einen Proteingehalt ν,οη 1 mg/ml erhielt. Diese lösung wird Lösung B genannt·

Von Charles River Prankreich/Pisons gezüchtete Ratten mit einem Körpergewicht zwischen etwa 100 und 130 g werden durch intradermale Injektionen von 0,1 ml des Serum3 A in die rechte Flanke sensibilisiert. Man läßt die Sensibilisierung sich 24 Stunden lang entwickeln, dann wird den Ratten 1 ml pro 100 g Körpergewicht einer Mischung von Lösung B (0,25 ml), Evana Blaufarbstoff lösung (0,25 ml) und der Lösung der zu untersuchenden Verbindung (0,5 ml mit unterschiedlichen Prozentsätzen an Wirkstoffen) intravenös injiziert. Unlösliche Verbindungen werden als einzelne intraperitoneale Injektionen 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung der Lösung B uad dem Evans Blaufarbstoff verabreicht. Je fünf Ratten wird jeweils die gleiche Menge an aktivem Wirkstoff mit der zu untersuchenden Lösung Injiziert. •Fünf Ratten werden in jedem Versuch als Vergleichstiere verwendet. Die Dosierungen der Versuchsverbindungen sind ao gewählt, daß man eine Reihe von Hemmwerten erhält, . ;■

Dreißig Minuten nach der Injektion der Lösung B werden die Ratten getötet und die Haut entfernt und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wird durch einen Vergleich der Größe, der charakteristischen blauen Stellen ("weal")» die durch den sich von der Sensibilisierungsstelle ausbreitenden Evane Blaufarbstoff hervorgerufen werden, mit der Größe der Stellen bei den Vergleichstieren bestimmt. Die Größe der Stellen wird in Gruppen von 0 (keine entdeckten Stellen, d.h. 100 # Hemmung) bi3 4 (kein Unterschied in der Größe der Stellen, d.h. keine Hemmung) eingeteilt, und der Prozentsatz der Hemmung bei jeder Dosierung wie folgt berechnet:

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Hemmung /> -

(Ergebnis Vergleiehsgruppe - Ergebnis behandelte R.) χ 100

Ergebnis Vergleichsgruppe

Die Hemmung in $ der verschiedenen Dosierungen wird für jede Verbindung graphisch dargestellt. Anhand dieser graphischen Darstellungen kann die jeweils für eine 50-j£-ige Hemmung der allergischen Reaktion (ID™) benötigte Dosis ermittelt werden.

In der oben beschriebenen Weise werden die Werte für die Ver-

bindungen auch bei intestinaler Verabreichung und Verabreichung über den !.lagen ermittelt. .

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Claims

Patentansprüche

i). Benzodithiapyronverbindungen der allgemeinen Formel I

COOH

in welche^? ein angrenzendes Paar von P, Q, R und T die Kette -CO-CH=(CfOOH)-S- bildet und in welcher die übrigen Reste P, Q, R und T, die verschiedene Bedeutung haben können, jeweils Wasserstoff; Alkyl; Alkoxy; Alkenyl; Alkenyloxy; durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryl- oder Halogengruppe substituiertes Alkyl oder Alkoxy; Amino; niederes Mono- oder Dialkyl -an ino; Aminoalkoxy; durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Amino-alkoxy; Nitro; Hydroxy; Halogen; Acyl oder Aryloxy bedeuten,
bzw. pharmazeutisch verwendbare Derivate von diesen.

2. Benzodithiapyronverbindungen bzw. pharmazeutisch verwendbare Derivate von diesen,nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen P, .Q, R und T, die nicht die Kette -CO-CH= (COOH)-S- bilden, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, niederes Alkenyloxy, durch eine Hydroxy-, niedere Alkoxy-, Phenyl-, Chlor- oder Bromgruppe substituiertes niederes Alkyl oder niederes Alkoxy; gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes niederes Aminoalkoxy, .Chlor, Brom, niederes Alkanoyl oder Phenoxy bedeuten.

Benzodithiapyronderivate nach Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von pharmazeutisch verwendbaren Salzen, vorzugsweise Ammonium-, Alkalmetall-, Erdalkalimetallsalzen oder Salzen mit organischen Basen vorliegen.

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4. Benzodithiapyronderivate nacTa. Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form des Hatriumsalzes vorliegen.

5. 4,10-Dioxo-4H,10H-benzo(1,2-b:3,4-b^f)dithiapyran-2,8-dikarbonsäure.

6. 6-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo(1,2-'b:3,4-'b^t)dithiapyran-2,8-dikarbonsäure.

7. ^,lO^j^^ 2,8-dikarbonsäur e.

8. Benzodithiapyronverbindungen nach Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Teilchengröße von etwa 0,01 10 Mikron aufweisen.

9. Verfahren zur Herstellung von Benzodithiapjnronverbindungen nach Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß es die Zyklisierung einer Verbindung der Formel II

COOM

H CH

Il Π

S—C—COOM

τ¹

in welcher ein angrenzendes Paar von P¹, Q , R und T zusammen eine Kette -COtCH=(OOOM)-S- oder die Gruppen -H und -S-C(COOM)=CH-COOM bedeutet und die übrigen Reste P¹, Q¹, R¹ und T , die verschiedene Bedeutung haben können, jeweils den Definitionen der Reste P, Q, R und T in Anspruch 1 entsprechen und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet,

und gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel I in'ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser umfaßt.

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io. Verfahren zur Plerstellung von Ben zodith iapyronderi vat en nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 es die Behandlung einer Verbindung der Formel I oder eines Esters oder Amids von dieser mit einer geeigneten Base oder die Umwandlung eines anderen Salzes einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz von diesem durch doppelte Umsetzung umfaßt.

11.. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Benzodi thiapyronver bindung nach .Ansprüchen 1-8 als aktiven Wirkstoff, vorzugsweise in Kombination mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger, umfassen.

12. Pharmazeutische Präparate.,nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Dosierungseinheit, die etwa 0,17 - 600 mg des aktiven Wirkstoffs enthält, vorliegen.

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