DE2932814A1

DE2932814A1 - Benzo-thiopyranoderivate, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2932814A1
Application number: DE19792932814
Authority: DE
Inventors: Hugh Cairns; Anthony Howard Ingall
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1978-08-15
Filing date: 1979-08-13
Publication date: 1980-02-28
Also published as: JPH0240674B2; AU4985279A; US4228173A; FR2433529A1; FR2433529B1; DE2932814C2; BE878231A; AU529419B2; JPS5536489A

Description

PATENTANWÄLTE

Dipl.-lng. P. WIRTH Dr. V. S C H MIE D-KO WAR ZI K Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFBIEDSTRASSE β

TELEFON (089) ^^ _{80Q0 MDNCHEN}

SK/SK

Ref. 33433/78

Fisons Limited

Fison House, 9 Grosvenor Street

London / England

Benzo-thiopyranoderivate, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

030009/0820

29328U

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, schwefelhaltige Verbindungen, auf die sie enthaltenden Präparate und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf Verbindungen der Formel I

in welcher ein benachbartes Paar von R^, Rg, Ry und Rg eine Kette -COCH=CE-O- bildet und die restlichen Substituenten R₅ bis R_Q, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Alkenyl, Alkoxy oder -NR₁R₂ stehen, wobei R₁ und R₉, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; und

E -COOH, eine 5-Tetrazolylgruppe oder eine (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidogruppe bedeutet,
sowie auf die pharmazeutisch brauchbaren Derivate derselben,

' Weiter schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I oder ihrer pharmazeutisch brauchbaren Derivate das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für -COOH steht, durch selektives Hydrolysieren oder Oxidieren einer ω Verbindung der Formel II

'—D

in welcher Rt_a bis R_öa dieselbe Bedeutung wie

- bis R„

haben mit der Ausnahme, daß ein benachbares Paar von Rj-a bis R_Qa für eine Kette der Formel -COCH=C(D₁)O- stehen kann ! und

10

20

! ²⁵

30

^[ 35

einer oder beide Substituenten D und D₁ für eine in eine -COOH Gruppe hydrolysierbare oder oxidierbare Gruppe stehen und der andere für eine -COOH Gruppe steht, herstellt; (b) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für -COOH steht, oder einen Ester derselben durch Cyclisation einer Verbindung der Formel III:

•s-cccooH)=aiax)H in

oder einen Ester derselben,

in welcher FUb bis R_ßb dieselbe Bedeutung wie FU bis Rq haben mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R^b bis Ryb für das Paar der Gruppen -H und -0-C(COOH)=CH-COOH oder einen Ester derselben stehen kann, herstellt;

(c) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für'-COOH steht, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel V:

oder einen Ester derselben, ^Rg^c in welcher R,-c bis RqC dieselbe Bedeutung wie R_c bis R_Q haben mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R_cc bis RgC statt der Bildung einer Kette -COCH=C(COOH)-O-für das Paar der Gruppen:

(i) -COCH₂CO-COR" und -OM oder ein Ilalogenatom oder (ii) -H und -0-C(COR" )=CII-COR"

steht, wobei R" für -OM oder eine in dieses hydrolysierbare Gruppe steht und

M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, herstellt und notwendigen- oder gegebenenfalls die Gruppe -COR" in eine Gruppe -COOM hydrolysiert; (d) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für eine 5-Tetrazolylgruppe steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher E für -CN steht,

3MÖ9/T8~2

mit einem Azid in einem unter Reaktionsbedingungen inerten | Lösungsmittel herstellt; oder j

(e) eine Verbindung der Formel T, in welcher E für eine \

b (N-Tetrazol-5-yl)-carboxyamidogruppe steht, durch Umsetzung \ einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher E | für -COOH steht, oder eines Säurehalogenides, Esters oder j gemischten Anhydrids derselben mit 5-Aminotetrazol herstellt und

notwendigen- oder gegebenenfalls den Ester der Verbindung der Formel I hydrolysiert und/oder die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch brauchbares Derivat derselben umwandelt.

ib Im Verfahren (a) kann die Gruppe D z.B. eine Ester-, Säurehalogenid-, Amid- oder Nitrilgruppe sein, die in eine -COOH Gruppe hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse kann nach üblichen Verfahren, z.B. unter mild basischen Bedingungen, etwa mit Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, oder unter sauren Bedingungen, z.B. mit einer , Mischung aus wässrigem Dioxan und Salzsäure oder mit > Bromwasserstoff in Essigsäure, durchgeführt werden; sie kann bei einer Temperatur von etwa 25 bis 120⁰C erfolgen, was von den verwendeten Verbindungen abhängt. Die Gruppe D \'Ά kann auch eine Alkylgruppe, z.B. niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, eine Hydroxymethy1gruppe, eine Aralkeny!gruppe, wie Styrol, eine Acylgruppe, z.B_a eine niedrige Alkanoylgruppe, wie Acetyl, oder eine Formylgruppe sein. Die Oxidation kann nach üblichen Verfahren erfolgen, die das Molekül anderweitig nicht so stark modifizieren, daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt unwirtschaftlich wird; so kann man z.B. eine Alkyl- oder Hydroxylmethylgruppe mit Selendioxid, z.B. unter Rückfluß in wässrigem Dioxan, oxidieren; oder die Oxidation kann mit Chromsäure, z.B. unter Rückfluß in wässriger Essigsäure, erfolgen. Aralkenylgruppen können z.B. durch neutrales oder alkalisches Kaliumpermanganat in wässrigem Äthanol oxidiert werden, und Acylgruppen können

I

ΤΓ3ΊΠΠΓ37ϋΠΒΤϋ~~"

-S-

z.B. mit Chromsäure oder einem wässrigen Hypochlorit, wie Natriumhypochlorit, oxidiert werden. Die Formylgruppe kann z.B. mit Chromsäure oder Silberoxid oxidiert werden.

Im Verfahren (b) kann die Cyclisation durch Behandlung der Verbindung von Formel III mit einem Cyclisierungsmittel, z.B. einem Dehydratisierungsmittel, wie Chlorsulfon-, Schwefel- oder Polyphosphorsäure, erfolgen. Die Reaktion wird vorzugswe ise unter wasserfreiem Bedingungen und bei einer Temperatur von etwa 25 bis 15O°C, vorzugsweise 75 bis 150⁰C, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel III können auch cyclisiert werden, indem man sie, wahlweise in Anwesenheit eines hoch siedenden Lösungsmittels, das unter Reaktionsbedingungen inert ist, wie Diphenylether, einer erhöhten Temperatur, z.B. von 200 bis 25O⁰C, aussetzt.

Ist eine der Gruppe -OM, dann kann die Cyclisation von Verfahren (c)(i) durch Erhitzen oder unter basischen oder neutralen Bedingungen erfolgen. Die Cyclisation wird jedoch vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungs-j j mittel, wie Äthanol, durchgeführt und kann weiter bei etwa ; j 20 bis 150⁰C erfolgen. Die Gruppe -COR" ist vorzugsweise j j 25 eine Estergruppe, z.B. kann R" eine niedrige Alkoxygruppe I ! ledeuten. Ist eine der Gruppen ein Halogenatom, dann kann ·

ι . j

ι die Cyclisation in einem unter den Reaktionsbedingungen in- j erten Lösungsmittel, verzugsweise einem hoch siedenden, ^s

ί ι

ί polaren Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid oder ι j 3ü Hexamethylphosphoramid, durchgeführt werden; sie erfolgt vorizugsweise mit Hilfe einer starken Base, z.B. eines Alkali- ; metallhydrids, wie Natriumhydrid, und vorzugsweise bei einer!

Temperatur von etwa 80 bis 200⁰C in Abwesenheit von freiem ; Sauerstoff, z.B. unter einer inerten Atmosphäre, wie Stick- ί

3b Stoff. !

Die Cyclisation von Verfahren (c)(ii) kann durch Behandlung der Verbindung von Formel V mit einem Cyclisierungsmittel, z.B. einem Dehydratisierungsmittel, wie Chlorsulfon-,

& Polyphosphor- oder Schwefelsäure, erfolgen; sie wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von 0 bis 1OO°C durchgeführt. Die Cyclisation kann auch erreicht werden, indem man die freiai Carboxygruppen der Verbindung von Formel V in Acylhalogenidgruppen umwandelt und das erhaltene Acylhalogenid einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.

Geeignete, unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens (d) inerte Lösungsmittel sind solche, in welchen beide Reakii> tionsteilnehmer löslich sind, wie Ν,Ν-Dimethylformamid. Weiter können .genannt werden Dime thylsulf oxid, Tetrahydrofuran/

-ather —ather

Di'ithylglykul/und Äthylmethylglykol/. Die Reaktion erfolgt ■

vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis 130°C · für etwa 1 bis 20 Stunden. Das in der Reaktion verwendete , Azid ist vorzugsweise Ammonium- oder ein Alkalimetallazid, ; wie Natrium- oder Lithiumazid, gegebenenfalls können jedoch | auch andere Azide, wie Aluminiumazid oder die /zide stick- ; stoffhaltiger Basen, wie Mono-, Di-, Tri- und Tetramethylammonium-, -anilinium-, -inorpholinium- und -piperidinium- ;

_Ά azide, verwendet werden. Wird ein anderes Azid als das eines .Alkalimetalls verwendet, dann kann dieses in der Reaktionsnischung durch doppelte Umsetzung hergestellt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Elektro- ; nenakzeptors, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Äthylsulfonsäure oder Penzolsulfonsäure, durchgeführt werden. ■ Als Alternative zu den oben aufgeführten Reaktionsbedingungen kann die Reaktion auch mit Stickstoffwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 20 bis 15O⁰C in einem geeigneten Lösungsmittel unter überatmosphärischem '

_:J5 Druck durchgeführt werden. Wird ein anderes Azid als die ge-^; nannte Säure verwendet, wie Natriurnazid, dann ist das Reaktionsprodukt das entsprechende Tetrazolsalz. Dieses kann durch Behandlung mit einer starken Saure, wie Salzsäure,

leicht in die freie Säure umgewandelt werden.

Im Verfahren (e) ist das Anhydrid vorzugsweise ein gemisch-' tes Anhydrid einer Art, die sich vorzugsweise unter Bildung des gewünschten Chromoncarboxamidotetrazols als Hauptprodukt nach Umsetzung mit dem 5-Aminotetrazol spaltet. Geeignete Säuren zur Herleitung der gemischten Anhydride wie z.B. Sulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, sterisch be-

,0 hinderte Carbonsäure, wie Pivalin-, Isovalerian-, Diäthylessig- oder Triphenylessigsäure, und Alkoxyameisensauren, z.B. eine niedrige Alkoxyameisensäure, wie Äthoxy- oder Isobutoxyameisensäure. Wird ein Säurehalogenid verwendet, dann ist dieses zweckmäßig ein Säurechlorid. Die Reaktion

if, erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, das weder mit dem 5-Aminotetrazol noch dem gemischten Anhydrid oder Säurehalogenid reagiert, wie Pyridin oder Dimethylformamid. Wenn die Reaktion jedoch in einem nicht-basischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erfolgt, soll vorzugsweise ein angemessener Anteil eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, anwesend sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -15 bis +20⁰C. Bei Verwendung eines Esters wird vorzugsweise ein Nitrophenylester, z.B. ein p-Nitrophenylester, eingesetzt, und die Reaktion wird in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei etwa" 100 bis 150⁰C durchgeführt. Wird eine Verbindung der Formel I, in welcher E für -COOH steht, als Ausgangsmaterial verwendet, dann kann die Reaktion erfolgen, indem man die Verbindung von Formel I und das 5-Aminotetrazol in I einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie ^! Dimethylacetamid, auf eine Temperatur von 100 bis 200⁰C ι erhitzt. Die Reaktion kann auch in Anwesenheit eines Konden-! sationsmittels, wie Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder Dicyclo- ! hexylcartodiimid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie \ Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 10 bis 40⁰C ■ erfolgen.

Die Ausgangsmaterialien für die Verfahren (c) und (c) können aus bekannten Verbindungen nach per se bekannten Verfahren in einer oder mehreren Stufen hergestellt werden.

t Die Verbindungen von Formel II können in oben beschriebener j Weise oder nach einem dem Verfahren (c)(i) analogen Ver- j fahren hergestellt werden. \

ι I

j 10 Die Verbindungen von Formel II können im Fall des Säurehalo-s genids, des Amids und des Nitrils z.B. aus Verbindungen der ■

Formel I nach üblichen Verfahren, z.B. Reaktion eines Esters; der Verbindung von Formel I mit Ammoniak unter Bildung des Amids und anschließende Dehydratisierung des Amids unter Bildung des Nitrils hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, in welchen E für -CN steht, können durch Dehydratisieren des entsprechenden Amids, z.B. mit Phosphoroxychlorid als Dehydratisierungsmittel, he rgestellt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung mindestens eines molaren Äquivalenten an Dehydratisierungsmittel pro Mol des Amids. Wo das Dehydratisierungsmittel mit einem der Substituenten R,- bis Rg (z.B. einem eine -OH Gruppe umfassenden Substituenten) reagiert, muß ausreichend Dehydratisierungsmittel verwendet v/erden, um die Nebenreaktion sowie die Hauptreaktion zu befriedigen. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels, wie Triäthylamin, erfolgen; sie wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, Pyridin, Benzol oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt oder kann unter Verwendung eines Überschusses an Dehydratisierungsmittel als Reaktionsmedium erfolgen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis ?00°C durchgeführt, was vom verwendeten Dehydratisierungsmittel abhängt.

Die Amidausgangsmaterialien können durch Reaktion des entsprechenden Esters mit Ammoniak nach den bei der Herstellung von Amiden aus Estern üblichen Verfahren, z.B. durch

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Verwendung eines Alkanols als Lösungsmittel bei einer Tempe-j ratur von 0 bis 12O⁰C, hergestellt werden. |

j Die oben beschriebenen Verfahren können eine Verbindung der Formel I oder ein Derivat derselben liefern. Erfindungsgemäß können sie so hergestellten Derivate weiterhin zur Freij setzung der freien Verbindung der Formel I oder zur Umwandj lung eines Derivates in ein anderes behandelt werden.

! Die Verbindungen der Formel I und ihre Zwischenprodukte können nach üblichen Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.

1⁵ Die pharmazeutisch brauchbaren Derivate der Verbindungen von S Formel I umfassen pharmazeutisch brauchbare Salze und, wenn ■ E für eine -COOH Gruppe steht, Ester und Amide der 2-Carbonj säuregruppe. Geeignete Salze sind die Ammonium-, Alkali- ! metall-, (wie Natrium-, Kalium- und Lithium-) und Erdalkalimetallsalze (wie das Calcium- oder Magnesiumsalz) und Salze geeigneter organischer Basen, z.B. Salze mit Hydroxylamin, niedrigen Alkylaminen, wie Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten niedrigen Alkylaminen, wie hydroxysubstituierte Alkylamine, z.B. Tris-(hydroxymethyl)-methylamin, oder mit einfachen, monocyclischen heterocyclischen Stickstoffverbindungen, wie Piperidin oder Morpholin. Geeignete Ester umfassen einfache niedrige Alkylester, z.B. den Äthylester, Ester, die von Alkoholen mit basischen Gruppen, z.B. di-niedrig-alkylaminosubstituierten Alkanolen, hergeleitet μ v/erden, wie der ß-(Diäthylamino)-äthylester, und Acyloxyalkylester, z.B. einen niedrigen Acyloxy-niedrig-alkylester, v/ie den Pivaloyloxymethylester, oder einen von einer Dihydroxyverbindung, z.B. einem Di-(hydroxy-niedrig-alkyl)-äther, hergeleiteten Bisester, z.B. den Bis-2~oxapropan-1,3-3b diyl-ester. Weiter können die pharmazeutisch brauchbaren Cäure-Additionssalze der basischen Ester sowie Verbindungen, in welchen einer der Substituenten R₁- bis R₀ für eine -MR₁Rp Gruppe steht, z.B. das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Oxalat-, Maleat- oder Fumaratsalz, verwendet werden. Die

ΊΠΓϋΤΪ D 97~Ö 8 2 0

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Ester können nach üblichen Verfahren, wie Veresterung oder j Umesterung, hergestellt werden. Die Amide können z.B. un- j substituierte oder Mono- oder Di-C^g Alkylaniide sein und ! nach üblichen Verfahren, z.B. Reaktion eines Esters der j entsprechenden Säure mit Ammoniak oder einem geeigneten j Amin, hergestellt werden. |

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch braue hfbaren Derivate sind aufgrund ihrer pharrnakologischen Akti- j vität bei Tieren zweckmäßig; sie sind besonders geeignet, ^; weil sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer · Mediatoren aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spzeifischem Antigen, z.B. die Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen (vgl. z.B. die GB PS 1 29? 601, Beispiel 27), inhibieren. Die neuen Verbindungen beeinflussen auch die Reflexwege bei Versuchstieren und beim Menschen, insbesondere die mit der Lungenfunktion verbundenen Reflexe. Beim Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aufgrund der Inhalation eines speäfischen Antigens durch einen sensi-; bilisierten Patienten durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. Somit sind die neuen Verbindungen bei der Behandlung reversibler Luftwegobstruktionen j

2'y und/oder zur Verhütung einer Sekretion von übermäßigem Schleim indiziert. Die neuen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von allergischem Asthma, sog. "intrisischem" Asthma (bei welchen keine Sensilibität gegen ein extrinsisches Antigen nachgewiesen werden kann), Bronchitis, Husten

in und Nasal- und Bronchialobstruktionen aufgrund von üblichen Erkaltungen; weiter können sie zur Behandlung anderer Erkrankungen, für die Antigen-Aritikörper-Reaktionen verantwortlich sind oder eine übermäßige Schleimsekretion auftritt, oder zur Erleichterung ζ Β, von Heuschnupfen, bestimmten

to Augenerkraiikungen, wie Trachom, Lebensmittelallergien, wie Urticaria und atopisches Ekzem, und gastrointestinale Erkrankungen, vie gastrointestinale Allergie, insbesondere bei! Kindern, z.B. Milch allergie, oder ulcerative Colitis,

0TOTD 0 "STlTSTO"

verwendet werden.

Für die obigen Verwendungszwecke variiert die verabreichte > Dosis selbstverständlich mit den verwendeten Verbindungen, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen erhält man jedoch befriedigende Ergebnisse durch Verabreichung der Verbindungen in Dosen von 0,001 bis 50 mg pro kg Körpergewicht des Versuchstieres in dem

»J in Beispiel 27 der GB PS 1 292 601 beschriebenen Test. Für den Menschen liegt die angezeigte tägliche Gesamtdosis zwischen 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise zwischen 0,01 bis 200 mg und insbesondere zwischen 1 mg bis 60 mg, die in 1 ι bis 6 Einzeldosen pro Tag oder ein Depotform verabreicht j

^lb werden kann. Somit umfassen die zur Verabreichung (durch ^! Inhalation oder oesophageal) geeigneten Dosierungsformen \ 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 20 mg und insbesondere 0,01 bis 10 mg, der Verbindung, vorzugsweise in Mischung \ mit eiiem festen oder flüssigen, pharmazeutisch brauchbaren j

Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsmittel. I

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch : brauchbaren Derivate haben den Vorteil, wirksamer bei be- j stimmten pharmakologischen Modellen (z.B. bei der Fähigkeit,;

?ö die hypotensive Wirkung von Natriuincromoglycat beim Hund j zu blockieren) oder länger wirkend oder weniger toxisch zu ^; sein als Verbindungen mit ähnlicher Struktur. Weiter sind | die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch brauch·* baren Derivate bei der Beeinflussung der Reflexwege sowie ί

™ bei der Inhibierung der Schleimsekretion wirksamer zu sein _: als Verbindungen mit ähnlicher Struktur.

Wenn die Substituenten R., R₀ und R_r bis R_n Kohlenstoff ent-■

I <- J O j

halten, dann enthalten sie zweckmäßig bis zu 8, insbesondere; 3.Ί bis zu h C-Atome. R^ bis Rq stehen vorzugsweise für Wasser- j stoff, Methoxy, Propyl, Allyl, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom, j Mono- oder Dimethylamine und Hydroxy. R₁ und Rp können z.B. Methyi, Äthyl oder η-Butyl bedeuten. Die -COCH=CE-O- Kette kann in jedem Sinn und in irgendeiner der benachbarten

ΤΠΠΓΟ 0 9 A0T~2

_ 29328U

-JB-

Stellungen U₁, bis Rg gebunden 'sein. Die Kette ist jedoch vorzugsweise in der Rg und Ry Stellung gebunden, wobei ihr -O-TeiliiR7 Stellung steht, oder in der R₅ und Rg Stellung, 5 wenn ihr -O- Teil in Rg Stellung steht. Weiter ist die Gruppe E vorzugsweise eine -COOH Gruppe.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes einer ίο Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet,ist, daß man eine Verbindung der Formel Ic:

Ic „ . I Il Il γ

R₈J

in welcher R^o bis R^j dieselbe Bedeutung haben wir Rr bis ;

Rq mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R,-j bis j 20 R₈J eine Kette -0-C(X)=CHCO- bilden kann, und X für eine . ; 5-Tetrazolylgruppe, eine (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamido- ^! ι gruppe, eine Carbonsäuregruppe (oder einen Ester oder ein '. ι anderes Salz derselben), eine Nitrilgruppe, eine Säurehaloi genidgruppe oder eine Amidgruppe steht, :

j 2b mit einer Verbindung behandelt, die ein verfügbares, phar- ' ι mazeutisch brauchbares Kation enthält und die Gruppe X in 1 ein pharmazeutisch brauchbares Salz einer Gruppe E umwandeln kann.

j 3d Verbindungen, die die Gruppe X in ein pharmazeutisch brauch-" : bares Salz einer Gruppe E umwandeln können, umfassen z.B.

j Basen und Ionenaustauscherharze, die pharmazeutisch brauch-

i bare Kationen enthalten, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, j Ammonium-, und entsprechende, stickstoffhaltige, organische J₃₆ Kationen. Allgemein wird das pharmazeutisch brauchbare Salz zweckmäßig durch Behandlung der freien Säure von Formel I mit einer geeigneten Base, z.B. mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, in wässriger Lösung oder durch ein metathetisches Verfahren mit

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einem entsprechenden Salz gebildet. Bei Verwendung einer stark basischen Verbindung muß dafür gesorgt werden, z.B. indem man die Temperatur ausreichend niedrig hält, daß die Verbindung von Formel I nicht hydrolysiert odei anderweitig zersetzt wird. Das pharmazeutisch brauchbare Salz kann aus der Reaktionsmischung z.B. durch Lösungsmittelausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, z.B. Gefriertrocknung, gewonnen werden. 110

V/eiter schafft die vorliegende Erfindung auch ein pharmazeutisches Präparat, das (vorzugsweise weniger als 80 und insbesondere weniger als 50 Gew.-?Q einer Verbindung der Formel I oder.eines pharmazeutisch brauchbaren Derivates derselben in Kombination mit einem pharmazeutisch brauchbaren Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Geeignete Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger sind z.B.: für Tabletten, Kapseln und Dragees: mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat, Diatomeenerde, Zucker, wie Lac-

M tose, Dextrose oder Mannit, Talkum, Stearinsäure, Stärke, Natriumbicarbonat und/oder Gelatine; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; und für Inhala- ! tionsprodukte: grobe Lactose. Die Verbindung von Formel I t oder ihr pharmazeutisch brauchbares Derivat liegt zweckmäßig!

in einer Form mit einem durchschnittlichen Massendurch- j messer von 0,01 bis 10 Micron vor. Die Präparate können auch! geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Netz- ! mittel, Mittel zum Löslichmachen, Süßen sowie Färbe- und i Aromamittel enthalten. Gegebenenfalls können die Präparate in Depot-Form formuliert werden. Erfindungsgemäß werden Präparate zur oesophagealen Verabreichung bevorzugt, die ihren Inhalt in den gastro'intestinalen Trakt abgeben.

Die 5-Tetrazolyl- und (N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidogruppen haben die folgenden Formeln XVII bzw. XVIII:

ΤΓ3ΤΠΠ3ΤΓ7ΤΓ8~2 Ο"

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μ ν

^ I

II win

\m N ^N N ι

H H

s Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende I

Erfindung. j

j Beispiel 1_ ι

ι 10 k,5-Dioxo-4H,5H-thiopyrano/3,2-f7benzpyran-2,7-dicarbonsäure j j (a) Athyl-6-hydroxy-4-oxo-4H-ⁱl-benzothiopyran-2-carboxylat j

^! 20 g o-Hydroxy-A-oxo-AH-i-benzothiopyran^-carbonsäure
I wurden in 500 ecm Äthanol über Nacht mit einigen Tropfen ' \ is konz. Schwefelsäure als Katalysator zum Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und
in Wasser getränkt, der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation of Äthanol \ 120 erhielt man 13,7 g (61 %) eines gelben Feststoffes mit . * einem VF. von 216-217°C als Produkt. j

·: (b) 2-(2-Carboxy-4-oxo-4H-1-benzothicpyranyl-6-oxy)-but-
! 2-en-1,4-di-säure f

j2ü 10 g Äthyl-6-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-carboxylat,: ^: 5,7 g Dimethylacetylendicarboxylat,und 10 Tropfen "Triton B"
j wurden über Nacht in 200 ecm Äthanol zum Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das erhaltene
] grüne Öl auf einer Kieselsäurekolonne unter Verwendung von
' 30 Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Die das
i Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und
! eingedampft und lieferten'12,0 g eines Öles. _;

j Das Öl wurde mit 7,2 g Natriumbicarbonat, 200 ecm Wasser I 135 und 50 ecm Äthanol 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, die

! Mischung wurde abgekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert

j und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte |

j wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO_z getrocknet, fil- \

I triert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit \

L- - j

D3ÖQÖ9/082Ö

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Äther verrieben und der erhaltene Feststoff abfiltriert
und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5,6 g (42 %). Laut NMR
Spektrum war das trans-Isomere vorherrschend.

(c) 4,5-Dioxo-4H,5H-thiopyrano/5,2-f7benzopyran-2,7-

dicarbonsäure

5,6 g 2-(2-Carboxy-4-oxo-4H-1-benzothiopyranyl-6-oxy)-but-

2-en-1,4-di-säure wurden zu 25 ecm auf 0⁰C abgekühlter

Chlorsulfonsäure zugefügt, die Mischung 90 Minuten auf 60⁰C
erhitzt, die Lösung abgekühlt und vorsichtig auf gestoßenes
Eis gegossen; der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und
lieferte nach Umkristallisation aus Diniethylsulfoxid einen
blaß grünen Feststoff; dieser wurde in einer gesättigten

ib Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung mit verdünnter' Salzsäurelösung angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert ₍ und getrocknet und betrug 1,8 g (34 %) mit einem F. von ' 280⁰C. Die Charakterisierung erfolgte durch NMR. \

(d) Dinatrium-4,5-dioxo-4H,5H-thiopyrano/3,2-f_7benzopyran- ; 2,7-dicarboxylat i

1.49 g 4,5-Dioxo-4H,5H-thiopyrano/3,2-f7benzopyran-2,7- · dicarbonsäure und 0,788 g Natriumbicarbonat wurden in 25 ecm j Wasser gelöst und die Lösung filtriert und auf 0⁰C abgekühlt.) Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und unter I Vakuum getrocknet; Ausbeute 0,8 g (49 %). j

Analyse für C₁₄H₄Na₃O₇S + 14,9 % H₂O ■

ber.: C 39,5 H 2,6 j

gef.: C 39,4 H 2,5 \

_3Ü Beispiel 2 '>

Dinatrium-4,6-dioxo-10l-propyl-4H,6H-thiopyrano/3,2-g7-1- \ benzopyran-2,8-dicarboxyla't ·

(a) 0-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)-N,N-dimethylthio- j carbamat j

5 g 2,4-Dihydro-3-propylacetophenon. 4,3 g Kaliumcarbonat '

—chloria '

und 4,1 g N,N-DimethylthiocarbamoyV wurden in 100 ecm trockenem Aceton 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann
über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Eingießen in Wasser

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_„__2932^Jj^

wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet und lieferte 7,0 g Produkt, das laut NMR und MS Analyse dem gewünschten Produkt entsprach.

(b) S-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat i

1 g des Produktes aus Stufe (a) wurde zu 20 ecm zum Rück-

\ fluß erhitztem Diphenyläther zugefügt, die Reakticnmischurig i I

; ίο nach der Zugabe weitere 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt, :

! abgekühlt und der Diphenyläther durch Destillation unter ;

j vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit j

40-60° Petri lather (in festem CO₂ gekühlt) behandelt und ^;

' das feste Produkt abfiltriert und getrocknet. So erhielt ^:

^: i:> man 0,7 g des gewünschten Produktes (laut NMR und MS :

Analyse). ,

j (c) 2-Hydroxy-4-mercapto-3-propylacetophenon j 0,7 g des Produktes aus Stufe (b) und 50 ecm 10-%iges wäss- ; ! 20 riges Natriumhydroxid wurden in 20 ecm Methanol 5 Stunden j j unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung^: wurde abgekühlt, in 10-%ige Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft; so erhielt man , 2b 0,5 g Produkt, das laut NMR und MS Analyse der geforderten · Struktur entsprach

(d) 51,3 g des Produktes aus Stufe (c) wurden mit 4s,3 g Kaliuiiihydroxid in 300 ecm Wasser behandelt und bis zum vollständigen Lösen geschüttelt. Zur obigen Lösung wurden 41,3 g AcetylendJcarbonsäure-rannokaliumsa]z, in 20 ■ ecm Wasser suspendiert, zugefügt und die Reaktionsmischung auf dem Dampfbad 30 Minuten unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Nach Abkühlen in Eis,und Ansäuern mit konz. SaIzsäure wurde der erhaltene Niederschlag nut Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel ^; wurde abgedämpft und der Rückstand mit 40-60° Petroläther j verrieben, abfiltr'.e.-t und getrocknet. So erhielt man \

„ j

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51,4 g des gewünschten Produktes*, dessen Struktur durch MMFt j und MS Analyse bestätigt wurde. j

(e) e-Acetyl-T-hydroxy-^oxo-B-propyl-^H-i-benzothiojiyran- j 2-carbcnsäuFe j 2 g des Produktes aus Stufe (d) wurden 30 Minuten mit 15 ecm) Polyphosphorsäure erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in ! Eis/Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser ;

io gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abge- j

: dampft und der Rückstand mit Äther verrieben, abfiitriert :

: und getrocknet. So erhielt man 0,3 g Produkt, das nach i

Umkristallisation einen F. von 245-246⁰C hatte. :

Analyse für C₁₅H^O₅S i

,0 ber.: C 58,5 H 4,6 S 1<\5 % ■;

gf.'f.: C 5:.,4 H 4,67 S 10,3 % [

(f) Äthyl-6-acetyl-7-hydroxy-4-oxo-&-propyl-4H-1-benzothiopyran-2-carboxylat

1° g des Produktes aus Stufe (e) wurden 24 Stunden in 350
ecm Äthanol, das vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigt worden war, zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wirde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert,
dieser wurde mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterließ 7,5 g eines Rückstandes, dessen
Struktur' durch NMR und MS Analyse bestätigt wurde.

(g) Diäthyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-thiopyrano/3,2-g7-1-benzopyran-2,8-dicarboxylat

7,5 g des Produktes aus Stufe (f) und 24,4 ecm Diäthyloxalat wurden in 200 ecm trockenem Dimethylformamid zu 4,3 g mit Äther gewaschenem, 5O-96igem Natriumhydrid in 250 ecm Dimethylformamid unter Rühren und Stickstoff zugefügt. Nach ; der Zugabe wurde weitere 24 Stunden gerührt, dann in Eis/ j Wasser gegossen und in Äthylacetat extrahiert; dieses wurde | getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. So erhielt man einen roten Feststoff, der zu 100 ecm Äthanol, die vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff ge-

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sättigt worden waren, zugefügt und 15 Minuten zum Rückfluß j erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel b abgedampft; so erhielt man 4,9 g des gewünschten Produktes, dessen Struktur durch NMR und MS Analyse bestätigt wurde.

(h) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-thiopyrano/3,2-g7i-benzopyran-2,8-dicarbonsäure

ίο 2,7 g des Produktes aus Stufe (g) in 100 ecm Eisessig und 6 ecm 48-#iger wässriger Bromwasserstoffsäure wurden 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 3 ecm; wässriger Bromwasserstoffsäure wurde über Nacht weiter zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abkühlen gelassen und

is der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und unter Vakuum bei 80⁰C 3 Stunden getrocknet. So erhielt man 2,0 g des gewünschten Produktes mit einem F. von 308-310⁰C (u.Zers.) ,

Analyse für C₁₇H₁₂O₇S

:-o ber.: C 56,7 H 3,3 S 8,9 %
gef.: C 56,1 H 3,4 S 8,9 %

(i) g

1-benzopyran-2,8-dicarboxylat ;

ά 1,935 g des Produktes aus Stufe (h) und 0,903 g Natriumbicarbonat in 50 ecm dest. Wasser wurden bis zum vollständigen Lösen geschüttelt. Die Lösung wurde filtriert und das FiI-trat zu 2,2 g des gewünschten Produktes gefriergetrocknet. Analyse für C₁₇H₁₀Na₃O₇S 8,3 % Wasser

_j(, ber.: C 46,3 H 3,21 %
gef.: C 46,3 H 3,25 %

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In den obigen Formeln haben die verschiedenen Reste bezüglich der verschiedenen Definition insbesondere folgende Bedeutung: Alkyl: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, , tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl', Ist eine Alkylgruppe nicht definiert, so enthält sie bis zu 8, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome.

Alkoxy: OAlkyl, v/obei der Alkylrest wie oben definiert ist. Alkenyl: Vinyl, Propenyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl. ίο Halogen: Cl, 3r, F oder J

niedrig Alkanoyl: Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Iso-

butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl. Ester: vorzugsweise von geradekettigen oder verzweigten Alkanolen mit 1 bis 12 C-Atomen, Alkandiolen mit 2 bis 12 C-Atomen (Bisester eingeschlossen); die Alkylkette der Ester kann dabei mit einer Alkanoyloxygruppe (mit 2 bis 8 C-Atomen) oder einer Dialkylaminogruppe (C,,^, vorzugsweise C_{1 9}) substituiert sein.

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Claims

P B\t entansprüche
1.-1 Verbindungen der Formel Ii

in welcher ein benachbartes Paar von Rc, Rg, Ry und R_Q j eine Kette -COCH-CE-O- bildet und die restlichen Substi- ; tuenten R₅ bis Rq, die gleich oder verschieden sein können, ί jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Halogen, Alkenyl, · Alkoxy oder -NR₁R₂ stehen, wobei R₁ und R₂, die gleich oder \ verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl ■ stehen, und E für -COOH, eine 5-Tetrazolylgruppe oder eine \

(N-Tetrazol-5-yl)-carboxamidogruppe steht, :

und deren pharmazeutisch brauchbare Derivate.

!

■ t

2.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, j daß, wenn sie Kohlenstoff enthalten, die Substituenten R₁, ^R _o und R bis R jeweils bis zu 8 C-Atome enthalten. : ² 5 8

ι 3.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß, wenn sie Kohlenstoff enthalten, die Substituenten R.,

■a R₂ und Rc bis R_Q jeweils bis zu 4 C-Atome enthalten. ·

4.- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Re bis R_Q für Wasserstoff, Methoxy, Propyl,
Allyl, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom, Mono- oder Dimethylamine

oder Hydroxy stehen. I

5.- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn- \

zeichnet, daß die Kette -COCH=CE-O- in der Rg und R₇ oder i

in der R₅ und Rg Stellung gebunden ist. j

■ ;

6.- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekenn- ;

zeichnet, daß E für -COOH steht. i

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ORIGINAL INSPECTED

.j. 29328U

7·- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 in Form ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze.

8,- 4,5-Dioxo-AH,5H-thiopyrano/3,2-f7benzopyran-2,7-dicarbonsäure, 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-thiopyrano/3,2-gy-1-benzopyran-2,8-dicarbonsäure und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze.

9.- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch brauchbaren Derivates derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für -COOH steht, durch selektives Hydrolysieren oder Oxidieren einer Verbindung der Formel II **s^a

in welcher R^a bis R_Qa dieselbe Bedeutung wie R₅ bis R_Q haben mit der Ausnahme, daß ein benachbares Paar von R=a bis R_Qa für eine Kette der Formel -COCH=C(D₁)O- stehen kann und

einer oder beide Substituenten D und D₁ für eine in eine -COOH Gruppe hydrolysierbare oder oxidierbare Gruppe stehen

und der andere für eine -COOH Gruppe steht, herstellt; (b) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für -COOH steht, oder einen Ester derselben durch Cyclisation einer Verbindung der Formel III:

^S-C(C00H)»CHCO0H III

Ί" J

ft_ab

oder einen Ester derselben,

in welcher R=b bis R_&b dieselbe Bedeutung wie R= bis Rg haben mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R^b bis R_Qb für das Paar der Gruppen -H und -0-C(COOH)=CH-COOH oder einen Ester derselben stehen kann, herstellt;

(c) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für -COOH steht, durch Cyclisation einer Verbindung der Formel V:

.COOH V

oder einen Ester derselben,

in welcher R^c bis RgC dieselbe Bedeutung wie R- bis R_Q haben mit der Ausnahme, daß ein benachbartes Paar von R₍ bis RgC statt der Bildung einer Kette -COCH=C(COOH)-O-

für das Paar der Gruppen: j

(i) -COCH₂CO-COR" und -OM oder ein Halogenatom oder (ii) -H und -0-C(COR")=CH-COR"

steht, wobei R" für -OM oder eine in dieses hydrolysierbare Gruppe steht und

M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, herstellt und notwendigen- oder gegebenenfalls die Gruppe -COR" in eine Gruppe -COOM hydrolysiert;

(d) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für eine 5-Tetrazolylgruppe steht, durch Umsetzung einer entsprechen-

den Verbindung der Formel I, in welcher E für -CN steht, mit einem Azid in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel herstellt; oder

(e) eine Verbindung der Formel I, in welcher E für eine (N-Tetrazol-5-yl)-carboxyamidogruppe steht, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher E für -COOH steht, oder eines Säurehalogenides, Esters oder gemischten Anhydrids derselben mit 5-Aminotetrazol herstellt und

au notwendigen- oder gegebenenfalls den Ester der Verbindung der Formel I hydrolysiert und/oder die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch brauchbares Derivat derselben umwandelt.

10,- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 8 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.

Der Patentanwalt:

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