DE2640692B2 - - Google Patents

Description

in der X eine Ketogruppe,
H OH oder

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H OH

und Z eine trans-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeuten sowie ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische.

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30

Die Erfindung betrifft optisch aktive 5-(2-Carboxytiophen-5-yl)-1 ö-phenoxy-a-tetranor-tü-tetranor-prostaglandine der allgemeinen Formel

HO

OH

in der X eine Ketogruppe,

H OH oder

H OH

und Z eine trans-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeuten sowie ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische.

Im allgemeinen sind Verbindungen mit der gleichen Konfiguration der 8- und 12-Stellung wie das natürliche PGE2 bevorzugt. Die 9«-Hydroxy- und 9-Keto-Verbindungen sind bevorzugt. Unter den speziellen Verbindungen sind die

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bO 9Ä-H^%idroxy- und

9-Oxo-5-(2-carboxythiophen-5-yl)-ll<x,
15«-dihydroxy-1 B-phenoxy-cis-S-transi3-«-tetranor-ta-tetranorprostadiensäuren

besonders bevorzugt

PGEi, PGE₂ und die entsprechenden PGF„-, PGF_r, PGA- und PGB-Verbindungen sowie viele ihrer Derivate, wie die Ester, Acylate und pharmakologisch verträglichen Salze, sind äußerst wirksame Induktionsmittel verschiedener biologischer Reaktionen. Diese Verbindungen sind deshalb potentiell für pharmakologische Zwecke brauchbar (vgl. Bergstrom et al, loca citata).

Bei der Herstellung synthetischer Arzneistoffe gehört die Entwicklung von Analogen der natürlich vorkommenden Verbindungen, die in ihrer physiologischen Aktivität hochselektiv sind und eine verbesserte Aktivitätsdauer besitzen, zu den Hauptaufgaben. In einer Reihe von den natürlich vorkommenden Prostaglandinen ähnlichen Verbindungen, die ein extrem breites Wirkungsspektrum besitzt, gehört üblicherweise die Verbesserung eines physiologischen Effekts und die Senkung der anderen zu der Selektivitätsverbesserung einer einzelnen Verbindung. Bei der Selektivitätsverbesserung wird man im Fall von natürlichen Prostaglandinen die Linderung ernsthafter Nebeneffekte, insbesondere des gastrointestinalen Nebeneffektes erwarten, der häufig nach systemischer Verabreicherang natürlicher Prostaglandine beobachtet wird.

Um eine verbesserte Selektivität und Wirkungsdauer in der Prostaglandinrdhe zu erhalten, haben sich viele Wissenschaftler auf die molekulare Modifizierung der letzten fünf Kohlenstoffatome der methylendständigen Seitenkette konzentriert. Eine Modifizierung besteht aus der Entfernung von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vom Ende der unteren Seitenkette und dem Abschluß der Kette mit einer Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe. Die Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise in der GB-PS 13 50 971 und der NL-AS 73/06462 und der BE-PS 8 06 995 beschrieben.

Die 11 -Desoxyanalogen der natürlichen Prostaglandine sind ebenfalls beschrieben (vgl. NL-AS 16 804, BE-PS 7 66 521 und DE-OS 21 03 005).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wenn sie mit natürlichen Prostaglandinen oder ihren 11-Desoxy-Derivaten verglichen werden, eine größere Wirkung, wirken langer, sind stärker selektiv und besitzen unbekannte Aktivitäten. Vom Stand der Technik hinsichtlich der Struktur-Aktivität-Korrelationen an Prostaglandinen kann die beobachtete Verbesserung der Selektivität an den nachstehend beschriebenen Verbindungen nicht erklärt werden.

Der speziell neue Aspekt der Verbindungen der Erfindung ist der Abschluß der oberen Seitenkette mit einer Carboxythiophengruppe. Obwohl weitere Modifizierungen dieser oberen Seitenkette bekannt sind, sie keinesfalls so üblich wie Modifizierungen der unteren Seitenkette. In der BE-PS 8 16 566 sind lt-Desoxy-Prostaglandine mit einer 2,5-Furylen-, Phenylen- oder Oxaphenylengruppe beschrieben, die in der Nähe der Carboxylgruppe in der oberen Seitenkette vorliegen. Es ist keine Modifizierung der unteren Seitenkette beschrieben. In DE-OS 22 09 990 ist u. a. eine Oxaphenylengruppe oder ein Sauerstoffatom und eine Phenylengruppe beschrieben, die in der oberen Seitenkette mindestens durch eine Methylengruppe getrennt sind. In einigen Fällen ist die 15-Stellung mit einer

Phenylalkylgruppe substituiert, in der die Alkylkette 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten kann.

Die Verbindungen der Erfindung sind wegen ihrer Fähigkeit, Spasmen in der glatten Muskulatur des Utenis und der weiteren glatten Muskulatur zu induzieren, besonders wertvoll. Obwohl die spasmogenetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Größenordnung der Wirksamkeit von PGF2 und PGF^ liegt, sind die Verbindungen der Erfindung besonders wertvoll, da sie ein extrem enges Wirkungsspektrum besitzen. Die Verbindungen der Erfindung sind prinzipiell Simulatoren der glatten Muskulatur. Weitere Aktivitäten, die natürliche Prostaglandine aufweisen, wie die Fähigkeit zur Induktion der Diarrhöe, Senkung des systemischen Blutdrucks, Dilatation der Bronchiolen und Hemmung der Magensekretion, werden relativ stark eingeengt. Trotzdem bleibt ihre Aktivität als Stimulierungsmittel der glatten Muskulatur relativ hoch. Die gleichen Feststellungen können von diesen Verbindungen gemacht werden, wenn sie mit den 16-Aryloxy-Verbindungen verglichen werden, die keine, in der oberen Seitenkette endständige Carboxythiophengruppe besitzen.

Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die optisch aktiven Verbindüngen folgender Formel

30

j

40

ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische. Die Reste Z, und X besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung. Q bedeutet eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe, während THP eine Tetrahydropyran-2-yl-grup- _ pe bedeutet. Die geschweifte Linie in der 15-Stellung bedeutet, daß die Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe entweder in der λ- oder der ^-Konfiguration vorliegen kann. Bei Durchführung der nachstehend beschriebenen verschiedenen Oxidationen, Reduktionen und Solvolysen sind die vorstehenden Verbindungen Verbindungen, to die in die pharmakologisch aktiven Prostaglandine mit einer Ketogruppe oder einer α- oder /^-Hydroxylgruppe jeweils in der 9- und 15-Stellung und einer α-Hydroxylgruppe in der 11 «-Stellung umgewandelt wurde.

Ein weiteres wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Phosphoniumsalz der folgenden Formel

anschließende Berührung mit dem y-Lacton
OH

bO

OTHP

ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel
OH

COOH

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

Die Behandlung dieser Verbindungen mit einer starken Base, wie Natriummethylsulfinylmethid, und OTHP

die eines der vorstehend erwähnten Zwischenprodukte darstellt. Die Oxidation mit Jones-Reagens ergibt die entsprechende 3-Keto-Verbindung und die Reduktion der 9-Keto-Verbindung ergibt ein epimeres Gemisch der 9a- und 9ß-Hydroxy-Verbindungen, die durch Säulenchromatographie getrennt werden können.

Wie in Schema A gezeigt, stellt die erste Stufe bei der Synthese von 11-Desoxy-Verbindungen (l-*2) eine Kondensation zwischen dem bekannten Aldehyd 1 (vgl. Corey und Ravindranathan, Tetrahedron Lett., 1971, S. 4753) mit einem entsprechenden 3-Keto-Phosphat unter Herstellung des Enons 2 dar. Das Keto-phosphat wird üblicherweise durch Kondensation eines entsprechenden Carbonsäureesters mit einem Dialkylmethylphosphonat hergestellt. Typischerweise wird der gewünschte Methylester mit Dimethylmethylphosphonat kondensiert.

Anschließend wird das Enon 2 mit Zinkborhydrid oder einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie Lithiumtriäthylborhydrid oder Kaliumtri-sek.-butylborhydrid, zum Enol 3 reduziert. Diese Reduktion ergibt ein Gemisch von Epimeren, von denen beide als Substrate für weitere Reaktionen verwendet werden können. Stoff 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanalogen mit einer α-Hydroxylgruppe am Cis-Atom verwendet. Das Epimer des Stoffs 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanalogen mit einer ß-Hydroxyl-Gruppe am Ci5-Atom verwendet. Die durch Hydridreduktion hergestellten Epimeren können durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder präparative Hochdruckflüssigkeitchromatographie getrennt werden. Bei der Reduktionsreaktion werden Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder Acetonitril üblicherweise als Lösungsmittel verwendet. Das Enon 2 kann auch katalytisch mit Wasserstoff zum Keton 6 reduziert werden, das ein geeignetes Ausgangsprodukt für die Herstellung von erfindungsgemäßen 13,14-Dihydroprostaglandinanalogen ist. Diese Reduktion kann entweder mit einem homogenen Katalysator, wie Tris-tri-phenylphosphinrhodiumchlorid, oder mit einem heterogenen Katalysatorsystem, wie Platin, Palladium oder Rhodium, durchgeführt werden. Wie nachstehend zu sehen ist, ist

die Stufe nicht kritisch, bei der die Reduktion durchgeführt wird.

Ar bedeutet in den folgenden Schemata den Phenylrest

Schema A

OAr

\ OAr
H OR,

Das Enon 2 kann auch mit dem Borhydridion zur Herstellung eines Gemischs aus dem Alkohol 7 und seinem Cis-Epimeren in einer Einzelstufe reduziert werden oder andererseits kann das Enol 3 zur Herstellung des gleichen epimeren Gemischs katalytisch reduziert werden.

Zur Stufe (3 — 4) gehört der Schutz der freien Hydroxylgruppe mit einer säurelabilen Schutzgruppe (Ri). Jede ausreichend säurelabile Gruppe ist zufriedenstellend, jedoch kommen als die am meisten üblichen die Tetrahydropyranyl- oder Dimethyi-tert-butylsilylgruppe infrage, die in das Molekül durch Behandlung mit Dihydropyran und einem Säurekatalysator, üblicherweise p-Toluolsulfonsäure, in einem wasserfreien Medium bzw. mit Dimethyl-tert-butylsilylchlorid und Imidazol einverleibt werden können.

Die Stufe (4 — 5) ist eine Reduktion des Lactons 4 zum Halbacetal 5, wobei ein Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel verwendet wird. Niedrige Reaktionstemperaturen sind bevorzugt; —60 bis — 80⁰C sind üblich. Jedoch können auch höhere Temperaturen verwendet werden, wenn keine Oberreduktion abläuft Der Stoff 5 wird anschließend gegebenenfalls säulenchromatographisch gereinigt. Wie in Schema A gezeigt, können die Verbindungen 4 und 5 katalytisch zu den Verbindungen 8 bzw. 9 nach dem vorstehenden Verfahren katalytisch reduziert werden.

Die Umwandlung (6 — 9) folgt der vorstehenden Umwandlung (2 — 5).
Der Rest der Synthese der zweireihigen Prostaglandinanalogen der Erfindung ist in Schema B dargestellt. Die Stufe (5 — 10) ist eine Wittig-Kondensation, in der das Haibacetal 5 mit (2-Carboxythiophen-5-yl-methyl)-triphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird.

Das Phosphoniumsalz wird dadurch hergestellt, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen von Triphenylphosphin und 5-Brommethylthiophen-2-carbonsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei der Rückflußtemperatur so lange <n Berührung bringt, bis die Reaktion im wesentlichen abgelaufen ist. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, aus einer minimalen Menge eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems, wie Äthanol/Hexan, umkristallisiert und an der Luft getrocknet. Das Produkt 10 wird anschließend wie vorstehend gereinigt Die Umwandlung (10—11) ist eine säurekatalysierte Hydrolyse der Schutzgruppe. Es kann jede Säure verwendet werden, die keine Zersetzung des Moleküls beim Entfernen der Schutzgruppe verursacht; jedoch wird dies meistens oft durch die Verwendung einer 65°/oigen wäßrigen Essigsäure erreicht. Andererseits kann die Dimethyltert-butylsilylschutzgruppe durch die Wirkung des Tetraalkylammoniumfluorids in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, entfernt werden. Das Produkt wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt

Das Produkt 11 ist ein 11 -Desoxy- 16-phenyloxy-ct>-tetranor-prostaglandin der F2,*-Reihe. Die Prostaglandinanalogen der E2-Reihe (13) werden aus dem Zwischenprodukt 10 hergestellt, das mit jedem Reagens oxidiert werden kann, das Hydroxylgruppen oxidieren kann und keine Doppelbindungen angreift. Jedoch wird das Jones-Reagens üblicherweise bevorzugt Das Produkt wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt

^ wobei das Zwischenprodukt 12 erhalten wird. Das Zwischenprodukt 12 kann in die Prostaglandinanalogen der E₂-Reihe (13) in der gleichen Weise gemäß Stufe (10—11) umgewandelt weden. Weiterhin kann das

Zwischenprodukt 12 mit Natriumborhydrid zu einem Gemisch von Zwischenprodukten 15 und 10 reduziert werden, die durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie trennbar sind und in die Prostaglandinanalogen der F2«- und F20-Reihe gemäß Verfahrensstufe (10 —► 11) umgewandelt werden können. Andererseits kann die Verbindung 13 mit Natriumborhydrid reduziert werden, wobei die F2*- und

F2/3-Prostaglandinanalogen der Erfindung direkt erhalten werden. Dieses Epimerengemisch kann, wie vorstehend für das Produkt 15 beschrieben, zur Herstellung von reinem PG F2« und PGF20 getrennt werden.

Die Umwandlung von Produkt 9 in die 13,14-Dihydro-2-Reihenanalogen der Verbindung folgt der bereits aufgezeigten Umwandlungsumsetzung des Produkts 5 in die Produkte 11,13 und 14.

Schema B

COOH

COOH

COOH

809583/388

Die Herstellung der erfindungsgemäßen 11 -Hydroxyverbindungen ist in Schema C gezeigt. In der Verfahrensstufe (16 —► 17) wird das wie vorstehend beschrieben, hergestellte Ketophosphonat mit dem bekannten Aldehyd 16 (vgl. Corey et al., J. Amer. Chem. Soo, Bd. 93 [1971 I S. 1491) umgesetzt, wobei nach Chromatographieren oder Kristallisieren das Enon 17 erhalten wird.

Das Enon 17 kann mit Zinkborhydrid oder mit Trialkylborhydriden, wie Lithiumtriäthylborhydrid, zu einem Gemisch von epimeren Alkoholen reduziert werden, die, wie vorstehend erwähnt, getrennt werden können. Hier ist nur das a-Epimere 18 gezeigt. Wenn das /?-Epimere an dessen Stelle in der folgenden Synthese verwendet wird, werden die entsprechenden 15/3-Hydroxy-prostaglandine hergestellt. Bei dieser Umsetzung werden Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethyoxyäthan, oder Acetonitril üblicherweise als

10

Lösungsmittel verwendet.

Die weiteren Umwandlungen des Produkts 18 sind in Schema D gezeigt. Die Stufe (18 — 19) ist eine basenkatalysierte Umesterung, bei der die p-Biphenylcarbonyl-Schutzgruppe entfernt wird. Diese Umsetzung wird äußerst zweckmäßig mit Kaliumcarbonat in Methanol oder in einem Lösungsmittel aus Methanol/ Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzung (19 — 20) betrifft den Schutz der beiden freien Hydroxylgruppen mit einer säureempfindlichen Schutzgruppe. Jede ausreichend säureempfindliche Gruppe ist zufriedenstellend, jedoch ist üblicherweise die Tetrahydropyranylgruppe bevorzugt, die in das Molekül durch Behandlung mit Dihydropyran und einem Säurekatalysator in einem wasserfreien Medium eingeführt werden kann. Als Katalysator wird üblicherweise p-Toluolsulfonsäure verwendet.

Schema C

OAr

Die Umsetzung (20 — 21) ist eine Reduktion des -,u Lactons 20 zu dem Halbacetal 21, wobei Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel verwendet wird. Niedrige Reaktionstemperaturen sind bevorzugt; — 60 bis — 70° C sind üblich, jedoch können höhere Temperaturen angewandt werden, wenn keine Überreduktion abläuft Das Produkt 21 wird gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt

Die Umsetzung (21 —22) ist eine Wittig-Kondensation, in der das Halbacetal 21 mit (2-Carboxythiophen-5-ylmethyl)-triphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid und in Gegenwart von

Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird. Das Produkt 22 wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt

Die Umwandlung (22 — 25) ist eine saure Hydrolyse der Tetrahydropyranylgruppen. Es kann jede Säure verwendet werden, die nicht die Zersetzung des Moleküls während des Entfernens der Schutzgruppen bewirkt Jedoch wird dies meistens durch die Verwendung einer 65%igen wäßrigen Essigsäure erreicht. Das Produkt wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt.

Die Umsetzung (22 — 23) ist eine Oxidation des sekundären Alkohols 22 zum Keton 23. Dies kann mit jedem Oxidationsmittel erreicht werden, das keine Doppelbindungen angreift Jedoch wird gewöhnlich das Jones-Reagens bevorzugt Das Produkt wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt

Die Umsetzung (23 — 24) wird in der gleichen Weise wie die Umsetzung (22 — 25) durchgeführt Das Produkt wird, wie vorstehend beschrieben, gereinigt

Die 13,14-Dihydro-PGE₂- oder -PGFix-Verbindungen der Erfindung werden aus dem Halbacetal 26 gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung des Produkts 21 in die Produkte 25,24 und 27 hergestellt Das Halbacetal 26 kann aus den Produkten 17, 18, 19 oder 20, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.

Schema D

THPO / . OAr

H OTHP 20

OH

THPO /\ OAr

H OTH P

OH

\ O

HO

C-OH

OH

THPO

OAr
OTHP

26

HO

\ OAr H OH

19

OH

TH PO

"·. OAr H OTHP

21

HO

HO

COOH

Die PGfy-Verbindungen der Erfindung können aus den Produkten 23 oder 24 gemäß den vorstehenden Verfahren für die Umsetzung des Produkts 12 oder 13 in das Produkt 14 hergestellt werden.

Die Zuordnung der Cis-Konfiguration beruht auf den Beweglichkeiten in der Dünnschichtchromatographie des Alkohols 3, seines Cis-Epimeren, des Alkohols 18 und seines Cis-Epimeren. Vermutlich hat das weniger polare (höherer Rf-Wert) Epimere die 15«-Hydroxy-Konfiguration, während das stärker polare (niederer R(-Wert) Epimere die 150-Hydroxy-Konfiguration besitzt. Zu geeigneten Lösungsmittelsystemen gehören Gemische aus Äther oder Äthylacetat in Benzol. Diese Zuordnung der Cis-Konfiguration basiert auf den bei der Synthese von natürlichen Prostaglandinen gemachten Beobachtungen (vgl. C ο r e y et al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 93 [1971]₁S. 1491).

In ähnlicher Weise beruht die Zuordnung der Cg-Konfiguration auf den Beweglichkeiten in der Dünnschichtchromatographie der Alkohole 11, 14, 25 und 27. Vermutlich hat das weniger polare (höherer Rf-Wert) Epimere die 9a-Hydroxy-Konfiguration, während das stärker polare (niederer Rf-Wert) Epimere die 9j3-Hydroxy-Konfiguration besitzt. Zu geeigneten Lösungsmittelsystemen gehören Gemische von Methylenchlorid oder Chloroform und Methanol. Diese Zuordnung der Cg-Konfiguration beruht auf der Analogie mit natürlichen Prostaglandinen (vgl. Green und S a m u e 1 s s ο n, J. Lipid Res., Bd. 5 [1964], S. 1 A).

Zu geeigneten chromatographischen Trägerstoffen gehören neutrales Aluminiumoxid und Kieselgel, wo bei den vorstehenden Verfahren die Reinigung durch Säulenchromatographie erwünscht ist. Die Chromatographie wird geeigneterweise in reaktionsinerten Lösungsmitteln, wie Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und η-Hexan, wie in den nachstehenden Beispielen erläutert, durchgeführt. Bei der Reinigung durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie kommen als geeignete Trägerstoffe Corasil, Porasil und Lichrosorb in Verbindung mit inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und n-Hexan, in Frage.

Es ist zu sehen, daß die vorstehenden Formeln die optisch aktiven Verbindungen darstellen. Dabei sollen auch beide optischen Antipoden, beispielsweise die 8,12-nat- und die 8,12-ent-Verbindungen, durch die vorstehenden Formeln umfaßt und Gegenstand der Erfindung sein. Beide optischen Antipoden werden leicht nach den gleichen Verfahren durch einfaches Einsetzen des entsprechenden optisch aktiven Ausgangsaldehyds hergestellt. Es ist jedoch klar, daß die entsprechenden Racemate eine wertvolle biologische Wirkung aufgrund ihres Gehalts der vorstehend erwähnten biologisch aktiven optischen Isomeren aufweisen. Derartige Racemate sollen ebenfalls von den vorstehenden Formeln umfaßt und Gegenstand der Erfindung sein. Die racemischen Gemische werden leicht nach den gleichen, zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen angewandten Verfahren durch einfaches Einsetzen der entsprechenden racemischen Ausgangsprodukte anstelle der optisch aktiven Aus-

H) gangsprodukte hergestellt.

Bei zahlreichen in vivo- und in vitro-Tests wurde festgestellt, daß die neuen Prostaglandinanalogen physiologische Aktivitäten besitzen, die mit denen natürlicher Prostaglandine (siehe oben) vergleichbar, jedoch stärker gewebeselektiv sind und länger wirken. Zu diesen Tests gehört u. a. ein Test bezüglich der Wirkung auf den Hundeblutdruck, der Hemmung einer durch Streß induzierten Ulcusbildung an Ratten, der Wirkung auf Diarrhöe an Mäusen, der Hemmung der stimulierten Magensäuresekretion an Ratten und Hunden, der spasmogenen Wirkung auf den isolierten Uterus von Meerschweinchen und Ratten, der Schutzwirkung auf durch Histamin induzierten Bronchospasmus an Meerschweinchen und der Antifertilitätsaktivitat an Ratten und Meerschweinchen.

Die bei diesen Tests beobachteten physiologischen Reaktionen sind für die Bestimmung der Verwendbarkeit der Testsubstanz für die Behandlung von verschiedenen natürlichen und pathologischen Zuständen brauchbar. Zu derartigen bestimmten Verwendbarkeiten gehören die vasodilatorische, antihypertensive, bronchodilatorische, antiarrhythmische, das Herz anregende Aktivität, die Antifertilitätsaktivität, die Anliulcusaktivität und die antisekretorische Aktivität Zusätzlich besitzen die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen, verglichen mit den entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandinen, hochselektive Aktivitätsprofile und weisen in vielen Fällen eine längere Wirkungsdauer auf. Die neuen Prostaglandinanalogen der Erfindung besitzen eine wertvolle Antifertilitätsaktivität. Die besten Beispiele der therapeutischen Bedeutung dieser Prostaglandinanalogen sind die Wirksamkeiten der

5-(2-Carboxythiophen-5-yI)-9ix,llix,15«-tri-

5 hydroxy-1 ö-phenoxy-cis-S-trans-l 3-«-tetra-

nor-ca-tetranor-prostadiencarbonsäure
und der entsprechenden 9-Oxo-Verbindung,
die eine hervorragende Antifertilitätsaktivität aufweisen. Gleichzeitig werden andere physiologischen Aktivitäten im Vergleich zu PGE2 bemerkenswert unterdrückt.

Verbindung

Schmelzpunkt

RU^a) GPU^b)

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)- Öl 9ff,l lff,15tf-trihydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-l 3-a-tetranor-(B-tetranorprostadiensäure

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)- 144-146 9-oxo-llff,15a-dihydroxy-16-'
phenoxy-cis-5-trans-l 3-fftetranor-ta-tetranorprostadiensäure

10 keine Reaktion bei

3 mg/kg, i.v.

50 keine Reaktion bei

3 mg/kg i.v.

Fortsetzung

Verbindung

Schmelzpunkt

RU^a) GPU^b)

PGE_?
PGF,

100 100 100
100

ED₅₀, i.v. = 0,5 mg/kg

^a) Relative Wirksamkeit (PGEi/PGF, = 100) hinsichtlich spasmogener Wirkung am isolierten Rattenuterus.

^b) Relative Wirksamkeit (PGEi/PGF, = 100) hinsichtlich spasmogener Wirkung am isolierten Meerschweinchenuterus.

^c) Relative Wirksamkeit (PGE₃ ED₅₀ = 0,5 mg/kg, i.v.) hinsichtlich der Einleitung von Diarrhöe bei Mäusen.

Als pharmakologisch verträgliche Salze, die für die vorstehenden Zwecke verwendbar sind, kommen diejenigen mit pharmakologisch verträglichen Metallkationen, dem Ammoniumion, Amin- oder quarternären Ammoniumkationen in Frage. Dabei können mit den erfindungsgemäßen Säuren Salze gebildet werden.

Zu besonders bevorzugten Metallkationen gehören die der Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium, obwohl kationische Formen weiterer Metalle, wie Aluminium, Zink und Eisen, ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Als pharmakologisch verträgliche Aminkationen kommen diejenigen in Frage, die sich von den primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Methylamin, Dimethylamin.Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, (X-Phenyläthylamin.jJ-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatisch^, cycloaliphatische und araliphatisch^ Amine mit bis etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und ihre Niederalkylderivate, wie 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen und Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, beispielsweise Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l -butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-Propandiol, 2- Amino-2-methyl-1 -propanol, Tris-(hydroxymethyl)-amino-methan, N-Phenyläthanolamin,

N-(p-tert-Amy]phenyl)-diäthanolamin,Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin; Epherdrin, Phenylephrin, Epinephrin oder Procain. Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche quartemäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium- und Phenyltriäthylammoniumkationen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in zahlreichen Arzneipräparationen verwendet werden, die die Verbindung oder ihr pharmakologisch verträgliches Salz enthalten. Sie können in der gleichen Art wie natürliche Prostaglandine über zahlreiche Wege, beispielsweise die intravenösen, oralen oder lokalen Wege, einschließlich dem Aerosol, des intravaginalen und intranasalen Weges u. a. verabreicht werden.

Zur Einleitung des Aborts werden Tabletten oder eine wäßrige Suspension oder eine alkoholische Lösung einer Verbindung der Erfindung mit oralen Dosen von etwa 0,1 bis 20 mg ein- bis siebenmal täglich geeignet verabreicht. Für intravaginale Verabreichung kommen

als geeignete Formulierungen Lactosetabletten oder ein mit dem gleichen Stoff imrägnierter Tampon in Frage. Etwa 0,1 bis 20 mg, die ein- bis siebenmal täglich verabreicht werden, stellen für derartige Behandlungen geeignete Dosen dar. Für die intra-amniotische Verabreichung kommt als geeignete Formulierung eine wäßrige Lösung mit 0,05 bis 10 mg/Dosis in Frage, die 1-bis 7mal täglich verabreicht wird. Für die extra-amniotische Verabreichung kommt als geeignete Formulierung eine wäßrige Lösung mit 0,005 bis 1 mg/Dosis in Frage, die 1- bis 5mal täglich verabreicht wird. Andererseits können diese Verbindungen durch intravenöse Infusion zur Einleitung des \borts mit Dosen von 0,05 bis 50 μg/Minute über etwa 1 bis 24 Stunden verabreicht werden.

Als andere Verwendung der neuen Verbindungen der Erfindung kommt die Einleitung von Wehen in Frage. Für diesen Zweck wird als intravenöse Infusion eine Äthanol/Kochsalzlösung in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 μg/kg/Minute über etwa 1 bis 24 Stunden verwendet.

Diese Verbindungen können auch zur Fertilitätskontrolle verwendet werden. Für diesen Zweck wird eine Tablette für die intravaginale oder orale Verabreichung mit einem Gehalt von 0,1 bis 20 mg Prostaglandin/Dosis verwendet, wobei 1 bis 7 Dosen am erwarteten Menstruationstag oder dem darauffolgenden angewandt werden. Zur Synchronisierung des östruscyclus an Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden wird eine Lösung oder Suspension mit 0,03 bis 30 mg/Dosis der Verbindung intramuskulär über 1 bis 4 Tage verabreicht.

Zur Herstellung einer der vorstehenden Dosierungsformen oder einer der zahlreichen anderen möglichen Formen können verschiedene reaktionsinerte Verdünnungsmittel, Excipienten oder Trägermittel verwendet werden. Zu derartigen Produkten gehören beispielsweise Wasser, Äthanol, Gelatinestoffe, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkoho-Ie, Gummis, Polyalkylenglycole, Vaseline, Cholesterin und weitere bei Arzneimitteln bekannte Trägerstoffe. Gegebenenfalls können diese Arzneimittel Hilfsstoffe, wie Schutzmittel, Befeuchtungsmittel, Stabilisierungsmittel oder weitere therapeutische Stoffe, wie Antibiotika, enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, wobei sämtliche Schmelz- und Siedepunkte unkorrigiert sind.

Beispiel 1

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9a,l 1 λ,Ι 5a-trihydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-a>-tetranor-Λ-tetranorprostadiensäure (Produkt 25)

Eine Lösung von 1,35 g Produkt 22, das gemäß dem nachfolgend unter h) beschriebenen Verfahren hergestellt wird, wird in 6 ml eines Eisessig/Wasser-Gemi-

809 583/Mfl

sches (65:35) unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingedampft. Das erhaltene rohe öl wird säulenchromatographisch auf Kieselgel der Korngröße 0,147 bis 0,074 mm (Mallinckrodt CC-7) mit Gemischen von Chloroform/Äthylac^tat als Eluierungsmittel gereinigt Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen werden 330 mg der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.

Das IR-Spektrum (KBr) des Produkts weist eine starke Absorption bei 5,77 μ für die Säurecarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 10,25 μ für die trans-Doppelbindung auf.

Beispiel 2

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9-oxo-11 «,15«-dihy-

droxy-16-phenoxy-cis-5- trans-13-ω-tetranor-

Λ-tetranorprostadiensäure (Produkt 24)

Eine Lösung von 1,2 g Produkt 23 gemäß Beispiel 11 in 6 mi eines Eisessig/Wasser-Gemischs (65 :35) wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene rohe öl wird säulenchromatographisch auf Kieselgel der Korngröße 0,147 bis 0,074 mm (Mallinckrodt CC-4) mit Gemischen von Chloroform/Äthylenacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen werden 1,90 mg der Titelverbindung vom F. 144 bis 146° C (aus Chloroform) als farbloser Feststoff erhalten.

Das lR-Spektrum (KBr) des Produkts weist starke Absorptionen bei 5,68 μ für die Ketoncarbonylgruppe und bei 5,84 μ für die Säurecarbonylgruppe sowie eine mittlere Absorption bei 10,25 μ für die trans-Doppelbindung auf.

Beispiel 3

9λ,1 1 λ,Ι 5a-Trihydroxy- 16-phenyloxy-

ω-tetranor-a-tetranor-prostansäureund

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9j3,1 l<x,15a-trihydroxy-

16-phenyloxy-£0-tetranor-«-tetranorprostansäure

Eine Lösung von 100 mg
5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9-oxo-l l«,15ft-di-

hydroxy-16-phenyloxy-co-tetranor-

Λ-tetranorprostansäure

in 30 ml Methanol wird auf 0⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 500 mg Natriumborhydrid in 50 ml auf 0⁰C abgekühltem Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 20 Minuten, anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 6 ml Wasser verdünnt und eingeengt. Die eingeengte Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und anschließend mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird zweimal mit 10 ml Wasser und einmal mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene rohe Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt, wobei zuerst die 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-1 l«,9«,15<x-trihydroxy-1 ö-phenyloxy-io-tetranor-a-tetranorprostansäure, anschließend ein Gemisch von C9-Epimeren und zum Schluß die gftS-^-Carboxythiophen-S-ylJ-iia.iSa-trihydroxy-1 ö-phenyloxy-w-tetranor-Ä-tetranorprostansäure erhalten wird.

Herstellung der in den vorstehenden Beispielen als Ausgangsmaterial eingesetzten Produkte:

a) 2-OxO-S-PhCnOXyPrOPyIPhOSPhOnSaUrC-dimethylester

Eine Lösung von 33,2 g (26,8 mMol) Methylphosphonsäuredimethylester (Aldrich) in 360 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer wasserfreien Stickstof fatmosphäre auf -78° C abgekühlt Diese Lösung wird unter Rühren mit 118 ml einer 234 m-n-Butyllithium-Lösuiig in Hexan (Alfa Inorganics, Ina) tropfenweise innerhalb von 18 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit versetzt daß die Reaktionstemperatur nicht über -65° C steigt Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78° C werden 22,2 g (134 mMol) 2-Phenoxyessigsäuremethylester tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur bei weniger als -70° C (20 Minuten) gehalten wird. Nach 3,5 Stunden bei - 78° C läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, neutralisiert mit 14 ml Essigsäure und dampft es am Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel ein. Das gelatineartige Produkt wird in 175 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit 100-ml-Portionen von Chloroform dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an der Wasserstrahlpumpe eingeengt. Der erhaltene rohe Rückstand wird zu 24,6 g der Titelverbindung vom Kp. 172 bis 175° C (0,5 Torr) destilliert.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigt ein Doublettzentrum bei 3,75 ö (J = 11,5 cps, 6 H) für

Il

(CH₁O)-P-

ein Singlet bei 4,7 Λ (2H) für C₆H₅O-CH₂-CO-, ein Doubletzentrum bei 3,24Λ (J = 23 cps, 2H) für

C-CH₂-P-

4-, und ein Multiplet bei 6,8 bis 7,5 δ (5 H) für die aromatischen Protonen.

b) y-Lacton der 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-

5«-hydroxy-2j3-(3-oxo-4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure (Produkt 17)

5,4 g (2ImMoI)

säuredimethylester in 200 ml wasserfreiem Äther werden mit 7,9 ml (19 mMol) einer 2,5-m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5minütigem Rühren werden weitere 400 ml wasserfreier Äther und anschließend 6,0 g (17 mMol) des y-Lactons der 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2j3-formylcyclopent-la-yl]essigsäure (Produkt 16) in einem Anteil und 50 ml wasserfreier Äther zugesetzt. Nach 35 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Eisessig gelöscht und mit 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung viermal, 100 ml Wasser zweimal, 100 ml gesättigter Kochsalzlösung einmal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 5,2 g der Titelverbindung als Feststoff nach der säulenchromatographischen Reinigung (Kieselgel mit einer Korngröße von 0,246 bis 0,074 mm; Baker) mit einem F. von 112 bis

10

il4°C nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid/ Hexan erhalten.

Das IR-Spektrum (KBr) des Produkts weist Absorptionsbanden bei 1775 (stark), 1715 (stark) 1675 (mittel) und 1630 cm-· (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuordnen sind, und bei 970 cm-' für die trans-Doppelbicdung auf.

c) y-Lactonder2-[3Ä-p-Phenylbenzoyloxy-

5a-hydroxy-2/?-(3<x-hydroxy-

4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-

la-yl]-essigsäure (Produkt 18)

Eine Lösung von 5,1 g (10,5 mMol) des unter b) erhaltenen Produktes 17 in 30 ml wasserfreiem 1,2-Dimethyoxyäthan wird in wasserfreier Stickstoffatmo-Sphäre bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 ml (5,5 mMol) einer 0,5-m-Zinkborhydridlösung versetzt Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine gesättigte Natriumbitartratlösung tropfenweise so lange zugesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt, wobei 250 ml wasserfreies Methylenchforid zugesetzt werden. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen an der Wasserstrahlpumpe wird das erhaltene halbfeste Produkt säulenchromatographisch auf Kieselgel (Baker »Analyzed« Reagens der Korngröße 0,246 bis 0,074 mm) mit Äther als Eluierungsmittel gereinigt. Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigui gen wird zuerst eine Fraktion mit 896 mg der Titelverbindung, anschließend eine Fraktion mit 600 mg eines Gemisches der Produkte 18 und epi-18 und zum Schluß eine Fraktion mit 1,5 g des

y-Lactons der 2-[3a-p-Phenylbenzoyloxy-5ix-hydroxy-2j9-(3j9-hydroxy-4-phenoxy-transis

1 -buten-ylj-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure
(Produkt epi-18)

erhalten.

Das IR-Spektrum (CHCI₃) von Produkt 18 hat starke Carbonylabsorptionen bei 1770 und 1715 cm -' und eine starke Absorption bei 970 cm-' für die trans-Doppelbindung.

d) y-Lacton der 2-[3a,5ix-Dihydroxy- 4^r>

2j3-(3«-hydroxy-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -y I)-cyclopent-1 a-yl]-essigsäure (Produkt 19)

Ein heterogenes Gemisch aus 846 mg (1,7 mMol) Produkt 18, 10 ml absolutem Methanol und 120 mg >o feinpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird mit 1,75 ml einer 1-n-wäßrigen Salzsäure versetzt. Nach weiterem lOminütigem Rühren bei 0°C werden 10 ml Wasser unter gleichzeitiger Bildung des p-Phenylbenzoesäuremethylesters zugesetzt, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit festem Natriumchlorid gesättigt und viermal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml bo gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 445 mg der Titelverbindung in viskoser, öliger Form erhalten.

Das IR-Spektrum (CHCI3) weist eine starke Absorptionsbande bei 1772 cm-' für die Lactoncarbonylgruppe und eine mittlere Absorptionsbande bei 965 cm -' für die trans-Doppelbindung auf.

e) y-Lacton der 2-[5a-Hydroxy-3«-(tetra-

hydropyran-2-yloxy)-2ß-(3Ä-(tetrahydropyran-

2-yloxy)-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-

la-yl]-essigsäure (Produkt 20)

Eine Lösung von 445 mg (1,46 mMol) des unter d) erhaltenen Produktes 19 in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,4 ml 2,3-Dihydropyran wird bei O⁰C in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre mit 5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt Nach 15minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereinigt. Die Ätherlösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, anschließend mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Es werden 752 mg (> 100%) der Titelverbindung in roher Form erhalten.

Das IR-Spektrum (CHCl₃) weist eine mittlere Absorption bei 970 cm-' für die trans-Doppelbindung und bei 1770 cm -' für die Lactoncarbonalgruppe auf.

Das unter e) erhaltene Produkt kann katalytisch nach dem unter k) beschriebenen Verfahren zum y-Lacton der

2-[5«-Hydroxy-3ct-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j?-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxybut-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure
hydriert werden, das nach den unter f), g) und i) beschriebenen Verfahren sowie nach den Verfahren gemäß Beispiel 1, 2 und 3 in die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydroprostaglandinanalogen der 2-Reihe umgewandelt werden kann.

f) y-Halbacetal des 2-[5oc-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2jS-(3iX-tetrahydropyran-

2-yloxy)-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]-acetaldehyds (Produkt 21)

Eine Lösung von 690 mg (1,46 mMol) des unter e) erhaltenen Produktes 20 in 8 ml wasserfreiem Toluol wird in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre auf -78⁰C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird mit 2,0 ml einer 20%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung in η-Hexan (Alfa Inorganics) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur nicht über —65°C (15 Minuten) steigt. Nach weiterem 45minütigen Rühren bei — 78°C wird so lange wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur erwärmen. Es wird mit 100 ml Äther vereinigt, viermal mit 20 ml einer 50%igen Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 613 mg der Titelverbindung erhalten.

g) (2-Carboxythiophen-5-yl-methyl)-triphenylphosphoniumbromid

Ein Gemisch aus 2,54 g (11,5 mMol) 5-brommethylthiophen-2-carbonsäure und 3,02 g Triphenylphosphin in 50 ml Acetonitril wird 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol/Hexan umkristallisiert. Es werden 3,16 g der Titelverbindung vom F. 273⁰C erhalten.

Analyse:

Berechnet:

C 59,64; H 4,17; S 6,63; Br 16,53; P 6,40

gefunden:

C 59,76; H 4,32; S 6,99; Br 16,30; P 6,66

h) 5-(2-carboxythiophen-5-yl)-9a-hydroxy-11 οί,ί 5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 ö-phenoxy-cis-S-trans-13-<a-tetranor-
«-tetranorprostadiensäure (Produkt 22)

Eine Lösung von 2,09 g (431 mMol) (2-Carboxythiophen-5-yl-methyl)triphenylphosphoniumbromid in 5,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre mit 43 ml (8,6 mMol) einer 2,0-m-Lösung von Natriummcthylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt

Die»e rote Ylidlösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,82 g (1,73 mMol) des unter f) erhaltenen Produktes 21 wasserfreiem Dimethylsulfoxid innerhalb 45 Minuten versetzt Nach weiterem 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die alkalisch reagierende wäßrige Lösung wird mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert Die saure Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Äther digeriert und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Es werden 2,7 g (>100%) der Titelverbindung erhalten, die ohne weiteres Reinigen verwendet wird.

Das IR-Spektrum (CHCl₃) des gereinigten Produkts weist eine starke Absorption bei 1710 cm-¹ für die Säurecarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 970 cm-¹ für die trans-Doppelbindung auf.

i) 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9-oxo-

11 α,Ι 5«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-

1 e-phenoxy-cis-ö-trans-13<u-tetranor-

flt-tetranor-prostadiensäure (Produkt 23)

tine auf — 10⁰C abgekühlte Lösung von 1,2 g des gemäß h) hergestellten Produktes 22 in 10 ml Aceton (pA) wird unter Stickstoff tropfenweise mit 0,35 ml Jones-Reagens versetzt Nach 15 Minuten bei -10°C werden 0,35 ml 2-Propanol zugesetzt Man läßt das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten rühren, wobei es mit Äthylacetat vereinigt wird Das Gemisch wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Es werden 12 g der Titelverbindung erhalten, die ohne Reinigung weiterverwendet wird.

k) y-Lacton der 2-[5a-Hydroxy-2jJ-(3a-(tetra-

hydropyran-2-yloxy)-4-phenyIoxybut-l-yl)-

cyclopent-1 «-ylj-essigsäure

Ein heterogenes Gemisch aus 500 mg 2-[5«-Hydroxy-2j3-(3Ä-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyloxy-transbuten-l-yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure und 50 mg 5% Rhodium auf Aluminiumoxid in 5 ml Äthylacetat wird bei 1 Atmosphäre Wasserstoff zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wird anschließend durch eine Celit-Fiiterpackung filtriert und danach eingeengt. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen rohen Rückstands auf Kieselgel ergibt die Titelverbindung.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Optisch aktive 5-{2-Carboxythiophen-5-yl)-16-phenoxy-a-tetranor-tö-toiranorprostaglandine der allgemeinen Formel

   C-OH

   HO