DE2709347A1 - Erythro-15,16-dioxyprostensaeuren und -ester sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

27093Α7

SCI iLui.·..;: .'.!--I-...:;,' η 239

25 705 American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V. St. ..A.

Erythro-15,16-dioxyprostensäuren und -ester sowie Verfahren

zu ihrer Herstellung

709837/0778

Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Erythro-15,16-dioxyprostensäuren und -ester der Formel

X-C = C-R.

H trans '

H trans

W für

HO '

JOH

oder

UO

steht,

L· Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy bedeutet,

R₃ Methyl, Äthyl oder Propyl ist,

709837/0778

einen zweiwertigen Rest dar Formeln

(lirythro-Konfigur ation)

H OH H OH HO H HO H

darstellt und

einen zweiwertigen Rest der Formeln

- (CH₂) ₆ oder

bedeutet,

H H

sowie, falls der Substituent R₁ für Hydroxy steht, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon und das racemische Gemisch hiervon.

Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der obigen Formel, worin R₁ für Hydroxy steht, sind solche mit pharmakologisch unbedenklichen Metallkationen, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind abgeleitet von den Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium, sowie von den Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium, wobei sich jedoch auch kationische Formen anderer Metalle eignen, wie Aluminium, Zink oder Eisen.

Pharmakologisch unbedenkliche Aminkationen stammen von primären, sekundären oder tertiären Aminen. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibubylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, alpha-Pheny.läthylamin,

709837/0778

-.23 -

ß-Phenyläthylamin, Athylendiamin oder Diäthylentriamin, sov/ie die aliphatischen, cycloaliphatischen und araliphatischen Amine mit bis zu einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen, die heterocyclischen Amine wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Piperazin, Niederalkylderivate hiervon, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin oder 2-Methylpiperidin und Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin, A'thyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin oder Procain.

Beispiele für geeignete pharmakologisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammoniuin, Benzyltrimethylammonium oder Phenyltriäthylammonium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für die verschiedenen Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, bukkal, sublinqual, topisch oder für eine langer anhaltende Wirkung in Form steriler Implantate sowie in Aerosolform als Inhaliermittel.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Aus Gründen einer erhöhten Wasserlöslichkeit sollte bei dieser Anwendungsart der Substituent R. Wasserstoff oder ein pharmakoiogisch unbedenkliches Kation sein. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion verv/endet man sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure-, Salz- oder Esterform in wässrigen oder nichtv/ässrigen Medien. Tabletten, Kapseln oder flüssige Zubereitungen, wie Sirupe,

709837/0778

-J₄ -

Elixiere oder einfache Lösungen, mit den üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet man zur oralen oder sublingualen Verabreichung. Für eine rektale oder vaginale Verabfolgung werden in bekannter Weise hergestellte Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man sterile Tabletten, Silikonkautschukkapseln oder andere Formen, die den jeweiligen Wirkstoff enthalten oder mit diesem getränkt sind. In bestimmten Fällen kann sich auch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Einschlußverbindungen mit Substanzen wie ß-Cyclodextrin empfehlen.

Die Prostaglandine sind eine Familie eng verwandter Verbindungen, die man aus verschiedenen tierischen Geweben erhält. Sie stimulieren die glatte Muskulatur, erniedrigen den arteriellen Blutdruck, antagonisieren die durch Epinephrin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren und verfügen über andere pharmakologische sowie autopharmakologische Wirkungen bei Säugetieren. Im einzelnen wird hierzu auf J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) und Experientia 21, 113 (1965) sowie die darin angeführten Literaturstellen verwiesen. Alle der sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure:

^CH₂ CH₂^ H, CH, CH/

² 15* ^l

Die an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 hängenden Wasserstoffatome sind in trans-Konfiguration zueinander angeordnet. Die natürlichen Prostaglandine stellen lediglich eines der möglichen optischen Isomeren dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen

709837/0778

-15 -

umfassen alle möglichen optischen Isomeren.

Die Stellung C₁- ist besonders wichtig. Ein Hydroxysubstituent dieser Stellung ergibt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der Möglichkeit zweier Konfigurationen, die man als S- oder R-Konfiguration bezeichnet. Die später folgende Teilformel (A) zeigt die sogenannte natürliche Konfiguration an den Stellungen Cg, C₁₂ und C₁₅/ wie sie bei allen bekannten Säugetierprostaglandinen zu finden ist. Die Konfiguration an den Kohlenstoffatomen C_g und C₁₂ wird als 1-Konfiguration bezeichnet, und die Konfiguration am Kohlenstoffatom C. ^ bezeichnet man als S oder gamma-Konfiguration. Die Formel (A) stellt somit die 1-15(S)- oder nat.-Form dar. Das Enantiomer der Verbindung (A) ist durch die Teilformel (B) dargestellt und wird als d-15(R)- oder ent.-Form bezeichnet. Eine Substanz ohne Festlegung der jeweiligen Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 besteht aus den Enantiomeren (A) und (B) und stellt ein dl-Racemat dar. Die Teilformel (C) stellt eine Struktur dar, bei der die Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 der Formel (A), nämlich der 1-Form, entspricht, die Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 jedoch die R-Form hat. Eine Struktur mit der aus der Formel (C) hervorgehenden Konfiguration an den Kohlenstoffatoman C_ß, C₁₂ und C₁₅ bezeichnet man als 1-15-Epiderivat, wobei die enantiomere Struktur durch die Teilformel (D) dargestellt wird, bei der es sich um das d-15-Epiderivat handelt, und die Teilformeln (C) sowie (D) zusammen ein dl-15-Epiracemat ergeben.

709837/0778

(O _(D)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle möglichen Antipoden und insbesondere beide möglichen Konfigurationen für die Stellung C.~.

Auch das Kohlenstoffatom 16 der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und zur Erfindung gehören somit sowohl die R- als auch die S-Konfiguration am Kohlenstoffatom 16. Sind die Oxysubstituenten an den Kohlenstoffatomen 15 und 16 wie aus der folgenden Formel (E) ersichtlich benachbart angeordnet, dann liegen sie in der Erythrokonfiguration oder spiegelbildlich zueinander vor. Eine Anordnung, wie sie aus der folgenden Formel (F) hervorgeht, bezeichnet man als Threokonfiguration oder Spiegelbild hiervon.

I O

(B)

I O

~^C15— ^16

(P)

709837/0778

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln

und

HO

für -(CH₀),.- oder

£■ D

H H

-CH₂-C=C-(CH₂) - steht,
eis

. Wasserstoff oder C.-C₆-Alkyl bedeutet,

₂ für C₃-C,-Alkyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl oder 1-Hexenyl steht und

einen zweiwertigen Rest der Formeln

H OH H ÖH

(Erythro — Konfiguration)

HO H HO Ή (Erythro —Konfiguration)

η οι: ho η

HO H H ÖH

oder

H OH H OR.

HO H R₃O H

bedeutet, worin R₃ Methyl oder Äthyl darstellt,

709837/0778

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Forme1

Z obige Bedeutung hat, R₄ Triniederalkylsilyl oder Tetrahydropyranyl darstellt und

R₁- Triniederalkylsilyl, Tetrahydropyranyl oder C.-C,--Alkyl bedeutet,

mit einem Lithiocuprat wie

β \

n-C₃H₇-C=C-Cu—C=

Li· -„

M-R₅ S-Cu-Γ—

Li

Cu°Li*

709837/0778

oder einein Alanot wie

umsetzt,

R- obige Bedeutung hat, R_D für C₁-C₅-AIkYl steht und

M einen zweiwertigen Rest der Formeln

-CH CH-

OSi (CH₃)

(CH₃) ^SiA

(Erythro- und fnreo-Konfiguration) a

(Erythro- und Threo-Konfiguration)

-CH- -CH CH-

,0 (CH₃) ₃Si0 OR₃

(Erythro- und Threo-Konfiguration)

■3 —3

(Erythro- und Threo-Konfiguration)

darstellt, in denen

R₃ obige Bedeutung besitzt und

R_a für C₁-C₃-AIlCyI steht,

wobei sich die obigen Ausgangsprodukte herstellen lassen, indem man ein Vinyljodid der Formel

709837/0778

worin M und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Äquivalent einer Alkyllithiumverbindung, wie n-Butyllithium, oder mit 2 Äquivalent einer Alkyllithiumverbindung, wie tert.-Butyllithium, zu einer Vinyllithiumverbindung der Formel

worin M und R_ obige Bedeutungen haben, umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen dann mit den jeweils geeigneten Liganden behandelt,

wodurch man zu einer Verbindung der Formel

worin Z, M, R_? und R_4-5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gelangt, diese Verbindung dann durch milde saure Hydrolyse in eine Verbindung der Formel

709837/0778

worin Z, X, R₁ „ obige Bedeutungen haben, überführt, die
so hergestellte Verbindung gewünschtenfalls mit einem stereoselektiven Reagens, wie Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid zu einer Verbindung der Formel

worin Z, X, R₁ _? die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung, falls der Substituent R₁ für Wasserstoff steht, zur Herstellung eines Esters gewünschtenfalls mit dem jeweils geeigneten C₁-C^-Diazoalkan behandelt.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach den später angegebenen Reaktionschemen herstellen. Die Substitu-

enten R-, und R haben darin die oben angegebenen Bedeutungen, j a

und der Substituent R steht für C₁-C₀-AIkVl.

c 13

Die Schlüsselreaktion bei dieser Reaktionsfolge ist die 1,4-Konjugataddition durch ein Organometallderivat mit ß-Kette
(C₁-J-C_2n) an ein 4-unsubstituiertes oder 4-Oxycyclopent-2-en-1-on, das an Stellung 2 durch die alpha-Kette (C₁-C₇) substituiert ist. Die Herstellung der für diese Synthese benötigten ß-Kette geht aus folgendem Reaktionsschema A hervor.

709837/0778

Reaktionsschema A

(CH,),Sl-C=C-CH₂

1. OH,L1

2. ZtJ, ⁷ (CH,)!

3. R,CHO'2J

THPO OH C-C-C-C-

H H

u>

0 0

f I

(CU,) ,Si-C=C-C-C-R,

H H

(D

HO OH

(CH,)Si-ΰΞΟ-0—C—R, H H

(5)

H-CrC-C-C-R₃

ι ι

H H

Ra_N ^

0 0

I 1

/ C-C-R,

"hhh

CH,

(CH,),S10 OSi(CH,). «- C 9 R,

H H

(5)

(9)

709837/0778

Nach obigem Reaktionsschema A behandelt man 1-Trimethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-1-propin(1) zuerst mit n-Butyllithium bei einer Temperatur von -78 ⁰C und anschließend ebenfalls bei -78 C mit einer frisch hergestellten Lösung von Zinkjodid in wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Reaktion des Aldehyds (2) mit dem erhaltenen Reagens führt zum 4-Hydroxy-3-tetrahydropyranyloxy-1-alkin (3). Diese Umsetzung läuft hoch stereoselektiv ab, wobei das dabei erhaltene Produkt (3) die Erythrokonfiguration hat. (Bezüglich weiterer Information über diese Reaktion wird auf die Beispiele sowie auf Bull. Soc. Chim. France 69O (1972) verwiesen.)

Aus der dabei erhaltenen Verbindung (3) spaltet man anschließend durch Behandeln mit einer schwachen Säure die Tetrahydropyranylgruppe ab, und das dabei erhaltene Erythrodiol (4) wird dann durch Behandeln mit einem entsprechenden

Aldehyd oder Keton (R -C-R ) in Gegenwart eines stark sauren

a a

Katalysators wieder in üblicher Weise blockiert, wodurch man zum Ketal oder Acetal (5) gelangt. Verwendet man hierzu als Keton Aceton, dann erhält man als Verbindung (5) ein 3,4-Isopropylidendioxy-i-alkin. Ferner kann man hierzu auch Silylblockiergruppen (die nach Entfernen der 1-Trimethylsilylgruppe eingeführt werden) verwenden, wodurch man schließlich zu den Vinyljodiden (8) oder (9) gelangt. Die Behandlung der Verbindung (5) mit einer schwachen Base, beispielsweise durch etwa einstündiges Rückflußerhitzen in Methanol mit Kaliumcarbonat, führt zu einer Desilylierung unter Bildung der Verbindung (6). Das dabei erhaltene 1-Alkin (6) wird dann in das entsprechende 1-Jod-trans-1-alken (7) überführt, indem man es zuerst mit Disiamylboran (in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatür in situ hergestellt aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat) und anschließend mit wasserfreiem Trimethylaminoxid behandelt. Die dabei erhaltene Lösung und eine Jodlösung in Tetrahydrofuran gibt man hierauf gleichzeitig zu einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, wodurch man zur Verbindung (7) gelangt.

709837/0778

27093A7

Die Umwandlung der 1-Jod-trans-1-alkene (7), (8), (9) oder ihrer Äquivalente von Reaktionsschema A (siehe Verbindung 2 6 im Reaktionsschema B) in Organometallderivate und deren Konjugatadditon zu den jeweiligen Cyclopentenonen geht aus dem folgenden Reaktionsschema B hervor. Bei der Brücke M handelt es sich um folgende zweiwertige Reste in Erythrokonfiguration:

—CH-CH- »

I I 0 0

\/ C

—CH-CH —CH-CH-

j j oder I I

(CH₃)₃Si0 0-Si(CH₃)3 0 ^p

/ \ CH₃ CH₃

R hat darin die oben angegebene Bedeutung, während

R¹ ₁ für Niederalkoxy, Tetrahydropyranyloxy oder Triniederalkylsiloxy steht, und

R' Tetrahydropyranyloxy oder Tri-niederalkylsiloxy bedeutet.

709837/0778

-VS-

Reaktionsschema B

27093A7

X=C-M trans H HH ^SJ

(10)

* C=C

H H'

(11)

C=C-M, H !

C-C

^NAI(R_D)₃

Li

(12)

C=C-M H H⁷

^KCu-C=C-C₃H7 Li® (13)

/^C=<r-^M^

H h'

'"^lcAi

(14)

_R- , C-C θ H / ""

Li

(15)

709837/0778

ν.

Reaktionsschema B (Fοrtsetzung)

7 7 0 9 3 A ^r/

(16)

R"₂'

(12), (13), (14), oder (15)

R'2

Il

.2-C-R'

1-C=C-R,

ι J

(17)

(18)

709 8 37/0778

Nach obigem Reaktionsschema B läßt sich das 1-Jod-1-trans-1-alken (10) in das trans-Vinyllithiumderivat (11) unter glatter Beibehaltung der Konfiguration überführen, indem man diese Verbindung bei einer Temperatur von etwa -78 ⁰C in Hexanlö sung (Isomerengemisch) mit entweder 1 Äquivalent n-Butyllithium oder 2 Äquivalenten tert.-Butyllithium behandelt. Vor zugsweise führt man diese Behandlung zuerst etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von -78 C durch, worauf man etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von -40 ⁰C arbeitet und schließ lich etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 0 °C weiter reagieren läßt. Für die sich daran anschließende Herstellung der Lithioalanatreagentien (12) verv/endet man vorzugsweise n-Butyllithium, und zur Bildung der Lithiokupratreagentien (13) , (14) oder (15) stellt tert.-Butyllithium das Mittel der Wahl dar.

Zur Herstellung des Alanatreagens (12) oder einer entsprechenden Verbindung gibt man 1 Moläquivalent eines Tri (C₁-C₁-)-Alkylaluminiums (beispielsweise Trimethylaluminium), gelöst in einem Lösungsmittel, wie Hexan, bei einer Temperatur von etwa 0 ⁰C zum Vinyllithiumderivat (11). (Die Verwendung einer Tetrahydropyranylblockiergruppe im Alanatreagens soll vorzugsweise vermieden werden).

Nach etwa 15 bis 45 Minuten langer Umsetzung bei dieser Temperatur wird das jeweilige blockierte Cyclopentenon (16) zugesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur etwa 18 Stunden rührt. Sodann schreckt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in der Kälte ab und gewinnt das Produkt durch Extraktion. Eventuell vorhandene Trialkylsilylblockiergruppen lassen sich durch Behandeln mit EssigsäurerTetrahydrofuran: Wasser (4:2:1) bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von etwa 2O Minuten entfernen. Eine solche Behandlung führt nicht zur Abspaltung der Ketal/Acetal- oder Tetrahydropyranyloxygruppen. Die Silyl- und/oder Tetrahydropyranyl- und Acetal- oder Ketalgruppen lassen sich durch Behandeln

709837/0778

mit EssigsäurerWasser!Tetrahydrofuran (20:10:3) bei einer Temperatur von etv/a 40 C über eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden entfernen, wodurch man die Verbindung (18) erhält. Alkylester der 11-Oxyreihe werden durch diese Behandlung nicht beeinträchtigt und lassen sich auf chemischem Weg nicht verseifen, da das 11-Hydroxy-9-keton gegenüber einer Behandlung mit Base instabil ist. Solche Ester können jedoch durch das in der Technik wohlbekannte Verfahren einer Behandlung mit Bäckerhefe gespalten werden.

Zur Herstellung des asymmetrischen Lithiokuprats (13) oder einer entsprechenden Verbindung gibt man eine Lösung von 1 Moläquivalent Kupfer(I)-1-alkin, vorzugsweise Kupfer(I)-1-peritin in wasserfreiem Hexamethylphosphor tr iamid, vorzugsweise 3 bis 5 Moläquivalent hiervon, und wasserfreien Äther zu 1 Moläquivalent der oben erwähnten und auf etwa -78 C gekühlten Lösung von Vinyllithium (11). Nach etwa I-stündiger Umsetzung bei dieser Temperatur fügt man 1 Moläquivalent des jeweiligen Cyclopentenons (16) zu. Nach mehrstündiger Umsetzung bei etwa -25 C schreckt man das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniumchloridlösung ab und isoliert das blockierte Produkt (17) in üblicher Weise. Dieses Produkt wird dann in der oben beschriebenen Weise deblockiert. Das Vinylthiokuprat (15) läßt sich herstellen, indem man Lithiothiophenoxid (1 Äquivalent) und 1 Äquivalent eines Komplexes aus Kupfer(I)-jodid und Tri-n-butylphosphin in Form eines Gemisches in Äther bei einer Temperatur von -78 ⁰C zum Alkenyllithioderivat (11) gibt.

Zur Herstellung des symmetrischen Lithiokuprats (14) gibt man 1 Moläquivalent eines Komplexes aus Kupfer(I)-jodid und Tributylphosphin in Form einer Lösung in wasserfreiem Äther mit einer Temperatur von etwa -78 °C zu 2 Moläquivalent der oben angegebenen Hexanlösung von Vinyllithium (11), die auf

709837/0778

-78 C gekühlt ist. Nach etwa 1-stündiger Umsetzung bei dieser Temperatur behandelt man das Lithiokuprat (14) mit dem jeweiligen Cyclopentenon (16) in der oben für die Konjugataddition des 1-Mkinyllithiokuprats (13) beschriebenen Weise. Bezüglich weiterer Informationen über die verschiedenen Verfahren zur Durchführung der Konjugatadditionsreaktion mit Lithiokuprat wird auf Journ. Amer. Chem. Soc. 97, 857, 865 (1975) verwiesen.

Um bei den Verbindungen (17) oder (18) jeweils für eine trans-Konfiguration zu sorgen, kann man diese Produkte Bedingungen unterziehen, wie sie zur Äquilibrierung von CiS-S-ISo-PGE₁ in einem Gemisch literaturbekannt sind, das etwa 90 % trans-Produkt enthält. (Siehe Journ. Amer. Chem. Soc. 90, 5894 (1968). Diese Bedingungen bestehen in einer Behandlung mit Kaliumacetat in wässrigem Methanol über eine Zeitspanne von etwa 96 Stunden bei Raumtemperatur. Die eis- und trans-Produkte lassen sich chromatographisch voneinander trennen.

Die meisten erfindungsgemäß benötigten Cyclopentenone sind in der Literatur beschrieben oder lassen sich nach dazu analogen Verfahren herstellen. Aus den Beispielen gehen entsprechende Literaturstellen hervor. Ebenfalls ist darin auch die Synthese bestimmter nicht bekannter Cyclopentenone beschrieben.

VJie aus dem folgenden Reaktionsschema C hervorgeht, führt eine Behandlung der 11-Hydroxyderivate der Formel (18), worin R"₂ für Hydroxy steht, mit verdünnter Säure zu einer Dehydratation des ß-Ketolsystems unter Bildung der entsprechenden Delta -Derivate (19) (Prostaglandine des Typs A). Ein hierzu bevorzugtes Verfahren besteht in einer etwa 2O Stunden langen Behandlung in Tetrahydrofuran : Wasser (2:1), 0,5 η HCl, bei Umgebungstemperatur.

709837/0778

Reaktionsschema C

(πη

Die erfindungsgemäßen 9-Ketoderivate (20, siehe 18) lassen sich, wie aus dem folgenden Reaktionsschema D hervorgeht, in die entsprechenden 9-Hydroxyderivate überführen. Verwendet man hierzu Natriumborhydrid, dann erhält man als Produkt ein Gemisch aus 9-alpha- und 9ß-Hydroxyderivaten (Prostaglandine der Reihen Falpha und Fß) der Formeln (21 und 22). Die 9alpha- und 9ß-Derivate lassen sich gaschromatographisch in bekannter Weise voneinander trennen.

Führt man die Reduktion mit Lithiuniperhydro-9b-boraphenalylhydrid /Journ. Aner. Chem. Soc. 92, 709 (197O_)_/ oder mit Lithiumtri (see . -butyl) borhydrid /Journ. Arner . Chem. Soc. 94, 7159 (1972)/ durch, dann erhält man als Produkt wenigstens vorwiegend das 9-alpha-Hydroxyderivat (21), woboi die 9-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der am Kohlenstoffatom befindlichen Seitenkette und zu der 11-Oxyfunktion, falls vorhanden, gebunden ist. Übereinkunftsgemäß befindet sich ein alpha-Substituent in den Stellungen 8, 9, 11 oder 12 hinter der Papierebene, während ein ß-Substituent in diesen Stellungen aus der Papierebene herausragt. Dieser Sachverhalt wird gewöhnlich durch eine gestrichelte Bindung

( ) für einen alpha-Substituenten, durch eine durchgezogene

Bindung ( ) für einen ß-Substituonten und durch eine wellenförmige Bindung ( },\.\ ) für beide M<">gl ichkeiten ausijiMlriu:}; < :.

709837/0778

Reaktionsschuma D

(20)

Il

.'2-C-R"!

C-C η

H C=C-R.
t

HO

OH

O Il .Z-C-RV

^C-C. H

H C=C-R.

(21)

OH

Il

/Z-C- R"

C=C H I \ ' H C-C-R.

(22)

709837/0778

Die erfindungsgemäßen Prostan- und Prostensäuren lassen sich durch übliche Behandlung mit dem jeweils geeigneten Diazoalkan in die entsprechenden Alkylester überführen. Die Herstellung von Diazoalkanen nach verschiedenen Verfahren ist wohlbekannt, und hierzu wird beispielsweise auf Organic Reactions VIII, 389 (1954) verwiesen. Bestimmte erfindungsgemäße Ester lassen sich ferner auch durch Verwendung der jeweiligen Cyclopentenonester (16) erhalten. Die verschiedenen Ester können darüberhinaus durch irgendein bekanntes Verfahren über ein Säurechlorid (vor einer Blockierung der freien Alkoholgruppen mit entsprechenden Blockierungsmitteln, wie Trialkylsilyl, Tetrahydropyranyl, Ketalen oder Acetalen) oder über gemischte Anhydride und Behandlung dieser Zwischenprodukte mit dem jeweiligen Alkohol hergestellt werden. Gemischte Anhydride lassen sich erhalten, indem man die Prostaglandinsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, bei Temperaturen von 0 C bis 15 C mit einem Moläquivalent eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthylamin oder Tributylamin, und anschließend mit einem Moläquivalent Xsobutylchlorcarbonat oder dergleichen behandeln. Durch nachfolgendes Behandeln des dabei erhaltenen gemischten Anhydrids mit dem jeweiligen Alkohol erhält man als Produkt das jeweilige Derivat.

Ein anderes geeignetes Verfahren besteht in einer Behandlung der Prostaglandinsäure mit einem Moläquivalent Trialkylamin in einem Überschuß gegenüber dem jeweiligen Alkohol in einem wässrigen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, worauf man 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid (und erforderlichenfalls ein zweites Moläquivalent hiervon) zugibt und das dabei nach etwa 15 Minuten bis 1 Stunde langem Rühren bei Umgebungstemperatur erhaltene Produkt in üblicher Weise aufarbeitet. (Im einzelnen wird hierzu auf US-PS 3 821 verwiesen).

Die veresterten Alkoholderivate (R^ und/oder R = Alkanoyloxy und/oder R. = Alkanoyl) lassen sich ferner auch nach bekannten Verfahren aus dem entsprechenden Alkansäureanhydrid oder Alkansäurechlorid herstellen.

709837/0778

- ϊ* - 7709347

Zur Erfindung gehören ferner auch die Zv/ischenprodukte der folgenden Formeln (23 bis 28), und zwar sowohl in der Threo als auch der Erythrokonfiguration:

I *⁷

0 OH

1 I

R. ,-C=C-CH-CH-R* ¹⁶ 3

(23)

R₁, bedeutet darin Wasserstoff oder Triniederalkylsilyl, I ο

während R₁- für Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl steht; R' ist geradkettiges oder verzweigtes (C₃-C,)-Alkenyl,

(24)

R^ hat darin die oben angegebene; Bedeutung, J steht für einen Pest der Formeln

od sr

eis _M

. H

C=C "

wobei R_1r die oben angegebene Bedeutung besitzt und G Jod, Brom oder Lithium bedeutet, und W. ist ein zv/eiwertiger Rest der Formeln

R _R -CH CH

^C oder ' ' ,

O ^O 0-^Rl7 °~-

709 B 37/0778

worin die Substituenten R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₁₇ für Tetrahydropyranyl oder Trimethylsilyl steht,

H . I trans ^β

R-.—W. C=C—Al-(R )

■»4 j d

(25)

hierin haben die Substituenten R.., W. und R, die oben angegebenen Bedeutungen,

(26)

hierin haben die Substituenten R^ und W. die oben angegebenen Bedeutungen, während J₁ für eis- oder trans-Vinylen steht,

Komplexe der obigen Verbindung (26) mit Tri(C^-C₇)alkylphosphinen und dergleichen,

u-C=C-R ^Li

hierin haben die Substituenten R-., W. und J die oben angegebenen Bedeutungen und R._ steht für C_-C,--Alkyl,

709837/0778

Komplexe der oben angegebenen Verbindungen (27) mit Tri (C-.-C-,)-Alkylphosphinen oder Hexaniederalkylphosphoramideri und dergleichen,

_{h g} HC3C CH-CH R₃

(28)

hierin hat R-. obige Bedeutung, während R für C.-C^-Alkyl oder C₂-C₄-Alkenyl steht und R, Wasserstoff, Arylsulfonyl, Niederalkylsulfonyl, Formyl oder Cp-C^-Alkanoyl bedeutet.

Liegen bei dem oben angegebenen Reaktionsschema B der ß-Kettenvorläufer (10) und das 4-Oxycyclopentenon (16) in racemischer Form vor, dann erhält man die Produkte (18) in Form eines Gemisches zweier Racemate- Haben weder das 4-0xycyclopentenon (16, R* = Oxygruppe) noch der ß-Kettenvorläufer (10) eine optisch aktive Form, dann gelangt man zu 2 Diastereomeren. Eine Auftrennung der racemischen oder diastereomeren Verbindung (18) in die 15-natürlichen und 15-Epiracemate oder Diastereomeren läßt sich in manchen Fällen durch sorgfältige Anwendung üblicher chromatographischer Maßnahmen erreichen. In schwierigeren Fällen bedient man sich hierzu einer Hochdruckflüssigchromatographie unter Einschluß von Recycliertechniken. /Siehe G. Fallick, American Laboratory 19-27 (August 1973) sowie die darin angegebene Literatur/. Weitere Informationen bezüglich einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie und der zu ihrer Anwendung erforderlichen Geräte sind von Waters Associate, Inc., Maple St., Milford, Mass^/ erhältlich.

Die 4-Hydroxycyclopentenonracemate können in ihre Enantiomeren (29) und (30) aufgetrennt werden, indem man die Ketofunktion mit einem Reagens, das ein optisch aktives Zentrum aufweist,

709837/0778

in ein Derivat überführt. Das dabei erhaltene diastereomere Gemisch kann dann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatigraphie oder Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie unter eventuellem Einsatz von Recycliertechniken aufgetrennt werden. Beispiele geeigneter optisch aktiver Reagenzien zur Bildung von Ketonderivaten sind 1-alpha-Aminoxy-gamma-methylpentansäurehydrochlorid (zur Herstellung von 31), (R)-2-Aminoxy-3,3-dimethylbuttersäurehydrochlorid oder 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Nach Auftrennung der diastereomeren Derivate erhält man durch Wiederherstellung der Ketofunktion die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenonenantiomeren (29) und (30). Ein zur Auftrennung eines 4-Hydroxycyclopentenonracemats über ein Oxim, wie beispielsweise eine Verbindung (31), geeignetes Verfahren ist in Tetrahedron Letters 943 (1973) beschrieben.

HO'

(29)

(30)

COOH CH,

I* I

C CH₂CH-CH₃

0
I
N 0

-C-OH

HO'

(3J.)

709837/0778

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 4(R)-Hydroxycyclopentenonenantiomeren, wie der Verbindungen (29), bedient sich als Schlüsselstufe der selektiven mikrobiologischen oder chemischen Reduktion eines Trions (32) zu einem 4(R)-Hydroxycyclopentandion (33). Für diese asymmetrische Reduktion eignet sich eine Reihe von Mikroorganismen, und einer der geeignetsten Mikroorganismen ist Dipodascus urincleatus. Diese Verfahrensstufe läßt sich auch chemisch durch katalytische Hydrierung in üblicher Weise (beispielweise bei einem Wasserstoff druck von etwa 1 Atmosphäre in Methanol) unter Verwendung eines löslichen Rhodiumkatalysators mit chiralen Phosphinliganden, v/ie (1,5-Cyclooctadien)-bis(o-anisylcyclohexylmethylphosphin)rhodium-(I)-tetrafluorborat in Gegenwart von einem Äquivalent einer organischen Base, wie Triäthylamin, erreichen.

Die Umwandlung von Hydroxycyclopentandion (33) in einen Enoläther oder Enolester (34, E = Alkyl, vorzugsweise Isopropyl, Aroyl, wie Benzoyl, oder Arylsulfonyl, v/ie 2-Mesitylensulfonyl) erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit Isopropyljodid und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in rückfließendem Aceton über eine Zeitspanne von 15 bis 20 Stunden oder mit einer Base, wie Triäthylamin, und 0,95 Äquivalent Benzoylchlorid oder einem geringen Überschuß an 2-Mesitylensulfonylchlorid in einem nichtprototropen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -10 bis -15 C. Durch Reduktion von Verbindungen (34) mit überschüssigem Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei niedriger Temperatur, wie -6O bis -78 C, und anschließende milde saure Hydrolyse (verdünnte wässrige Salzsäure, pH = 2,5 oder Oxalsäure, Natriumoxalat in Chloroform) bei Umgebungstemperatur über eine Zeitspanne von 1 bis 3 Stunden erhält man die 4(R)-Hydroxycyclopentenonester (35). Die Ester (35) können nach Blockierung

709837/0778

Ηί

der Hydroxyfunktion in der oben beschriebenen Weise den ebenfalls bereits beschriebenen Konjugatadditionsreaktionen unterzogen werden. Das dabei nach Deblockierung der 11- und 15-Hydroxygruppen erhaltene Konjugatadditionsprodukt stellt einen Methylester dar, der sich durch enzymatische oder mikrobiologische Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Bäckerhefe oder Einsatz von Rhizopus oryzae, zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren läßt.

Bezüglich weiterer Informationen über diese Verfahren wird auf Journ. Amer. Chem. Soc. 95 1676 (1973) und 97, 865 (1975), Tetrahedron Letter 2213 (1973), Tetrahedron Letter 2627 (1972) und Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64 ( 1971) verwiesen. Das Verfahren unter Verwendung von Bäckerhefe ist beispielsweise in Journ. Amer. Chem. Soc. 94, 3643 (1972) und 97, 857 (1975) beschrieben.

,Z-CO₂CH₃

(32)

Z-CO₂CH₃

(34)

Z-CO₂CH₃

Her'

(35)

709837/0778

Die Verfahren zur Herstellung der jeweiligen Cyclopentantrione (32) sind bekannt, und sie bestehen im allgemeinen in einer Behandlung eines langkettigen ίν-1-Oxoesters (34) mit Methyl- oder Äthyloxalat und einer Base, wie Natriummethoxid in Methanol, und einer nachfolgenden Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in wässrigem Methanol zur Dealkoxylierung des Zwischenprodukts (37). Im einzelnen wird hierzu auf Arg. Biol. Chem. 33, 1078 (1969), Israel Journal of Chemistry 6, 839 (1968), Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64 (1971), Journ. Amer. Chem. Soc. 95, 1676 (1973) (Literaturstelle 7) und 87, 865 (1975) sowie Tetrahedron Letters 2313 (1973) verwiesen.

0 Il

(36)

CH₃O₂C

CO₂CH₃ CO2CH3

NaOCH-

2-CO₂CH₃

(37)

709837/0778

Die als Zwischenprodukte dienenden Ketoester (36) können nach einer Reihe bekannter Verfahren hergestellt v/erden. Ein hierzu geeignetes Verfahren wird im folgenden beschrieben, und es besteht in einer üblichen Alkylierung eines Athylacetoacetatnatriumsalzes (38) mit dem jeweiligen Seitenkettenvorläufer (39, X= Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom oder Jod) und einer anschließenden Decarbäthoxylierung und erneuten Veresterung.

0 θ Il Nu

_H + X-Z-CO₂C₂H5

CH₃

(38)

(39)

Q Z-COoH I'

CH₃ CH₂ { ^CH3 ^

^l**> (41)

(36)

Die Seitenkettenvorläufer (39) sind im Handel erhältlich, falls Z für "(CH₂) - steht.

Das 4-Hydroxycyclopentenonracemat (42) läßt sich ferner auch auf mikrobiologischem Weg auftrennen. Durch Behandeln der 4-0-Alkanoyl- oder Aroylderivate (43, R-io = Aryl oder Alkyl) des Racemats (41) (vorzugsweise der 4-0-Acetyl- und 4-0-Propionylderivate) mit einem geeigneten Mikroorganismus, vorzugsweise einem Mikroorganismus der Spezies Saccharomyces, wie 1375143, kommt es zu einer bevorzugten De-O-acylierung des

709837/0778

4(R)-Enantiomers unter Bildung der Verbindung (44), die man dann chromatographisch vom nichtumgesetzen 4(S)-O-Acylenantiomer (45) abtrennt. Nach Abtrennung gelangt man durch milde Hydrolyse der 4 (S)-Derivate (45) zum 4(S)-Hydroxycyclopentenon (46) . /Im einzelnen wird hierzu
auf Biochimica et Biophysica Acta 316, 363 (1973) verwiesen.

Z-COOH

(42)

Z-COOH

HO'

-COOH

(44)

(45)

v/

-COOH

(46)

709837/0778

- 32 - 2 7 033

Die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenone (29) und (30) lassen sich ferner auch direkt durch selektive mikrobiologische Hydroxylierung des entsprechenden in Stellung 4 unsubstituierten Cyclopentenons (47) herstellen. So wurde beispielsweise bereits in Tetrahedron Letters 4959 (1973) eine selektive 4(R)-Hydroxylierung von (47, Z = (CH-),) unter Verwendung von Aspergillus niger ATCC 9142 beschrieben. Auch andere Mikroorganismen können diese Hydroxylierung bewirken.

(47)

Ein anderes Auftrennverfahren bestellt in einer Überführung der Alkoholfunktion des racemischen Hydroxycyclopentenons in ein Derivat unter Bildung von Ester-Säure-Dorivaten, wie Verbindungen (48), worin R" Hydroxy oder Alkoxy bedeutet, n' O oder 2 darstellt und Z obige Bedeutung hat.

C-(CH-) '-C

I! ^{2 n x}0H

(48

709837/0778

Solche Derivate lassen sich aus dem entsprechenden freien Hydroxycyclopentenon erhalten, indem man dieses in üblicher Weise, beispielsweise mit Oxdilylchlorid, Bernsteinsäurechlorid oder Bernsteinsäureanhydrid, behandelt. Die Behandlung der dabei erhaltenen Säure oder des dabei angefallenen Diaeids (48, R" = Hydroxy) mit optisch aktiven Aminen, wie 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin, d-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabiethylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Chinidin, Ephedrin oder (+)-alpha-Amino-1-butanol, anschließende fraktionierte Umkristallisation des dabei erhaltenen Diastereomergeniisches und nachfolgende Abspaltung der 4-Oxyesterfunktion eines jeden einzelnen isolierten Diastereomers führt zu den einzelnen 4(R)- und 4(S)-Hydroxycyclopentenonenantiomeren (29) und (30) oder ihren jeweiligen Estern. Die Spaltung des Oxalsäureester (48, n¹ =0) läßt sich durch Behandeln mit Bleitetraacetat in Pyridinlösung erreichen. Bezüglich einer ähnlichen Anwendung von Oxalsäureestern wird auf Tetrahedron Letters 4791 (No. 5O, 1971) verwiesen, und der Einsatz eines Bernsteinsäureesters ist in DT-OS 22 63 880 (Chem. Abstr. 79, 73215_r (1973) beschrieben.

Entsprechende und geeignete Zwischenprodukte :;ur Auftrennung der raceinischen ß-Kettonvor 1 auf er gehen aus dem oben erwähnten Reaktionsschema A hervor.

Die racemischen ß-Kettenvorläufer können entweder in der Stufe des acetylenischen Alkohols oder der Stufe des trans-Vinyljodids nach einer Reihe bekannter Verfahren aufgetrennt werden. Diese Methoden werden im folgenden unter Verv/endung des acetylenischen Alkohols (49), worin R-. die oben angegebene Bedeutung hat und B für Niederalkanoyloxy oder Niederalkoxy steht, beschrieben. Sie lassen sich genauso gut jedoch auch auf das trans-Vinyljodid (^r>O) anwenden. Die der Formel (·!')) entsprechendan getrennten acetylenischen Alkohole können ferner auch in die trans-Vinyljodide dor Formal (SO) oder deren Derivate ohne Racemisierung in der oben beschrie-

709837/0778

-X-

2 7 O 9 3 Λ

benen Weise überführt werden, und hierzu wird auf Journ. Amerr. Chem. Soc. 94, 7827 (1972) verwiesen.

HC»C-CH-CH-R₃

(49

' ι
CH-CH-R₃

(50)

Die Racemate (49) und (50) lassen sich durch Umkehrphasen Chromatographie und Absorptionschromatographie auf einem optisch aktiven Trägersystem oder durch selektive Transformation eines Isomers durch mikrobiologische oder enzymatische Verfahren auftrennen.

Ein allgemeineres Verfahren hierzu besteht darin, daß man den racemischen Alkohol in ein diastereomeres Gemisch überführt, indem man die Hydroxy funktion mit einem optisch aktiven Reagens in ein Derivat umwandelt, und die Diastereomeren dann in dar beschriebenen Weise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographisch auftrennt. Durch Rückbildung der Alkoholfunktion aus dom einzelnen Dtastereomer erhält man dann die jeweiligen enantiomeren Alkohole (51) und (52), die Ln ihrer Erythroform dargestellt sind, wobei gleiches jedoch auch für die Threoderivate gilt.

H H HO D 7 1

1 T HC=C-C C-R.

-c—C-R₃ ; ; -

^; I OH B

H H

(52)

5^37/0778

Beispiele für zur Auftrennung geeignete Derivate sind die Salze des Phthalsäurehalbesters (53) mit einem optisch aktiven Amin, wie 1- (-) -alpha-.Methylbenzylamin, d( + )-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinidin, Ephedrin, Deoxyephedrin, Amphetamin, (+)-2-Amino-1-butanol oder (-)-2-Amino-1-butanol.

(53)

Bezüglich der Auftrennung des verwandten 3-Hydroxy-1-octins nach diesem Verfahren wird auf Annals of the N.Y. Acad. of Sei. 180, 38 (1971) verwiesen. Die Auftrennung des damit verwandten 1-Jod-trans-1-octen-3-ols ist. in Journ. Amor. Chem. Soc. 94, 7827 (1972) beschrieben.

Andere geeignete Derivate der diastereomeren Carbamate (54) lassen sich erhalten, indem man ein Racemat der Formel (49) mit einem optisch aktiven Isocyanat, wie (+)-1-Phenyläthylisocyanat oder (-)-1-Phenyläthylisocyanat, behandelt.

O=C-NH-C

I / ^X 0 H

HC=C-CH-CH-R

Ci-'.)

709837/0778

Verschiedne Ester des Racemats (49) mit optisch aktiven Säuren eignen sich ebenfalls zur Auftrennung. Beispiele für optisch aktive Säuren, die sich in diesem Zusammenhang verwenden lassen, sind CJ-Camphersäure, Menthoxyessigsäure, 3-Acetoxy-Delta -etiansäure, 3alpha-Acetoxy-5,16-etiadiensäure, (-)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylessigsäure (siehe 51), oder (+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure.

I ^OCH_: CF,

J OC-C

HC=C-CH CH-R₃

(5_5)

Die Auftrennung des verwandten 1-0ctin-3-ols mit 3ß-Acetoxy-Delta -etiansäure und 3ß-Acetoxy-5,16-etiandiensäure ist in Annals of the N.Y.Acad. of Sei. 180, 64 (1971) beschrieben.

Das Ringsystem bestimmter neuer erfindungsgemäßer Verbindungen läßt sich wie folgt charakterisieren:

PGE-Typ

PGF.-Typ

OH

PGF_e-Typ

709837/0778

- ΫΙ -

ΰ:

or

PGA-Typ

PGB-Typ

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam, wobei sie über Wirkungen verfügen, wie sie auch die oben angegebenen verschiedenen Prostaglandintypen haben.

Die bekannten Verbindungen PGE, PGF , . , PGF , PGA und PGB zeichnen sich alle dadurch aus, daß sie sogar bei niedrigen Dosen verschiedene biologische Wirkungen aufweisen. So sind beispielsweise die Verbindungen PGE₁ und PGE_ äußerst starke Vasodepressoren und die glatte Muskulatur stimulierende Mittel, wobei sie ferner auch stark antilipolytisch wirken. Für eine Reihe von Anwendungszwecken sind diese bekannten Prostaglandine jedoch noch zu kurz biologisch wirksam. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen wesentlich spezifischer hinsichtlich der Stärke ihrer prostaglaninähnlichen biologischen Wirkungen und/oder verfügen über eine wesentlich länger anhaltende biologische Wirksamkeit. Jedes dieser neuen Prostaglaninanalogen ist daher in überraschender und unerwarteter Weise für wenigstens eine Anwendungsform der im folgenden genannten Art besser geeignet als eines der entsprechenden oben erwähnten bekannten Prostaglandine, da es entweder über ein verschiedenes und engeres Spektrum an biologischer Aktivität als die bekannten Prostaglandine

709837/0778

verfügt, und daher in seiner Wirksamkeit spezifischer ist und zu schwächeren sowie geringeren unerwünschten Nebeneffekten als die bekannten Prostaglandine führt, oder da es eine längere Aktivität aufweist, so daß sich zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses häufig wenigere und kleinere Dosen der Prostaglandine einsetzen lassen.

Die Verbindungen 11-Deoxy-PGE, PGFalpha und PGEß sind darüberhinaus auch noch selektiv, da sie zumindest verhältnismäßig sehr schwache Stimulantien für die glatte Muskulatur darstellen. Die 11-Deoxy-PGE-Verbindungen haben noch einen weiteren Vorteil, da sie wesentlich stabiler sind und somit über eine längere Haltbarkeit verfügen als die entsprechenden 11-Hydroxyderivate, wie dies im folgenden noch näher beschrieben werden wird.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gegenüber den bekannten Prostaglandinen besteht darin, daß sich diese neuen Verbindungen außer durch übliche intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion, wie dies für die bekannten Prostaglandine gilt, zusätzlich wirksam auch noch oral, sublingual, intravaginal, bukal oder rektal verabfolgen lassen. Diese Eigenschaften sind insofern von Vorteil, als hierdurch die Aufrechterhaltung gleichförmiger Dosen dieser Verbindungen im Körper unter Einsatz geringerer, oder wenigerer Dosen erleichtert wird, so daß das Arzneimittel vom Patienen selbst verabreicht werden kann.

PGE-, PGE₂-, PGE-- und Dihydro-PGE^ und die entsprechenden PGF , . -, PGF-, PGA- und PGB-Verbindungen, sowie deren Ester und pharmakologisch unbedenklichen Salze sind äußerst wirksame Mittel, die verschiedene biologische Wirkungen hervorrufen. Im einzelnen

709837/0778

wird hierzu auf Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin angegebene Literatur verwiesen. Einige dieser biologischen Wirkungen bestehen in einer systemischen Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks im Falle der Verbindungen PGE, PGFß und PGA, wie beispielsweise entsprechende Untersuchungen von mit Phenobarbitalnatrium anästhesierten und mit Pentolinium behandelten Ratten ergeben, in deren Aorta und rechte Herzkammer jeweils Kanülen führen. In ähnlicher Weise läßt sich auch eine Pressoraktivität für die Verbindungen PGFalpha feststellen. Ferner ergeben die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine Stimulation der glatten Muskulatur, wie sich beispielsweise anhand von Untersuchungen mit Streifen des Ileums von Meerschweinchen, des Duodenums von Kaninchen oder des Colons der Rennmaus ergibt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen potenzieren auch andere Stimulantien für glatte Muskulatur. Sie sind darüberhinaus antilipolytisch wirksam, wie sich durch eine Antagonisierung der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder durch eine Hemmung der spontanen Freisetzung von Glycerin an Rattenfettisolaten ergibt. Die Verbindungen PGE und PGA hemmen die Magensekretion, wie entsprechende Untersuchungen an Hunden zeigen, deren Sekretion durch geeignetes Futter oder durch Infusion von Histamin stimuliert worden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen ferner das Zentralnervensystem, erniedrigen die Klebrigkeit von Blutplättchen im Falle von PGE, wie sich anhand des Haftverhaltens von Blutplättchen an Glas zeigt, und hemmen die Blutplättchenaggregation sowie die Thrombusbildung, die durch verschiedene physikalische Stimulantien, wie durch arterielle Verletzungen, oder durch verschiedene biochemische Stimulantien, wie durch ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Collagen, hervorgerufen werden. Schließlich stimulieren die PGE- und PGB-Verbindungen die epidermale Proliferation und Keratinisierung, wie entsprechende Untersuchungen anhand embryonaler Hühnchen- oder Rattenhautsegmente zeigen.

709837/0778

Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zum Studium, zur Linderung, zur Kontrolle oder zur Unterbindung einer breiten Vielfalt von Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugetieren unter Einschluß von Mensch, Haustieren, Schoßtieren und Zootieren, sowie bei Labortieren, wie Mäusen, Ratten, Kaninchen oder Affen.

Diese Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, sind beispielsweise bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen wertvolle Nasaldekongestantien. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosisbereichen von etwa 10 ,ug bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosolsprays verwendet, und beide Verabreichungsformen lassen sich jeweils topisch anwenden.

Die PGE- und PGA-Verbindungen können bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen und bestimmten Nutztieren, wie Hunde oder Schweine, zur Verringerung und Steuerung einer überschüssigen gastrischen Sekretion verwendet werden, wodurch es zu einer Erniedrigung oder Unterbindung einer gastrischen Erosion oder einer gastrointestinalen Ulcerbildung kommt und gleichzeitig der Heilungsprozeß von im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandenen Ulcera beschleunigt wird. Zu diesem Zweck injiziert oder infusiert man die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosisbereich von etwa 0,1 ,ug bis etwa 500 ,ug pro kg Körpergewicht und pro Minute, oder in einer gesamten Tagesdosis durch Injektion oder Infusion in einem Bereich von etwa 0,1 bis 2O mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei die jeweils anzuwendende genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienen oder Tieres und ferner auch von der Häufigkeit und Verabreichungsart abhängig ist. Die Verbindungen lassen sich darüberhinaus in Verbindung mit verschiedenen nicht steroidischen entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon oder Indomethacin, verwenden, wodurch sich die bekannten ulcerogenen Effekte der letztgenannten Verbindungen minimal halten Lauih. 7flQft'>7/n7^<l0

- VC-

Die PGE₁-Verbindungen eignen sich auch für eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, eine Erniedrigung der Klebrigkeit von Blutplättchen und zur Entfernung oder Verhütung der Bildung von Thromben bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen, sowie bei Kaninchen und Ratten. So lassen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung oder Verhütung von Myocardialinfarkten sowie zur Behandlung cder Verhütung postoperativer Thrombosen verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man die Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, oder zur Erzielung einer länger anhaltenden Wirkung auch in Form steriler Implantate. Zum Erreichen einer raschen Wirkung, insbesondere bei Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichungsart bevorzugt. Es wird dabei mit Dosen von etwa O,OO5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag gearbeitet, wobei die jeweils angewandte genaue Dosis abhängig ist vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.

Die 11-alpha-Hydroxy-PGE-Verbindungen sind äußerst starke Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur und ferner hochwirksam zur Potenzierung anderer bekannter Stimulantien für glatte Muskulatur, beispielsweise für oxytozische Mittel, wie Oxytozin, und der verschiedenen Ergotalkaloide unter Einschluß von deren Derivaten und Analogen. Das PGE- läßt sich daher beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger als der üblichen Menge dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskulatur verwenden, um beispielsweise die Symptome von paralytischem Darmverschluß zu lindern, oder eine Uteralblutung nach einem Abgang oder einer Austragung zu steuern oder zu verhindern oder eine Abstoßung der Placenta zu unterstützen, oder diese Verbindung läßt sich auch während des Puerperiums einsetzen. Für den letztgenannten Zweck wird die PGE-Verbindung intravenös durch Infusion unmittelbar nach dem Abgang oder der Austragung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 50 ,ug pro kg Körpergewicht und Minute solange verabreicht, bis der gewünschte Effekt

709837/0778

erreicht ist. Im Anschluß daran erfolgt eine Dosierung durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei auch hier die exakte Dosis wiederum abhängig ist vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres.

Die Verbindungen PGE, PGFß und PGA eignen sich ferner auch für hypotensive Mittel zur Blutdruckerniedrigung bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös durch Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis 50 ,ug pro kg Körpergewicht und Minute oder in Form einzelner oder mehrfacher Dosen in einer Menge von etwa 25 bis 2500 ,ug pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht.

Die Verbindungen PGE, PGF , . und PGF eignen sich weiter anstelle von Oxytozin zur Einleitung von Wehen bei trächtig an weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen oder Schweinen, und beim Menschen in der Nähe der oder zur berechneten Zeit oder bei trächtigen Tieren mit im Uterus befindlichem totem Fötus von etwa 20 Wochen bis zur berechneten Zeit. Zu diesem Zweck werden diese Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 50 ,ug pro kg Körpergewicht und Minute bis oder bis in die Nähe des Endes der zweiten Stufe der Wehen, nämlich der Austreibung des Fötus, verabreicht. Diese Verbindungen lassen sich insbesondere dann verwenden, wenn der Geburtstermin bereits um eine oder mehrere Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch immer nicht begonnen haben, oder wenn die Fruchtblase bereits 12 bis 60 Stunden geplatzt ist und die natürlichen Wehen noch immer nicht eingesetzt haben.

Die Verbindungen PGE, PGF , , und PGF- eignen sich auch zur

el X pi* c» 13

Steuerung des Eisprungs weiblicher Tiere unter Einschluß des Menschen und anderer Tiere. Zu diesem Zweck verabreicht man

709837/0778

beispielsweise PGF_ , , systemisch in Dosen im Bereich von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, zweckmäßigerweise beginnend mit etwa der Zeit des Eisprungs und endend mit etwa der Zeit der Blutung oder kurz vor der Blutung. Darüberhinaus läßt sich auch eine Austreibung eines Embryos oder des Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Schwangerschaftszeit von Säugetieren erreichen. Die Verbindungen eignen sich daher als Abortifaciencia. Sie lassen sich ferner zur Einleitung der Menstruation während etwa der ersten 2 Wochen des Ausbleibens der Periode verwenden und stellen somit schwangerschaftsverhütende Fertilitätshenuner dar.

Die Verbindungen PGA und ihre Derivate sowie Salze beschleunigen den Blutstrom in Nieren von Säugetieren, wodurch sich das Volumen und der Elektrolytgehalt des Urins erhöht. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindungen PGA auch zur Behandlung renaler Disfunktionen, und zwar insbesondere in Fällen eines mehrfach geschädigten renalen Blutstroms, beispielsweise beim Hepatorena-Syndrom oder bei einer frühzeitigen Abstoßung einer transplantierten Niere. Im Falle einer übermäßigen oder ungeeigneten ADH-Sekretion (antidioretisches Hormonvasopressin) ist der diuretische Effekt dieser Verbindungen sogar noch größer. Bei anephretischen Zuständen ist die vasopressive Wirkung dieser Verbindungen besonders nützlich. Aus diesem Grund eignen sich diese Verbindungen auch zur Erhöhung und Beschleunigung des Heilungsprozesses von Haut, die beispielsweise durch Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen oder Operationen beschädigt worden ist. Die Verbindungen lassen sich ferner zur Förderung und Beschleunigung des Haltens und Anwachsens verpflanzter Haut, insbesondere kleiner tiefer Hautverpflanzungen (Davis), verwenden, wodurch hautlose Flächen durch anschließendes Wachsen nach außen anstelle einen sofortigen Wachsens überzogen und eine Abstoßung verpflanzter Hautteile verzögert werden sollen.

709837/0778

Für diesen Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder in der Nähe der Stelle verabreicht, wo man ein Wachsen von Zellen und eine Keratinbildung haben möchte, und zwar zweckmäßigerweise in Form eines flüssigen Aerosols oder eines mikronisierten Pulversprays, sowie in Form einer isotonischen wässrigen Lösung im Falle von Naßverbänden, oder in Form einer Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen unbedenklichen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei wesentlichen Flüssigkeitsverlusten im Falle starker Verbrennungen oder bei einem Ilautverüust durch andere Ursachen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, und zwar beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, getrennt oder in Kombination mit üblichen Infusionen für Blut, Plasma oder Ersatzprodukten hierfür. Wahlweise kann die Verabreichung auch subkutan oder intramuskulär in der Nähe der jeweils zu behandelnden Stelle, oral, sublingual, bukkal, rektal oder vaginal erfolgen. Die genau zu verabreichende Dosis hängt von Faktoren ab, wie dem Verabreichungsweg, sowie dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten. Ein Naßverband für eine topische Anwendung bei Hautverbrennungen zweiten und/oder dritten Grades auf eine Haut-

2
fläche von 5 bis 25 cm würde zweckmäßigerweise mit einer isotonischen wässrigen Lösung gemacht werden, die 1 bis 5OO ,ug/ml der PGE-Verbindung oder ein Mehrfaches dieser Konzentration enthält. Vor allern für eine topische Anwendung eignen sich diese Prostaglandine in Kombination mit Antibiotika, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin oder Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid oder Nitrofurazon, sowie mit Corticosteroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon oder FIuprednisolon, wobei jede dieser Verbindungen in der Kombination in einer Konzentration verv/endet wird, wie sie für ihren allgemeinen Anwendungszweck üblich ist.

709837/0778

- MS -

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen induzieren die oben beschriebenen biologischen Wirkungen je nach der besonderen Prostaglandinart. Diese neuen v/erbindungen lassen sich daher für die angegebenen Anwendungszwecke in der gleichen Weise verwenden, wie sie oben beschrieben worden ist.

Die neuen Verbindungen PGE, PGF_ß und PGA eignen sich ferner auch als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis, und sie werden hierzu zweckmäßigerweise durch Inhalation von Aerosolsprays verabreicht, die in Dosierungsbereichen von etwa 10 ,ug bis 10 mg pro ml eines pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Trägers zubereitet sind.

Bestimmte neue Verbindungen eignen sich darüberhinaus auch zur Herstellung anderer neuer erfindungsgemäßer Verbindungen

Wie oben angegeben, sind die vorliegenden Verbindungen als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis geeignet. Die bronchodilatorische Wirkung wird gegenüber Bronchospasmen am Meerschweinchen ermittelt, die man durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin hervorruft, wozu man sich des sogenannten Konzett-Verfahrens bedient /Arzenimittel-Forschung 18, 955 (1968J^/ -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen ferner die Magensäuresekretion und die Bildung peptischer Ulcera, so daß sie sich zur Behandlung gastrischer Hyperacidität, gastrischer Erosion und peptischer Ulcera verwenden lassen. Die Hemmung der Grundmagensäuresekretion Läßt sich wie folgt biLtimmen:

709B37/0778

Man läßt weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 14O bis 16Og in Einzelkäfigen über Zeitspannen von 18 bis 24 Stunden hungern. Die Ratten werden dann leicht mit Äther anästhesiert, worauf man ihnen die Vorderzähne zieht, damit die Kunststoffkanüle nicht zerstört werden kann. Anschließend wird zur Freilegung von Magen und Duodenum ein Mittellinienschnitt gemacht. Hierauf setzt man in den Fundus des Magens einen mit einem Flansch versehenen Polyvinylschlauch ein, den man mit einem 4-O Mersilenfaden sichert. Dann injiziert man der Ratte die zu prüfende Zusammensetzung in einer Menge von 1,O ml pro 100 g Körpergewicht in das Duodenum. Nach der WirkstoffVerabreichung werden Abdominalwand und Abdominalhaut mit Metallwundklammern verschlossen. Die Ratte wird dann in einen Käfig gegeben, der einen länglichen Einschnitt hat, in dem der Polyvinylschlauch frei hängen kann. An der mit einem Flansch versehenen Kanüle wird anschließend ein 8 ml fassender Plastiksammeischlauch befestigt, der frei vom Käfig herabhängt. Die während der ersten 30 Minuten gesammelte Probe wird verworfen, und dieser Zeitpunkt wird als Zeit O bezeichnet. Der Sammelschlauch wird erneut befestigt, und es werden dann Proben am Ende von 60 Minuten sowie nach 120 Minuten entnommen. Diese stündlich entnommenen Proben werden 1O Minuten zentrifugiert. Gesamt- und Sedimentvolumen werden aufgeschrieben, wobei das Volumen der überstehenden Flüssigkeit als Sekretionsvolumen dient. Sodann entnimmt man eine Teilmenge von 1 ml oder weniger und gibt sie in ein mit 1O ml destilliertem Wasser versehenes 50 ml Becherglas. Die Probe titriert man anschließend unter Verwendung eines Beckman-pH-Meßgerätes mit automatischer NuIlpunkteinstellung mit O,O1 η Natriumhydroxxdlösung bis auf pH 7,O. Volumen, titrierbare Acidität (Milliäquivalent/ Liter) und Gesamtsäureausstoß ( ,u-Äquivalent/Stunde) werden aufgezeichnet. Die prozentuale Hemmung wird durch Vergleich mit der entsprechenden Kontrolle ermittelt. Für eine vorläufige Untersuchung v/erden Gruppen aus drei Ratton verwendet, und die eigentlichen Untersuchungen des Dosis-Wir-

709837/0778

kungsverhaltens werden mit Gruppen aus 6 Tieren durchgeführt. Alle Verbindungen werden in einem Träger verabreicht, der aus O,5 % Methocel, O,4 % Tween 80 und Salzlösung besteht, wobei man mit einem konstanten Volumen von 1 ml pro 100 g Gewicht der Ratte arbeitet. Die Proben werden durch Beschallen vermischt. Die Berechnung der prozentualen Hemmung erfolgt auf Basis des als Kontrolle dienenden Parallelversuchs mit dem Träger allein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erv/eisen sich ferner als hypotensiv wirksam, wenn man sie in folgender Weise untersucht:

Als Versuchstiere verwendet man männliche normotensive Ratten mit einem Gewicht von 25O bis 300 g (Royalhart, Wistar) . Die Ratten werden mit 1OO ing Urethan pro ml Salzlösung durch intraperitoneale Verabreichung in einer Menge von 9OO mg pro kg anästhesiert.

Die Untersuchungen werden unter Verwendung eines Brush-Schreibers Modell 26O, eines Statham-Druckübertragungsgerätes Modell P2 3Db und einer Harvard-Infusionspumpe Modell 940 mit einer 6 ecm fassenden Spritze und einer Geschwindigkeit von 4 durchgeführt.

Die linke Cartoidarterie der Versuchstiere ist zur Messung des arteriellen Blutdrucks mit einem Polyäthylenschlauch kanüliert. Die linke äussere Jugolarvene ist mit einem Polyäthylenschlauch kanüliert, über den man die zu untersuchende Verbindung über eine Zeitspanne von 1 Minute in einem Volumen von O,5 ml in einer Konzentration von 2,5 mg/kg in einem von drei Verdünnungsmitteln (Äthanol, 1 molare Natriumbicarbonatlösung oder Kochsalzlösung) infusiert und den man anschließend mit O,4 ml Salzlösung spült.

709837/0778

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 3-Tetrahydropyranyloxy-1-propin

Eine Lösung von 112 g (2,0 Mol) 3-Hydroxy-1-propin und 26Og (3,0 Mol) Dihydropyran in 1,20 1 Methylenchlorid versetzt man unter Kühlen mit einem Eisbad auf eine Temperatur von 0 ⁰C sowie unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zunächst 0,5 Stunden bei O ⁰C und anschließend 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann gießt man das Reaktionsgemisch in 200 ml einer 5-prozentigen Natriumbicarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid, worauf man die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml einer Salzlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum (12 mm) bei einer Temperatur von 45 ⁰C eindampft. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt (300 g) wird durch fraktionierte Destillation, Siedepunkt 71 bis 73 ⁰C (14 mm) gereinigt, wodurch man zu 250 g (89 %) einer Flüssigkeit gelangt.

Beispiel 2 3-Tetrahydropyranyloxy-1-trimethylsily1-1-propin

Eine auf einer Temperatur von -20 ⁰C gehaltene Lösung von 125 g (0,89 Mol) 3-Tetrahydropyranyloxy-1-propin (Beispiel 1) in 450 ml Äther versetzt man unter Stickstoffatmosphäre sowie unter Rühren tropfenweise über eine Zeitspanne von 1 Stunde mit einer Lösung von 45 ml (0,89 Mol)

709837/0778

2,0 normalem n-Butyllithium in Hexan. Nach Zugabe von 150 ml trockenem Äther wird das Gemisch 30 Minuten bei einer Temperatur von -20 ⁰C gerührt, worauf man 98 g (0,89 Mol) Trimethylchlorsilan in 73 ml Äther tropfenweise zugibt und zunächst 30 Minuten bei -20 ⁰C und anschließend 18 Stunden bei Umgebungstemperatur weiter rührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf erneut auf -20 C abgekühlt und tropfenweise zuerst mit einer Lösung von 90 ml Essigsäure in 300 ml Äther und anschließend mit 90 ml Wasser versetzt. Sodann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser und extrahiert es dreimal mit jeweils 3OO ml 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 500 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei einer Temperatur von 40 C unter Vakuum (12 mm) eingeengt. Durch fraktionierte Destillation, Siedepunkt 120 bis 125 ⁰C (18 mm), des dabei erhaltenen Rohprodukts erhält man 120g eines Öls.

Beispiel 3

d, l-Erythro-S-tetrahydropyranyloxy-'l-hydroxy-i-trimethylsilyl-

1-octin

Eine auf -78 ⁰C gehaltene Lösung von 62 ml (124 mMol) einer 2,0-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 50 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt man unter Stickstoffatmosphäre und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 24 g (113 mMol) 3-Tetrahydropyranyloxy-i-trimethylsilyl-1-propin (Beispiel 2) in 35 ml Tetrahydrofuran. Die dabei erhaltene rote Lösung wird zunächst 1 Stunde bei -78 ⁰C gerührt und anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von -78 ⁰C solange mit einer frisch hergestellten Lösung

709837/0778

von Zinkjodid (135 mMol) in 125 ml Tetrahydrofuran /Bull. Soc. Chim. France 2, 690, (1972J_/ versetzt, bis das Gemisch gelb wird. Es wird eine weitere Stunde bei -78 ⁰C gerührt, worauf man tropfenweise eine Lösung von 21 g (250 mMol) n-Valeraldehyd in 35 ml Tetrahydrofuran zugibt und das Reaktionsgemisch dann zunächst 1 Stunde bei -78 C und hierauf 18 Stunden bei Umgebungstemperatur rührt. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 ⁰C ab und versetzt es tropfenweise zuerst mit einer Lösung von 12 ml Essigsäure in 65 ml Äther und anschließend mit 75 ml Eiswasser. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Phase extrahiert man zweimal mit Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, bis die letzte Waschflüssigkeit basisch ist, und anschließend mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, worauf man sie über Natriumsulfat trocknet und unter Bildung von 40 g eines gelben Öls eindampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt läßt sich über eine mit Aluminiumoxid gefüllte und 10 χ 100 cm messende Trockensäule reinigen und mit Chloroform eluieren. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung zeigt folgendes IR-Spektrum: 3550 (OH), 2200 (C^C), 840, 750 /(CH₃)₃Si7cm"¹.

Beispiel 4 d,l-Erythro-3,4-dihydroxy-1-trimethylsilyl-1-octin

Eine Lösung von 19,6 g (0,066 Mol) d,l-Erythro-3-tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-1-trimethylsilyl-1-octin (Beispiel 3) in 55,5 ml Äthanol, 22,2 ml Essigsäure und 22,2 ml Wasser erhitzt man 3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft, worauf man es noch zweimal mit Benzol verdampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Hexan aufgenommen, dreimal mit ge-

709837/0778

sättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft, wodurch man 17,Og Rohprodukt erhält. IR-Spektrum: 3500 - 3400, breit (2 OH)

Beispiel 5 d,l-Erythro-3,4-isopropylidendioxy-i-trimethylsilyl-i-octin

Eine Lösung von 17,Og (79,5 mMol)rohem d,l-Erythro-15,16-dihydroxy-1-trimethylsilyl-i-octin (Beispiel 4) in 33,6 ml 2,2-Dimethoxypropan versetzt man bei einer Temperatur von 0 ⁰C unter Rühren mit 0,05 ml 60-prozentiger Perchlorsäure. Man beläßt das Ganze 30 Minuten bei Umgebungstemperatur, worauf man das Gemisch mit 50 ml Hexan und 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung schüttelt. Anschließend wird die Hexanphase abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 19,0 g Rohprodukt erhält.

Beispiel 6 d,l-Erythro-3,4-isopropylidendioxy-1-octin

Ein Gemisch aus 19,0 g (75,0 mMol) rohem d,l-Erythro-3,4-isopropylidendioxy-i-trimethylsilyl-1-octin (Beispiel 5) mit 95 ml Methanol und 3,0 g Kaliumcarbonat erhitzt man 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Sodann wird das Gemisch abgekühlt, bei 50 C (13 mm) eingedampft, in 250 ml Benzol aufgenommen und mit 1 ml Wasser gewaschen. Hierauf sättigt man das Wasser mit Salz, trennt die organische Phase ab, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft sie schließlich unter Bildung

709837/0778

von 12 g Rohprodukt ein. Durch fraktionierte Destillation dieses Materials erhält man 7,0 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls, das bei 103 bis 106 ⁰C (13 mm) siedet. IR-Spektrum: 3300 scharf (H-C=C), 2100, (C=C), 780 (Erythro-Konfiguration) cm

NMR-Spektrum: /"'CDCl,: 4,75 (dd. , 1, C=C-CH-CH, J=2Hz, J=5Hz) , O TMS

4,10 (m, 1, C=C-CGHCH-CH₂), 2,5 (d,

1, H-C=C-CH), 1,9-1,2 (m, 14, Alkyl), 0,90 (m, 3H, CH₂CH₃) .

Beispiel 7 dl-Erythro-1-jod-3,4-isopropylidendioxy-trans-1-octen

Eine auf O ⁰C gehaltene Aufschlämmung von 0,852 g (0,23 Mol) Hatriumborhydrid und 4,21 g (0,06O Mol) 2-Methy1-2-buten in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt man unter Argonatmosphäre sowie unter Rühren tropfenweise mit 4,26 g (0,030 Mol) Bortrifluoridätherat-Komplex. Sodann gibt man eine Lösung von 2,73 g (0,015 Mol) d,l-Erythro-3,4-isopropylidendioxy-1-octin (Beispiel 6) in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu, entfernt das Eisbad und rührt das Gemisch anschließend 2 Stunden bei Umgebungstemperatur. Hierauf kühlt man erneut auf 0 C ab, und versetzt das Ganze dann portionsweise über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit 2,88 g (0,105 Mol) trockenem Trimethylaminoxid. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man dieses Gemisch gleichzeitig mit einer auf 0 ⁰C gehaltenen Lösung von 21,3 g Jod in 53 ml Tetrahydrofuran in 766 ml einer auf 0 °C gehaltenen 15-prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in Wasser, worauf man das Ganze bei einer Temperatur von 0 ⁰C 45 Minuten kräftig rührt. Hierauf trennt

709837/0778

man die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 5-prozentiger Natriumthiosulfatlösung, trocknet anschliessend mit Magnesiumsulfat und dampft das Ganze dann ein. Das dabei erhaltene Rohprodukt chromatographiert man hierauf unter Verwendung einer mit Silicagel gefüllten und 5 χ 100 cm messenden Trockensäule sowie durch Eluieren mit Chloroform, wodurch man 1,2 g (25 %) eines gelben Öls erhält.

^H -1 IR-Spektrum: 1599 scharf, 945 (C=C) cm .

Beispiel 8

d,l-Erythro-9-oxo-1ialpha-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure

Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren unterzieht man 4,96 g (16,0 mMol) d, l-Erythro-i-jod-S^-isopropylidendioxytrans-1-octen einer Konjugataddition mit 5,35 g (16,0 mMol) 2- (ö-Carbotetrahydropyranyloxy^-cis-hexenyl) -4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on (US-PS 3 873 607) und arbeitet das dabei erhaltene Material dann wie in Beispiel 18 beschrieben auf. Das hierbei anfallende Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 25 ⁰C in 500 ml einer Lösung von 1OO ml Essigsäure, 100 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Wasser eingerührt. Im Anschluß daran gibt man ein gleiches Volumen Wasser zu, extrahiert das Gemisch dreimal mit Äther, wäscht hierauf mit Salzlösung und trocknet das Ganze über Magnesiumsulfat, wodurch man ein produkthaltiges gelbes öl erhält. Durch Chromatographieren dieses Öls mittels einer mit Silicagel gefüllten und 7,5 χ 100 cm messenden Trockensäule und Eluieren mit einer Lösung von 0,5 % Essigsäure in

709837/0778

Äther erhält man 1,10 g (14 %) chromatographisch reines Produkt, bei dem es sich um ein 15-Epimergemisch handelt.

^H -1 IR-Spektrum: 3550 (COOH), 1740, 1700 (C=O), 970 (C=C) cm

Beispiel 9

d,l-Erythro-9-oxo-11alpha-hydroxy-15,16-isopropylidendioxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure und d,l-Erythro-9-oxo-1lalphahydroxy-15-epi,1ö-isopropylidendioxy-S-cis,13-trans-prostadiensäure

Sine Lösung von 492 mg (ImMoI) d,l-Erythro-9-oxo-11alphatetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 26) in 20 ml Essigsäure, 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser erhitzt man unter Rühren 2,5 Stunden auf 45 C. Anschließend dampft man die Lösung unter Hochvakuum bei einer Temperatur von 45 C ein, worauf man sie noch zweimal unter Verwendung von Benzol verdampft. Auf diese Weise gelangt man zu einem öl, das die Titelverbindung sowie andere Deblockierungsprodukte erhält, wie dies aus Beispiel 26 hervorgeht. Zu den im Titel genannten epimeren Produkten gelangt man durch chromatographische Reinigung dieses Materials mittels einer mit Silicagel gefüllten und 5 χ 100 cm messenden Trockensäule, die man mit einer Lösung von 0,5 % Essigsäure in Äther eluiert.

Beispiel 10

dl,-Erythro-9-oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-5-cis,13-transprostadiensäure und d,l-Erythro-9-oxo-11 alpha,15-epi,16-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure

Nachdem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren stellt man durch Behandeln von d,l-Erythro-9-oxo-11alpha-tetrahydropyranyloxy-15,1ö-isopropylidendioxy-S-cis,13-trans-prostadien-

709837/0778

säure (Beispiel 26) mit Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser bei einer Temperatur von 55 ⁰C über eine Zeitspanne von 8 Stunden und anschließende trockensäulenchromatographische Reinigung die im Titel genannten Verbindungen her.

CDCl, C=C H H

NMR-Spektrum: ^TMS : 6,5-5,2 (bm, 8, H H, C=C), 4 OH, 4,5-3,5 (bm, 3, OCH), 2,8-1,1 (bm, 18, Alkyl), 0,9 (m, 3, CH₂CH₃).

Beispiel 11

2- (e-Carbotrimethylsilyloxy^-cis-hexenyl) -4-trimethylsilyl-

oxy-cyclopent-2-en-i-on

Eine Lösung von 25,28 g (0,114 Mol) 2-(6-Carboxy-2-cishexenyl)-4-alpha-hydroxy-cyclopent-2-en-1-on /Synthetic Communications 4, 317 (19742./ und 42,06 g (0,392 Mol) Trimethylchlorsilan in 50 ml trockenem Dimethylformamid versetzt man unter Stickstoffatmosphäre, Kühlen in einem Eisbad sowie Rühren tropfenweise mit 25,28 g (0,250 Mol) Triäthylamln. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch zunächst 4 Stunden unter Erhitzen auf 65 ⁰C und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und unter Hochvakuum (1,0 mm) bei 40 ⁰C vom Lösungsmittel b.efreit. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 1 1 Hexan gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle versetzt und durch eine Schicht aus Florisil und Celite filtriert. Die Lösung wird dann in der gleichen Weise erneut geklärt, unter Vakuum verdampft und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur 15 Stunden getrocknet, wodurch man 25,13 g eines Öls erhält.

709837/0778

Beispiel 12 d,l-Erythro-1-jod-3,4-dihydroxy-trans-1-octen

Eine Lösung von 1,40 g (4,50 mMol) d,l-Erythro-1-jod-3,4-isopropylidendioxy-trans-1-octen (Beispiel 7) in 30 ml Essigsäure, 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser erhitzt man unter Rühren 5 Stunden auf 50 C. Im Anschluß daran dampft man die Lösung zuerst bei einer Temperatur von 40 ⁰C unter Hochvakuum (1,0 mm) und anschließend noch zweimal unter Verwendung von 50 ml Benzol ein. Durch Umkristallisation des dabei erhaltenen Materials aus 10 ml Chloroform bei einer Temperatur von 0 ⁰C erhält man 700 mg weiße Kristalle der Titelverbindung.

Beispiel 13 d,l-Erythro-1-jod-3,4-bis-trimethylsilyloxy-trans-1-octen

Eine Lösung von 700 mg (2,40 mMol) d,l-Erythro-1-jod-3,4-dihydroxy-trans-1-octen (Beispiel 32) und 800 mg (12,O mMol) Imidazol in 10 ml trockenem Dimethylformamid versetzt man bei einer Temperatur von 0 °C unter Rühren tropfenweise mit 1,20 g (11,0 mMol) Trimethylchlorsilan. Im Anschluß daran entfernt man das Eisbad, rührt das Gemisch und erhitzt es 5 Stunden auf 50 ⁰C. Sodann kühlt man das Reaktionsgemisch ab, schüttelt es mit 50 ml Hexan sowie 50 ml Wasser, trennt die organische Schicht ab, wäscht diese mit 15 ml 0,5 molarer Chlorwasserstoffsäure sowie 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft sie schließlich ein. Durch fraktionierte Destillation des dabei erhaltenen Rohprodukts, Siedepunkt 90 bis 92 ⁰C (0,40 mm), erhält man 250 mg eines farblosen Öls.

709837/0778

Beispiel 14

-Tl alpha,15,lo-trihydroxy-S-cis,13-transprostadiensäure und ihr 15-Epimer

Eine Lösung von 473 mg (1,14 mMol) d,l-Erythro-1-jod-3,4-bis-trimethylsilyloxy-trans-1-octen (Beispiel 13) in 6,0 ml trockenem Äther versetzt man bei einer Temperatur von -78 ⁰C unter Argon sowie unter Rühren mit 2,90 ml einer 0,80 molaren Lösung von tert.-Butyllithium (2,40 mMol), worauf man sie 2 Stunden bei -78 ⁰C weiter rührt. Im Anschluß daran behandelt man eine Lösung von 123 mg (1,14 mMol) Thiophenol in 3,0 ml Äther unter Argonatmosphäre durch tropfenweise Zugabe bei einer Temperatur von 0 ⁰C mit 0,50 ml (1,14 mMol) einer 2,30 molaren Lösung von n-Butyllithium in Pentan und rührt das dabei erhaltene Gemisch 15 Minuten. Sodann versetzt man die Lithiumthiophenoxidlösung bei einer Temperatur von -78 C tropfenweise mit einer Lösung von 450 mg (1,14 mMol) eines Komplexes aus Tri-n-buty!phosphin und Kupfer(I)-jodid in 6,0 ml Äther. Das dabei erhaltene Gemisch wird weitere 15 Minuten gerührt, worauf man es langsam zu der Vinyllithiumlösung gibt und das Ganze anschließend 45 Minuten bei -78 C rührt. Im Anschluß daran setzt man eine Lösung von 420 mg (1,14 mMol) 2-(6-Carbotrimethylsilyloxy-2-cishexenyl)-4-trimethylsilyloxy-cyclorent-2-en-1-on (Beispiel 11) in 5,0 ml Äther zu und rührt weitere 2 Stunden bei -40 ⁰C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -40 ⁰C mit 135 rag (2,28 mMol) Essigsäure in 2,0 ml Äther abgeschreckt, in 30 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit 50 ml Äther extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Ammoniumchloridlösung wäscht, mit Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum eindampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch aus 15 ml Essigsäure, 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man zur Trockne eindampft und anschließend noch dreimal unter Verwendung von jeweils 50 ml Toluol bei einer Temperatur von 50 C (1_|0 mm) zur Entfernung von

70983"//0778

Thiophenol verdampft. Durch chromatographische Reinigung des hierbei erhaltenen Öls nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den gereinigten epimeren Produkten.

Beispiel 15

Unter Verwendung von 2-trans-n-Pentenol wird d,l-Erythroi-trimethylsilyl-S-tetrahydropyranyloxy^-hydroxy-S-transen-1-octin heraestellt.

Beispiel 16

d,l-Erythro-i-jod-3,^isopropylidendioxy-trans-i-trans-S-

octadien

d,l-Erythro-1-trin\ethylsilyl-3-tetrahydropyranyloxy-4-hydroxy-5-trans-en-1-octiri hydrolysiert man zur Abspaltung der 3-Tetrahydropyranyloxygruppe nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, worauf man das dabei erhaltene d,l-Erythro-1-trimethylsily1-3,4-dihydroxy-1-alkin durch Behandeln mit Dimethoxypropan in Gegenwart von Perchlorsäure nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise in das entsprechende d,l-Erythro-1-trimethylsilyl-3,4-isopropylidendioxy-1-alkin überführt, diese Verbindung hierauf durch Desilylierung nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise in das entsprechende d,l-Erythro-3,4-isopropylidendioxy-1-alkin umwandelt und die so erhaltene Verbindung schließlich durch Behandeln mit Disiamylboran, Trimethylaminoxid, Jod und Natriumhydroxidlösung nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise in das gewünschte d,l-Erythro-i-jod-3,4-isopropylidendioxy-trans-i-trans-5-octadien überführt.

709837/0778

27093A7

Beispiele 17 bis 22

Durch Konjugataddition der in der folgenden Tabelle I angebenen 4-Tetrahydropyranyloxy-cyclopentenone mit dem aus d,l-Erythro-1-jod-3,4-isopropyliden nach dem Verfahren von Beispiel 14 hergestellten Lithiumthiophenoxidcuprat gelangt man zum entsprechenden Tetrahydropyranyl-9-oxo-11alpha-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-13-trans-17-trans-prostadienat. Unterzieht man diesen Tetrahydropyranylester unter den in Beispiel 8 angegebenen Bedingungen einer sauren Hydrolyse, dann gelangt man zu der in der folgenden Tabelle I genannten 9-0xo-1lalphatetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-13-trans-17-trans-prostadiensäure. Durch sorgfältige chromatographische Aufarbeitung nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren lassen sich die 15-epimeren Racemate, die den in Tabelle I angegeführten Produkten entsprechen, auftrennen.

709837/0778

Tabelle

4-Tetrahydropyranyloxycyclopenten

1-Jod-3,4-isopropylidendioxy-trans-1-alken von Beispiel

9-0XO-1lalpha-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-13-trans-prostensäure oder -ester und 15-Epimer

2- (6-Carbotetrahydropyranyloxyhexyl)-4-tetrahydropyranyloxy-cyclopent-2-en-1-on

dl-Erythro-9-oxo-11alpha-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-13-trans,17-trans-prostadiensäure

2-(6-Carbomethoxyhexyl)-(4R) 16 tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on

2-(6-Carbomethoxyhexyl)-(4S) 16 tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on

2- (6-Carbotetrahydropyranyloxy- 16 2-cis-hexenyl)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on

l-Erythro-methyl-9-oxo-11alpha-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-13-trans,17-trans-prostadienoat

d-Erythro-methy1-9-oxo-11alpha-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-13-trans,17-trans-prostadienoat

d,l-Erythro-9-oxo-11alpha-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-5-cis,13-trans,17-trans-prostatriensäure

CD CO

- TSQ -

Tabelle

(Fortsetzung)

4-Tetrahydropyranyloxycyclopenten

1-Jod-3,4-isopropylidendioxy-trans-1-alken von Beispiel

9-Oxo-11alpha-tetrahydropyrany1-oxy-15,16-isopropylidendioxy-13-trans-prostensäure oder -ester und 15-Epimer

CO OO CJ

2-(6-Carbomethoxy-2-cishexenyl)-(4R)-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on

2-(6-Carbotetrahydropyranyloxy-(4R)-methyl-2-cishexenyl)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on

l-Erythro-methyl-9-oxo-11alpha-tetrahydropyrany loxy-15,16-isopropylidendioxy-5-cis,13-trans/27-trans-prostatrienoat

d, 1-Eryhthro- (4R) -inethyl-9-oxo-i lalpha- o* tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropyli- -Λ dendioxy-5-cis,13-trans,17-trans-prosta- * triensäure

-J CD

CD

CO

Beispiele 23 bis 27

Durch saure Hydrolyse der einzelnen 9-Oxo-1lalpha-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-17-trans-prostensäuren oder -ester und ihrer 15-epimeren Racemate gemäß Tabelle II nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den entsprechenden 1ialpha-Hydroxy-15,16-isopropylidendioxyprostensäuren, die sich in dieser Stufe isolieren lassen. Führt man die Hydrolyse wie in Beispiel 10 beschrieben weiter, dann erhält man die in der folgenden Tabelle II angegebenen vollständig deblockierten 9-0xo-11 alpha,15,16-trihydroxyprostensäuren oder -ester und ihre 15 Epimeren.

709837/0778

Tabelle

II

Beispiel

9-0XO-11-tetrahydropyranyloxy-15,16-isopropylidendioxy-13-transprostensäure oder -ester und 15-Epimer von Beispiel 9-Oxo-11 alpha-15/16-trihydroxy-13—trans-prostensäure oder -ester und 15 Epimer

23

17 d,1-Erythro-9-oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-13-trans,17-trans-prostensäure

ο 24

"25

18

l-Erythro-methyl-9-oxo-i1alpha,15,16-trihydroxy-13-trans,17-trans-prostadienoat

d-Erythro-methyl-9-oxo-i1 alpha,15,16-trihydroxy-13-trans,17-trans-prostadienoat

26

20 d,1-Erythro-9-oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-5-cis, 13-trans,17-trans-prostatriensäure

27

21 l-Erythro-methyl-9-oxo-11alpha,15,16-trihydroxy-5-cis,13-trans-17-trans-prostatrienoat

-H-

Beispiel 28

d,l-Erythro-9-oxo-15,16-dihydroxy-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure und d,l-Erythro-9-oxo-i5-epi,16-dihydroxy-5-cis,10,13-transprostatriensäure

Eine Lösung von 50 mg (0,142 mMol) d,l-Erythro-9-oxo-1lalpha, 15,16-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostatriensäure (Beispiel 14) in 1,0 ml 1,5 normaler Chlorwasserstoffsäure und 2,0 ml Tetrahydrofuran rührt man unter Argonatmosphäre 70 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wird dann mit 5,0 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt, worauf man dreimal mit jeweils 5,0 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum eindampft und so zum rohen 15-normalen Produkt gelangt. Durch dünnschichtchromatographische Reinigung dieses Produkts über eine Silicagelglasplatte und Eluieren mit einer Äthylacetatlösung, die 1,0 % Äthanol und 1,0 % Essigsäure enthält, erhält man 40 mg des 15-normalen Produkts in Form eines gelben Öls. Durch Behandeln von 50 mg d,l-Erythro-9-oxo-1 lalpha,15-epi,16-trihydroxy-S-cis,13-trans-prostatriensäure (Beispiel 14) in der oben beschriebenen Weise gelangt man zum racemischen 15-Epiprodukt.

Beispiele 29 bis 31

Nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren behandelt man die aus der folgenden Tabelle III hervorgehenden 9-0xo-1lalpha, 15,16-trihydroxy-13-trans-prostensäuren oder -ester mit 1,5-normaler Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran über eine Zeitspanne von 70 Stunden, wodurch man die in dieser Tabelle genannten entsprechenden 9-0xo-15,16-dihydroxy-10,13-trans-prostensäuren oder -ester erhält.

709837/0778

Tabelle

III

Beispiel

9-Oxo-11,15,16-trihydroxy- oder 11,15-dihydroxy-16-alkoxy-13-trans-prostensäure oder -ester von Beispiel 9-0XO-15,16-dihydroxy- oder 15-Hydroxy-16-alkoxy-10,13-trans-prostensäure oder -ester

29

23 dl-Erythro-9-oxo-15,16-dihydroxy-10,13-trans-17-trans-prostatriensäure

29

24 l-Erythro-methyl-9-oxo-15,16-dihydroxy-10,13-trans,17-trans-prostatrienoat ι

31

27

l-Erythro-methyl-9-oxo-15,16-dihydroxy-5-cis, 10,13-trans,17-trans-prostatetraenoat

27093Λ7

Beispiel 32

dl-Erythro-9alpha,11 alpha,15,16-tetrahydroxy-5-cis,13-transprostadiensäure und dl-Erythro-9ß-11ß,15,16-tetrahydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure und ihre 15-Epimeren

Eine Lösung von 5OO mg (1,35 mMol) dl-Erythro-9-οχο-Ίlalpha-15,16-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 14) in 10,0 ml 95-prozentigem Äthanol versetzt man portionsweise unter Rühren mit 400 mg (10,6 mMol) Natriumborhydrid. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde gerührt, worauf man zwei mal mit jeweils 20 ml Äthyläther extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, hierauf mit Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und unter Vakuum eindampft, wodurch man die genannten 9alpha- und 9ß-Hydroxyracemate erhält. Dumh chromatographische Trennung dieser Racemate mit einer mit Silicagel gefüllten und 2,5 χ 90 cm messenden Trockensäule sowie Eluieren mit einer Lösung von 1 % Äthanol und 1 % Essigsäure in Äthylacetat erhält man die aufgetrennten Racemate in Form viskoser farbloser öle. In gleicher Weise stellt man durch Reduktion von dl-Erythro-9-oxo-11 alpha, 1 5-epi,16-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 14) mit Natriumborhyärid in Äthanol so*.;ohl die Racemate von dl-Erythro-9alpha- als auch -9ß,11,15-epi,16-tetrahydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure her, die man ebenfalls nach dem oben beschriebenen Verfahren auftrennt.

Beispiele 33 bis 37

Behandelt man die in der folgenden Tabelle IV angegebenen 9-Oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-13-trans-prostensäuren und -ester mit Natriumborhydrid in Äthanol nach dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren und trennt die dabei erhaltenen 9alpha- und 9ß-Racemate dann auf, dann

709837/0778

gelangt man zu den in dieser Tabelle angegebenen entsprechenden 9alpha- oder 9ß-Hydroxyprostensäuren oder -estern. In der Tabelle IV ist jedoch lediglich das 9alpha-Hydroxyracemat als Beispiel angegeben. Eine ähnliche Behandlung
der in der Tabelle angegebenen entsprechenden 15-epimeren 9-One führt zu den entsprechenden 15-epimeren 9alpha- und 9ß-Olen.

709837/0778

Tabelle IV

9-Oxoprostensäure oder 9alpha-hydroxysubstituierte Prostensäuren oder Beispiel -ester von Beispiel -ester und das entsprechende 9-01

33 23 dl-Erythro-9alpha,11 alpha,15,16-tetrahydroxy-

13-trans,17-trans-prostadiensäure

34 24 l-Erythro-methyl-9alpha,11 alpha,15,16-tetrahydroxy-

13-trans,17-trans-prostadienoat

_ω 35 25 d-Erythro-methyl-9alpha,11 alpha,15,16-tetrahy-

oo droxy-13,17-trans-prostadienoat

-j l

^ 36 26 dl-Erythro-9alpha,1lalpha,15,16-tetrahydroxy-5- ®*

ο eis,13-trans,17-trans-prostatriensäure

<B 37 27 l-Erythro-methyl-galpha,1lalpha,15,16-tetrahy-

droxy-5-cis, 1 3-trans,17-trans-prostatrienoat

O CD OO

Beispiel 38

dl-Erythro-9alpha, 11 alpha,15,le-tetrahydroxy-S-cis,13-transprostadiensäure und ihr 15-Epimer

Eine auf -20 ⁰C gekühlte Lösung von 300 mg (0,813 mMol) dl-Erythro-9-oxo-11alpha,15,16-trihydroxy-5-cis,13-trans, prostadiensäure (Beispiel 14) in 12,0 ml trockenem Tetrahydro furan versetzt man unter Argonatmosphäre sowie unter Rühren tropfenweise mit 4,40 ml einer 0,5 molaren Lösung (2,20 mMol) von Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid in Tetrahydrofuran. Anschließend läßt man das Gemisch unter Rühren über eine Zeitspanne von 1 Stunde auf -5 C kommen. Sodann gibt man 0,18 g Natriumhydroxid in 3,0 ml Wasser sowie 2,0 ml einer 30-prozentigen Wasserstoffperoxidlösung zu und rührt weitere 5 Minuten. Hierauf gießt man das Gemisch in 10 ml Wasser, extrahiert zweimal mit jeweils 20 ml Äthyläther und säuert dann mit 3,0 normaler Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an. Die Wasserlösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit jeweils 25 ml Äther extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und eindampft, wodurch man 290 mg ausschließlich 9alpha-Hydroxyprodukt in Form eines weißen viskosen Öls erhält. Dieses Material läßt sich durch Umkristallisieren aus Äthyläther bei -30 ⁰C reinigen. Nach dem gleichen Verfahren stellt man durch Reduktion von dl-Erythro-9-OXO-11 alpha,15-epi,16-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 14) das entsprechende 15-epimere Racemat her, nämlich die dl-Erythro-9alpha,11alpha,15-epi,16-tetrahydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure.

709837/0778

-JHT-

27093A7 SO

Beispiel 39

Nach dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren v/erden durch Behandeln der im folgenden angegebenen 9-Oxo-prostensäureester oder ihrer 15-Epiracemate mit Lithiumperhydro-9bboraphenalylhydrid in Tetrahydrofuran die in der folgenden Tabelle V angegebenen entsprechenden 9alpha-Hydroxyprostensäuren oder -ester oder ihre 15-Epiracemate hergestellt. Diese Reduktion führt ausschließlich zu 9alpha-Hydroxyisomeren,

709837/0778

Tabelle V

Beispiel

9-Oxoprostensäure oder -ester oder 15-Epimer von Beispiel

9alpha-hydroxysubstituierte Prostensäure oder -ester
oder 15-Epimer

39

24 l-Erythro-9,11,15,16-tetrahydroxy-13-trans,17-transprostadienoat

CO OO Ct)

ro -j ο

Beispiel 4O

dl-Erythro-methyl-9-oxo-i1 alpha,15,16-trihydroxy-5-cis,13-transprostadienoat und dl-Erythro-methyl-9-oxo-Halpha, 1 5-epi , 1 6-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadienoat

Eine Lösung von 100 mg (0,272 mMol) dl-Erythro-9-oxo-11 alpha, 15,1G-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadiensäure in 2,0 ml Äthyläther, die man durch Kühlen in einem Eisbad auf 0 ⁰C hält, versetzt man tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von Diazomethan in Äthyläther im Überschuß, v/as sich durch Gelbfärbung des Reaktionsgemisches zeigt, worauf man 1 Stunde bei O ⁰C weiter rührt, den Diazomethanüberschuß durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure zersetzt und den als Lösungsmittel verwendeten Äther durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Durch anschließendes dreimaliges Eindampfen unter Verwendung von jeweils 10 ml Benzol zur Entfernung von ^rissigsäurespuren unter Hochvakuum bei 4O °C erhält man die gewünschte methylierte Verbindung in Form eines gelben Öls. Nach dem gleichen Verfahren gelangt man unter Verwendung der 1 5-Epiracemsäure zum dl--Erythro-methyl-9-oxo-i lalpha, 1 5-epi,16-trihydroxy-5-cis,13-trans-prostadienoat.

709837/0778

Claims (3)

1. P a t e η t a nsprüche Optisch aktive Verbindung der Formel

   H C*^CxX ς = C—R-

   • I "

   H trans H trans

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   worin

   R- Hydroxy oder C--C₅-AIkOXy bedeutet R₃ Methyl, Äthyl oder Propyl ist, Z für einen zweiwertigen Rest der Formel

   eis

   -(CH₂J₆- _oder -^CH2""^{C =} S"

   H H

   steht und

   X einen zweiwertigen Rest der Formel

   i% 4^Cf ^oder ϊ% ~Λ

   H OH H OH HO H HO H darstellt,

   und die pharmakologischen unbedenklichen Salze dieser Verbindung, falls R- Hydroxy bedeutet.

   709837/0778

   ORIGINAL INSPECTED
2. 2. Optisch aktive Verbindung der Formel

   *«t— (CH₂) 3-C-J

   H H ^H

   ι ι -1

   H trans H trans

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   R₁ Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy bedeutet,

   R- Methyl, Äthyl oder Propyl ist und

   X für einen zweiwertigen Rest der Formeln

   -C -C— oder -C. C,-

   H OH H OH HO H HO H

   steht,

   sowie die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindung, falls R.. Hydroxy bedeutet.
3. 3. Optisch aktive Verbindung der Formel

   709837/0778

   H H OH H OH η

   trans

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   R₁ Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy bedeutet und

   R₃ Methyl, Äthyl oder Propyl ist,

   sowie die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindung, falls R₁ Hydroxy bedeutet.

   4. Optisch aktive Verbindung der Formel

   CH_O— C = -

   Π H H
   H

   c = c - R

   yς,c c

   ^H HOI)H Ϊο\η H trans.

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon, worin R₁ Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy bedeutet, und

   709837/0770

   R₃ Methyl, Äthyl oder Propyl ist,

   sowie die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindung, falls R₁ Hydroxy bedeutet.

   5. dl-Erythro-9-oxo-11alpha-15,16-trihydroxy-13-trans-17-trans-prostadiensäure nach Anspruch 1.

   6. Nat.-Erythro-methyl-9-oxo-i1 alpha,15,16-trihydroxy-13-trans-17-trans-prostadienoat nach Anspruch 1.

   7. dl-Erythro-9-oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 3.

   8. Nat.-Erythro-methyl-9-oxo-i1 alpha,15,16-trihydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 3.

   9. dl-Erythro-9-oxo-1lalpha,15,16-trihydroxy-13-trans-17-trans-prostadiensäure nach Anspruch 1.

   10. Nat.-Erythro-methyl-9-oxo-1lalpha,15-epi,16-trihydroxy-13-trans-17-trans-prostadienoat nach Anspruch 1,

   11 . dl-Erythro-9-oxo-1lalpha,15-epi,16-trihydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 4.

   709837/0778

   12. Nat. -Erythro-methyl-ii-oxo-11 alpha, 15-epi, 1 6-Trihydroxy-S-cis-IS-trans-IT-trans-prostatrienoat nach Anspruch 4.

   13. dl-Erythro-9-oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-20-methy1-5-cis-13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 3.

   14. Nat.-Erythro-9-oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-20-methyl-5-cis-13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 3.

   15. dl-Erythro-methyl-9-oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-2O-methyl-5-cis-13-trans-17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 3.

   16. Nat.-Erythro-methyl-9-oxo-11 alpha,15,16-trihydroxy-20-methyl-5-cis,13-trans,17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 3.

   17. dl-Erythro-9-cxo-i1 alpha,15-epi,16-Trihydroxy-20-methyl-S-cis-IS-trans-^-trans-prostatriensäure nach Anspruch 4.

   18. Nat.-Erythro-9-OXO-11 alpha,15-epi,16-trihydroxy-2O-methyl-5-cis-13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 4.

   19. dl-Erythro-methyl-9-oxo-11 alpha,15-epi,16-trihydroxy-20-methyl-5-cis-13-trans,17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 4.

   709837/0778

   20. Nat.-Erythro-methyl-9-oxo-i1 alpha,15-epi,16-trihydroxy-2O-methyl-5-cis-13-trans,17-transprostatrienoat nach Anspruch 4.

   21. Optisch aktive Verbindung der Formel

   H trans H

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   worin

   einen zweiwertigen Rest der Formel

   A °^der A

   darstellt,

   R₁ Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy bedeutet, R₃ Methyl, Äthyl oder Propyl ist, Z einen zweiwertigen Rest der Formeln

   oder ι ι -(CH,),- CH-C=C(CH₂)

   709837/0778

   bedeutet und

   für einen zweiwertigen Rest der Formeln

   __{r c}_ _ -C C-

   4% 4-5. ^oder 4* 4*

   H OH H OH HO H HO H

   steht.

   22. Optisch aktive Verbindung der Formel

   H H

   ^-CH₂-C=C

   C X-C = C-^{H trans} μ trans

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   für einen zweiwertigen Rest der Formeln

   V" oae/°V^H

   steht.

   Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy bedeutet,

   709837/0778

   R Methyl, Äthyl oder Propyl ist und einen zweiwertigen Rest der Formeln

   4% 4% oder 4 '<. 4'', II OH H OH HO H HO H

   darstellt.

   23. Optisch aktive Verbindung der Formel

   ^γ ϊ ϊ

   -CH₂-C=C(CH₂)

   o4—

   C^ C ο_ C = C ■ ■ T

   I H^t)H Η*ΌΗΙ

   H trans H trans

   in Form der natürlichen (iiat.) Konfiguration, eines racemisehen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   Y einen zweiwertigen Rest der Formel H^ λ^ΟΗ

   C*

   bedeutet,

   R. Hydroxy oder C. -C,--Alkoxy ist und R₁ für Methyl, Äthyl oder Propyl steht.

   709837/0778

   - ta -

   Optisch aktive Verbindung der Formel

   ? Ή fr/

   HO H HO H

   H trans

   H trans

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   worin

   η oh

   einen zweiwertigen Rest der Formel

   bedeutet,

   Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy ist und

   für Methyl, Äthyl oder Propyl steht.

   25. dl-Erythro-9alpha,11alpha,15,16-tetrahydroxy-13 trans-17-trans-prostadiensäure nach Anspruch 21.

   26. dl-Erythro-9alpha,11 alpha,15-epi,16-tetrahydroxy-13-trans-17-trans-prostadiensäure nach Anspruch 21.

   709837/0778

   27. Nat.Erythro-methyl-Salpha,1lalpha,15,16-tetrahydroxy-13-trans-17-trans-prostadienoat nach Anspruch 21.

   28. Nat. Erythro-methyl-9alpha,1lalpha,15-epi,16-tetrahydroxy-13-trans-17-trans-prostadienoat nach Anspruch

   29. dl-Erythro-9alpha,1lalpha,15,16-tetrahydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 23.

   30. dl-Erythro-9alpha,1lalpha,15-epi,1o-tetrahydroxy-S-cis-13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 24.

   31. Nat.Erythro-methyl-9alpha,1lalpha,15,16-tetrahydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 23.

   32. Nat.-Erythro-methyl-9alpha,1lalpha,15-epi,16-tetrahydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 24.

   33. dl-Erythro-2O-methyl-9alpha,1lalpha,15,16-tetrahydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 23.

   34. dl-Erythro-20-methyl-9alpha,1lalpha,15-epi,16-tetrahydroxy-5-cis-13-trans-prostatriensäure nach Anspruch 24.

   709837/0778

   it 27093Α7

   3 5. Nat.-Erythro-20-methyl-9alpha,11 alpha,15,16-tetrahydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 2 3.

   36. Nat.-Erythro-20-methyl-9alpha,11alpha,15-epi,16-tetrahydroxy-5-cis-13-trans-17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 2 4.

   37. Optisch aktive Verbindung der Formel

   C*^CNC- C=C-R₃ H ^H trans

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   R₁ Hydroxy oder C₁-Cc-AIkOXy ist,

   R₃ Methyl, Äthyl oder Propyl bedeutet,

   Z für einen zweiwertigen Rest der Formel

   oder eis -CCHj)₆- -CH₂- C - Cj-(CH₂) ₃-

   H H

   steht, und

   709837/0778

   27093Λ7

   einen zweiwertigen Rest der Formel

   *% V ^oder Λ «*

   H OH H OH HO H HO H

   darstellt,

   sowie die pharmakologischen unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindung, falls R₁ Hydroxy bedeutet.

   38. Optisch aktive Verbindung der Formel

   H H H X— C = t—

   R H trans H trans

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   worin

   R. Hydroxy oder C₁-Cj₅-AIkOXy bedeutet,

   R₃ Methyl, Äthyl oder Propyl ist und

   X einen zweiwertigen Rest der Formel

   -C ■ r— ~ _n

   * V φ ^oder f> «£

   H OH H OH HO H HO H

   darstellt,

   709837/0778

   sowie die pharmakologisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindung, falls R- für Hydroxy steht.

   39. Optisch aktive Verbindung der Formel

   ₂-C=CI-CH₂I₃C R₁ H H H

   trans

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   R₁ Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy bedeutet, und

   R₃ Methyl, Äthyl oder Propyl ist,

   sowie die pharmakologisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindung, falls R₁ für Hydroxy steht.

   4O. Optisch aktive Verbindung der Formel

   f^CH2-C=C-(CH₂) CR₁

   HH

   cc

   _H>7^_T

   ^H<* H HO H I

   H trans

   709837/0778

   in Form der natürlichen (nat.) Konfiguration, eines racemischen Gemisches dieser Verbindung oder eines Enantiomers hiervon,

   worin

   R₁ Hydroxy oder C₁-C₅-AIkOXy ist und R^ für Methyl, Äthyl oder Propyl steht,

   sowie die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindung, falls R₁ Hydroxy darstellt.

   41 . dl-Erythro-9-oxo-15,16-dihydroxy-IO,13-trans-17-transprostatriensäure nach Anspruch 37.

   42. Nat.-Erythro-methyl-9-0x0-15,16-dihydroxy-10,13-trans-17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 37.

   4 3. Nat.-Erythro-methy1-9-oxo-15,16-dihydroxy-5-cis-10,13-trans-17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 39.

   44. Nat.-Erythro-methyl-9-oxo,15-epi,16-dihydroxy-5-cis-10,13-trans,17-trans-prostatrienoat nach Anspruch 40.

   45. dl-Erythro-9-oxo-15,16-dihydroxy-20-methyl-5-cis-10,13-trans,17-trans-prostatriensäure nach Anspruch 39.

   46. dl-Erythro-9-oxo-15-epi,16-dihydroxy-20-methyl-5-cis-10,13-trans-17-trans-prostatetraensäure nach Anspruch 40.

   709837/0778

   AS

   47. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln

   Z-C-OR₁

   X-R-

   und

   HO

   für - (CH₂)₆-

   H H

   oder -CH-C=C-(CH₉) eis ^

   - steht,

   R₁ Wasserstoff oder C.-Cg-Alkyl bedeutet,

   R₂ für C₃-C₆-AIkVl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 1-Pentenyl oder 1-Hexenyl steht und

   einen zweiwertigen Rest der Formeln

   H OH IT ÖH

   (Erythro-Konfiguration)

   oder

   H OK HO H

   -irr-

   H OH H OR.

   HO H HO 1

   HO H HO Tl (Erythro-Konfiguration)

   HO H H ÖH

   im

   HO H R₃O H

   bedeutet, worin R₃ Methyl oder Äthyl darstellt,

   709837/0778

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   worin

   Z obige Bedeutung hat,

   R- Triniederalkylsilyl oder Tetrahydropyranyl darstellt und

   R,- Triniederalkylsilyl, Tetrahydropyranyl oder C₁-C_fi-Alkyl bedeutet,

   mit einem Lithiocuprat wie

   n-C₃H₇-CSC-Cu—C

   H ΊΛ-

   Li* \

   709837/0778

   oder einem Alanot wie

   V _/ ²

   umsetzt,
   worin

   R_ obige Bedeutung hat,

   R^ für C₁-C₅-AIkYl steht und

   M einen zweiwertigen Rest der Formeln

   -CH-

   ^) SiO uijin,n |.

   (Erytiro- und Threo-Konfiguration)

   CH (CH₃)_?Si0 OSi(CH₃J

   a a

   Erythro- und Threo-Konfiguration)

   -CH CH- -CH CH-

   Il II.

   JO (CH.) -SiO OR,

   _;i/ 3 3 3

   >CH (Erythro- und Threo-Konfiguration) 3

   (Erythro- und Threo-Konfigurationj

   darstellt, in denen

   R, obige Bedeutung besitzt und R_a für C₁-C₃-AIkYl steht,

   wobei sich die obigen Ausgangsprodukte herstellen lassen, indem man ein Vinyljodid der Formel

   709837/0778

   'M-R.

   worin M und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Äquivalent einer Alkyllithiumverbindung, wie n-Butyllithium, oder mit 2 Äquivalent einer Alkyllithiumverbindung, wie tert.-Butyllithium, zu einer Vinyllithiumverbindung der Formel

   Li>

   H M-R,

   worin M und R„ obige Bedeutungen haben, umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen dann mit den jeweils geeigneten Liganden behandelt,

   wodurch man zu einer Verbindung der Formel

   worin Z, M, R_ und R_4-5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gelangt, diese Verbindung dann durch milde saure Hydrolyse in eine Verbindung der Formel

   709837/0778

   worin Z, X, R-it obige Bedeutungen haben, überführt, die so hergestellte Verbindung gewunschtenfalls mit einem stereoselektiven Reagens, wie Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid zu einer Verbindung der Formel

   worin Z, X, R-. ? die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung, falls der Substituent R₁ für Wasserstoff steht, zur Herstellung eines Esters gewunschtenfalls mit dem jeweils geeigneten Cj-C^ alkan behandelt.

   709837/0778