DE2640692C3 - Optisch aktive 5- (2-Carboxythiophen5-yl)-16phenoxy- a -tetranor- w tetranor-prostaglandine - Google Patents
Optisch aktive 5- (2-Carboxythiophen5-yl)-16phenoxy- a -tetranor- w tetranor-prostaglandineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft optisch aktive 5-(2-Carboxytiophen-5-yl)-16-phenoxy-a-tetranor-o)-tetranor-prostaglandine
der allgemeinen Formel
C OH
HO
/ O
OH
in der X eine Ketogruppe.
Il OH oder Il OH
und Z eine trans-Doppelbindung oder eine Einfachbindung
bedeuten sowie ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische.
Im allgemeinen sind Verbindungen mit der gleichen Konfiguration der 8- und I2-Stellung wie das natürliche
PClii bevorzugt. Die 9<x-Hydroxy- und 9-Keto-Verbindungen
sind bevorzugt. Unter den speziellen Verbindungen sind die
9λ- Hydroxy- und
9-Oxo-5-(2-carboxythiophen-5-yl)-11 λ,
15«-dihydroxy-1 B-phenoxy-cis-S-trans-13-a-tetranor-cü-tetranorprostadiensäuren
besonders bevorzugt
PGEi, PGE2 und die entsprechenden PG F„-, PGFp-,
PGA- und PGB-Verbindungen sowie viele ihrer Derivate, wie die Ester, Acylate und pharmakologisch
in verträglichen Salze, sind äußerst wirksame Induktionsmittel verschiedener biologischer Reaktionen. Diese
Verbindungen sind deshalb potentiell für pharmakologische Zwecke brauchbar (vgl. B ü r g s t r ο m et ah, loca
citata).
Bei der Herstellung synthetischer Arzneistoffe gehört die Entwicklung von Analogen der natürlich vorkommenden Verbindungen, die in ihrer physiolu-ischen
Aktivität hochselektiv sind und eine verbesserte Aktivitätsdauer besitzen, zu den Hauptaufgaben. In
.'ti einer Reihe von den natürlich vorkommenden Prostaglandinen
ähnlichen Verbindungen, die ein extrem breites Wirkungsspektrum besitzt, gehört üblicherweise
die Verbesserung eines physiologischen Effekts und die Senkung der anderen zu der Selektivitätsverbesscrung
einer einzelnen Verbindung. Bei der Selektivitätsverbesserung wird man im Fall von natürlichen Prostaglandinen
die Linderung ernsthafter Nebeneffekte, insbesondere des gastrointestinalcn Nebeneffektes erwarten, der
häufig nach systemischer Verabreichcrung natürlicher Prostaglandine beobachtet wird.
Um eine verbesserte Selektivität und Wirkungsdauer in der Prostaglandinreihe zu erhalten, haben sich viele
Wissenschaftler auf die molekulare Modifizierung der letzten fünf Kohlenstoffatome der methylendständigen
Seitenkette konzentriert. Eine Modifizierung besteht aus der Entfernung von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vom
Ende der unteren Seitenkette und dem Abschluß der Kette mit einer Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe.
Die Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise in der GB-PS 13 50 971 und der NL-AS 73/06462 und der
BE-PS 8 06 995 beschrieben.
Die 11-Desoxyanalogen der natürlichen Prostaglandine
sind ebenfalls beschrieben (vgl. NL-AS 16 804, BE-PS 7 66 521 und DE-OS 21 03 005).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wenn sie mit natürlichen Prostaglandinen oder ihren
11-Desoxy-Derivaten verglichen werden, eine größere Wirkung, wirken langer, sind stärker selektiv und
besitzen unbekannte Aktivitäten. Von Stand der Technik hinsichtlich der Struktur-Aktivität-Korrelationen
an Prostaglandinen kann die beobachtete Verbesserung der Selektivität an den nachstehend beschriebenen
Verbindungen nicht erklärt werden.
Der speziell neue Aspekt der Verbindungen der Erfindung ist der Abschluß der oberen Seitenkette mit
einer Carboxythiophengruppe. Obwohl weitere Modifizierungen dieser oberen Seitenkette bekannt sind, sie
keinesfalls so üblich wie Modifizierungen der unteren Seitenkette. In der BE-PS 8 16 566 sind 11-Desoxy-Prostaglandine
mit einer 2,5-Furylcn-, Phenylcn- oder Oxaphenylengruppe beschrieben, die in der Nähe der
Carboxylgruppe in der oberen Seitenkette vorliegen. Es ist keine Modifizierung der unteren Seitenkette
beschrieben. In DE-OS 22 09 990 ist u. a. eine Oxaphenylengruppe oder ein Sauerstoffatom und eine Phenylengruppe
beschrieben, die in der oberen Seitenkette mindestens durch eine Methylengruppe getrennt sind.
In einigen Fällen ist die 15-Stellung mit einer
Phienylalkylgruppe substituiert, in der die Alkylkette I
bis 10 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die Verbindungen der Erfindung sind wegen ihrer Fähigkeit, Spasmen in der glatten Muskulatur des
Uterus und der weiteren glatten Muskulatur zu induzieren, besonders wertvoll. Obwohl die spasmogenetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Größenordnung der Wirksamkeit von
PGF2 und PGF2« liegt, sind die Verbindungen der
Erfindung besonders wertvoll, da sie ein extrem enges Wirkungsspektrum besitzen. Die Verbindungen der
Erfindung sind prinzipiell Simulatoren der glatten Muskulatur. Weitere Aktivitäten, die natürliche Prostaglandine aufweisen, wie die Fähigkeit zur Induktion der
Diarrhöe, Senkung des systemischen Blutdrucks, Dilatation der Bronchiolen und Hemmung der Magensekretion, werden relativ stark eingeengt. Trotzdem bleibt
ihre Aktivität als Stimulierungsmittel der glatten
Muskulatur relativ hoch. Die gleichen Feststellungen können von diesen Verbindungen gemacht werden,
wenn sie mit den 16-Aryloxy-Verbindungen verglichen
werden, die keine, in der oberen Seitenkette endständige Carboxythiophengruppe besitzen.
Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die optisch aktiven Verbindungen
folgender Formel
COH
OTHP
ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische. Die Reste Z, und X besitzen die vorstehend angegebene
Bedeutung. Q bedeutet eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe, während THP eine Tetrahydropyran-2-yl-gruppe
bedeutet. Die geschweifte Linie in der 15-Stellung r, bedeutet, daß die Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe
entweder in der öl- oder der ^-Konfiguration vorliegen
kann. Bei Durchführung der nachstehend beschriebenen verschiedenen Oxidationen, Reduktionen und Solvolysen
sind die vorstehenden Verbindungen Verbindungen, ,0 die in die pharmakologisch aktiven Prostaglandine mit
einer Ketogruppe oder einer a,- oder ^-Hydroxylgruppe
jeweils in der 9- und 15-Stellung und einer «-Hydroxylgruppe in der 1 !«-Stellung umgewandelt wurde.
Ein weiteres wertvolles Zwischenprodukt bei der -,-> Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ist das
Phosphoniumsalz der folgenden Formel
P -CII,
CC)1H
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
Die Behandlung dieser Verbindungen mit einer starken Base, wie Natriummethylsulfinylmethid, und
anschließende Berührung mit dem y-Lacton
OH
OTHP
ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
OH
//W
OTIlP
COOH
die eines der vorstehend erwähnten Zwischenprodukte darstellt. Die Oxidation mit Jones-Reagens ergibt die
entsprechende 9-Keto-Verbindung und die Reduktion der 9-Keto-Verbindung ergibt ein epimeres Gemisch
der 9a- und 9/J-Hydroxy-Verbindungen, die durch
Säulenchromatographie getrennt werden können.
Wie in Schema A gezeigt, stellt die erste Stufe bei der Synthese von 11-Desoxy-Verbindungen (1-*2) eine
Kondensation zwischen dem bekannten Aldehyd 1 (vgl. Corey und Ravindranathan, Tetrahedron Lett.,
1971, S. 4753) mit einem entsprechenden 3-Keto-Phosphat unter Herstellung des Enons 2 dar. Das
Keto-phosphat wird üblicherweise durch Kondensation eines entsprechenden Carbonsäureesters .nit einem
Dialkylmethylphosphonat hergestellt. Typischerweise wird der gewünschte Methylester mit Dimethylmethylpliosphonat
kondensiert.
Anschließend wird das Enon 2 mit Zinkborhydrid oder einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie
Lithiumtriäthylborhydrid oder Kaliumtri-sek.-butylborhydrid,
zum Enol 3 reduziert. Diese Reduktion ergibt ein Gemisch von Epimeren, von denen beide als Substrate
für weitere Reaktionen "erwendet werden können. Stoff 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanalogen
mit einer «-Hydroxylgruppe am Ci^-Atom verwendet.
Das Epimer des Stoffs 3 wird zur Herstellung von ProstagLndinanalogen mit einer /i-Hydroxyl-Gruppe
am Ci5-Atom verwendet. Die durch Hydridreduktion hergestellten Epimeren können durch Säulenchromatographie,
präparative Dünnschichtchromatographie oder präparative Hochdruckflüssigkeitchromatographie getrennt
werden. Bei der Rediiktionsreaktion werden Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan,
oder Acetonitril üblicherweise als Lösungsmittel verwendet. Das Enon 2 kann auch katalytisch mit
Wasserstoff zum Keton 6 reduziert werden, das ein geeignetes Ausgangsprodukt für die Herstellung von
erfindungsgemäßen 13,14-Dihydroprostaglandinanalogen
ist. Diese Reduktion kann entweder mit einem homogenen Katalysator, wie Tris-tri-phenylphosphinrhodiumchlorid,
oder mit einem heterogenen Katalysatorsystem, wie Platin, Palladium oder Rhodium,
durchgeführt werden. Wie nachstehend /u sehen ist, ist
die Stufe nicht kritisch, bei der die Reduktion durchgeführt wird,
Ar bedeutet in den folgenden Schemata den Phenylrest.
Schema A
O-
O-
H CHO
OAr
O-
O—ί
(JAr
Il OH
()-■■
OAr
OH
OH
C)
Ii OR,
on
OAr
Il OR,
Il OR,
oll
ο aiii OR,
<>\r
OR,
OR,
Das [{non 2 kann v.jch mit dem Fkirhydridion /ur
Herstellung eines flcmischs aus dem Alkohol 7 und
seinem Qs-Epimeren in einer Einzelstufe reduziert
werden oder andererseits kann das Enol 3 zur Herstellung des gleichen epimeren Gemischs katalytisch reduziert werden.
Zur Stufe (3-* 4) gehört der Schutz der freien Hydroxylgruppe mit einer säurelabilen Schutzgruppe
(Ri). Jede ausreichend säurelabile Gruppe ist zufriedenstellend, jedoch kommen als die am meisten üblichen die
Tetrahydropyranyl- oder Dimethyl-tert-butylsilylgruppe infrage, die in das Molekül durch Behandlung mit
Dihydropyran und einem Säurekatalysator, üblicherweise p-Toluolsulfonsäiire, in einem wasserfreien Medium
bzw. mit Dimethyl-tert-butylsilylchlorid und Imidazol
einverleibt werden können.
Die Stufe (4 -«· 5) ist eine Reduktion des Lactons 4 zum
Halbacetal 5, wobei ein Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel
verwendet wird. Niedrige Reaktionstemperaturen sind bevorzugt; -60 bis — 80°C sind üblich. Jedoch könnet,
auch höhere Temperaturen verv-.-,ldet werden, wenn
keine Überreduktion abläuft. L)er Stoff 5 wird anschließend gegebenenfalls säulenchromatographisch
gereinigt. Wie in Schema A gezeigt, körnen die Verbindungen 4 und 5 katalytisch zu den Verbindungen
8 bz" . 9 nach dem vorstehenden Verfahren katalytisch reduziert werden.
Die Umwandlung (6 — 9) folgt der vorstehenden Umwandlung (2 — 5).
Der Rest der Synthese der zweireihigen Prostaglandinanalogen
der Erfindung ist in Schema B dargestellt Die Stufe (5—· 10) ist eine Wittig· Kondensation, in der
das Halbacetal 5 mit (2-Carboxyniophen-5-yl-methyl)-triphenylphosphcniumbrorr.id
in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Na'riummethylsulfinylrnethid umgesetzt
wird.
Das Phosphoniumsalz wird dadurch hergestellt, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen von Triphenylphosphin
und 5-Brommethylthiophen-2-carlonsäurc in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril.
bei der Rückflußtemperatur so lange in Berührung Lringt, bis die Reaktion im wesentlichen abgelaufen ist.
Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, aus einer minimalen Menge eines Lösungsmittels oder Lösungsmiltelsystems,
wie Äthanol/Hexan, umkristallisiert und an der Luft getrocknet. Das Produkt 10 wird
anschließend wie vorstehend gereinigt. Die Umwandlung (IO — 11) ist eine säurekatalysierte Hydrolyse der
Schutzgruppe, Es kann jede Säure verwendet werden, die keine Zersetzung des Moleküls beim Entfernen der
Schutzgruppe verursacht; jedoch wird dies meistens oft durch die Verwendung einer 65%igen wäßrigen
Essigsäure erreicht. Andererseits kann die Dimethylter1
butylsilylschutzgruppe durch die Wirkung des Tetraalkylammoniumfluorids in einem Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, entfernt werden. Das Produkt wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt.
Das Produk' 11 ist ein 1 l-Dcsoxy-16-phenyioxy-oj-tetranor-prostaglandin
der V2x -Reihe. Die Prostaglandinanalogen
d~r E2-Reihe (13) werden aus dem Zwischenprodukt 10 hergestellt, das mit jedem Reagens
oxidiert werden kann, das Hydroxylgruppen oxidieren kann und keine Doppelbindungen angreift. Jedoch wird
das Jones-Reagens üblicherweise bevorzugt. Das Produkt wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt,
wobei das Zwischenprodukt 12 erhalten wird. Das Zwischenprodukt 12 kann in die Prostaglandinanalogcn
der ErReihe (13) in der gleichen Weise gemäß Stufe
(10-· 111 umgewandelt weden. Weiterhin kann das
Zwischenprodukt 12 mit Natriuniborhvdrid zu einem
Gemisch von Zwischenprodukten \r> und IO reduziert
werden, die durch Siiulenchroniiitographie, priiparalive
Dünnschichtchromatographie oder präparative I lochdruckflüssigkeitschromatographie
trennbar sind und in die l'rostaglandinanalogen der (■",>,- und I Vr Reihe
gemäß Verfahrensstufe (H) -II) umgewandelt werden
können. Andererseits kann die Verbindung I ! mit Natrmmborhvdrid reduziert werden, wobei die I·'.>,- und
ίY1 PiosUglandman.ilogeM der I ifmdung direkt
ten werden Dieses Kpinicrcngemisch kann
vorstellend Itir d.is l'rodiikt Il beschrieben
Herslelliing von reinetn I1Gl.-, und I'GI.., ge
werden.
Die I !mwandlung von l'rodiikt ^ in die ! 5.14 DiI
2 Reihenanalogen der Verbindung folg! der h
aufgezeigten I Imwandlungsumsetziing des Prodi
in die Produkte 11.15 und 14.
Schein.ι Η
ι ) \i
Il O
i:
((κ >li
(< )( Ml
I )\r
Il on
n\\
Il oll
C(X)H
C(X)H
OAr
H OH
H OH
! I
<> Viii OH
!4
HO H
COOH
Die Herstellung der erfindiingsgemäßen I !-Hydroxyverbindungen
ist in Schema C gezeigt. In der Verfahrensstufe (16 — 17) wird das wie vorstehend
beschrieben, hergestellte Ketophosphonat mit dem bekannten Aldehyd 16 (vgl. Corey et al., J. Amer.
C hem. Soc. Hd. 93 [ 1971 ]. S. 1491) umgesetzt, wobei nach
C hr<". latographieren oder Kristallisieren das L:non 17
erhallen wird.
Das I^non 17 kann mit /.inkborhydrid oder mit
Trialkylborhydriden, wie I.ithiumtriäthy'borhydrid, zu
einem Gemisch von epimcren Alkoholen reduziert werden, die, wie vorstehend erwähnt, getrennt werden
können. Hier ist nur das vfipimere 18 gezeigt. Wenn das /iLpimere an dessen Stelle in der folgenden
Synthese verwendet wird, werden die entsprechenden 15,'i-Hydroxy-prostaglandine hergestellt. Bei dieser
Umsetzung werden Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1.2-Dimethvoxväthan, oder Acetonitril üblicherweise als
Lösungsmittel verwendet.
Die weiteren Umwandlungen des Produkts 18 sind in
Schema D gezeigt. Die Stufe (18—19) ist eine basenkatalysierte Umesterung, bei der die p-Biphcnylcarbonyl-Schutzgruppe
entfernt wird. Diese Umsetzung wird äußerst zweckmäßig mit Kaliumcarbonat in
Methanol oder in einjm Lösungsmittel aus Methanol/ Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzung
(19 — 20) betrifft den Schutz der beiden freien
Hydroxylgruppen mit einer säureempfindlichen Schutzgruppe, jede ausreichend säureempfindliche Gruppe ist
zufriedenstellend, jedoch ist üblicherweise die Tctrahydropyranylgruppe
bevorzugt, die in das Molekül durch Behandlung mit Dihydropyran und einem Säurekatalysator
in einem wasserfreien Medium eingeführt werden kann. Als Katalysator wird üblicherweise p-Toluolsulfonsäure
verwendet.
Schema C
O-
O CHO
16
O ·■ C1 O
OAr
C O
OAr
IX
Die Umsetzung (20 — 21) ist eine Reduktion des Lactons 20 zu dem Halbacetal 21, wobei Diisobutylaluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel verwendet wird. Niedrige Reaktionstemperaturen sind bevorzugt:
— 60 bis -7O0C sind üblich. Jedoch können höhere
Temperaturen angewandt werden, wenn keine Ubcrreduktion abläuft. Das Produkt 21 wird gegebenenfalls
durch Säuienchromatographic gereinigt.
Die Umsetzung (2! —22) ist eine Wiüig-Kondensation.
in der das Halbacetal 2! mit (2-Carboxythiophen-5-ylmethyl)-triphenylphosphoniumbromid
in Dimethylsulfoxid und in Gegenwart von
Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird. Das Produkt
22 wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt.
Die Umwandlung (22 — 25) ist eine saure Hydrolyse der Tetrahydropyranylgnjppen. Es kann jede Säure
verwendet werden, die nicht die Zersetzung des Moleküls während des Entfernens der Schutzgruppen
bewirkt. ledoch wird dies meistens durch die Verwendung einer 65%igen wäßrigen bssigsäure erreicht. Das
Produkt wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt.
Die Umsetzung (22 — 23) ist eine Oxidation des
sekundären Alkohols 22 zum Keton 23. Dies kann mit jedem Oxidationsmittel erreicht werden, das keine
Doppelbindungen angreift. Jedoch wird gewöhnlich das Jones-Reagens bevorzugt. Das Produkt wird, wie
vorstehend beschrieben, gereinigt.
Die Umsetzung (2.3 — 24) wird in der gleichen Weise
wie die Umsetzung (22 — 25) durchgeführt. Das Produkt
wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt.
Die 13,14-Dihydro-PGF.r oder -PGF2,-Verbindungen
der Erfindung werden aus dem Halbacetal 26 gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren zur
Umwandlung des Produkts 21 in die Produkte 25,24 und 27 hergestellt. Das Halbacetal 26 kann aus den
Produkten 17, 18, 19 oder 20, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
Il
Schein;! D
12
IS
HO
OAr H OH
THPO OAr
Il OTHP
OH
OH
THPO
C OH
OAr OTHP
H ΙΌ OAr
Il OTHP
:ι
O V OH
\ \ r
H OTHP
OH
HO
Il
C OH
C)Ar
OH
OH
■ s \
C--OH
THPO
OH
OAr OTHP HO
OAr OH
24
OH
HO
OAr H OH
COOH
Die PGf-V-Verbindungen der Erfindung können aus
den Produkten 23 oder 24 gemäß den vorstehenden Verfahren für die Umsetzung des Produkts 12 oder ! 3 in
das Produkt 14 hergestellt werden.
Die Zuordnung der Ci vKonfiguration beruht auf den
Beweglichkeiten in der Dünnschichtehromatographie
des Alkohols J. seines CV,-F.pimeren, des Alkohols \8
und seines CV.-Epimeren. Vermutlich hat das weniger polare (höherer R,-Wert) Epimcre die 15<vHydroxv-Konfiguration.
während das stärker polare (niederer R(-Wcrt) Epimcrc die 15/f-Hydroxy-Konfiguration besitzt.
Zu geeigneten I.ösungsmitielsystcmen gehören Gemische aus Äther oder Äthylacetat in Benzol. Diese
Zuordnung der CivKonfiguration basiert auf den bei
der Synthese von natürlichen Prostaglandhen gemachten Beobachtungen (vgl. Corey et al.. J. Amcr. C'hcm.
Soc. Bd. 93 [1971]. S. 1491).
In ähnlicher Weise beruht die Zuordnung der (."..-Konfiguration auf den Beweglichkeiten in der
Diinnschic^tchromatographic der Alkohole II. 14. 25
und 27. Vermutlich hat das weniger polare (höherer Rf-Wert) Epimere die 9.vHydroxy-Konfiguration. während
das stärker polare (niederer Rj-Wert) Epimcre die 9,-i-flydroxy-Konfiguration besitzt. Zu geeigneten I.ösungsmittelsystemen
gehören Gemische von Methylenchlorid oder Chloroform und Methanol. Diese Zuordnung der CVKonfiguration beruht auf der
Analogie mit natürlichen Prostaglandinen (vgl. Cj r e e η
undS a mn el s s ο η. J. Lipid Res.. Bd. 5 [1964], S. IA).
Zu geeigneten chromatograpiiischen Trägerstoffen
gehören neutrales Aluminiumoxid und Kieselgel, wo bei
den vorstehenden Verfahren die Reinigung durch Säulenchromatographie erwünscht ist. Die Chromatographie
wird geeigneterweise in reaktionsinerten Lösungsmitteln, wie Äther, Äthylacetat. Benzol. Chloroform.
Methylenchlorid. Cyclohexan und η-Hexan, wie in den nachstehenden Beispielen erläutert, durchgeführt.
Bei der Reinigung durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie kommen als geeignete Trägerstoffe Corasii.
Porasil und Lichrosorb in Verbindung mit inerten Lösungsmitteln, wie Äther. Chloroform. Methylenchlo-
" J /~~ I L Λ LJ Γ"
Es ist zu sehen, daß die vorstehenden Formeln die optisch aktiven Verbindungen darstellen. Dabei sollen
auch beide optischen Antipoden, beispielsweise die 8.12-nat- und die 8,12-ent-Verbindungen. durch die
vorstehenden Formeln umfaßt und Gegenstand der Erfindung sein. Beide optischen Antipoden werden
leicht nach den gleichen Verfahren durch einfaches Einsetzen des entsprechenden optisch aktiven Ausgangsaldehyds
hergestellt. Es ist jedoch klar, daß die entsprechenden Racemate eine wertvolle biologische
Wirkung aufgrund ihres Gehalts der vorstehend erwähnten biologisch aktiven optischen Isomeren
aufweisen. Derartige Racemate sollen ebenfalls von den vorsiehenden Formeln umfaßt und Gegenstand der
Erfindung sein. Die racemischcn Gemache werden
leicht nach den gleichen, zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen angewandten Verfahren durch
einfaches Einsetzen der entsprechenden racemische" Ausgangsprodukte anstelle der optisch aktiven Ausgangsprodukte
hergestellt.
Bei zahlreichen in vivo- und in vitro-Tests wurde
festgestellt, daß die neuen Prostaglandinanalogen physiologische Aktivitäten besitzen, die mit denen
natürlicher Prostaglandine (siehe oben) vergleichbar, jedoch stärker gcwebeseicktiv sind und länger wirken.
Zu diesen Tests gehört u. a. ein Test bezüglich der Wirkung auf den Hundeblutdruck, der Hemmung einer
durch Streß induzierten Ulcusbildung an Ratten, der Wirkung auf Diarrhöe an Mäusen, der Hemmung der
stimulierten Magensäuresekretion an Ratten und Hunden, der spasmogenen Wirkung auf den isolierten
Uterus von Meerschweinchen und Ratten, der Schutzwirkuni: auf liurch Histamin induzierten Bronchospasmiis
an Meerschweinchen und der Antifertilitätsaktivität an Ratten und Meerschweinchen.
Die bei diesen Tests beobachteten physiologischen Reaktionen sind für die Bestimmung der Verwendbarkeit
der Testsubstanz für die Behandlung von verschiedenen natürlichen und pathologischen Zuständen
brauchbar. Zu derartigen bestimmten Verwendbarkeiten gehören die vasodilatorische. antihypertcnsive,
bronchodilatorUche. antiarrhythmische, das Herz anregende Aktivität, die Antifertilitätsaktivität. die
Antiulcusaktivität und die antisekretorische Aktivität.
Zusätzlich besitzen die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen. verglichen mit den entsprechenden
natürlich vorkommenden Prostaglandinen. hochselektivc Aktivitätsprofile und weisen in vielen
Fällen eine längere WVkungsdauer auf. Die neuen Prostaglandinanalogen der Erfindung besitzen eine
wertvolle Antifertilitätsaktivität. Die besten Beispiele
„!,„„ D„^l„., I. ,„„
r —
analogen sind die Wirksamkeiten der
5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9«,! loc.l5ix-trihydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-\-tetranor-w-tetranor-prostadiencarbonsäure
und der entsprechenden 9-Oxo-Verbindung.
die eine hervorragende Antifertilitätsaktivität aufweisen. Gleichzeitig werden andere physiologischen Aktivitäten im Vergleich zu PGE2 bemerkenswert unterdrückt.
und der entsprechenden 9-Oxo-Verbindung.
die eine hervorragende Antifertilitätsaktivität aufweisen. Gleichzeitig werden andere physiologischen Aktivitäten im Vergleich zu PGE2 bemerkenswert unterdrückt.
\ crbin
Schmelzpunkt
RU') CiI1L, ) M.D.
5-(2-Carboxyth!ophen-5-vÜ- Öl 10 !0
9a. 1 ltf.l^u'-trihydroxy-lo-phenoxy-cis-5-trans-l
3-a-tetranor-ω-tetranorprostadiensäure
5-(2-Carboxythiophen-5-yl)- 144-146 100
9-oxo-l lff,15ff-dihydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-i7-
tetranor-&)-tetranorprostadiensa'ure
keine Reaktion bei
1 mn/L-n I ι/
keine Reaktion bei
3 ma/ks Lv.
3 ma/ks Lv.
Verbindung
Schmelzpunkt
GPL!h) M.ü.'l
PGE,
PGF,
100
100
ED50, i.v. =0,5 mg/kg
a) Relative Wirksamkeit (PGEi/PGF, = 100) hinsichtlich spasmogener Wirkung am isolierten Rattenuterus.
b) Relative Wirksamkeit (PGEi/PGF, = 100) hinsichtlich spasmogener Wirkung am isolierten Meerschweinchenuterus.
c) Relative Wirksamkeit (PGE, ED5n = 0,5 mg/kg, i.v.) hinsichtlich der Einleitung von Diarrhöe bei Mäusen.
Als pharmakologisch verträgliche Salze, die für die
vorstehenden Zwecke verwendbar sind, kommen diejenigen mi', pharmakologisch verträglichen Metallkationen, dem Ammoniumion, Amin- oder quarternären
Ammoniumkationen in Frage. Dabei können mil den erfindungsgemäßen Säuren Salze gebildet werden.
bevorzugten Mciallkaüüne
ciallkaüünen
die der Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium,
und der Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium, obwohl kationische Formen weiterer Metalle, wie
Aluminium. Zink und Eisen, ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Als pharmakologisch verträgliche Aminkationcn kommen diejenigen in Frage, die sich von den primären,
sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Methylamin, Dimethyiamin, Ί riäthylamin.
Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin. N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin.
Allylamin. Crotylamin. Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin. Benzylamin. Dibenzylamin.
(it-Phenyläthylamin,|?-Phenyläthylamin,
Äthylendiamin. Diä'hylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatisch^·
Amine mit bis etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin.
Pyrrolidin, Piperazin und ihre Nicderalkylderivate. wie l-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin.
2-Methylpipcridin und dergleichen und Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen
Gruppen, beispielsweise Mono-, Di- und Triethanolamin, Äthyldiäthanolamin,
N-Butyläthanolamin, 2-Amino-I-butanol.
2-Amino-2-äthyl-1,3-Propandiol.
2-Amino-2-melhyl-1-pΓopaπol,
Tris-( hydroxy met hy I)- ami no- mc ι hau. N-Phenyläthanolamin.
N-fp-tcrt-AmylphenylJ-diälhanolamin.Galaclamin.
N-Methylglucamiri. N-Mcthylglucosamin.
Ephcrdrin, Phenylcphrin, [Epinephrin oder Procain. Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche
quarlernäre Ammoniumkationen sind Tctramcthylammonium-,
Tetraäthylammonium-, Ben/.y It rime thy !ammonium-
und Phcnyltriäthylammoniumkationen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in zahlreichen Arzneipräparationen verwendet werden.
die die Verbindung oder ihr pharmakologisch verträgliches Salz enthalten. Sie können in der gleichen Art wie
natürliche Prostaglandine über /ahlreiche Wege, beispielsweise
die intravenösen, oralen oder lokalen Wege,
einschließlich dem Aerosol, des intravaginalen und intranasalen Weges u. a. verabreicht werden.
Zur Einleitung des Aborts werden Tabletten oder
eine wäßrige .Suspension oder cmc alkoholische Lösung
einer Verbindung der Erfindung mit oralen Dosen v«n
etwa 0.1 bis 20 mg ein- bis siebenmal täglich geeignet
verabreich!. Für intravaginale Vera),reu hung kommen
als geeignete Formulierungen Lactosetabletten oder ein mit dem gleichen Stoff imrägnierter Tampon in Frage.
Etwa 0,1 bis 20 mg, die ein- bis siebenmal täglich verabreicht werden, stellen für derartige Behandlungen
geeignete Dosen dar. Für die intra-amniotische Verabreichung kommt als geeignete Formulierung eine
wäSrige Lösung mit 0,ö5 bis i0 mg/Dosis in Frage, die I-bis 7mal täglich verabreicht wird. Für die extra-amniotische
Verabreichung kommt als geeignete Formulierung eine wäßrige Lösung mit 0,005 bis 1 mg/Dosis in Frage,
die I- bis 5mal täglich verabreicht wird. Andererseits können diese Verbindungen durch intravenöse Infusion
zur Einleitung des Aborts mit Dosen von 0,05 bis 50 ng/Minute über efva I bis 24 Stunden verabreicht
werden.
Als andere Verwendung der neuen Verbindungen der Erfindung kommt die Einleitung von Wehen in Frage.
Für diesen Zweck wird als intravenöse Infusion eine Äthanol/Kochsalzlösung in einer Menge von etwa 0.1
bis 10jig/kg/Minute über etwa I bis 24 Stunden
verwendet.
Diese Verbindungen können auch zur Fcrtilitätskontrolle
verwendet werden. Für diesen Zweck wird eine Tablette für die intravaginale oder orale Verabreichung
mit einem Gehalt von 0,1 bis 20 mg Prostaglandin/Dosis verwendet, wobei 1 bis 7 Dosen am erwarteten
Menstruationstag oder dem darauffolgenden angewandt werden. Zur .Synchronisierung des Östruscvclus
an Schweinen. Schafen. Kühen oder Pferden wird eine Lösung oder Suspension mit 0.OJ bis 30 mg/Dosis der
Verbindung intramuskulär über 1 bis 4 Tage verabreicht.
Zur Herstellung einer der vorstehenden Dosierungsformen
oder einer der zahlreichen anderen möglichen Formen können verschiedene reaktionsinerte Verdünnungsmittel.
Excipienten oder Trägermittel verwendet werden. Zu derartigen Produkten gehören beispielsweise
Wasser. Äthanol. Gelatinestoffe. Lactose. Stärken. Magnesiumstcaral. Talkum. Pflanzenöle. Benzylalkoho-Ic.
Gummis. Polyalkylenglycolc. Vaseline. Cholesterin und weitere bei Arzneimitteln bekannte Trägcrstoffe.
Gegebenenfalls können diese Arzneimittel Hilfsstoffc. wie Schutzmittel, Befeuchtungsmittel, .Stabilisierungsmittel
oder weitere therapeutische Stoffe, wie Antibiotika,
enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, wobei sämtliche Schmelz- und Siedepunkte
iinkorrigiert sind.
'>-(2-Carboxyihiophcn r>
vl) 4vl I vl r>\-tnhydroxy
Ib-phenoxy-ris·') trans I i-io-telranorvtelranorprostadiensäure
(Produkt 2'~>)
Fine Lösung von I. Hg Produkt 22. das gcniiill dem
nachfolgend unter h) beschriebenen Verfahren hergestellt wird, wird in h ml eines Eiscssig'Wasser-itcmi-
sches (65 :35) unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingedampft Das erhaltene rohe öl wird
säulenchromatographisch auf Kieselgel der Korngröße 0,147 bis 0,074 mm (Mallinckrodt CC-7) mit Gemischen
von Chloroform/Äthylacetdt als Eluierungsrnittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen werden 330 mg der Titelverbindung als
farbloser Schaum erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr) des Produkts weist eine starke Absorption bei 5,77 μ für die Säurecarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 10,25 μ für die
trans-Doppelbindung auf.
droxy-ie-phenoxy-cis-S- trans- 13-ω- tetranor-Λ-tetranorprostadiensäure(Produkt
24)
Eine Lösung von 1,2 g Produkt 23 gemäß Beispiel 11
in 6 ml eines Eisessig/Wasser-Gemischs (65 :35) wird
unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer
eingeengt. Das erhaltene rohe öl wird säulenchromatographisch
auf Kieselgel der Korngröße 0.147 bis 0,074 mm (Mallinckrodt CC-4) mit Gemischen von
Chloroform/Äthylenacetat als F.Iuierungsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen
werden 1,90 mg der Titelverbindung vom F. 144
bis 146°C (aus Chloroform) als farbloser Feststoff erhalten.
D)S IR-Spektrum (KBr) des Produkts weist starke
Absorptionen bei 5,68 μ für die Ketoncarbonylgruppc und bei 5.84 μ für die Säurecarbonylgruppe sowie eine
mittlere Absorption bei 10.25 μ für die trans-Doppelbindling
ULlf.
9\.\ Lvl5vTrihydroxy- Ib-phenyloxy-
(i)-tctranor- vtetranor-prostansäure und
5-(2-Carboxythiophcn-5-yl)-9/f.l 1 \,l5a-trihydroxy-
Ib-phcnyloxy-iu-tciranor-vteiranorprostansäure
Kinc Lösung von 100 mg
5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9-oxo-l Ix.I 5\-dihydroxy-ib-phenyloxy-m-tetranor-
\ tetranorprostansäure
5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9-oxo-l Ix.I 5\-dihydroxy-ib-phenyloxy-m-tetranor-
\ tetranorprostansäure
in 30 ml Methanol wird auf OC abgekühlt und mit einer
Lösung von 500 mg Natriumborhydrid in 50 ml auf 0"C abgekühltem Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird nc, O'C 20 Minuten, anschließend eine Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, danach mit 6 ml Wasser verdünnt und eingeengt. Die eingeengte Lösung wird
mit Äthylacetat übcrschichtet und anschließend mit 10'Voiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert.
Die Äthylac'.'tatschicht wird zweimal mit 10 ml Wasser
und einmal mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gemischen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der erhaltene rohe Rückstand wird säulcnchromatographisch
über Kieselgel gereinigt, wobei zuerst die 5 (2-Carboxythiophen 5-yl)-l 1<\,9i\.l5,vtrihydroxy-Ib
plicnylox.y-i'Metranor-ivtetranorproslansäure, anschließend
em Gemisch von CVF.pimcrcn und zum Si-IiIuU die 9/?.5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-l Ia.l5nc-trihydroxy-Ib-phcnyloxy-dMctranor-.vtetranorprostans;iure
erhalten wird.
Herstellung der in den vorstehenden Beispielen als Ausgangsmaterial eingesetzten Produkte:
a) 2-OxO-S-PhCnOXyPrOPyIPhOSPhOnSaUrC-. dimethylester
Eine Lösung von 33,2 g (26,8 mMol) Methylphosphonsäuredimethylester (Aldrich) in 360 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung
in wird unter Rühren mit 118 ml einer 234 m-n-Butyllithium-Lösung in Hexan (Alfa Inorganics, Ina) tropfenweise innerhalb von 18 Minuten bei einer solchen
Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht über —65° C steigt Nach weiterem 5minütigem
Rühren bei -78° C werden 22,2 g (134 mMol) 2-Phenoxyessigsäuremethylester tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionsu-rnperatur
bei weniger als -70°C (20 Minuten) gehalten wird. Nach 3,5 Stunden bei - 78°C läßt man das Reaktionsge-
JH misch auf Raumtemperatur erwärmen, neutralisiert mit
14 ml Essigsäure und dampft es am Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel ein. Das gelatineartige Produkt
wird in 175 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit 100-ml-Portionen von Chloroform
J-. dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an der Wasserstrahlpumpe
eingeengt. Der erhaltene rohe Rückstand wird zu 24,6 g der Titelverbindung vom Kp. 172 bis 175°C (0,5 Torr)
in destilliert.
Das NMR-Spektrum (CDCIj) zeigt ein Doublettzentrum
bei 3,75(5(1 = 11,5 cps, 6 H)für
(CH1O) ρ
ein Singict bei 4.7 λ (211) für ("(>HS() CH2 CO .
ein Doublet/entrinn bei 3.24-1 (.1 = 23 cps. 211) Tür
i'
C CII2 P
i, und ein Multiplct bei 6,8 bis 7,5 Λ (5 H) für die
aromatischen Protonen.
b) }'-Lacton der 2-[3(*-p-Phenylbenzoyloxy-5
<vhydroxy-2/?-(3-oxo-4-phenoxy-tran I-buten-1-yl)-cyclopent-1
nc-yl]-essigsäure (Produkt 17)
5,, g (21 mMol)
säuredimcthylesler in 200 ml wasserfreiem Äther
werden mit 7,9 ml (19 mMol) einer 2,5-m-n-Butyllithiumlösung in n-Hcxan in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5minütigem Rühren werden weitere 400 ml wasserfreier Äther
und anschließend 6,0 g (17 mMol) des y-Lactons der
2-[3rx-p-Phenylbenzoyloxy-5ix-hydroxy-2/J-formylcyclopent-livyl]essigsäure
(Produkt 16) in einem Anteil und 50 ml wasserfreier Äther zugesetzt. Nach 35 Minuten
wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Eisessig gelöscht und mit 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
viermal, 100 ml Wasser zweimal, 100 ml gesättigter Kochsalzlösung einmal gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es werden 5,2 g der Titelverbindung als Feststoff nach der säulenchromatographischcn
Reinigung (Kieselgel mit einer Korngröße von 0.246 bis 0.074 mm: Baker) mit einem F. von 112 bis
114° C nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid/
Hexan erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr) des Produkts weist Absorptionsbanden bei 1775 (stark), 1715 (stark) 1675 (mittel)
und 1630 cm-' (mittei); die den Carbonylgruppen
zuzuordnen sind, und bei 970 cm -' für die trans-Doppelbindung auf.
c) y-Lacton der 2-[3a-p-PhenylbenzoyIoxy-
5«-hydroxy-2/J-(3«-hydroxy-
4-phenoxy-trans-l-buten-l-yI)-cyclopent-
l«-yl]-essigsäure (Produkt 18)
10
Eine Lösung von 5,1 g (10,5 mMol) des unter b)
erhaltenen Produktes 17 in 30 ml wasserfreiem 1,2-Dimethyoxyäthan wird in wasserfreier Stickstoffatmo-
Sphäre bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 ml (5,5 mMol) einer 0,5-m-Zinkborhydridlösung versetzt.
Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine gesättigte Nair'.jmbitartratlösung tropfenweise so
lange zugesetzt, bis ιίίε Wasserstoffentwicklung aufhört. 2n
Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt, wobei 250 ml wasserfreies Methylenchlorid zugesetzt werden.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen an der Wasserstrahlpumpe wird das erhaltene
halbfest:: Produkt säulenchromatographisch auf Kiesel- :~>
gel (Baker »Analyzed« Reagens der Korngröße 0,246 bis 0,074 mm) mit Äther als Eluierungsmittel gereinigt.
Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird zuerst eine Fraktion mit 896 mg der
Titelverbindung, anschließend eine Fraktion mit 600 mg j<> eines Gemisches der Produkte 18 und epi-18 und zum
Schluß eine Fraktion mit 1,5 g des
y-Lactons der 2-[3«-p-Phenylbenzcyloxy-5«-hydroxy-2/?-(3/?-hydroxy-4-phenoxy-transr>
l-buten-ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure
(Produkt epi-18)
(Produkt epi-18)
erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCh) von Produkt 18 hat starke w
Carbonylabsorptionen bei 1770 und 1715 cm ' und eine
starke Absorption bei 970cm-' für die trans-Doppelbindung.
d) y-Lacton der 2-[3«,5a-Dihydroxy- r,
2/J-(3«-hydroxy-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1
(X-yl]-essigsäure (Produkt 19)
Ein heterogenes Gemisch aus 846 mg (1,7 mMol) Produkt 18, 10 ml absolutem Methanol und 120 mg -,»
feinpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und anschließend
auf 00C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird mit 1,75 ml einer 1-n-wäßrigen Salzsäure versetzt. Nach
weiterem lOminiitigem Rühren bei 00C werden 10 ml -,->
Wasser unter gleichzeitiger Bildung des p-Phenylbenzoesäuremethylesters
zugesetzt, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit festem Natriumchlorid gesättigt
und viermal mil 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden mit IO ml mi gesättigter Natriiimbicarbonatlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 445 mg der Titelvcrbindung in viskoser, öliger
Form erhalten.
Das IR-Spcktrum (CHCIj) weist eine starke Absorp- tr,
tionsbande bei 1772 cm ' für die Lactoncarbonylgruppe und eine mittlere Absorplionsbandc bei 965 cm ' für die
trans-Doppelbindung auf.
e) )>-Lacton der 2-[5«-Hydroxy-3a-(tetra-
hydropyran-2-yioxy)-2/J-(3f%-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-
1 a-yl]-essigsäure (Produkt 20)
Eine Lösung von 445 mg (1,46 mMol) des unter d) erhaltenen Produktes 19 in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,4 ml 2,3-Dihydropyran wird bei 0°Cin
einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre mit 5 mg p-ToluolsuIfonsäuremonohydrat versetzt Nach 15minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml
Äther vereinigt Die Ätherlösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, anschließend mit
15 rc! gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Es
werden 752 mg (> 100%) der Titelverbindung in roher Form erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCIj) weist eine mittlere Absorption bei 970cm-' für die trans-Doppelbindung
und be; !77O cm~' für die Lactoncarbonaignippe auf.
Das unter e) erhaltene Produkt kann katalytisch nach dem unter k) beschriebenen Verfahren zum y-Lacton
der
2-[5Ä-Hydroxy-3*-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxybut-1
-yl)-cyclopen. -1 «-yl]-essigsäure
hydriert werden, das nach den unter f), g) und i) beschriebenen Verfahren sowie nach den Verfahren gemäß Beispiel 1, 2 und 3 in die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydroprostaglandinanalogcn der 2-Reihe umgewan JeIt werden kann.
hydriert werden, das nach den unter f), g) und i) beschriebenen Verfahren sowie nach den Verfahren gemäß Beispiel 1, 2 und 3 in die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydroprostaglandinanalogcn der 2-Reihe umgewan JeIt werden kann.
f) y-Halbacetal des 2-[5a-Hydroxy-3*-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3rx-tetrahydropyran-
2-yloxy)-4- phenoxy- trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-l*-yl]-acetaldehyds
(Produkt 21)
Eine Lösung von 690 mg (1,46 mMol) des unter e) erhaltenen Produktes 20 in 8 ml wasserfreiem Toluol
wird in einer wasserfreien .Stickstoffatmosphäre auf -780C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird mit
2,0 ml einer 20%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in η-Hexan (Alfa Inorganics) tropfenweise mit einer
solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur nicht über -65"C (15 Minuten) steigt. Nach
weiterem 45minütigen Rühren bei - 78°C wird so lange
wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das Reaktionsgemisch läßt man auf
Raumtemperatur erwärmen. Es wird mit 100 ml Äther vereinigt, viermal mit 20 ml einer 50%igen Natriumkaliumtartratlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 613 mg der Titelverbindung erhalten.
g) (2-Carboxythiophen-5-yl-methyl)-triphenylphosphoniumbromid
Ein Gemisch aus 2,54 g (I 1,5 mMol) 5-brommcthylthiophen-2-carbonsäure
und 3,02 g Triphenylphosphin in 50 ml Acetonitril wird 1,5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und anschließend abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol/Hexan
umkristallisiert. Es werden 3.1bg der Titelvcrbindung vom F. 273 C erhalten.
Analyse:
Berechnet:
C 59,64; H 4,17; S6.63; Br 16,53: I'6,40
gefunden:
C 59,76; H 4.32; S 6,99; Br 16.30; P 6,66
h) 5-(2-carboxythiophen-5-yl)-9*-hydroxy-
llÄ,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
1 e-phenoxy-cis-S-trans-13-&)-tetranor-
«-tetranorprostadiensäure (Produkt 22)
Eine Lösung von 2,09 g (4,31 mMol) (2-Carboxythiophen-5-yl-muthyl)triphenylphosphoniumbromid in
5,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird in einer wasserfreien Stickstoff atmosphäre mit 4,3 ml
(8,& mMol) einer 2,0-m-Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt.
Diese rote Ylidlösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,82 g (1,73 mMol) des unter f) erhaltenen
Produktes 21 wasserfreiem Dimethylsulfoxid innerhalb 45 Minuten versetzt. Nach weiterem 15minütigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsge misch in Eiswasser gegossen. Die alkalisch reagierende
wäßrige Lösung wird mit 10°/oiger wäßriger Salzsäure
Lösung wird dreimal mit Athylacetat e;.:rahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Äther digeriert und filtriert. Das Filtrat wird
eingeengt. Es werden 2,7 g (> 100%) der Titel verbindung erhalten, die ohne weiteres Reinigen verwendet
wird.
Das IR-Spektrum (CHCls) des gereinigten Produkts
weist eine starke Absorption bei 1710 cm ' für die
Säurecarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 970 cm~' für die trans-Doppelbindung auf.
i) 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9-oxo-
11 «,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
16-phenoxy-cis-5-trans-13ü)-tetranor-
a-tetranor-prostadiensäure (Produkt 23)
Eine auf -100C abgekühlte Lösung von 1,2 g des
gemäß h) hergestellten Produktes 22 in 10 ml Aceton (pA) wird unter Stickstoff tropfenweise mit 0,35 ml
Jones-Reagens versetzt. Nach 15 Minuten bei — 100C
ίο werden 0,35 ml 2-Propariol zugesetzt. Man läßt das
Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten rühren, wobei es mit Athylacetat vereinigt wird. Das Gemisch wird
zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,2 g der
Titelverbindung erhalten, die ohne Reinigung weiterverwendet wird.
k) >'-Lacton der 2-r5A-Hydrc.-„y-2ß-(3rt-(tetra-
hydropy ran-2-yloxy)-4-pheny loxybut-1 -y I)-
cyclopent-1 Λ-ylJ-essigsäure
Ein heterogenes Gemisch aus 500 mg 2-[5.i-Hydroxy-2/?-'3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyloxy-transbuten-!-yl)-cycIopem-lA-yl]-essigsäure
und 50 mg 5% Rhodium auf Aluminiumoxid in 5 ml Athylacetat wird bei 1 Atmosphäre Wasserstoff zwei Stunden gerührt.
Das Gemisch wird anschließend dur?h eine Celit-Filterpackung
filtriert und danach eingeengt. Die chromntographische Reinigung des erhaltenen rohen Rückstands
auf Kieselgel ergibt die Titelverbindung.
Claims (1)
- Patentanspruch:Optisch aktive 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-16-phenoxy-a-tetranor-iiJ-tetranorprostaglandine der allgemeinen Formelin der X eine Ketogruppe.Il OH oder Il OHund Z eine trans-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeuten sowie ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/617,481 US4065472A (en) | 1975-09-29 | 1975-09-29 | 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-16-aryloxy-α-tetranor-ω-tetranorprostaglandins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2640692A1 DE2640692A1 (de) | 1977-03-31 |
| DE2640692B2 DE2640692B2 (de) | 1979-01-18 |
| DE2640692C3 true DE2640692C3 (de) | 1979-09-13 |
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ID=24473823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2640692A Expired DE2640692C3 (de) | 1975-09-29 | 1976-09-10 | Optisch aktive 5- (2-Carboxythiophen5-yl)-16phenoxy- a -tetranor- w tetranor-prostaglandine |
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|---|---|---|---|---|
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Also Published As
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