DE2739277C2

DE2739277C2 - Prostaglandinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE2739277C2
Application number: DE2739277A
Authority: DE
Inventors: Elias James Cambridge Mass. Corey; James Frederick Stonington Conn. Eggler
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-09-15
Filing date: 1977-08-31
Publication date: 1982-06-09
Also published as: GB1539364A; NL7710065A; IE45773L; NL169739C; IE45773B1; LU78116A1; NL169739B; FR2364912B1; DE2739277A1; BE858682A; DK408377A; JPS5755719B2; JPS5337653A; FR2364912A1

Description

R⁴O

oder

H OR

in der R⁴ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise unter schwach sauren Bedingungen abspaltet.

3. Verwendung eines Prostaglandinderivates gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Bluthochdruck.

Die Erfindung betrifft 11-Deoxy-ll-oxaprostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel

worin R¹ und R² voneinander verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen, sowie deren Enantiomere und deren pharmazeutisch verträgliche Basensalze.

Bei den Prostaglandinderivaten gemäß DE-OS 23 55 731 und DE-OS 25 55 210 besitzt der 5gliedrige Ring überhaupt kein Sauerstoffatom. Bei den Prostaglandinderivaten, wie sie in der Literaturstelle Tetrahedron Letters (1974), 905—908 offenbart werden, sitzt das Sauerstoffatom im 5gliedrigen Ring in der

to 10-Stellung und nicht in der 11-Stellung. Die Verbindungen, wie sie in dieser Literaturstelle offenbart werden, sind daher Lactone, während die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate Keto-Äther darstellen. Natürliche Prostaglandine der Ε-Reihen bewirken eine große Vielzahl von biologischem und pharmakologischem Ansprechverhalten sowohl in vitro als auch in vivo. Beispielsweise stimulieren Prostaglandine der Ε-Reihen die glatte Uterusmuskulatur, besitzen hypotensive, diuretische, bronchodilatatorische und antilipo- lytische Aktivitäten und sie besitzen weiterhin Einflüsse auf die Blutplättchenaggregation und die Magensäuresekretion. In diesem Zusammenhang wird auf Bergstrom et al. Pharmacological Reviews 20, 1 (1968) und Caton, Progress in Medicinal Chemistry, Butterworths Publications, Ltd, London (1971), Band 8, Seiten 317 verwiesen. Jedoch beschränkt diese Vielfalt von pharmakologischen Aktivitäten oftmals die medizinische Brauchbarkeit der Prostaglandine der Ε-Reihen, da nicht erwünschte Nebeneffekte erzielt werden, wenn die Verbindungen zur Behandlung eines besonderen, klinischen Symptoms oder eines Krankheitszustandes verwendet werden sollen.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von bestimmten Prostaglandinderivaten der Ε-Reihen, wel ehe vorteilhafte medizinische Eigenschaften aufweisen, jedoch eine größere Spezifität hinsichtlich der Wirkung besitzen. Insbesondere liefert die Erfindung Prostaglandinderivate der Ε-Reihen, welche den Blutdruck bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen erniedri gen, jedoch wesentlich reduzierte Antifruchtbarkeitsei- genschaften aufweisen.

Obwohl die Herstellung von racemischem 11-Deoxy-11-oxaprostaglandin Ei und seinem C-15-Epimeren bereits beschrieben wurde (Tetrahedron Letters, 32 [19741 S. 2733), wurde keine hypotensiven Eigenschaften oder Antifruchtbarkeitseigenschaften für diese Verbindungen angegeben. Sie wurden als nur 0,05fach bis 0,005fach so wirksam wie PGE2 bei der In-Vivo-Untersuchung auf Aktivität zur Kontraktion der glatten Muskulatur bei dem Dickdarm der Wüstenmaus bezeichnet 11-Deoxy-ll-oxaprostaglandin E2 und sein C-15-Epimeres wurden von Hanessian et al. und von Vlattas et al, Tetrahedron Letters, 46 (1974), S. 3983 und 51/52 (1974), S. 4451 beschrieben, jedoch wurden keine pharmakologischen Eigenschaften für diese Verbindungen angegeben.

16-Phenyl-0)-tetranorprostaglandine und 16-Phenoxy-co-tetranorprostaglandine der Ε-Reihen wurden beispielsweise in den deutschen Offenlegungsschriften 21 54 309 bzw. 22 23 365 beschrieben.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate sind ersichtlich aus dem nachstehenden Versuchsbericht, worin ein erfindungsgemäßes Prostaglandinderivat (Verbindung A) mit

μ Prostaglandin E₂ verglichen wird. Im Vergleichsversuch 1 wird gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung A etwa die gleiche Fähigkeit zur Verminderung des Blutdruckes aufweist wie Prostaglandin E₂. Es ist

bekannt, daß PGE2 ein sehr wirkungsstarkes hypertensives Mittel darstellt Dennoch wird die Brauchbarkeit von PGE2 durch verschiedene andere Eigenschaften behindert, die die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate nicht besitzen. Aus den Vergleichsversuchen 2, 3 und 4 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung A im wesentlichen nicht aktiv ist als Bronchodilator, als Uterusstimulans und als antisektretorisches Mittel.

Vergleichsverbindungen Verbindung A

Prostaglandin E₂ (PGE₂)

COOH

HO

OH

Vergleichsversuche 1. Blutdruck beim Hund

Mongrelhunde beiderlei Geschlechts, 7—10 kg Körpergewicht wurden anästhetisiert mit Natrium-Pentobarbital, 35 mg/kg i. v. Der Blutdruck in der Femoralarterie wurde gemessen entweder mit einem Quecksilbermanometer und aufgezeichnet auf Rauchpapier oder mit einem »Transducer« (Statham, Modell 23b) und aufgezeichnet mit einem Physiograph (Narco Biosystems, Modell 4). PGE₂ und Verbindung A wurden in Äthanol aufgelöst, dann mit Salzlösung verdünnt und aliquote Teile dieser Lösungen wurden in die Femoralvene eingeführt Die Ergebnisse sind dargestellt als minimale Wirkungsdosen (Schwellendosis), welche eine wiederholbare Änderung im Blutdruck bei mindestens 2 Hunden bewirkten.

2. Bronchodilation

Die Wirksamkeit von PGE₂ und Verbindung A gegenüber einer durch Histamin induzierten Bronchokonstriktion wurde gemessen an wachen weiblichen Reed-Willet-Meerschweinchen, 200—250 g, gefastet 18—24 Stunden, nach einer Modifikation der Methode von Van Arman, Miller und O'Malley, Journal of Pharmocology, 133, 90 (1961). PGE₂ und Verbindung A wurden in 90%igem Äthanol in einer Konzentration von 0,28 mM gelöst und die Lösung wurde vernebelt während einer Minute in einem 8x8x12" Plexiglasbehälter durch einen Vaponephrine-Nebulator (Vaponephrine Co., Edison, N. J.) mittels Druckluft, 6,5 psi. Die Tiere inhalierten PGE₂ bzw. die Verbindung A während 1 Minute der Vernebelungsperiode und der darauffolgenden Minute und wurden dann in einen anderen Plexiglasbehälter gebracht gleicher Ausdehnung, in welcher eine 0,2%ige wäßrige Lösung von Histamin-di-

hydrochlorid vernebelt worden war während der vorhergehenden Minute. Nach einer Minute wurde der Respirationsstatus der Tiere nach folgenden Kennzahlen beurteilt:

0 = normale Atmung;

1 = leicht tiefere Atmung;

2 = schwere Atmung;

3 = sehr schwere Atmung und Ataxie;

4 = Bewußtlosigkeit

Die Punktzahlen für Gruppen von 8 Tieren wurden zusammengezählt und verglichen mit Tieren die nur dem Lösungsmittel ausgesetzt worden waren und der Unterschied wurde als % Schutz ausgedrückt

3. Meerschweinchenuterus

Weibliche, nullipara Meerschweinchen, 300—400 g Körpergewicht, nicht in Estrus, wurden getötet durch Nackenbruch. Die Uteri wurden entfernt und aufge hängt in einem 2 mL Gewebebad enthaltend modifizier te Krebslösung von 37°C und die Uteruskontraktionen wurden gemessen mit einem Linearbewegungs-Transducer (Phipps and Bird, Modell ST-2). Die Gewebe wurden wählend 20—30 Minuten stabilisieren gelassen und wurden dann PGE₂ bzw. der Verbindung A ausgesetzt, gewaschen und auf Standardbedingungen zurückkommen gelassen. Alle Bestimmungen stellen einen Durchschnitt für die Wirkungen bei mindestens 3 individuellen Geweben bei jeder Konzentration des Wirkstoffes dar. Die Ergebnisse, die bei der Verbindung A erhalten wurden, wurden verglichen mit den, die mit PGE₂ erhalten wurden jeweils am gleichen Gewebe. Die Wirksamkeit wurde bestimmt aus der Wirkungs-Reaktions-Kurve.

4. Sekretionshemmung

Die Verfahrensweise von Ghosh und Schild, British Journal of Pharmacology, 13, 54 (1958) wurde befolgt, wobei die kontinuierliche Aufzeichnung des pH-Wertes modifiziert wurde zu Monitor-Wirkstoff-induzierte pH-Änderungen in der anästhetisierten Ratte. Die gastrischen pH-Änderungen wurden verfolgt mit einem Heath-pH messenden Elektrometer (Modell EV-20-11), angeschlossen an einen Heath-Recorder (Modell

EU-20B).

Die gastrische Säuresekretion wurde stimuliert mit Penta-Gastrin (8,3 μg/ml) (Pentavlon-Ayerst) durch einen eingeführten Katheder in die Femoralvene mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1,2 mL/h. PGE₂ bzw. Verbindung A wurde intravenös eingeführt (50 μg/kg) durch eine Kanüle in der Jugularvene, nachdem die pH-Werte der gastrischen Flüssigkeit einen stabilen Standardwert erreicht hatte. Der Magen wurde durchtränkt mit einer Salzlösung (37 ±1⁰C) mit einer Geschwindigkeit von 2,9 mL/min mittels einer Harvard-Zweikanal-peristaltischen Pumpe. Die Ergebnisse für die Verbindung A sind ausgedrückt als °/o des PGE₂-Effektes auf den pH-Wert des gastrischen Ausflusses (Wirksamkeit χ Dauer).

Ergebnisse der Vergleichsversuche

Die Schwellendosis sowohl für PGE₂ als auch für die erfindungsgemäße Verbindung A betrug 0,1 mcg/kg.

Bei einer Dosierung von lOOmcg/ml ergab PGE₂ einen 100%igen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion. Bei 100mcg/ml ergab die Verbindung A keinen Schutz.

3. Die Verbindung A zeigte eine Aktivität von nur 03% von derjenigen von PGE2.

4. Die Verbindung A zeigte keine Aktivität als sekretionshemmendes Mittel. PGE2 demgegenüber zeigte eine signifikante antisekretorische Aktivität bei einer Dosierung von 50 mcg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders wertvoll zur Erniedrigung des Blutdrucks bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.

Prostaglandine besitzen drei Asymmetriezentren, d. h. drei asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome. In der Beschreibung der Erfindung bedeutet die Bindung eines Substituenten an den Tetrahydrofuranring in gebrochener Linie, daß der Substituent sich unterhalb der Ebene des Tetrahydrofuranringes befindet Eine solche Bindung wird als «-Konfiguration bezeichnet Umgekehrt bedeutet die Bindung eines Substituenten an den Tetrahydrofuranring in ausgezogener Linie, daß die Bindung dieses Substituenten oberhalb der Ebene des 5gliedrigen Ringes erfolgt Diese letztere Bindung ist auch als /^-Konfiguration bekannt Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen dieselben absoluten Konfigurationen bei C-8 und C-12 wie die natürlich vorkommende Prostaglandine, und sie werden als Derivate von Prostansäure bezeichnet Verbindungen mit absoluten Konfigurationen bei C-8 und C-12, die beide umgekehrt zu dem in den natürlich vorkommenden Prostaglandinen gefundenen sind, werden als Derivate des Enantiomeren von Prostansäure bezeichnet

Wenn R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Hydroxylgruppe sind, besitzt das Kohlenstoffatom, an welches R¹ und R² gebunden sind, dieselbe absolute Konfiguration wie bei natürlich vorkommendem PGEi und PGE₂. In Übereinstimmung mit der üblichen stereochemischen Bezeichnung von Prostaglandinen wird für eine solche Verbindung angegeben, daß die Hydroxygruppe in der «-Konfiguration vorliegt.

Die erfindüngsgemäßen Prostaglandinderivate können dadurch erhalten werden, daß man die Schutzgruppe R⁴ aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

45

50

55

bO

H OR

in der R⁴ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, in an sich b5 bekannter Weise unter schwach sauren Bedingungen abspaltet.

Die Hydroxylschutzgruppe R⁴ ist eine solche, die unter schwach sauren Bedingungen leicht abgespalten wird, z. B. eine 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl-, 1-Äthoxyäthyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe.

Eine besonders geeignete Schutzgruppe R⁴ ist die 2-Tetrahydropyranylgruppe, und ihre Abspaltung kann durch Behandlung mit wäßriger Essigsäure bei oder in der Nähe von 25° C erreicht werden. Die Reaktion erfordert mehrere Stunden, um praktisch abgeschlossen zu sein, z. B. von 10 bis 40 Stunden.

Ein epimeres Gemisch kann durch Chromatographie auf Kieselgel gespalten werden. Das Isomere, worin R¹ eine Hydroxygruppe und R² ein Wasserstoffatom sind, d. h. bei welchem C-15 die (R)-Konfiguration besitzt ist die weniger polare Verbindung der beiden Isomeren, und es wird aus der Säule vor dem Isomeren, worin R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Hydroxygruppe sind, eluiert

Wegen der sauren Eigenschaften der Carboxylgruppe bilden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und die Enantiomeren hiervon Salze mit basischen Verbindungen. Salze von besonderem Wert sind Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze wie auch die mit organischen Aminen gebildeten Salze. Besonders wertvolle Salze sind die Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze.

Die Salze werden nach Standardarbeitsweisen für Prostaglandinverbindungen hergestellt Solche Arbeitsweisen umfassen das Inkontaktbringen der sauren und der basischen Bestandteile, üblicherweise in einem Molverhältnis von 1 :1, in einem wäßrigen, nicht-wäßrigen oder partiell wäßrigen Medium, wie dies gerade geeignet ist Sie werden dann durch Filtration, durch Ausfällung mit anschließender Filtration, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im Fall von wäßrigen Lösungen durch Gefriertrocknung (Lyophilisierung) gewonnen, je nachdem welche Arbeitsweise geeignet ist Basische Mittel, die vorteilhafterweise bei der Salzbildung verwendet werden, umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide wie auch Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Typische Vertreter solcher Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin und Octylamin, sekundäre Amine wie Diäthylamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tertiäre Amine wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimetnylanilin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-en, Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid und Magnesiumäthoxid. Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat sowie Bicarbonate wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat

Die hypotensiven Mittel gemäß der Erfindung werden normalerweise bei einer Dosierung von etwa 0,01 bis 1,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in einer einzelnen oder in unterteilten Dosen appliziert

Die folgenden Beispiele und Präparationen dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die IR-Spektren wurden an Lösungen in Chloroform gemessen, und die bestimmenden Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen, cm-', angegeben. Die kernmagnetischen Resoi.r.nzspektren (NMR-Spektren) wurden bei 60 MHz an Lösungen in Deuterochloroform (CDCI3) gemessen, und die Spitzenstellungen sind in Teilen pro Million (ppm), verschoben zu Tetramethylsilan angegeben. Die folgen-

den Abkürzungen für die Spitzenformen werden verwendet:

s = Singulett;

d = Dublett;

t = Triplett;

q = Quartett und

m = Multiplen.

Beispiel

9-oxo-15-hydroxy-16-(3-tolyl)-11 -deoxy-11 -oxa-G)-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure

Eine Lösung von 150 mg 9-Oxo-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(3-tolyl)-l 1-deoxy-1 l-oxa-<u-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure in 15 ml eines 65 :35-Gemisches von Eisessig-Wasser wurde bei 25° C während 12 Stunden aufbewahrt und dann im Vakuum eingedampft. Das erhaltene öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel unter Verwendung von Mischungen von Äther und Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Hierbei wurden 25 mg 9-Oxo-15-hydroxy-16-(3-tolyl)-11 -deoxy-11 -oxa-co-tetranor-cis-S-trans-13-ent-prostadiensäure erhalten. Das NMR-Spektrum des Produktes zeigte Absorptionen bei 7,00 (s, 4H), 5,83 (m, 4H), 5,33 (m, 2H), 3,95 (t, 1 H) und 2,20 (s, 3H) ppm.

Herstellung von Ausgangsprodukten
A)Methyl-3-(2,2-dimethyI-4-dioxolanyI)-acrylat

Zu einer eisgekühlten, kräftig gerührten Lösung von 97,0 g = 0,370 Mol l,2:5,6-Diisopropyliden-D-mannit in 800 ml Äthylacetat wurde in Portionen Bleitetraacetat hinzugegeben, bis die Lösung eine blaue Färbung bei der Untersuchung mit Stärke-Jodpapier ergab (163,0 g 90%iges Bleitetraacetat waren erforderlich). Das Gemisch wurde für weitere 5 Minuten gerührt, dann wurde es filtriert Das Filtrat wurde zu einem gelben öl eingeengt, dieses wurde destilliert. Die zwischen 51 und 57° C bei etwa 10 mm Hg siedende Fraktion wurde aufgefangen. Ihr Gewicht betrug 71,7 g und sie enthielt 63 Mol-% Isopropyliden-D-glyceraldehyd und 37 Mol-% Essigsäure, wie durch NMR festgestellt wurde.

Zu einer gerührten Suspension von 36,5 g = 0,76 Mol einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 1200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 138,0 g = 0,76 Mol Trimethylphosphonoacetat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 60 Minuten gerührt, und dann wurde das zuvor hergestellte Gemisch von Isopropyliden-D-glyceraldehyd-Essigsäure tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 25 Minuten gerührt, dann wurden 250 ml Wasser zugesetzt Die Masse des Tetrahydrofurans wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende, wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÜ4 getrocknet und zu einem gelben öl konzentriert, dieses wurde destilliert Die zwischen 67 und 70⁰G (0,1 mm Hg) siedende Fraktion wurde gesammelt, wobei 71,0g der in der Oberschrift genannten Verbindung als klare, farblose Flüssigkeit erhalten wurden.

B) Methyl-3-vinyl-3-(£2-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionat

Zu einer unter Stickstoff bei 0"C gerührten Lösung von 10,54 g = 167 mMol Isopropylsnlfid und 1G£6 g = 53,6 mMol Kupfer(I)-jodid in 40 ml trockenem Äther wurden 43_?0ml = 103,4 mMol einer 2,4M Lösung von Vinyllithium in Äther hinzugesetzt. Die Geschwindig-, keit der Zugabe wurde derart eingeregelt, daß die Reaktionstemperatur 30° C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 30 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von 5g = 26,8 mMol MethyI-3-(2,2-dimetyl-4-dioxolanyl)-acrylat in 30 ml Äther tropfenweise unterhalb von 45° C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei ca. 25° C für 30 Minuten gerührt, dann wurde es in 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung, die auf pH = 8 mit Ammoniumhydroxid gepuffert worden war, eingegossen. Es wurden etwa 100 ml Äthylacetat hinzugegeben, und das Zweiphasensystem wurde filtriert. Die organische Phase wurde entfernt, die wäßrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert, und dann wurden die vereinigten Äthylacetatphasen mit einer weiteren Menge von gesättigter, auf pH = 8 mit Ammoniumhydroxid gepufferter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Schließlich wurde die Äthylacetatlösung getrocknet, filtriert und

eingeengt wobei 13,4 g der in der Überschrift genannten Verbindung in roher Form erhalten wurden.

Reinigung des Produktes

Eine Lösung von 6,08 g des entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung hergestellten MethyI-3-vinyl-3-(2,2-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionates in 32,2 ml I₁ON Natriumhydroxidlösung und 16 ml Äthanol wurde bei Zimmertemperatur während 17 Stunden unter Stickstoff gerührt Zu diesem Zeitpunkt wurden die Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mehrere Male mit Äther gewaschen. Die Ätherwaschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit Wasser extrahiert Der wäßrige Extrakt wurde mit dem Rückstand, der mit Äther gewaschen worden war, vereinigt Zu der so erhaltenen, wäßrigen Lösung wurden 50 ml Äthylacetat hinzugegeben, und das Zweiphasensystem wurde auf 0°C abgekühlt. Das Zweiphasensystem wurde dann auf pH = 4,5 mit 6N Salzsäure angesäuert und bei pH = 4,5 und O⁰C für weitere 5 Minuten gerührt Nachdem die Trennung der Schichten aufgetreten war, wurde das Äthylacetat entfernt und die wäßrige Schicht: wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über MgSC>4 getrocknet und eingedampft wobei 3-Vinyl-3-(2,2-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionsäure als gelbes öl in einer Menge von 2^5 g erhalten wurde.

Diese 2^5 g von 3-Vinyl-3-(2^-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionsäure, die oben erhalten worden waren,

so wurden in 10 ml Äther aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 233 mMol Diazomethan in Äther hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten gerührt, dann wurde tropfenweise Eisessig hinzugegeben, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte. Die erhaltene, ätherische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSd) und konzentriert Hierbei wurden 230 g Methyl-3-vinyl-3-{2^-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionat als gelbes öl erhalten.

Qcis-^Vmyl-^hydroxymethyl-y-butyrolacton

Eine Lösung von 19,8 g Methyl-3-vinyi-3-{2^-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionat in 150 ml eines 65:35-Gemisches von Eisessig-Wasser wurde bei Zimmertemperatur für 17 Standen gerührt Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde in Benzol aufgelöst, dieses wurde durch Abdampfen entfernt Der Arbeitsvorgang der Zugabe von Benzol und seiner

Entfernung durch Abdampfen wurde mehrere Male wiederholt, um die letzten Spuren von Essigsäure zu entfernen. Hierbei wurde ein dunkler Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie auf 400 g Kieselerdegel unter Verwendung von Mischungen von ί Diehlormethan und Äther als Elutionsmittel gereinigt wurden. Die Konzentration der geeigneten Fraktionen lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung als klares, hellgelbes öl in einer Menge von 8,10 g.

Das Produkt wurde durch Pampfphasen-chromatographie analysiert. Diese zeigte, daß das Produkt aus 84% der Hauptverbindung sowie 16% des Epimeren, in welchem die Stereochemie der Vinylgruppe bei C-3 umgekehrt war, bestand. Die zwei Diastereomeren wurden durch Chromatographie getrennt, und ihre spezifischen Drehungen bei der Z?-Lir.ie von Natrium wurden gemessen. Die Hauptverbindung zeigte [_a] « = +77,3 (c= l; CHCI3), ihr C-3-Epimeres hatte [<x] £=48,5^=1; CHCl₃).

D) 2-(4jJ-Hydroxy-2-hydroxymethyltetrahydrofuran-SjS-ylJ-essigsäure-y-lacton

Eine Lösung von 3,65 g des 84 :16-Gemisches der Isomeren von S-VinyM-hydroxymethyl-y-butyrolacton, welche bei der Präparation 3 erhalten worden waren, 11,5 g 3-Chlorperbenzoesäure und 0,12 ml Trifluoressigsäure in 250 ml Chloroform wurden unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre während 20 Stunden erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde filtriert, mit Äther gewaschen und dann im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf 200 g Kieselerdegel unter Verwendung von Äther und Äther-Äthylacetatmischungen als Elutionsmittel gereinigt Die Konzentration der geeigneten Fraktionen lieferte das in der Überschrift genannte Produkt als Gemisch der Epimeren bei C-2. Die Ausbeute betrug 2,62 g = 76%.

E)2-(4/i-Hydroxy-2-formyltetrahydrofuran-3S-yl)-essigsäure-y-lacton

40

Zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung von 3,0 g 2-{4j3-Hydroxy-2-hydroxymethyltetrahydrofuran-3ßyl^essigsäure-y-lacton und 12,1 g Dicyclohexylcarbodi- imid in 100 ml Benzol, welche 2,74 ml Dimethylsulfoxid enthielten, wurden 4,03 g Pyridiniumtrifluoracetat hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 100 ml Äthylacetat hinzugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben öl konzentriert, welches mit Wasser extrahiert wurde. Die so erhaltene, wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei 2,03 g des in der Überschrift genannten Produktes in Form des Hydrates erhalten wurden. Das Produkt war ein Gemisch der Epimeren bei C-2.

Das NMR-Spektnim des Produktes zeigte Absorptionen bei 5,10 (m, 2H), 4,00 (m, 5H) und 2£3 (m, 3H) ppm.

F) 2-(4^-Hydroxy-2ot-[3-oxo-4-(3-tolyl)-trans-

l-buten-l-yO-tetrahydrofuran-3P-yi)-

essigsäure-y-lacton

60

Zu 7,16 g - 28 mMol Dimethyl-2-oxo-3-(3-totyQ-propylphosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran wurden 993 mg = 25J mMol Natriumhydrid unter Stickstoff bei 25°C hinzugesetzt. Nach 50 Minuten wurde eine Lösung von 2,03 g — 11,7 mMol 2-{40-Hydroxy-2a-formjdtetrahvd^furan-3ß-yl)-essigs4ure-y-lacton in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 10 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 3 ml Eisessig angesäuert, dann wurde es mit einem Überschuß von Äthylacetat verdünnt. Die Äthyiacetatlösung wurde mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselerdegel chromatographiert, wobei 470 mg

2-(4/?-Hydroxy-2«-[3-oxo-4-(3-tolyl)-trans-1 -buten-1 -ylJ-tetrahydrofuran-S/J-ylJ-essigsäure-y-lacton erhalten wurden.

Das NMR-Spektrum des Produktes zeigte Absorptionen bei 7,10 (m, 4H), 5,15 (m, 1 H), 4,40 (t, 1 H), 4,15 (d, 2H), 3,90 (s, 2H) und 2,43 (s, 3H) ppm, und das IR-Spektrum des Produktes (CHCb-Lösung) zeigte Absorptionsbanden mit 1775,1715,1675 und 1630 cm-¹.

G)2-(4jJ-Hydroxy-2«-[3-hydroxy-4-(3-tolyl)-

trans-1 -buten-1 -yl]-tetrahydrofuran-3jj-yl)-

essigsäure-y-lacton

Zu einer Lösung von 470 mg = 1,64 mMol 2-(4/3-Hydroxy-2«-[3-oxo-4-(3-tolyl)-trans-l -buten-1 -yl]-tetrahydrofuran-Sß-ylJ-essigsäure-y-lactonin 17 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt auf —78" C und unter einer Stickstoffatmosphäre, wurden 1,64 ml = 1,64 mMol einer l,0M Lösung von Lithiumtriäthylborhydrid in Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei — 78° C wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml eines 9 :1-Gemisches von Wasser-Essigsäure abgeschreckt Das so erhaltene Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser und anschließend mit Salzlösung gewaschen, unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 50 g Kieselerdegel und Verwendung von Dichlormethan-Äthylacetat (2 :1) als Elutionsmittel gereinigt Hierbei wurden 250 mg 2-(40-Hydroxy-2«-[3-hydroxy-4-{3-tolyl)-trans-1 -buten- l-ylj-essigsäure-y-lacton erhalten.

Das NMR-Spektrum des Produktes zeigte Absorptionen bei 7,10 (m, 5H), 5,75 (m, 2HX 5,10 (q, IH), 4,15 (m, 3H) und 2,15 (s, 3H) ppm, und das IR-Spektrum (CHCb-Lösung) zeigte Absorptionsbanden bei 1770 und 970 cm-'.

Das Produkt ist ein Gemisch der Epimeren bei C-3 der 3-Hydroxy-4-(3-tolyl)-trans-l-buten-l-yl-seitenkette.

H)2-{4p-Hydroxy-2flc-[3-ietrahydropyran-2-ylöxy-

4-(3-tolyl)-trans-1 -buten-1 -ylftetrahydrofuran-

3^-yl)-essigsäure-y-lacton

Zu einer Lösung von 250 mg = 0,868 mMol 2-(4ß-Hydroxy-2«-[3-hydroxy-4-(3-tolyl)-trans-l-butenl-vI]-tetrahydrohiran-3/i-yl)-essigsäiire-j>-lacton in 5 ml Diehlormethan, welche 0,125 ml Dflrydropyran enthalten, wurden 5 mg 4-Toluolsulfonsäure hinzugegeben. Diese Lösung wurde bei ca. 25° C für 30 Minuten gerührt, dann wurde sie mit 50 ml Äther/verdünnt Die Atherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum unter Bildung der in der Überschrift genannten Verbindung konzentriert Das IR-Spektrum des Produktes zeigte Absorptionsbanden bi O¹

Il

I)2-(4/?-Hydroxy-2«-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(3-tolyl)-trans-1 -buten-1 -ylj-tetrahydrofuran-

Sjj-ylj-acetaldehyd-y-hemiacetal

Zu einer Lösung von 456 mg 2-(4j9-Hydroxy-2«-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(3-tolyl)-trans-1 -buten-1 -yl]-tetrahydrofuran-3j?-yl)-essigsäure-y-Iacton in 10 ml Toluol, abgekühlt auf — 78⁰C, unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff, wurden tropfenweise 1,23 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hecan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei — 78°C während 45 Minuten gerührt, dann wurde wasserfreies Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf 25° C erwärmen gelassen, mit einem Überschuß von Äther verdünnt, dann wurde es mit 50%iger Natriumkaliumtartratlösung gewaschen. Die getrocknete Ätherlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 500 mg Rohprodukt erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Äthylacetat (1 :1) gereinigt. Hierbei wurden 250 mg der in der Überschirft genannten Verbindung erhalten.

J) 9ß- Hydroxy-1 S-tetrahydropyran^-yloxy-16-(3-tolyl)-l 1-deoxy-l 1-oxa-w-tetranor-cis-S-trans-13-ent-prostadiensäure

Zu einer Lösung von 958 mg = 2,13 mMol (4-Carboxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 5 ml Dimethylsulfoxid wurden unter trockenem Stickstoff 2,26 ml = 4,18 mMol einer 1.85M Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 260 mg = 0,695 mMol 2-(4/9-Hydroxy-2«-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(4-tolyl)-trans-1 -buten-1 -yl]-tetrahydrofuran-S/f-ylJ-acetaldehyd-y-hemiacetal in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt, dann wurde es auf einen Überschuß

von Eiswasser aufgegossen. Die so erhaltenen, wäßrige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, dann wurde sie auf pH = 3 unter Verwendung von 10%iger Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel gereinigt, wobei Mischungen von Äther und Äthylacetat als Elutionsmittel verwendet wurden. Hierbei wurden 330 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.

Das IR-Spektrum des Produktes (CHCl₃-Lösung) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 1720 cm -'.

K) 9-Oxo-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(3-tolyl)-

11 -deoxy-11 -oxa-cu-ieiranor-eis-S-trans-

13-ent-prostadiensäure

Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 184 mg = 0,402 mMol 9ji-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(3-tolyl)-l 1-deoxy-l l-oxa-a)-tetranorcis-5-trans-l 3-ent-prostadiensäure in 6 ml Aceton wurden unter Stickstoff tropfenweise 0,16 ml = 0,442 mMol Chromsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Minuten bei —10°C gerührt, es wurde 1 Tropfen Isopropanol hinzugesetzt und das Rühren wurde für weitere 5 Minuten bei — 10⁰C fortgeführt Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Äthylacetat verdünnt, und die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Hierbei wurden 150 mg des in der Überschrift genannten Produktes erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

Die bei dieser Präparation verwendete Chromsäure war entsprechend der von Djerassi, Journal of Organic Chemistry, 21 (1956), S. 1547 beschriebenen Methode hergestellt worden.

Claims

Patentansprüche:

1. Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel O

worin R¹ und R² voneinander verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen, sowie deren Enantiomere und deren pharmazeutisch verträgliche Basensalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Prostaglandinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe R⁴ aus einer Verbindung der allgemeinen Formel