DE2737808A1 - 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine - Google Patents

Description

DR. A. VAN DERWERTH

DlPL-ING. (!934-1974)

PAT ENTAiM WA LT E

DR. FRANZ LtDtrtER

DIPL.-CHEM.

8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON: (083)472947 TELEX: 524624 LEOER O TELEGR.: LEDERERPATENT

15. Juli 1977 P.C. (Ph) 5653

Pfizer Inc.
235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA

2-SUBSTITUIERTE ARYL-HETEROCYCLISCHE cü-PENTANORPROSTAGLANDINE

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Analoga der natürlich vorkommenden Prostaglandine und auf verschiedene neue Zwischenstufen und Reagentien, die zu ihrer Herstellung brauchbar sind, insbesondere auf neue aryl-heterocyclische ω-Pentanorprostaglandine.

Die Prostaglandine sind C-20-ungesättigte Fettsäuren, die verschiedene physiologische Wirkungen zeigen. Jedes der bekannten, natürlich vorko:nmenden Prostaglandine leitet sich von der Prostansäure mit folgender Struktur und Numerierung der Stellungen ab:

COOH

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(Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. £0, 1 (1968) und die darin genannten Literaturstellen). Eine systematische Bezeichnung für Prostansäure ist 7-/(2ß-Octyl)-cyclopent-ior-yl/heptansäure. Einzelne Prostaglandine (übliche Abkürzung PG) haben die folgenden Strukturen:

COOH

H OH

PGB₂:

PGE₂ PGF_2ct

H OH

OH

COOH

COOH

COOH

H OH

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PGF2/3

COOH

OH

Jedes der PG₁-Prostaglandine,

PGF

_1of,

P&I"

_1ß

und PGB₁, hat die gleiche Struktur wie die entsprechende PGp-Verbindung, mit der Ausnahme, daß die cis-Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 durch eine Einfachbindung ersetzt ist. PGA. z.B. hat die Struktur

COOH

OH

Die PG_Q-Verbindungen sind solche, bei denen in keiner Seitenkette Doppelbindungen vorliegen. PGE_Q z.B. hat die Struktur

COOH

IiO

Durch unterbrochene Linien dargestellte Verknüpfungen mit dem Cyclopentanring bedeuten Substituenten in Of-Konfiguration, d.h. unter der Ebene des Cyclopentanrings. Verknüpfungen mit dem Cyclopentanring in ausgezogener Linie bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. über der Ebene des Cyclopentanrings.

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Die Hydroxylgruppe am C-15 in der Seitenkette der obigen Formeln ist in S-Xonfiguration (vgl. Nature 212, 38 (1966) zur Erörterung der Stereochemie der Prostaglandine).

Moleküle der bekannten Prostaglandine haben jeweils mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. der rechtsdrehenden und der linksdrehenden Form, vorliegen. Wie vorstehend gezeichnet stellt jede Struktur die besondere optisch aktive Form des Prostraglandins dar, die aus bestimmten Geweben von Säugetieren gewonnen v/ird, z.B. aus Samendrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/ oder Doppelbindungsreduktion dieses Prostaglandins (Bergstrom et al., I.e.). Das Spiegelbild oder der optische Antipode einer jeden der obigen Strukturen stellt das andere Enantiomere dieses Prostaglandins dar.

Der optische Antipode von PGFp₀, (ent-PGFp^) ist darzustel len als

COOH

Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Zahl eines bestimmten Stereoisomeren und seines Spiegelbildes. Soll auf ein Prostaglandin-Racemat Bezug genommen v/erden, stehen vor der Bezeichnung für das Prostaglandin die Symbole "rac" oder "dl". Zur Darstellung eines Racemats sind zwei Strukturen nötig. Beispielsweise wird die Struktur von dl-PGFp geeignet als äquimolares Gemisch von PGFp .und ent-PG?_2o(: dargestellt. Die Bezeichnungen PGE^,

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-JS -

_{2 1α} und dergleichen, wie sie hier verwendet werden, bedeuten das Stereoisomere mit der gleichen absoluten Konfiguration wie das entsprechende, in Gewebe von Säugetieren gefundene Prostaglandin.

Bei einem optischen Antipoden ist die absolute Konfiguration an allen oben erwähnten Asymmetriezentren umgekehrt. Bei einem Epimeren ist die Konfiguration an einem oder mehreren, aber nicht an allen Zentren umgekehrt. Beispielsweise ist die absolute Konfiguration der 15-Hydroxylgruppe in 15-epi-PGFp . die R-Konfiguration und wie folgt darzustellen:

OH

COOH

Es ist zu erkennen, daß nur die Konfiguration an der 15-Stellung invertiert ist und daß an den anderen Asyminetriezentren, nämlich in 3-, 9-, 11- und 12-Stellung, die absolute Konfiguration die gleiche ist wie die bei natürlich in Säugetieren auftretendem PGFp₀^. Auch racemische Gemische von Epimeren können vorkommen, z.B. wenn 15-Ke10-PGFp₀. mit Zinkboranat oder gehindertem Alkylbora nat reduziert wird, ist das erhaltene Produkt ein racemisches Gemisch von 15oC-Hydroxy- und ISß

PGE₁, PGE₂ und die entsprechenden PGF*-, PGF_ß-, PGA- und PGB-Verbindungen und viele ihrer Derivate, wie die Ester, Acylate und pharmakologisch annehmbare Salze, sind extrem wirksam beim Induzieren verschiedener biologischer Folgerealctionen. Diese Verbindungen sind deshalb für pharmakologische Zwecke brauchbar (Bergstrom et al., I.e.). Ei-

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nige dieser biologischen Reaktionen sind systemische arterielle Blutdrucksenkung für die PGF_ß-, PGE- und PGA-Verbindungen, wie an mit Herzschlauch versehenen Ratten oder Hunden gezeigt, die blutdruckerhöhende Wirkung der PGP₀C-Verbindungen, Reizung der glatten Muskulatur, wie bei Versuchen an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Wüstenmaus-Dickdarm gezeigt, die Verstärkung anderer die glatte Muskulatur reizender Mittel, die antilipolytische Aktivität, wie durch Antagonismus zur durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder Inhibierung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern gezeigt, die Hemmung der Verdauungssekretion im Falle der PGE- und PGA-Verbindungen, wie bei Hunden mit durch Futter oder Histamin- Infusion angeregter Sekretion nachgewiesen, die Aktivität auf das zentrale Nervensystem, die krampfregelnde Wirkung und die Erleichterung der Atmung unter Asthma-Bedingungen, die Senkung der Blutplättchenhaftung, wie an der Blutplättchen-an-Glas-Haftung gezeigt, und die Hemmung der Blutplättchen-Aggregation und Thrombenbildung, induziert durch verschiedene physikalische Auslöser, z.B. Arterienverletzung, im Falle von PGE- und PGB-Verbindungen die Anregung der Epidermis-Proliferation und Keratinisierung, wie bei Anwendung in Kükenembryokultur und Rattenhautsegmenten gezeigt, und im Falle von PGFp und PGE-Verbindungen die luteolytische Aktivität, wie bei Hamstern und Ratten nachgewiesen.

Prostaglandine sind brauchbar, um zahlreiche Krankheiten und unerwünschte physiologische Zustände in Vögeln und Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, bei nützlichen Häustieren, Lieblingstieren und zoologischen Arten sowie Labortieren, z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen, zu verhindern, zu steuern oder zu erleichtern.

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-T-

Beispielsweise sind diese Verbindungen, insbesondere die der Ε-Reihe, bei Säugetieren, einschließlich dem Menschen, als Bronchienerweiterer brauchbar (Cuthbert, Brit. Med. J., 4, 723-726, 1969). Als Nasenbefreier werden die Verbindungen in einem Dosisbereich von etwa 10 \xg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosolspray, beides für örtliche Anwendung, eingesetzt.

Die PGE-Verbindungen sind bei der Asthmabehandlung wegen ihrer Wirksamkeit als Bronchienerweiterer und/oder als Hemmstoffe für Zwischenglieder, wie SRS-A und Histamin, brauchbar, die von Zellen freigesetzt werden, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert wurden. So steuern diese Verbindungen Spasmen und erleichtern die Atmung etwa bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchienerweiterung, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen in einer Anzahl von Möglichkeiten und in einer Reihe von Dosierungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral mit intravenöser Verabreichung, vorzugsweise in Notsituationen, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Zerstäuberlösungen oder durch Insufflation in Form von Pulver verabreicht. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht v/erden vier-uis fünfmal täglich eingesetzt. Diese Prostaglandine können auch vorteilhaft mit anderen Antiasthmamitteln kombiniert werden, wie z.B. sympathomimetischen Mitteln (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin usw.), mit Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Zur Verwendung dieser Verbindungen vgl, die südafrikanische Patentschrift 68/1055.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren,einschließlich dem Menschen,und Tieren zur Senkung und Steu-

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erung übermäßiger Verdauungssekretion brauchbar, wodurch die Entstehung gastrointestionaler Geschwüre herabgesetzt oder vermieden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre im gastrointestinalen Bereich beschleunigt wird (Shaw and Ramwell In: Worchester Symposium on Prostaglandins, Wiley (New York 196S), S. 55-64). Hierzu werden die Verbindungen parenteral durch Injektion oder intravenöse Infusion in einem Infusionsdosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergev/icht/min oder in einer täglichen Gesamt-Injektions- oder Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.

Die PGE-Verbindungen sind jederzeit, wenn gewünscht, anwendbar, um das Aggregieren der Blutplättchen zu verhindern, die Hafteigenschaft der Blutplättchen herabzusetzen und die Bildung von Blutgerinnseln oder Blutpropfen in Säugetieren, einschließlich dem Menschen, Kaninchen und Ratten zu beseitigen oder zu vermeiden (Emmons et al,, Brit. Med. J. 2_, 468-472, 1967). Diese Verbindungen sind z.B. bei der Behandlung und Vermeidung von Herzmuskelinfarkten, postoperativer Thrombose, für die Förderung freien Durchgangs von Gefäßverpflanzungen nach Operationen und für die Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, krankhaften Zuständen bei der Blutverklumpung, wie z.B. Lipämie, und anderen klinischen Zuständen, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit Lipid-Unausgewogenheit oder Hyperlipidämie verbunden ist, brauchbar. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen systemisch verabreicht. Zwecks rascher Wirkung, insbesondere in Notfällen, wird der intravenöse Weg der Verabreichung bevorzugt. Dosen in Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergev/icht/Tag werden verwendet.

Die PGE-Verbindungen sind besonders brauchbar als Zusätze

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zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die in einem künstlichen, extrakorporalen Kreislauf und zur Perfusion isolierter Körperteile verwendet v/erden, z.B. Gliedern und Organen, ob nun am ursprünglichen Körper oder von diesem gelöst und aufbewahrt oder zur Transplantation vorbereitet oder am neuen Körper angebracht. Unter solchen Bedingungen neigen aggregierte Blutplättchen zum Blockieren der Blutgefäße und von Teilen der Umwälzapparatur. Ein solches Aggregieren wird durch die Gegenwart von Prostaglandin gehemmt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung nach und nach oder in einer einzigen oder in mehreren Mengen in das zum perfundierten Körperteil, am Empfänger angebracht oder noch losgelöst, oder zu zwei oder allen zirkulierende Blut, das Blut des Donortieres, insgesamt in einer Stationärdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/1 der umlaufenden Flüssigkeit gegeben.

PGS- und PGF₂-Verbindungen sind extrem v/irksam in der Auslösung eines Reizes auf die glatte Muskulatur und sind auch hochwirksam bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien glatter Muskulatur. Daher ist z.B. PGEp anstelle oder in Kombination mit weniger als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulantien für glatte Muskulatur brauchbar, z.B., um die Symptome eines paralytischen Heus zu lindern oder atonische Uterusblutung nach Abort oder Entbindung zu regeln oder zu verhindern, die Plazenta-Ausstoßung zu unterstützen, und während des Wochenbetts. Für den letzteren Zweck wird die PGE-Verbindung intravenös unmittelbar nach dem Abgang oder der Entbindung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/min verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen erfolgen parenteral während des Wochenbetts im Bereich von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergev/icht/Tag.

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K 2737803

Die EEG-, PGA- und PGFß-Verbindungen sind als hypotensive lind gefäßerweiternde Mittel verwendbar (Bergstrom et al., Acta Physiol. Scand., 64, 352-333, 1965; Life Sei., 6, 449-455, 1967) bei Säugetieren, einschließlich'dem Menschen. Zur Senkung des systemischen arteriellen Blutdrucks werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion zu etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/min oder in Einzeloder Kehrfachdosen von etwa 25 bis 500 μg/kg Körpergewicht insgesamt pro Tag verabreicht (Weeks und King, Federation Proc. 23, 327, 1964; Bergstrom et al., 1965 I.e.; Carlson et al., Acta Med. Scand. 1J33, 423-450, 1968; und Carlson et al., Acta Physiol. Scand. 75, 161-169, 1969).

Die PGA-\^rerbindungen und -derivate und deren Salze erhöhen den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Daher sind PGA-Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Fällen gestörter Nierenfunktion, insbesondere in Fällen schwer gestörter Nierendurchblutung,z.B. des hepatorenalen Syndroms und früher Nierentransplantatabstoßung. In Fällen überstarker oder unangebrachter Sekretion von ADH (antidiuretischem Hormon; Vasopressin) ist die diuretische Wirkung dieser Verbindungen sogar noch größer. Bei anephretischen Zuständen ist die Vasopressinwirkung dieser Verbindungen besonders nützlich. Beispielsweise sind die PGA-Verbindungen brauchbar zur Linderung und Korrektur von Fällen von Ödemen, die aus schweren Oberflächenverbrennungen resultieren, bei Schockbehandlung usw. Für diese Zwecke werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zuerst durch intravenöse Injektion mit einer Dosis im Bereich von 10 bis 1000 ug/kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion mit einer Dosis im Bereich von 0,1 bis 20 μg/ kg Körpergev/icht/ min verabreicht, bis die gewünschte Wirkung erzielt ist. Nachfolgende Dosen erfolgen intravenös,

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- rr -

intramuskulär oder durch subkutane Injektion oder Infusion im Bereich von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Die PGE-Verbindungen, insbesondere PGE₁, sind brauchbar zur Behandlung von Psoriasis (Fiboh et al., Nature, 254, 351 (1975)). Für diesen Zweck wird die Verbindung topisch in einer Dosis von 1 bis 500 μg 1-bis 4mal täglich bis zur Erzielung der gewünschten Wirkung angewandt.

Die PG»Verb indungen, insbesondere PGE₂, PGF^- und PGF_ß, sind zur Einleitung von Wehen trächtiger weiblicher Tiere, einschließlich des Menschen, von Kühen, von Schafen und Schweinen zum oder nahe dem Termin (Karim et al., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. 77, 200-210, 1970) oder bei der Einleitung therapeutischen Aborts (Bygdeman et al., Contraception 4, 293 (1971)) brauchbar. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 pg/kg Körpergewicht/min bis oder fast bis zum Ende der zweiten Stufe der Wehen, d.h. dem Ausstoßen des Fetus, infundiert. Diese Verbindungen sind besonders brauchbar, wenn der v/eibliche Organismus ein oder mehrere Wochen über die Zeit ist und natürliche Wehen nicht begonnen haben, oder 12 bis 60 h nach dem Zerreißen der Membranen und die natürlichen Wehen noch nicht begonnen haben. Alternativmöglichkeiten der Verabreichung sind oral, extraamniotisch oder intraamniotisch.

Die PGE-, PGF_a- und PGF_ß-Verbindungen sind zur Regelung der Fruchtbarkeit weiblicher Säugetiere (Karim, Contraception 3, 173 (1971)), den Menschen eingeschlossen, und Tiere wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunde , Vieh und dergleichen brauchbar. Mit der Bezeichnung ovulierende weibliche Säugetiere sind Tiere gemeint, die reif genug sind, zu ovulieren, aber nicht so alt, daß regelmäßige Ovulation

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aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird PGFp₁*- z.B. systemisch mit einer Dosisnenge im Bereich von 0,01 mg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht des weiblichen Tieres, vorteilhafterweise während einer Zeitspanne, beginnend etwa^ mit dem Zeitpunkt der Ovulation und endend etwa mit dem Zeitpunkt der Menses oder kurz vorher, verabreicht. Intravaginal und intrauterin sind alternative Anwendungsmöglichkeiten. Außerdem erfolgt die Ausstoßung eines Embryos oder eines Fetus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der normalen Trächtigkeits_zeit des Säugetiers.

Auf mehrere Prostaglandine der E- und F-Reihe als Einleiter von Wehen bei Säugetieren wurden Patente erhalten (BE-PS 754 153 und DT-PS 2 034 641), ferner auf PGE₁, F₂ und F, zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus (südafrikanische Patentschrift 69/6089). Es wurde gezeigt, daß die Luteolyse als Ergebnis der Verabreichung von ^^Fpor ^β^^η~ treten kann (Labh3etwar, Nature 230, 528 (1971)) und so sind Prostaglandine brauchbar für die Steuerung der Fruchtbarkeit durch ein Verfahren, bei dem die Reizung der glatten Muskulatur nicht nötig ist.

Die PGE- und PGF₂-Verbindungen sind als antiarrhythmische Mittel verwendbar (Forster et al., Prostaglandins j5» 895 (1973)). Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einem Dosisbereich von 0,5 his 500 ug/kg/min infundiert, bis der gewünschte Effekt erzielt ist.

Wie oben erwähnt, sind die PGE-Verbindungen starke Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin sowohl bei in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen an Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, Kaninchen und Ratten brauchbar, die zu

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Verständnis, Verhinderung, Symptomlinderung und Heilung von Krankheiten führen sollen, an denen anomale Lipid-Mobilisierung und hohe Gehalte an freier Fettsäure beteiligt sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßerkrankungen und Hyperthyreose.

Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren, einschließlich dem Menschen, nützlichen Haustieren, Lieblingstieren, zoologischen Arten und Labortieren. Daher sind diese Verbindungen zur Förderung der Heilung von Haut brauchbar, die geschädigt worden ist, z.B. durch Verbrennungen, Wunden und Abstoßungen, Operationen usw. Diese Verbindungen sind auch verwendbar zur Förderung der Haftung und des Wachstums von Hautselbstverpflanzungen, insbesondere kleinen, tiefen (Davis) Verpflanzungen, die hautlose Bereiche überdecken sollen, indem sie anschließend nach außen wachsen, statt anfangs, und um die Abstoßung von Homoverpflanzungen zu verzögern.

Zur Förderung des Wachstums von Epidermiszellen werden diese Verbindungen bevorzugt örtlich an oder nahe der Stelle angewandt, wo Zellenwachstum und Keratinbildung erwünscht sind, vorteilhafterweise als Aerosolflüssigkeit oder Staubpulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Falle von Naßzubereitungen oder als Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln. Gelegentlich, so bei erheblichem Flüssigkeitsverlust, v/ie z.B. im Falle von schweren Verbrennungen oder Hautverlust aus anderen Gründen, ist systemische Anwendung vorteilhaft. Insbesondere bei örtlichen Anwendungen können diese Prostaglandine in vorteilhafter Weise mit Antibiotika kombiniert werden, wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin,

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-H-

Spectinomycin, Tetracyclin und Oxytetracyclin; mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenid-hydrochlorid; Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon; und mit Corticosteroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, v/obei jeder dieser Stoffe in der Kombination in der üblichen, für alleinige Verwendung geeigneten Konzentration verwendet wird.

Zu den Hauptzielen bei der Herstellung synthetischer pharmazeutischer Mittel gehört die Entwicklung von Analoga zu natürlich vorkommenden Verbindungen, die in ihrer physiologischen Wirkung hoch selektiv sind und verlängerte Wirksamkeitsdauer haben. In einer Reihe von Verbindungen, v/ie den natürlich vorkommenden Prostaglandinen, die ein extrem breites Wirksamkeitssprektrum hat, gehört zur Steigerung der Selektivität einer einzelnen Verbindung gewöhnlich die Verstärkung einer physiologischen Wirkung und die Herabsetzung anderer Wirkungen. Im Falle der natürlichen Prostaglandine würde man erwarten, daß durch Steigerung der Selektivität die schweren Nebenwirkungen gelindert wurden, insbesondere die gastrointestinale Nebenwirkung, die häufig nach systemischer Verabreichung der natürlichen Prostaglandine beobachtet wird.

Zur Erzielung erhöhter Selektivität und Wirkungsdauer in der Prostaglandinreihe haben sich viele Forscher auf die Molekülabwandlung der letzten 5 Kohlenstoffatome der Seitenkette mit Methylendgruppe konzentriert. Eine Abwandlung besteht im Entfernen von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vom Ende der unteren Seitenkette her und im Abschließen der Kette mit einer Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe. Verbindungen dieses Typs sind z.B. in der GB-P3 1 350 971, der NL-OS 73/06462 und der BE-PS 806 995 beschrieben.

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Die 11-Desoxyanaloga der natürlichen Prostaglandine wurden auch bereits beschrieben, z.B. in der veröffentlichten holländischen Patentanmeldung 16 804, der BE-PS 766 521 und der DT-OS 2 103 005.

Die nachfolgend beschriebenen Analoga haben sich als stärker, längerwirkend, selektiver erwiesen und besitzen nicht vorweggenommene Wirkungen im Vergleich zum Stand der Technik. Der derzeitige Kenntnistand auf diesem Gebiet zu den Zusammenhängen zwischen Struktur und Aktivität bei Prostaglandinen ermöglicht es jedoch nicht, die beobachtete Verstärkung der Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erklären.

Gegenstand der Erfindung sind die 2-Decarboxy-w-pentanorprostaglandine, ihre C.,--Epimeren und 15-Ketoderivate, in 2-Stellung mit einem Substituenten einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, und einer zweiten Untergruppe, bestehend aus -CONHR¹, worin R¹ Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl

ist, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl

ist, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,
und in 15-Stellung mit einem Substituenten der Struktur

CH-

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worin

R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Tri fluorine thy 1

oder Hethoxy, η 1 oder 2

ist, und deren pharma_zeutisch annehmbare Basenadditionssal ze, worin die 2-Stellung durch 5-Tetrazolyl substituiert ist.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt die w-Pentanorprostaglandine der A-, E- oder F-Reihe, ihre C₁₍--Epimeren und 15-Ketoderivate, in 15- Stellung mit einem Substituenten der Formel

worin alle Substituenten wie zuvor definiert sind. Solche Verbindungen entsprechen der Formel

W und L sind jeweils Einfachbindungen oder cis-Doppel-

bindungen,

Z ist eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung,

M ist Keto

'^ OH

, oder

N ist Wasserstoff oder c/C-Hydroxy , mit der Maßgabe, daß, wenn L eine cis-Doppelbindung ist, N Wasserstoff ist,

R ist Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy,
η ist 1 oder 2,
und deren pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze,

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ty

worin X 5-Tetrazolyl ist,

Alle anderen Substituenten sind wie zuvor definiert.

Verbindungen, bei denen X unter der ersten Untergruppe oder der zweiten Untergruppe ausgewählt ist, sind besondere brauchbar und bevorzugt.

Unter diesen besonders bevorzugt sind Verbindungen der folgenden Formeln:

II

III

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IV

OH

OH

VI

Alle Substituenten sind wie zuvor definiert.

Bestimmte neue Zwischenstufen sind bei der Synthese der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandine beteiligt, und sie stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Solche Zwischenstufen entsprechen den Formeln

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OTHP

XI

worin Q" Wasserstoff oder 2-Tetrahydropyranyloxy ist und alle anderen Substituenten wie zuvor definiert sind. Zu bemerken ist, daß die Fälle, bei denen in den Verbindungen der Formel In 1 oder 2 ist, brauchbar sind, und in beiden Fällen die Verbindungen, bei denen das chirale Kohlenstoffatom in 15-Stellung die "+"- oder die "-"-Konfiguration aufweist, brauchbar sind.

Ferner ist festzustellen, daß der Substituent in 15-Stellung ein chirales Kohlenstoffatom aufweist. Folglich kann dieser Substituent in der "+"- oder "-"-Konfiguration hergestellt werden. Es ist klar, daß der Substituent auch in der racemischen oder "+"-Form hergestellt werden kann, und alle drei Möglichkeiten sollen unter die Erfindung fallen.

In der vorliegenden Beschreibung und den Beispielen v/ird der Substituent in 15-Stellung für η = 1 entweder mit 2-Cumaryl oder 2,3-Dihydrobenzo/b/fur-2-yl und für η = 2 entweder mit 2-Chromanyl oder 3,4-Dihydrobenzo/b/pyran-2-yl bezeichnet. Die Konfiguration dieser Substituenten ist

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- JK) -

durch den Vorsatz "+", "-" oder "+^w bezeichnet, was sich auf den optischen Drehsinn der Ausgangssäuren bezieht.

Besondere bevorzugte erfindungsgemäße neue Verbindungen sind folgende:

N-Methansulfonyl-15-Zl-)-2-cumaryl7-<;-pentanor-PGE₂-carboxamid;

N-Metkansulfonyl-15-ß. -)-2-chromanyl7-w-pentanor-PGE₂-carboxamid;

N-Me thansulfonyl-15 -/!(+) -2 -ehr omanyl7-w-pent anor-PGE₂ carboxamid;

N-Methansulfonyl-15—ZX~)-2-chromanyl7-v-pentanor-PGA2-carboxamid und 2-Decarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-/i[-)-2-chromanyl7-fe/-pentanor-PGEp.

Das Ausgangamaterial für die verschiedenen neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ist im Handel erhältlich oder wird nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise wird zur Herstellung von 2-0xo-2-(+2,3-dihydrobenzo/b_7fur-2-yl)äthylphosphonat eine Lösung von Dimethylmethylphosphonat (Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran auf -78° in inerter Atmosphäre, insbesondere in trockener Stickstoffatmosphäre, gekühlt. Zu der gerührten Phosphonatlösung wird n-Butyllithium in Hexanlösung (Alfa Inorganics, Inc.) in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nie über -65° steigt. Nach weiterem Rühren bei -78° wird Methyl-2,3-dihydrocumarilat in solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unter -70° bleibt. Da3 Reaktionsgemisch wird mit organischer Säure, insbesondere Essigsäure, neutralisiert und auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und dann (im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe) am Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel eingeengt. Das gelatinöse Material wird in Wasser auf-

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genoimnen, die v/ässrige Phase in^t Zthyiäthar (3x) extrahiert, die organischen Anteile mit V/asser gewaschen und (an der Wasserstrahlpumpe) zu 2-Oxo-2-(+2,3-dihydrobenzo/b_/fur-2-yl)äthylphosphonat eingeengt.

Ähnlich wurden die Phosphonate 2a-2d unter Verwendung der als Ausgangsmaterial angegebenen Ester hergestellt.

Ester

Tabelle I Phosphonat

la

CO2CH3

2a

C-CH₂-P-(OCH₃J₂

C-CH₂-P-(OCH₃)

Ib

2b

CO₂CH₃

0 O C-CH₂-P-(OCH₃)₂

Ic

2c

CO₂CH₃

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ld 2d

Ί>Λ

Solche Phosphonate werden dann als Reaktionskomponenten für die neuen, erfindungsgemäßen Prostaglandine gemäß dem folgenden Reaktionsschema A verwendet* PBP = p-Biphenyl.

Schema A

11 I!

C-CH2-P-(0013)2 +

PBPCO,

CHO

PBPCO

PBPCO₂

OH

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Bei der Umsetzung 2—»3 reagiert das Ketophosphonat 2 mit dem bekannten (Corey et al., JACS 93, 1491 (1971)) Aldehyd H, um nach Chromatographie oder Kristallisation das Enon 3 zu erhalten.

Das Enon 3 kann mit Zinkboranat oder mit Trialkylboranaten, wie z.B. Lithium-triäthylboranat, zu einem Gemisch von Alkoholen 4 und 5 reduziert werden, die dann säulenchromatographisch getrennt werden können. Bei dieser Reaktion werden gewöhnlich Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, als Lösungsmittel verwendet. Weitere Umwandlungen von 4 sind im Schema B dargestellt:

Die Reaktion 5—J 6 ist eine basenkatalysierte Umesterung, bei der die p-biphenyl-carbonyl-schützende Gruppe entfernt wird. Dies erfolgt am bequemsten mit Kaliumcarbonat in Methanol oder Methanol/Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Zur Reaktion 6—»7 gehört der Schutz der beiden freien Hydroxylgruppen mit einer säurelabilen Schutzgruppe. Jede ausreichend säurelabile Gruppe genügt; die üblichste jedoch ist Tetrahydropyranyl, die in das Molekül durch Behandeln mit Dihydropyran und einem sauren Katalysator in wässrigem Medium eingeführt werden kann. Der Katalysator ist gewöhnlich p-Toluolsulfonsäure. Die Abkürzung THP bezeichnet 2-Tetrahydropyranyl.

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Schema B

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- -25 -

Die Reaktion 7— ^>Q ist eine Reduktion des Lactone 7 zum Halbacetal 8 unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel. Niedrige Reaktionstemperaturen sind bevorzugt, und -60 bis -7O⁰C sind üblich. Höhere Temperatur kann jedoch angewandt werden, wenn keine Überreduktion eintritt. 8 wird, wenn gewünscht, säulenchromatographisch gereinigt.

Die so hergestellten Reaktionskomponenten werden mit substituierten Triphenylphosphoniumbromiden zu den erfindungsgemäßen neuen Prostaglandinen umgesetzt. Soll zum Beispiel eine Verbindung der Untergruppe I hergestellt werden, wird die bekannte Verbindung 4-(Tetrazol-5-yl)-butyltriphenylphosphoniumbromid eingesetzt. Soll eine Verbindung der Untergruppe II hergestellt werden, wird eine bekannte Verbindung, wie /^--(Methansulfonylarainocarbonylibutyl/triphenylphosphoniumbromid oder /4-(Acetamidocarbonyl)butyl/triphenylphosphoniumbromid eingesetzt; das gewählte Reagens macht sich natürlich beim gewünschten Endprodukt bemerkbar. Die Herstellung dieser Reagentien ist in der US-PS 3 883 513 für die Untergruppe I und in der US-PS 3 954 741 für die Untergruppe II zu finden.

In einem typischen Herstellungsbeispiel für eines dieser Reagentien, /4-Methansulfonylaminocarbonyl)butyl7'triphenylphosphoniumbromid, wird ein Gemisch aus Methansulfonamid und 5-Bromvaleriansäurechlorid auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Das Gemisch wird gekühlt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird filtriert, verdünnt und zur Bildung weißen, kristallinen N-Methansulfonyl-5-bromvaleramidsgekühlt.

Eine Lösung dieser Verbindung wird über Nacht mit Triphenylphosphin und Acetonitril rückflußgekocht. Die Lösung wird durch Verdampfen eingeengt und mit heißem Benzol verrieben. Der Peststoff wird aus absolutem Äthanol/Äther um-

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kristallisiert und liefert weißes, kristallines /4-(Me-

thansulfonylaminocarbonyljbuty^triphenylphosphoniumbro-

Sind einmal diese beiden Arten von Reagentien hergestellt, besteht die erste Stufe der Herstellung der oben genannten Prostaglandin-Analoga in der Umsetzung der geeigneten HaIbacetal-Vorstufe mit dem Dinatriumsalz eines substituierten Butyltriphenylphosphoniumbromiüs in einem Molverhältnis von etv/a 1 : 2 bis 1 : 5.

Die in der ersten Stufe, wie oben beschrieben, hergestellten Zwischenstufen können nach veröffentlichten Verfahren (Corey et al., J A C S 93, 1490 (1971)) in die Analoga eines der oben aufgeführten Prostaglandine überführt werden. Diese Verfahren sind im einzelnen weiter in den Beispielen beschrieben, und die beteiligten Stufen sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata zusammengestellt, wobei alle Substituenten die zuvor beschriebene Bedeutung haben.

Die Reaktion 8—±9 ist eine Wittig-Kondensation, bei der das Halbacetal 8 mit einem Triphenylphosphoniumbromid, wie oben beschrieben, in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natrium-methylsulfinylmethid umgesetzt wird. 9 wird wie oben gereinigt.

Die Umwandlung 9—>12 ist eine saure Hydrolyse der Tetrahydropyranylgruppen. Jede Säure, die keine Zerstörung des Moleküls im Verlauf der Entfernung der Schutzgruppen verursacht, kann verwendet werden; dies erfolgt jedoch meist durch Verwendung einer 65 %igen wässrigen Essigsäure. Das Produkt wird wie oben gereinigt.

Die Reaktion 9—*10 ist eine Oxydation des sekundären Alkohols 9 zum Keton 10. Sie kann unter Anwendung irgendeines Oxydationsmittels erfolgen, das die Doppelbindungen

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nicht angreift; das Jones-Reagens wird gewöhnlich bevorzugt. Das Produkt wird wie oben gereinigt.

Die Reaktion 10—>11 erfolgt in der gleichen V/eise wie 9—*12. Das Produkt wird wie oben gereinigt.

Die Reaktion 11—>15 ist eine säurekatalysierte Dehydratisierung. Für diese Umsetzung kann jede Säure verwendet werden, die keine zu große Zersetzung des Produkts verursacht, die üblichste Arbeitsweise besteht aber im Erwärmen von 11 auf 70° in einem Überschuß von Eisessig mit anschließendem Einengen, Verdünnen mit Eiswasser und Extrahieren des Produkts, nachdem das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Produkt wird wie oben gereinigt.

Die Reaktion 11—»24 ist eine Reduktion des Ketons 11 zum Alkohol 24. Sie kann unter Verwendung irgendeines Reduktionsmittels erfolgen, das Doppelbindungen oder Säuren nicht angreift; vorzugsweise jedoch wird gewöhnlich Natriumboranat in Äthanol verwendet.

Wie in Schema C dargestellt, kann 5 im Schema B durch 4 ersetzt werden, um Prostaglandinderivate 11', 12', 15' und 24' zu liefern.

Schema D veranschaulicht die Synthese von Vorstufen der 13,14-Dihydro-15-substituierten «<>-Pentanorprostaglandine.

Bei der Reaktion 3—M 9 + 19' wird das Enon 3 zur Tetrahydroverbindung durch Verwendung irgendeines komplexen Metallhydrid3 als Reduktionsmittel reduziert, wie durch IiAlH., NaBH., KBH., LiBH. und Zn(BH.)₂. Besonders bevorzugt wird NaBH.. Die Produkte 19 und 19' werden säulenchromatographisch voneinander getrennt.

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Schema C

Schema D

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-Kr-

Weiter können die Verbindungen 4 und 5 des Schemas A katalytisch mit Wasserstoff zu 19 bzw. 19' reduziert v/erden. Die Stufe, bei der die Doppelbindung reduziert wird, ist nicht kritisch, und die Hydrierung von 6 oder 7 des Schemas B liefert auch brauchbare Zwischenstufen für die
13,14-Dihydro-prostaglandin-Analoga gemäß der Erfindung. Diese Reduktion kann entweder mit einem homogenen Katalysator, wie Tris(triphenylphosphin)chlorrhodium, oder
mit einem heterogenen Katalysator, wie Platin, Palladium oder Rhodium, erfolgen. Die Umwandlung von 19 und 19* in ihre jeweiligen Prostaglandine folgt dem in Schema B gezeigten Weg, wenn 4 durch 19 und 19' ersetzt wird, um
die 13,14-Dihydro-PGE₂, -PGA₂- und -PGF₂-Reihen der Prostaglandinderivate zu ergeben.

Schema E veranschaulicht die Herstellung der verschiedenen reduzierten Prostaglandin-Vorstufen:

THP(J

OTHP

" OTHP

22

THPO

H - . - OTHP

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Die Reaktion 19—»22 erfolgt, wie in Schema B für 5—»9 gezeigt. 22 kann sowohl als Vorstufe für ein 13,14-Dihydroprostaglandin der "2-Reihe" oder als Zwischenstufe zu 23, einer Vorstufe für ein 13,14-Dihydroprostaglandin der "1-Reihe" verwendet werden. Die Reaktion 22—»23 erfolgt durch katalytische Hydrierung unter Verwendung des für die Reaktion von 4—M9 des Schemas D beschriebenen Katalysators. Zwischenstufen des Typs 21 werden durch selektive Reduktion der 5,6-cis-Doppelbindung von Zwischenstufen des Typs 9 bei tiefer Temperatur unter Verwendung von Katalysatoren hergestellt, wie sie für 4—»19 und 17—»23 beschrieben wurden. Besonders bevorzugt für diese Reaktion ist die Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator und eine Reaktionstemperatur von -20°. Zwischenstufen des Typs 21 sind nicht nur Vorstufen für Prostaglandine der "1-Reihe" auf dem Wege 9—»15 und 24 von Schema B, sondern auch eine Vorstufe für Verbindungen des Typs 23 auf dem bereits für 22—»23 diskutierten Wege.

Weiter können die Prostaglandine der E^ und F_1oC-Reihe direkt aus dem entsprechenden Prostaglandin-Analogon der "2-Reihe" erhalten werden, indem zuerst die Hydroxylgruppe durch Einführen von Dimethylisopropylsilylgruppen geschützt, die cis-Doppelbindung selektiv reduziert und die Schutzgruppe entfernt wird.

Die Einführung der Schutzgruppe erfolgt gewöhnlich durch Behandeln des Prostaglandin-Analogons mit Dirnethylisopropylchlorsilan und Triäthylamin, die Reaktion wird durchgeführt, wie oben für 9—»21 diskutiert, und die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt durch Kontakt der reduzierten geschützten Verbindung mit 3 : 1-Essigsäure : Wasser für 10 min oder bis die Reaktion praktisch beendet ist·

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Die Cjc-Epimeren von 21, 22 und 23 können als Vorstufen für die 15-Epi-Reihe der oben beschriebenen Proataglandinderivate verwendet werden.

Die 11-Dehydroxy-Analoga gemäß der Erfindung werden nach dem Reaktionsschema F hergestellt. In der ersten Stufe dieser Folge wird das Ketopho3phonat 2 mit dem bekannten (Corey and Ravindranathan, Tetrahedron Letters, 4753 (1971)) Aldehyd 11'zu dem nach Chromatographie erhaltenen Enon 3' umgesetzt.

Das Enon 3¹ kann wie oben für 3—»4 + 5 beschrieben reduziert werden, um ein Gemisch von Alkoholen 4* und 5' zu liefern, die säulenchromatographisch getrennt werden können. Die Überführung der Alkohole 4* und 5' in die 11-Dehydroxyprostaglandine gemäß der Erfindung folgt den oben für die Umwandlung von 4 und 5 in 11, 12, 15, 24, 11«, 12·, 15', 24', 22, 21 und 23 beschriebenen Verfahren.

Die 15-Keto-Verbindungen gemäß der Erfindung werden wie im Schema G ausgeführt hergestellt. Zur Herstellung von 15-Ketoprostaglandinen der 2- und 1-Reihe werden die C.,,--Alkohole 25 - 28 mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert. Wenngleich jedes Oxydationsmittel verwendet werden kann, das Allylalkohole selektiv oxydiert, wird Hangandioxid oder Dichlordicyanbenzochinon bevorzugt.

Zur Herstellung von 15-Ketoprostaglandinen der O-Reihe können die 15-Ketoprostaglandine der 1- oder 2-Reihe, wie oben für 5—»19 beschrieben, reduziert werden. Zur Herstellung von 15-Ketoprostaglandinen der 13,14-Dihydro-2-Reihe werden 15-Keto-Analoga der 2-Reihe, wie 29 und 30, mit Lithium und Ammoniak bei -78° in inertem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt.

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Scheme F

(CH₂V ο ο ± V CCIjP

CCIjP(OCH₃ )

r<

CHO

Η«

s^ ^jj^ ^ 0

(CH₂),

OH

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- 33 -

HZ

Scheme G

809811/0697'

- 34 -

to

Ist bei den vorstehenden Verfahren chromatographische Reinigung erwünscht, so gehören zu geeigneten chromatographischen Trägern neutrales Aluminiumoxid- und SiIiciumdioxidgel, und im allgemeinen wird ein Siliciumdioxidgel von 0,25 bis 0,074 mm (60 bis 200 mesh) bevorzugt. Die Chromatographie erfolgt in geeigneter Weise in nicht-reaktiven Lösungsmitteln, wie Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und n-Hexan, wie sich im einzelnen aus den folgenden Beispielen ergibt.

Es ist zu sehen, daß die vorstehenden Formeln optisch aktive Verbindungen bezeichnen. Es ist jedoch klar, daß die entsprechenden Racemate dank ihres Gehalts an den vorgenannten, biologisch wirksamen optischen Isomeren wertvolle biologische Aktivität entfalten, und solche Racemate sollen auch von den vorliegenden Formeln erfaßt sein. Die racemischen Gemische sind nach den gleichen Methoden leicht erhältlich, wie sie hier zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen angewandt werden, und zwar lediglich durch Ersatz der entsprechenden racemischen Vorstufen anstelle der optisch aktiven Ausgangsstoffe.

In zahlreichen in-vivo- und in-vitro-Tests hat sich nun gezeigt, daß die neuen Prostaglandin-Analoga physiologische Eigenschaften besitzen, die mit denen vergleichbar sind, die die natürlichen Prostaglandine zeigen. Zu diesen Tests * gehört unter anderem ein Test zum Einfluß auf isolierte glatte Muskulatur von Meerschweinchen-Uterus und Ratten-Uterus, die Hemmung Histamin-induzierter Bronchialspasmen beim Meerschweinchen, der Einfluß auf den Blutdruck des Hundes, die Hemmung von streß-induzierter Geschwürbildung und die Hemmung der Magensäuresekretion bei der Ratte, die Diarrhöe-Wirksamkeit bei der Maus und Fehlgeburten hervorrufende Aktivität bei Ratten und Meerschweinchen.

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Die bei diesen Tests beobachteten physiologischen Reaktionen sind ziLP Bestimmung der Verwendbarkeit der Testsubstanz zur Behandlung verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände brauchbar. Zu solchen festgestellten,Verwendbarkeiten gehören: antihypertensive Aktivität, brochodilatorische Aktivität, geschwürhemmende Aktivität, Einfluß auf die glatte Muskulatur (brauchbar als Antifruchtbarkeitsmittel, zur Einleitung von Wehen und als Fehlgeburten einleitend), und eine Antifruchtbarkeitsaktivität über einen die glatte Muskulatur nicht beeinträchtigenden Mechanismus, z.B. einen luteolytischen Mechanismus, sowie die Synchronisation des Brunstzyklus bei Farmtieren.

Die neue Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen selektivere Wirksamkeitsprofile als die entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandine, uni in vielen Fällen sind sie auch stärker. Beispielsweise ist N-Methansulfonyl-15-/(-)-2-chromanyl7-w-pentanorprostaglandin-E₂-carboxamid, das eine größere Antifruchtbarkeitsaktivität bei der Ratte als PGEp entwickelt, bei der Hemmung von histamin-induzierten Bronchospasmen in Meerschweinchen inaktiv. Weiter ist die Schutzdosis der hypotonischen Reaktion von N-Methansulfonyl-15-/T-)-2-chromanyl7-u>-pentanor-PGEp-carboxamid bei Hunden höher als die von

Besonders brauchbar zur Fruchtbarkeitskontrolle, bei Abort und der Einleitung von Wehen sind die 15-substituierten w-Pentanorprostaglandine der Ep und F-Reihe auf der Grundlage einer besonders herausragenden, glatte Muskulatur stimulierenden Aktivität bei gleichzeitig gesenktem Blutdruck und Diarrhöe-Einfluß. Ebenso sind die substituierten w-Pentanorprostaglandine der PGE₁-, PGE_Q-, I¹Q-, P₁^-, 15,14-Dihydro-PGE₂- und PGF_2fl(-, PGA und 11-Desoxy-PG -Reihe brauchbar für die Steuerung der Fruchtbarkeit einschließlich Abort und Weheneinleitung auf der Grundlage ihrer die

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glatte Muskulatur stimulierenden Aktivität.

Besonders brauchbar zur Steuerung der Fruchtbarkeit über einen die nicht-glatte Muskulatur betreffenden.Mechanismus und die Synchronisation des Brunstzyklus bei Farmtieren sind die 15-substituierten ω-Pentanorprostaglandine der Ep- und P₂ -Reihe auf der Grundlage besonders
herausragender in-vivo-Antifertilitätsaktivität bei Ratten bei gleichzeitig verminderten! Einfluß auf die glatte Muskulatur, den Blutdruck oder Diarrhöe. Ähnlich sind die substituierten ω-Pentanorprostaglandine der PGE₁-, PGE_Q-,

^POoC~^{f F}1«~» 13,14-Dihydro-P&E₂- und PGF₂₀T' ¹^" ^{und 11}~ Desoxy-PG -Reihe brauchbar für die Fruchtbarkeitssteuerung einschließlich Abort und Weheneinleitung auf der Grundlage ihrer die glatte Muskulatur stimulierenden Aktivität.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in einer Vielzahl pharmazeutischer Zusammenstellungen verwendet werden, die die Verbindung enthalten, und sie können in gleicher Weise wie natürliche Prostaglandine auf zahlreichen Wegen, wie intravenös, oral, intravaginal, intramuskulär, intra- und extra-amniotisch und anderweitig verabreicht werden.

Zur Einleitung des Aborts wurden Tabletten einer wässrigen Suspension oder alkoholischen Lösung der neuen Prostaglandine der E- und F-Reihe in geeigneter Weise in oralen Dosen von etwa 0,1-20 mg bei 1-7 Dosen pro Tag angewandt. Für die intravaginale Verabreichung wären Lactose-Tabletten oder ein imprägnierter Tampon des gleichen Mittels eine geeignete Zusammenstellung. Für solche Behandlungen geeignete Dosen lägen bei etwa 0,1-20 mg/Dosis bei einer Einsatzmenge von 1-7 Dosen. Für intra-amniotische Verabreichung wäre eine geeignete Rezeptur eine v/ässrige Lösung mit 0,05-10 mg/Dosis bei 1-7 Dosen Anwendung. Für

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extra-amniotische Verabreichung wäre eine geeignete Rezeptur eine wässrige Lösung mit 0,005-1 mg/Dosis bei einer Einsatzmenge von 1-5 Dosen. Alternativ können die neuen Prostaglandine der E- und F-Reihe gemäß der Erfindung intravenös zur Einleitung des Aborts bei Dosen von 0,05-50 ug/min für eine Zeitdauer von etwa 1-24 h infundiert werden.

Eine weitere Anwendungemöglichkeit der neuen Prostaglandine der E- und F-Reihe gemäß der Erfindung ist die, Wehen einzuleiten. Hierzu wird eine Äthanol-Salz-Lösung als intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,1-10 μg/kg/min für etwa 1-24- h angewandt.

Eine weitere Verwendung für die neuen Prostaglandine der E- und F-Reihe gemäß der Erfindung ist die Fertilitätssteuerung. Hierzu wird eine Pille für intravaginale oder orale Anwendung mit 0,1-20 mg Prostaglandin pro Dosis bei 1-7 Dosen am oder nach dem erwarteten Menstruationstag angewandt. Zur Synchronisation des Brunstzyklus bei Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden wird eine Lösung oder Suspension mit 0,03-30 mg/Dosis Prostaglandin der E- und F-Reihe intramuskulär 1-4 Tage verabreicht.

Zur Herstellung der obigen Dosierungsformen oder irgendeiner der zahlreichen anderen möglichen Formen können verschiedene nicht-reaktive Verdünnungsmittel, Bindemittel oder Träger eingesetzt werden. Zu solchen Substanzen gehören z.B. Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Harze, Polyalkylenglykole, raffinierte Naturvaseline (Petrolatum), Cholesterin und andere bekannte Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht, können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren oder andere therapeutische Mittel, wie Antibiotika, enthalten.

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Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. In ihnen sind alle Temperaturen in ⁰C angegeben, alle Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert,

CO₂CH₃

Herstellung A

Dimethyl-2-0xo-2-(+2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl)äthylphosphonat (2);

Eine Lösung von 25,6 g (206 mMol) Dimethylmethylphosphonat (Aldrich) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -78⁰C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt. Der gerührten Phosphonatlösung wurden 107 ml 2,0 m n-Butyllithium in Hexanlösung (Alfa Inorganics, Inc.) über 30 min mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über -65° stieg. Nach weiteren 5 min Rühren bei -78° wurden 18,3 g (103 mMol) Methyl-2,3-dihydrocumarilat so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unter -70° (20 min) gehalten wurde. Nach 0,5 h bei -78° wurde das Reaktionsgemisch mit 35 ml Essigsäure neutralisiert und auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und (im Wasserstrahlvakuum) am Rotationsverdampfer zu eineir weißen Gel eingeengt. Das gelatinöse Material wurde in 100 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase mit 200 ml-Portionen Äthyläther (3x) extrahiert, die organischen Anteile mit Wasser gewaschen und (im Wasserstrahlvakuum) zu 18,3 g (66 %) Dime thyl-2-oxo-2-(+2,3-dihydrobenzo/b7fur-2-yl)äthylphosphonat (2) eingeengt.

• 809811/0697

*Das Zeichen + bezeichnet den Ursprung des Dihydrobenzfuryl-Anteil3 des Moleküls von der + 2,3-Dihydrobenzo/b_7-iuryl-2-carbonsäure.

Ähnlich wurden die Phosphonate 2a-2d hergestellt (Tabelle I).

1 I

O)

ΓΟ M Ol Ö CO <U

in

OJ^

vo

¹ o|

CVi

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OJ

8-

O=IO

ίο ¹^

• ß Ol φ

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^ δ

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O=:

Ol

O=O

trt

»I

cn

Ol

B09811/0697

13

(1) Die Produkt-Phosphonate wurden säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Baker, 0,25-0,074 mm (60-200 mesh)) und Benzol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt.

(2) Hergestellt aus dem (-)Amphetaininsalz der (-)Hydrocumarilsäure unter Ersatz des Äthanols durch Methanol nach dem Verfahren von D. M. Bowen, J. I. Degraw, V. R. Shah und V/. A. Bonner, J. Med. Chem. i>, 315 (1S63).

(3) Hergestellt aus dem (+)Amphetaminsalz der (+)Hydrocumarilsäure nach dem Verfahren der Literaturstelle unter (2).

(4) Hergestellt aus dem (-)Amphetarninsalz der (-)Chroman-2-carbonsäure.

(5) Hergestellt aus dem (+)Amphetarainsalz der (+) Chroman-

2 2-carbonsäure.

(OCH₃),

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Herstellung B

2-Z3oi-p-Phenylbenzoyloxy-5o(-iiydroxy-2ß-(3-oxo-3-(+2,3-dihydrobenzo/b_7fur-2-yl) - trans-1 -prop en-1 -yl) - cyclop ent -1<* yl/essigsäure-y-lacton (3):

8,48 g (31,4 mMol) Dimethyl-2-oxo-2(+2,3~dihydrobenzo/b7 iur-2-yl)äthylphosphonat (2) in 550 ml wasserfreiem THP wurden zu 1333 mg (31,4 mMol) 57 % igem Natriumhydrid in 300 ml trocknem THP in einer trocknen Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur getropft. Nach 60 min Rühren wurden 10,0 g (28,6 mMol) 2-Z3of-p-Phenylbenzoyloxy-5oc-hydroxy-2ßformyl-cyclopentan-lix-yl/essigsäure-j'-lacton in einer Menge zugesetzt, gefolgt von 50 ml wasserfreiem THP. Nach 60 min wurde das Reaktionsgemisch mit 3 ml Eisessig versetzt, filtriert, eingeengt, mit 350 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x), 100 ml Wasser (2x), 100 ml gesättigter Salzlösung (1x) gewaschen, (über NapSO«) getrocknet und zu 9,8 g (69 %) 2-/3χ-p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hydroxy-2ß-(3-oxo-3-( +2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl) -trans-1 -propen-1 -yl) cyclopent-ioe-yl/essigsäure-^-lacton (3) als Schaum nach Säulenchromatographie eingeengt.

Das IR-Spektrum (KBr,) des Produkts 3 zeigte Absorptionsbanden bei 1775 cm (stark), 1715 cm (stark), 1675 cm (mittel) und 1630 cm~ (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind, und bei 970 cm" (mittel) für die transDoppelbindung.

Ähnlich wurden die Enone 3a-3d hergestellt (Tabelle II).

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Verbindung

FBPCO₂*

PBPCO₂'

PBPCO₂'

Tabelle II Schmp. Rotation

159.5-160.5*

173-173.5*

¹ 167-170*

121-. 125*

- 2.26

-15.1

1.0

.85

-86,

1.0

Lösungs- Analyse mittel ber. gef.

C-75.2 75.3
H-5.2 5.5

C-75.2 7^.9
H-5.2 5.3

CHCl.

CHCl₁

ts) CO

OO O OO

sz

PBPCO

PBPCO^

PBPCO₂

Herstellung C

2-Z3itf-p-Phenylbenzoyloxy-5<tf-hydroxy-2ß-( 3o(-hydroxy-3-(+2,3-dihydrobenzo/b_7fur-2-yl) -trans-1 -propen-1 -yl) cyclopent-ioiyl7essigsäure-^-lacton (5):

Zu einer Lösung von 12,0 g (24,3 mMol) 2-/3x-p-Phenylbenzoyloxy-5o(-hydroxy-2ß-( 3-0X0-3 (+2,3-dihydrobenzo/b_7fur-2-yl) -trans-1 -propen-1 -yl) cyclopent-ioc-yl/essigsäure-j'-lact on (3) in 150 ml trockenem THP in trockener Stickstoffatmosphäre bei -78° wurden 62,4 ml (25,8 mMol) einer 0,413 m Lithium-tri-sec.-butylboranat-Lösung zugetropft. Nach halbstündigem Rühren bei -78° wurde die Reaktion mit 54 ml Essigsäure/Wasser (40 : 60) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann mit 200 ml Wasser und 300 ml Methylenchlorid vereinigt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Methylenchlorid (1 χ 300 ml) extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Anteile

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-JA-

mit Salzlösung (2 χ 150 ml), Trocknen (über MgSO.) und Einengen (Wasserstrahlvakuum) wurde der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Baker "Analyzed"-Reagens, 0,25-0,074 mm (60-200 mesh)) unter Verwendung von Prozentsätzen an Benzol/Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach dem Eluieren weniger polarer Verunreinigungen wurden Fraktionen mit 1,8 g 2-/3oi-p-Phenylbenzoyloxy-5oC-hydroxj^- 2 ß - ( 3o(-hydroxy-3- ( +2,3-dihydr ob enz ο /hjf ur-2 -yl) - trans-1 propen-i-yl^yclopent-te-yl/essigsäure-j'-lacton (5), 1,5 g gemischte Verbindung 4 und 5 und 1,9 g 2-/3of-p-Phenylbenzoyloxy-5o(-liydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-3-(+2,3-dihydrobenzo/b7-fur-2-yl)-trans-1 -propen-1 -yl) cyclopent-V-yl/essigsäurey-lacton (4) erhalten.

Die IR-Spektren (KBr_x) von 4 und 5 hatten starke Carbonylabsorptionen bei 1770 und 1715 cm und eine Absorption bei 970 cm~ für die trans-Doppelbindung. Das Massenspektrum von 5 zeigte einen charakteristischen Stammpeak bei m/e = 496.

Ähnlich wurden die Alkohole 4a-4d und 5a-5d hergestellt (Tabelle III).

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Tabelle III

PBPC02

O CO OO

Verbindung	OH	Schmp.	Rotation	6.04	Lösungs mittel
O
	135-·: 137°	ΓαJ^5 =-123.12

σ> PBPCOo co

119- Γα Τ?⁵ =-120.24 6.06 121° D

Analyse
ber. gef.

C-74.98 C-74.87 H-5.68 H-5.8I

C-74.98
H-5.68

c-74.80

H-5.72

PBPCO

158-160°

-93.28 2.77

C-74.98.
H-5.68

ro

-j co -j co

CD CO

SS

VO

σ\νο

t ι ι

CVlCV]

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CHCl,	co Ö	O ro VO CO I D
1.00	O O •	vo m m mcom vo *oj. π cm ij-cvj cn c1 <s 5;
CO (O Ol ^ I I I β α η	t-l to t-i ·=* • t>- 00 t-l VO , Ii u
vo m m in rom vo OJ QCVJ^tCVl ΓΟ h Ki ^i 1° 1° 1° Vl Vl Vl
I o t-o

tCJ\

mm

rirt

8⁰¹

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PBPCO₂

- 48 -

OH

Herstellung D

, 5o(-Dihydr oxy-2ß- (3of-hydroxy-3 (+2,3-dihydrobenzo/b/-fur-2-yl)-trans-1-propen-1-yl)cyclopent-1o<-yl7essigsäuref-lacton (6);

Ein heterogenes Gemisch aus 1,8 g (3,6 mMol) 2-/3of-p-Phenylbenzoyloxy-5o(-hydroxy-2ß-( 3oi-hydroxy-3 (+2,3-dihydrobenzo/b7fiir-2-yl)-trans-1-propen-1-yljcyclopent-ioc-yl/essigsäure-y-lacton (5), 20 ml absolutem Methanol, 15 ml THP und 502 mg fein gepulverten, wasserfreien Kaliumcarbonats wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, dann auf 0° gekühlt. Der gekühlten Lösung wurden 7,26 ml (14,5 mMol) 1,0 η wässrige Salzsäure zugesetzt. Nach Rühren bei 0° für v/eitere 10 min wurden 35 ml V/asser unter gleichzeitiger Bildung von Methyl-p-phenylbenzoat zugesetzt, das durch Filtrieren gesammelt wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 χ 75 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und (über MgSO.) getrocknet und zu 1,2 g (100 $4)_v ölig-viskosen 2-ßx,5_<*-Dihydroxy-2ß-(3#'-hydroxy-3 ( +2,3-dihydrobenzo/b_7fur-2-yl) -trans-1 -propen-1 -yl) cyclopent-1<vyl7essigsäure-)/-lactons (6) eingeengt.

809811/0697

Das IR-Spektrum (CH₀Cl₀) zeigte eine starke Absorption

-1

bei 1775 cm für das Lacton-Carbonyl und eine mittlere Absorption bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.

Ähnlich λ'/urden die folgenden Diole (6a-6d) aus ihren entsprechenden Ester-Alkoholen (5a-5d) hergestellt.

6a

6c

6d

PBPCO,

809811/0697 ·

Herstellung S

, 5<<-Dihydroxy-2ß-( 3ß-hydroxy-3 (+2,3-dihydrobenzo/"b7-fur-2-yl)-trans-1-propen-1-yl)cyclopent-1oi'-yl7«3sigsäiirey-lacton (16); .____

Ein heterogenes Gemisch aus 1,9 g (3,82 mMol) 2-/3<<-p-Fhenylbenzoyloxy-5o(-hydroxy-2ß-(3ß-hydr oxy-3 ( +2,3-dihydrobenzo/b7fur-2-yl)-tr8ns-1-propen-1-yljcyclopent-iof-y^essigsäure-y'-lacton (4), 20 ml absolutem Methanol, 7ml THP und 529 mg fein gepulverten, wasserfreien Kaliumcarbonats wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, dann auf 0° gekühlt. Der gekühlten Lösung wurden 7,64 ml (15,28 mMol) 1,On wässriger Salzsäure zugesetzt. Nach Rühren bei 0° für weitere 10 min wurden 30 ml Wasser unter gleichzeitiger Bildung von Methyl-p-phenylbenzoat, das durch Filtrieren gesammelt wurde, zugesetzt. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 75 ml), Salzlösung (150 ml) gewaschen und (über MgSO.) getrocknet und zu 1,2 g (100 95) ölig-viskosen 2-/3*, 5u(-Dihydroxy-2ß- (3ß-hydroxy-3 ( +2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl-trans-1 -propen-1 -yl)cyclopent-1<x-yl7-essigsäure-K-lactons (16) eingeengt.

Das IR-Spektrum (CHpCl₂) zeigte eine starke Absorption bei 1775 cm für das Lacton-Carbonyl und eine mittlere Absorp-tion bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.

Ähnlich wurden die folgenden Diole (16a, 16c, 16d) aus den entsprechenden Esteralkoholen (4a, 4c, 4d) hergestellt.

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bo

l6a

I6c

I6d

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Herstellung F

2-/5oi-Hydroxy-3of-(t e trahydr opyran-2-yloxy )-2ß-( 3oC-/t e trahydropyran-2-yloxy7-3(+2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl)-trans-1-propen-»1-yl)cyclopent-1oC-yl7es3iRsäure-y-lacton (7)t

Zu einer Lösung von 1,2 g (3,84 mMol) 2-Z5of,5oC-Dihydroxy-2ß-( 3o6-hydroxy-3 (+2,3-dihydrobenzo/b7fur-2-yl) -trans-1 -propenyl)cyclopent-1oc-yl7essigsäure-^-lacton (6) in 24 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 2,14 ml 2,3-Dihydropyran bei 9° in trockener Stickstoffatmosphäre wurden 16 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben. Nach 30 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äther vereinigt, die Ätherlösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 75 ml), dann mit gesättigter Salzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zu 1,9 g 2-/5oC-Hydroxy-3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß- (3oC-/te trahydropyran-2-yloxy_7-3 (+2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl) -trans-1 -propen-1 -yl) cyclopent-ioC-yl/essigsäure-y-lacton (7) eingeengt.

Das IR-Spektrum (CH_DC1_O) hatte eine mittlere Absorption bei

—1

970 cm für die trans-Doppelbindung und eine starke Absorption bei 1775 cm für das Lacton-Carbonyl.

Ähnlich wurden die Diole (6a-6d) in ihre entsprechenden THP-Derivate (7a-7d) überführt.

Of HP

809811/0697

QTHP

OTHP

TA

OTHP

OTHP

Herstellung G

2-/5oi-Hydroxy-3of-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-/tetrahydropyran-2-yloxy/-3-(+2,3 -dihydrobenzo/b/fur^-yl) -trans 1 -propen-1 -yl)cyclopent-iotf-yl/essigsäure-y-lact on (17):

Zu einer Lösung von 1,12 g (3,55 mMol) 2-/3<*,5<*-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-3-(+2,3-dihydrobenzo/b7fur-2-yl)-trans-1-propen-1-yl)cyclopent-1oi-yl/essigsäure-^-lacton (16) in
22 ml wasserfreiem MethylenChlorid und 1,975 ml 2,3-Dihydropyran bei 0° in trockner Stickstoffatmosphäre wurden
14,8 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben. Nach 30 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äther zusammengebracht, die Ätherlösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x 75 ml), dann mit gesättigter Salzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zu 1680 rag

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-SA-

2-/5oC-Hydroxy-3o(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3oC-Ztetrahydropyran-2-yloxy7-3(+2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl)--trans-1 -propen-1 -yl)pyclopent-ioc-yl/essigsäure-j'-lacton (17) nach Säulenchromatographie eingeengt.

Das IR-Spektrum (CH₉Cl₀) hatte eine mittlere Absorption

-1

bei 970 cm für die trans-Doppelbindung und eine starke Absorption bei 1775 cm~ für das Lacton-Carbonyl.

Ähnlich wurden die Diole (16a, 16c, 16d) in ihre entsprechenden THP-Derivate (17a, 17c, 17d) überführt.

OTHP

23Ά

OTHP

THPO

OTUP

32c

17d

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THPO

OH

OTHP

OTHP

Herstellung H

2-/5o(-Hydroxy-3o<- (tetrahydropyran-2-yloxy) -ZQ- (3o<-/te trahydropyran-2-yloxy7-3(+2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl)-trans-1-propen-i-yl-cyclopent-ioc-yl/acetaldehyd-y-halbacetal (8);

Eine Lösung von 1,86 g (3,84 mMol) 2-/5o£-Hydroxy-3<*-(tetrahydropyran-2-yloxy )-2ß-Z3oc-Ztetrahydropyran-2-yloxy7-3(+2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl)-trans-1 -propen-1 -yljcyclopent-iecyl/essigsäure-j'-lacton (7) in 20 ml trocknem Toluol wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78° gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden 5,25 ml 20 %igen Diisobutylaluminiumhydrids in η-Hexan (Alfa Inorganics) so zugetropft, daß die Innentemperatur nie über -65° stieg (20 min). Nach weiteren 30 min Rühren bei -78° wurde Methanol zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äther vereinigt, mit 50 % Natriumkaliumtartrat-Lösung (3 x 60 ml), Salzlösung (1 χ 75 ml) gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet, um beim Einengen 1467 mg 2-/5oC-Hydroxy-3<X-(tetrahydropyran-2-yloxy )-2ß-( 3ef-/ie trahydropyran-2-yloxy7-3 (+2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl)-trans-1-propen-1-yl)cyclopent-1-yl/-acetaldehyd-/-halbacetal (8) nach Säulenchromatographie zu ergeben. Das IR-Spektrum zeigte eine mittlere Absorption bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.

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Ähnlich vrarden die folgenden Halbacetale (8a-8d) aus ihren entsprechenden THP-Derivaten (7a-7d) hergestellt.

OTHP

8a

THPO

OTHP

8b

THPO

ÖTHP

8c

OTHP

OTHP

8d

THPO

OTHP

OTHP

18

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Herstellung I

2-/5cHHydroxy-3o^tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-/tetrahydropyran-2-yloxy7-3(+2,3-dihydrobenzo/b_7fur-2-yl)-trans-1-proi;eii--1~.yl)cyclopent~1<^-y!L7acetaldehyd-y~halbacetal (18);

Eine Lösung von 1,68 g (3,47 mMol) 2-/5<*-Hydroxy-3<tf-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-/tetrahydropyran-2-yloxy_7-3(+2,3-dihydrobenzo/b/fur-2-yl)-trans-1-propen-1-yl)cyclopent-1oC-yl/essigsäure-j'-lacton (17) in 20 ml trockenem Toluol wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78° gekühlt. Dieser gekühlten Lösung wurden 4,75 ml 20 %igen Diisobutylaluminiumhydrids in η-Hexan (Alfa Inorganics) so zugetropft, daß die Innentemperatur nie über -65° stieg (20 min). Nach weiteren 30 min Rühren bei -78° wurde Methanol zugesetzt, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äther vereinigt, mit 50 %iger Natriumkaliumtartrat-Lösung (3 x 60 ml), Salzlösung (1 χ 75 ml) gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet und eingeengt, um 1513 mg 2-/5<*-Hydroxy-3o(-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß~(3ß-/tetrahydropyran-2-yloxy7-3-(+2,3-dihydrobenzo/hjfur-2-yl) -trans-1 -propen-1 -yl) cyclopent-1 -yljace taldehyd-y-halbacetal (17) nach Säulenchromatographie zu ergeben. Das IR-Spektrum zeigte eine mittlere Absorption bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.

Ähnlich wurden die folgenden Halbacetale (18a, 18c, 18d) aus ihren entsprechenden THP-Derivaten (17a, 17c, 17d) hergestellt.

18a 809811/0697

THPtf'

OTHP

OTHP

OTHP

l8c

l8d

' OH

6d'

Herstellung J

2-/3ei-Hydroxy-5<<-hydroxy-2ß- ( 3-X-hydroxy-3-/*(+) -3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7prop-1 -yl) cyclopent-1 *-yl7essigsäure-7'-1 ac ton; -

Eine heterogene Lösung von 2,5 g 2-/3oC-Hydroxy-5oC-bydroxy-2ß-( 3ot-hydroxy-3-Z(+) -3 _f 4-dihydrobenzo/b_7pyran-2-yl7-trans-1-propen-1-yl)cyclopent-V-yl/essigsaure-f-lacton und 0,25 g 5 #igen Palladiums auf Kohle in 30 ml Äthylacetat wird 4- h unter 1 'at Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert und eingeengt, um 2-/3°i-Hydroxy-5of-hydroxy-2ß-(3-oxo-3-/X+)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7prop-1-yl)cyclopent-1ocyl/essigsäure-y'-lacton zu ergeben·

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Dieses wird unter Anwendung von in den Beispielen VI bis XVIII angewandten Methoden in die 13,14-Dihydro-E₂- und Fp ,-Verbindungen überführt.

CHO

Herstellung K
(rac)-2-Z5*-Hydroxy-2ß-(3-oxo-3-/(+)-3,4-dihydrobenzo/bJ-

y-lacton (49d)

Dimethyl-2-oxo-3-Z"(+)-3,4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl7äthylphosphonat (2) (28,6 mMol) in 420 ml wasserfreiem THP wird mit 1,21 g (28,6 mMol) 57 %igen Natriumhydrids in trockener Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Nach 60 min Rühren wird (rac)-2-/5«-Hydroxy-2ß-formylcyclopentan-itf-yl/essigsäure-f'-lacton in 50 ml wasserfreiem THP zugesetzt. Nach 95 min wird das Reaktionsgemisch mit 4»2 ml Eisessig abgeschreckt, filtriert, eingedampft und mit 250 ml Äthylacetat vereinigt, nacheinander mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x), 150 ml Wasser (1x), 150 ml gesättigter Salzlösung (1x) gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet und eingeengt, um (nat)-2-/5#-Hydroxy-2ß-(3-oxo-3-ZX⁺)-3,4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl7-trans-1-propen-1-yl)cyclopent-ioc-yl/essigsaure-f-lacton zu liefern. 49d kann nach den Beispielen III und VI bis XXIX in die 11 -Dehydroxy-^pentanorprostaglandine überführt werden.

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£A-(Methansulfonylamino carbonyl)butyl/triphenylphosphoniumbromid

Ein Gemisch aus 0,950 g (0,01 Mol) Methansulfonamid und 1,80 g (0,01 Mol) 5-Bromvaleriansäurechlorid wurde auf einem Dampfbad erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhörte (ca. 5 min). Das braune Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen und wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit Darco behandelt, filtriert und mit Hexan unter Kühlung verdünnt, um 2,22 g (86,0 % Ausbeute) weißes, kristallines N-Methansulfonyl-5-bromvaleramid, Schmp. 88-89°, zu ergeben.

Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte ein breites Singulett bei 4,26-3,95 <f für das N-H, ein Multiplett bei 3,66-3,23 S für dae-CH₂Br, ein Singulett bei 3,31 6 für die SO₂-CH₅, ein Multiplett bei 2,63-2,20 £ für die-CH₂CO und ein Multiplett bei 2,12-1,52 S für die CH₂-Cg₂. Das IR-Spektrum (CHCl₃) zeigte eine starke Absorption bei 1720 cm~ , die der Carbonylgruppe zuzuschreiben ist.

Eine lösung von 2,20 g (8,57 mMol) des N-Methansulfonyl-5-bromvaleramids, hergestellt wie oben, 2,24 g (8,57 mMol) TriphenylpLosphin und 20 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann am Rotationsverdampfer eingeengt, und der erhaltene Peststoff wurde mit heißem Benzol (4x) verrieben. Der verriebene Peststoff wurde aus absolutem Äthanol/Äther umkristallisiert, um 2,80 g des weißen, kristallinen /4-(Methansulfonylaminocarbonyl)butyl7triphenylphosphoniumbromids (63,7 % Ausbeute), Schmp. 190-191°, zu ergeben.

Das IR-Spektrum (KBr) des Produkts zeigte eine starke Absorption bei 5,85 um, die der Carbonylgruppe zuzuordnen ist. Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte ein komplexes Multiplett bei

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8,14-7,27 6 für die aromatischen Protonen, ein Multiplett bei 4,00-3,30 S für die -Cg₂P, ein Singulett bei 3,12 S für die -SO₂CH₅, ein Multiplett bei 3,00-2,38 <f für die Cg₂CO und ein Multiplett bei 2,23-1,38^ für die Cg₂CH₂. Titration des Peststoffs ergab einen pKa 1/2 von 5,25.

OTHP

8c

OTHP

25c

C-NH-

SO₂CH₃

Beispiel II

N-Me thansulf onyl-9of-hydr oxy-1W, 15eC-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy ) -5-cis-i 3-trans-i 5J( -) -3,4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl7-ω-pentanorprostadienamid (15c);

Zu einer Lösung von 2,78 g (5,35 mMol) ß--(Methansulfonylaminocarbonyl)-n-butyl7triphenylphosphoniumbroniid in trockener Stickstoffatmosphäre in 20 ml trockenem Dime thy lsulf oxid wurden 4,5 ml (10,43 mMol) einer 2,3 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid gegeben. Dieser roten Ylid-Lösung wurde eine Lösung von 900 mg (1,78 mMol) 2-Zj?er-Hydroxy-3rf'- (tetrahydropyran-2-yloxy ) 2ß- ( 3o(-^tetrahydropyran-2-yloxy7-3-Zi-)~3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-trans-1-propen-1-yl)cyclopent-1of-yl7acetaldehyd-/--halbacetal (8c) in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach weiteren 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus gebrochenem Eis, Äthylacetat (150 ml) und 11 ml 1 η HCl gegossen. Die saure Lösung wurde weiter mit

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se

Äthylacetat (2 χ 40 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 40 ml), Salzlösung (1 χ 40 ml) gewaschen, (über Na2S0,) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Baker "Analyzed"-Reagens, 0,25-0,074 mm) unter Verwendung eines Chloroform/Äthylacetat-Gemischs als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernen von Verunreinigungen mit hohem R_f wurden 400 mg des gewünschten N-Methansulf onyl-9<rf-hydroxy-11 oC, 15oC-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-15Zi -)-3,4-dihydrobeiEo/b_7pyran-2-yl7-d/-pentanorprostadienamid (15c) als farbloses Öl gewonnen.

SO2CH3

OTHP

C-NH-

SO₂CH₃

Beispiel III

N-Methansulf onyl-9-oxo-11oc, 15o(-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-15-/X+)-3»4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-«-pentanorprostadienamid (26d); «____«___________»____

Zu einer auf -10° unter Stickstoff gekühlten Lösung von mg (1,21 mMol) N-Methansulfonyl-9o(-hydroxy-11oi ,ISoC-bis-(te-

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- SU» -

trahydropyran-2-yloxy ) -5-cis-13-trans-15-/"( +) -3,4-dihydrobenzo/b_7pyran-2-yl7-4;-pentanorprostenamid (25d) in 30 ml Aceton von Reaktionsqualität wurden 0,87 ml Jones-Reagens zugetropft. Nach 5 min bei -10° wurde 1 ml 2-?rcpanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 5 min gerührt, worauf es mit 70 ml Äthylacetat versetzt, mit Wasser (2 χ 20 ml), Salzlösung (20 ml), gewaschen (über MgSO.) getrocknet und eingeengt wurde, um 804 mg des farblosen, öligen N-Methansulfonyl-9-oxo--11oe_t15oC--bis-(tetrahydropyran-2-yloxy ) -5-CXS-13-trans-15/T+)-3,4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl7-w-pentanorprostadienamids (26d) zu ergeben.

-NH-SO₂CH₃

OTHP

OTHP

26d

-NH-SO₂CH₃

27d

Beispiel IV

N-Methansulf onyl-9-oxo-11of, 15pf-dihydroxy-5-cis-13-trans-15-/(+) -3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-w-pentanorprost adienamid (27d);

Eine Lösung von 804 mg N-Methansulfonyl-9-oxo-11«f_f15«f-

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bis-(tetrahydropyraii-2-yloxy)-5-cis-13-trans-15-f(+)-3,4-dihydrobenzo/i^pyran-2-y!^-ii>-pentanorprostadienamid (26d) in 8 ml eines 65 : 35-Eisessig/Wasser-Gemischs wurde 16 h bei 25° unter Stickstoff gerührt, dann· am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohöl wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Mallinckrodt 00-7, 0,148-0,074 mm (100-200 mesh)) unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Gemischen als Elutionsmitteln gereinigt. Nach Elution weniger polarer Verunreinigungen wurden 242 mg N-Methansulf onyl-9-oxo-11of, 15oC-dihydroxy-5-cis-13-trans-15- £(+) -3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-«-pentanorprostadienamid (27d), Schmp. 109-111°, gewonnen.

Beispiel V 4-(Tetrazol-5-yl)butyltriphenylphosphoniumbromid

Ein Gemisch von 5-Bromvaleronitril (16,2 g, 0,10 Mol), Triphenylphosphin (26,2 g, 0,10 Mol) und Toluol (100 ml) wurde 16 h unter Stickstoff unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Sie angefallene weiße Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Benzol gewaschen und luftgetrocknet, um 33,0 g eines weißen, kristallinen Peststoffs, Schmp. 230-232°, zu ergeben, der 4-Cyanobutyltriphenylphosphoniumbromid war.

Analyse: ber. für C₂₅H₂₅BrNP: C 65,*1O, H 5,47, N 3,30 gef. C 65,01, H 5,40, N 3,19

Ein Gemisch des obigen Ehosphoniumsalzes (10,0 g, 23,5 mMol), von Ammoniumchlorid (1,60 g, 30,0 mMol), Lithiumchlorid (0,032 g, 0,76 mMol), Natriumazid (1,91 g, 29,3 mMol) und Dimethylformamid (50 ml) wurde (im ölbad) unter Stickstoff und 18-stündigem Rühren auf 127° erhitzt. Die erhaltene Suspension wurde gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde

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mit Dimethylformamid gewaschen, und das kombinierte FiI-trat und die V/aschlösungen wurden (im V/asserstrahlvakuum, ca. 45°) eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus Wasser bei O⁰ umkristallisiert und an der Luft getrocknet, um einen weißen, kristallinen Peststoff (8,11 g), Schmp. 100-102°, zu ergeben. Das Produkt wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert und ergab (7,18 g) weiße Prismen, Schmp. 197-206°. Durch Umkristallisieren aus 2-Propanol zu einem weißen, kristallinen Pulver vom Schmp. 212-213°, das 4-(Tetrazol-5-yl)butyltriphenylphosphoniumbromid war, wurde eine Analysenprobe hergestellt.

OH

	I	^^	OTHP	^J	•	N
OTHP		IS?
	OH
• r			OTHP
OTHP

28d

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Beispiel VI

1-(Tetrazol-5~: l)-9,?(-hydroxy-1 V
2-yloxy)-15-/X+)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl/-cis-5-·trans-13-CJ-tetranorprostadien (28d);

Zu einer Lösung von 4-(Tetrazol-5-yl)butyltriphenylphosphoniumbromid (2,97 g) in 15 ml trockenem DMSO in trockener Stickstoff atmosphäre wurden 4,98 ml einer 2,3 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in DMSO gegeben. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 1060 mg 2-/5o(-Hydroxy-3«tf-(tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß- ( 3o<- (t e trahydr opyran-2 -yloxy ) -3-15-ß,+) 3 , 4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl7-trans-1 -buten-1 -yl)cyclopenticc-yl/acetaldehyd-f-haTbacetal (8d) in 5,0 ml trocknem DMSO über 20 min zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische wässrige Lösung wurde mit 0,1 η HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde chromatographiert und ergab 756 mg reines, farbloses, öliges 1-(Tetrazol-5-yl)-9oC-hydroxy-11<*, 15oC-bis- (te trahydropyran-2-yloxy ) -15-/Ϊ+) -3,4-dihydrobenzo/b7pyI'an-2-yl7-cis-5-trans-13-«<'-tetranorprostadien (28d).

OH

OTHP .

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29d

Beispiel VII

1-(Tetrazol-5-yl)-S-oxo-11oi, 15<*"-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-/(⁺)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl/-cis-5-trans-13-cj-tetranorprostadien (29d);

Zu einer tinter Stickstoff auf -15 gekühlten Lösung von 756 mg 1-(Tetrazol-5-yl)-9oC-hydroxy-11 <x, 15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-Z~( + )-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-<y-tetranorprostadien (28d) in 35 ml Aceton von Reaktionsqualität wurden 0,6 ml Jones-Reagens zugetropft. Nach 30 min bei -10° wurden 0,6 ml 2-Propanol zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde v/eitere 5 min gerührt, worauf es mit 150 ml Äthylacetat versetzt, mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet und eingeengt wurde, um das farblose, ölige 1-(Tetrazol-5-yl)-9-oxo-11*', 15x-bis-(te- trahydropyran-2-yloxy)-15-[{ +)-3,4-dihydrobenzo/b/pyran-2-ylZ-cis-S-trans-^-w-tetranorprostadien (29d) zu ergeben.

OTHP

OH ^v

OH

30d

809811/0697

- be -

Beispiel VIII

1-(Tetrazol-5-yl)-9-oxo-11«;_f 15oC-dihydroxy-15-/(+)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran~2-yl/-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadien (3Od);

Eine Lösung von 700 mg 1-(Tetrazol-5-yl)-9-oxo-11o^,15«ibis - (t etrahydropyran-2-yloxy) -15—Z~(+) -3,4-dihydrobenzo/b_7-pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-W-tetranorprostadien (29d) in 10 ml eines 65 : 35-Eisessig/Wasser-Gemischs wurde 20 h bei 25° unter Stickstoff gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Das angefallene Rohöl wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Mallinckrodt CC-7, 0,148-0,074 mm (100-200 mesh)) unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Gemischen als Elutionsmitteln gereinigt. Nach EIution weniger polarer Verunreinigungen wurde das farblose, ölige 1 - (Te trazol-5-yl )-9-oxo-11 of, 15<<-dihydroxy-15-/~(+) 3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-^-tetranorprostadien in einer Menge von 277 mg erhalten. Die IR- und HMR-Spektren waren im Einklang mit dem Produkt.

CO₂H

OTHP

1Od

809811/0697

- 69 -

Beispiel IX

N-Benzoyl-9-oxo-11o<, 15tf-dihydroxy-5-cis-13-trans-15-£( + )- 3,4~dih.ydrobenzoA7p.yran-2-_rvl_7-<J-pentanorprostadienamid:

Zu 1,0 mMol 9-0x0-11oC,15«C-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-Z*(+)-3,4-dihydrobenzo/b_7pyran-2-yl/-cis-5-trans-1 3-a/-pentanorprostadiensäure (1Od) in 40 ml THP werden 2 ml Triäthylamin gegeben. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur v/erden 10,0 ml 0,1 m Benzoylisocyanat in THP zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel (im Vakuum) abgedampft. Der angefallene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, um nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels N-Benzoyl-9-oxo-1W, 15<x-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15~ZI+)-3 ^-dihydrobenzo/b/pyran^- yl7-cis-5-trans-13-i*'-pentanorprostadienamid zu ergeben. Diese Zwischenstufe wird dann über Nacht mit Essigsäure/ Wasser hydrolysiert und säulenchromatographisch gereinigt, um das gewünschte N-Benzoyl-9-oxo-11»c,15oC-dihydroxy-5-cis-13-trans-15-Zi⁺)~3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-<o-pentanorprostadienamid zu ergeben.

Beispiel X

Eine Lösung von 50,5 g (0,227 Mol) N-Acetyl-5-bromvaleramid und 64,6 g (0,274 Mol) Triphenylphosphin in 250 ml Xylol wurde 4 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Xylol wurde vom angefallenen öl dekantiert, das aus Methylenchlorid/ Äthylacetat umkristallisert wurde, um farblose Nadeln von /^■-(Acetylaminocarbonyljbutyl/triphenylphosphoniumbroraid mit einem Schmp. 164-165° in einer Ausbeute von 50,2 g

809811/0697

(45,7 %) zu ergeben.

Das IR-Spektrura (CHCl^) des Produkts zeigte Absorptionsbanden bei 5,72 um (mäßig stark) und 5,80 um (stark), die den Carbonylgruppen zuzuschreiben sind. Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte ein Multiplett bei 3,42-5,98 <f f ür die P-CH₂-, ein Multiplett bei 2,44-2,96 S für die -CH₂COIiH-, ein Singulett bei 2,23 £ für die CH₅CO, ein Multiplett bei 1,48-2,13 £ für die CH₂CH₂ und ein Multiplett bei 7,60-8,14 S für die aromatischen Protonen.

OTHP

8d

Ii

-NH-C-CH3

OTHP

Beispiel XI

N-Acetyl-9c<-hydroxy-11<tf, 15o(-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy-15-ZX⁺)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-i«>-pentanorprpstadienamid (32d)

Zu einer Lösung von 5,32 g /4-(Acetamido-carbonyl)butyl7-triphenylphosphoniumbromid in 10 ml trockenem DMSO in trockener Stickstoffatmosphäre werden 17,7 ml einer 2,0 m Lösung

809811/0 69 7

1*

20

von Natriuminethylsulfinylmethid in DMSO gegeben. Dieser
roten Ylid-Lösung wird eine Lösung von 1,1 mMol 2-/5of-Hydroxy-3oi-(te trahydropyran-2-yloxy) -2ß- (3oC- (t e trahydr opyran-2-yloxy)-3-15-Z~( + )-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl/-trans-i -buten-1 -yl) cyclopent-icC-yiyacetaldehyd-Z-halbacetal (8d) in 10 ml trockenem DMSO über 20 min zugetropft, Nach weiteren 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische wässrige lösung wird zweimal mit Äthylacetat (3 x 25 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Extrakte v/erden einmal mit V/asser (10 ml) gewaschen, (über Na₉SO.) getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel liefert N-Acetyl-9<rfhydroxy-11c*, 15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-Z~(+)-3,4-

stadienamid (32d). OH

OTHP

OH

809811/0697

Beispiel XII

N-Acetyl-9^, 1W, 15*-trihydroxy-15-Γ(+) -3,4-dihydrobenzo/b/ pyran-2-yl7-ci3--^t?--trans-13-t< >-pentanorprostadienamid

Eine Lösung von 0,39 g N-(te trahydropyran-2-yloxy) -15-/Ϊ+) -3,4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-v-pentanorprostadienamid (32d) in 5 ml 65 : 35-Eisessig/V/asser-Gemisch wird 18 h bei 25° unter Stickstoff gerührt und dann zu einem Rohöl eingeengt, das säulenchroaiatographisch an Kieselgel (CC-7) unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Gemischen als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach Elution weniger polarer Verunreinigungen wird das gewünschte N-Acetyl-9«*, HoC^rt-trihydroxy-IS- £(+) -3,4-dihydrobenzo/b_7pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamid (33d) gewonnen.

Ϊ .1

J-NH-C-CH3

-NH-C-CH3

OTHP

34d

809811/0697

Beispiel XIII

II-Acetyl-9-oxo-i 1o(,15o<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-/"( + )-3,4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamid (34d):

Zu einer auf -10° unter Stickstoff gekühlten Lösung von 394 mg N-Acetyl-9o(-hydroxy-11oi, 15<<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-/l[ + )-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadienamid (32d) in 10 ml Aceton von Reagensqualität werden 0,4 ml Jones-Reagens zugetropft. Nach 30 min bei -10° v/erden 0,4 ml 2-Propanol zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird v/eitere 5 min gerührt, worauf es mit 60 ml Äthylacetat versetzt, mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen, (über Na₂SO,) getrocknet und eingeengt wird, um N-Acetyl-9-oxo-11 <*, 15<*-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-15-[{+)-3,4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl/-cis-5-trans-13-*/-pentanorprostadienamid (34d) zu ergeben.

[¹HP

C-NH-C-CH--

OTHP

O O

Il H

C-NH-C-CH₃

809811/0697

- 34 -

Beispiel XIV

N-Acetyl-9-oxo-11ot,15«i-bis-dihydroxy-15-Z"(+)-3,4-dihydrobenzo/(i)7pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamid (35d);

Eine Lösung von 390 mg N-Acetyl-9-oxo-11o(,15o<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy ) -15-[{+) -3,4-dihydrobenzo/l>7pyran-2-yl7-cis-5-trans-13-w-pentanorprostadienamid (34d) in 8 ml eines 65 : 35-Eisessig/V/asser-Gemischs wird unter Stickstoff 20 h bei 25° gerührt und dann zu einem Rohöl eingeengt, das säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von
Chloroform/Äthylacetat-Gemischen als Elutionsmitteln gereinigt wird, um das gewünschte N-Acetyl-g-oxo-Hoij^oC-bisdihydroxy-15-/l[+)-3,4-dihydrobenzo/b_7pyran-2-yl7-cis-5-trans· 13-w-pentanorprostadienamid (35d) zu ergeben.

27d

OH

SO₂CH₃

Il

C-NH-SO₂CH₃

809811/0697

Beispiel XV

.10

N-Methansulfonyl- A -9-oxo-15oC-hydroxy-15-/"(+)-3,4-dihydrobenzo/b/fur-2-yl7-cis-5,10-trans-13-w-tetranorprostatrienamid (4Od);

Ein Gemisch von 68 mg (0,138 mMol) N-Methansulfonyl-9-oxo-11 oi, 15ot-dihydroxy-1 5-/"(+)-3,4-dihydrobenzo/b7fur-2-yl7-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadiensäure und 6 ml Essigsäure
wurde über Nacht bei 70 gerührt. Nach dem Einengen wurde
das Reaktionsgemisch, das mit 50 ml Äthylacetat versetzt
wurde, mit Wasser (3 x 25 ml) gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet und eingeengt, um 50 mg des gewünschten N-Methansulf onyl- Δ -9-0X0-15o^-hydroxy-15-/"(+) -3,4-dihydrobenzo/b/-fur-2-yl7cis-5-trans-13-<J-tetranorprostatrienamids zu ergeben. Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte charakteristische Signale bei 6,16 S (d eines d, 1H) und 7,53<f(d eines d, 1H)
für das o(_fß-ungesättigte Carbonylsystern.

-NHSO2CH3

OTHP

-NHSO2CH3

809811/0697

Beispiel XVI

N-Methansulf onyl-9o(-hydroxy-11 <*, 15oC-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-15-/Ϊ+)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-w-pentanorprostanamid (41d);

Ein Gemisch von 190 mg N-Me thansulf onyl-9<tf-hydr oxy-11<x,15t/-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-Zi+)-3,4-dihydrobenzo/h/-pyran^-y^-cis-S-trans-^-id-pentanorprostadienamid, 5 % Palladium auf Kohle (150 mg) in Äthylacetat (10 ml) wird 60 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch v/ird filtriert und eingeengt, um N-Methansulfonyl-9oc-hydroxy-111*, 15<<-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-15-/(+)-3,4-dihydrobenz o/b/pyran-2-yl7-w-pentanorprostanamid (41d) zu ergeben.

-NHSO2CH3

OH

OtHP

-NHSO2CH3

Beispiel XYII

N-Methansulf onyl-9«jC, 11 of, 15o(-trihydroxy-15-R+) -3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-^<*^>-P6ntanorprostanamid (42d);

Hydrolyse von 20 mg N-Methansulfonyl-9e^|(-hydroxy-11of, 15<jC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-/(+)-3,4-dihydrobenzo/b7-pyran-2-yl7-iJ-pentanorprostanamid (41d) erfolgt mit Essigsäure (0,5 ml) und Wasser (0,3 ml) 20 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Die wie in Beispiel II beschrieben

809811/0697

durchgeführte Reinigung liefert reines N-Methansulfonyl-9oC, 11 <*, 15wC-trihydroxy-15-/"(+)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-tj-pentanorprostanamid (42d).

OH

OTHP

C-NHSO₂CH₃

OTHP

OTHP

4ld

43 d

-NHSO₂CH₃

C-NHSO₂CH-

Beispiel XVIII

N-Methansulf onyl-9-oxo-11 *", 15 «"-dihydroxy-15—ΖΪ +) -3,4-dihydrobenzo/b7p_tyran-2-yl7~^-pentanorprostanamid (44d);

Eine Lösung von 186 mg des Produkts des Beispiels XVI in 3 ml Aceton wird mit 0,2 ml Jones-Reagens, wie in Beispiel III beschrieben^ oxydiert. Isolierung des Produkts und Hydrolyse mit Essigsäure und Wasser bei Raumtemperatur und Reinigung, wie in Beispiel IV beschrieben, liefert reines N-Methansulf onyl-9-oxo-11 *r, 15*-dihydrcxy-15-/"(+)-3,4-dihydrobenzo/b_7pyran-2-yl7-io-pentanorprostanamid (44d).

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C-NHSO₂CH₃

27d

C-NHSO

C-NHSO₂CH^

46d

Beispiel XIX

N-Me thansulf onyl-90,11 of, 15*-trihydroxy-15-/"(+)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7-5-cis,13-trans-fc-pentanorprostadienamid (46d) :

Zu einer Lösung von 50 mg N-Methansulfonyl-9-oxo-11<tf,15o(-dihydroxy-15-Zl+) -3,4-dinydr obenzo/bJpyran-Z-ylZ-cis-S 13-w-pentanorprostadienamid (27d) in 2,5 ml absolutem Methanol, auf 0° gekühlt, wird eine Lösung von 25 mg Natriumboranat in 1 ml absolutem Methanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0° unter Stickstoff gerührt und dann eingeengt· Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Salzlösung gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgel-Chromatographie liefert N-Methansulfonyl-15Z^+)~3»4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl7PGF_2o(-amid (45d) und N-Methansulfonyl-9ß-11*-,15<-trihydroxy-15-/(+)-3,4-dihydrobenzo/b_7pyran-2-yl7-5-cis, 13-trans-ω-pentanorprostadienamid (46d).

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Ähnlich werden die anderen E-Prostaglandine gemäß der Erfindung in ihre entsprechenden F₀,.- und F_ß-Derivate überführt.

-NHSO2CH3

27d

Il

C-NHSO₂CH₃

Beispiel XX

N-Methansulfonyl-9-oxo-1 W, 15°i-dihydroxy-15-/(+)-3_t4-dihydrobenzo/b/pyran-2-yl/-13--trans-u-pentanorprostenamid (47d);

Eine Lösung von 72 mg N-Methansulfonyl-9-oxo-iiar, 15<*-dihydroxy-15-/^+)-3,4-dihydrobenzo/b7pyran-2-yl/-cis-5-trans-13-u-pentanorprostadienamid in 5 ml wasserfreiem Äther v/ird mit 450 mg Dirnethylisopropylchior3ilan und 36 mg Triäthylamin bei Raumtemperatur unter Stickstoff 48 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0° gekühlt, Methanol v/ird zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, (übor Na₂SO.) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol (6 ml) gelöst und 30 mg 5 % Pd/Kohle werden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 h unter 1 at Wasserstoff bei -22° gerührt. Nach dem Filtrieren und Einengen des Filtrats wird der Rückstand mit einem 65 : 35-Es.sigsäure/Wasser-Gemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit V/asser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert, (über Na₂SO,) getrocknet und eingeengt, um nach Reinigen durch

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Kieselgel-Chroinatographie N-Methansulfonyl-9-oxo-11 oC, 15oC-dihydroxy-15-/"( + )-3,4-dihydj^b<t>ga/b7pyraii-2-yl7-13-trans-«-pentanorprostenamid (47äT^z^u -erhalten..

Ähnlich werden die Ep- und Fp-Prostaglandine gemäß der Erfindung in ihre E^- und F.-Derivate überführt.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims (24)

1. Patentansprüche

   und 15-Ketc-Derivate in 2-Stellung mit einem Substituenten aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetraaolyl oder einer zweiten Untergruppe, bestehend aus

   -CONHR¹, worin R^f

   Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl,

   v/orin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Phenyl ist,

   Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl

   ist, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

   und in 15-Stellung mit einem Substituenten der Struktur

   (CH₂)-

   worin R V/asserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluorme-

   thyl oder Methoxy und

   η 1 oder 2 ist,

   und deren pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze, worin die 2-Steilung durch 5-Tetrazolyl substituiert ist,
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der der 2-Substituent aus der ersten Untergruppe stammt.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, in der der 2-Substituent aus der zv/eiten Untergruppe stammt.

   809811/0697

   ORIGINAL INSPECTED
4. 4. 2-Decarboxy-iu-pentanorprostaglandine der Formel M

   worin

   X aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, oder einer zv/eiten Untergruppe, bestehend aus -COIIHR', stammt, v/orin R¹
   Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl, v/orin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

   Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl ist, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

   V/ und L jeweils Einfachbindungen oder eis-Doppelbindungen sind,
   Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung,

   ^^-H ^^-OH
   M Keto,<: oder <\ ,
   ^- OH "--H

   N Wasserstoff oder «^-Hydroxyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn L eine cis-Doppelbindung ist, N V/asserstoff ist, R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy und

   η 1 oder 2 ist,

   und deren pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze, worin X 5-Tetrazolyl ist.

   809811/0697
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, worin X aus der ersten Untergruppe stammt.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 4, worin X aus der zweiten Untergruppe stammt.
7. 7. Verbindung der Struktur

   OH

   und deren C^-Epimere und C«.(--Keto-Derivate, worin

   X aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, oder einer zweiten Untergruppe, bestehend aus -CONHR' stammt, worin R'
   Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

   Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

   R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy,

   V/ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung und

   η 1 oder 2 ist,

   und deren pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze, worin X 5-Tetrazolyl ist.

   809811/0697
8. 8. Das C-9-Epimere der Verbindung gemäß Anspruch
9. 9. Verbindung der Struktur

   HO

   und deren C^-Epimere und C-c-Keto-Derivate, worin

   X aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, oder einer zweiten Untergruppe, bestehend aus -CONHR¹, stammt, worin R'
   Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

   Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl ist, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist, R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy,

   W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung und η 1 oder 2 ist,

   und deren pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze, worin X 5-Tetrazolyl ist.

   809811/0697

   - 99 -
10. 10. Verbindung der Struktur

    und deren C.,--Epiniere und C-c-Keto-Derivate, v/or in

    X aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, oder einer zweiten Untergruppe, bestehend aus -COIiHR¹, stammt, worin R¹
    Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

    Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

    R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy,

    W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung und η 1 oder 2 ist,

    und deren pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze, v/orin X 5-Tetrazolyl ist.
11. 11. Verbindung der Struktur

    H OH

    80981 1/0697

    und deren C^-Epimere und C-c-Keto-Derivate, v/orin

    X aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, oder einer zweiten Untergruppe, bestehend aus -CONHR', stammt, worin R¹
    Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl, v/orin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Tr i fluorine thy I, Methoxy oder Phenyl ist,

    Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

    R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder lie th oxy,

    V/ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung und η 1 oder 2 ist,

    und deren pharmazeutisch annehmbare Basenadditionsalze, worin X 5-Tetrazolyl ist.
12. 12. Verbindung der Struktur

    OH

    und deren Cjc-Epimere und Cjc-Keto-Derivate, worin

    X aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, oder einer zweiten Untergruppe, bestehend aus -COlIHR', stammt, worin R¹

    809811/0697

    - SfT -

    Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 "bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl, v/orin der Sutstituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

    Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl, v/orin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trif luormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,

    R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy,

    W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung und η 1 oder 2 ist,

    und deren pharmazeutisch annehmbare Basenadditionsalze, v/orin X 5-Tetrazolyl ist.
13. 13. Verbindung der Struktur

    OTHP

    und deren Cq- und O^-Epimere,

    worin R V/assers toff, Chlor, Fluor, Trif luormethyl, Methyl oder Methoxy, η 1 oder 2,

    Q" Wasserstoff oder 2-Tetrahydropyranyloxy ist, X aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, oder einer zv/eiten Untergruppe, bestehend aus -CONHR', stammt, worin R^f

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    - S3 -

    Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,

    Bensoyl oder monosubstituiertes Benzoyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy

    oder Phenyl ist,

    Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

    Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluor-

    methyl, Ilethoxy oder Phenyl ist, THP 2-Tetrahydropyranyl,

    V/ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung ist.
14. 14. Verbindung der Struktur

    \11'

    ^%OTHP

    und deren C^n~Epimer,

    worin R Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy,
    η 1 oder 2,

    Q" Wasserstoff oder 2-Tetrahydropyranyloxy ist,
    X aus einer ersten Untergruppe, bestehend aus 5-Tetrazolyl, oder einer zweiten Untergruppe, bestehend aus
    -CONHR¹, stammt, worin R¹
    Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    Cycloalkanoyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    Benzoyl oder monosubstituiertes Benzoyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Phenyl ist,
    Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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    - 39 -

    Phenylsulfonyl oder monosubstituiertes Phenylsulfonyl, worin der Substituent Chlor, Fluor, Methyl, Trifluor-

    methyl, Methoxy oder Phenyl ist, THP 2-Tetrahydropyranyl,

    W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und

    Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung ist.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 4, worin das chirale Kohlenstoffatom des Substituenten in 15-Stellung die d-Konfiguration hat.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 4, worin das chirale Kohlenstoffatom des Substituenten in 15-Stellung die 1-Konfiguration hat.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 4, worin η 1 ist.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 4» worin η 2 ist.
19. 19. N-Methan3ulfonyl-15-/"(-)-2-cuinaryl7-ij-pentanor-PGE2-carboxamid.
20. 20. N-Methansulfonyl-15-/"(-)-2-chromanyl7-w-pentanor-PGE₂-carboxamid.
21. 21. N-Methansulf onyl-15-/*( + )-2-chromany lZ-w-pentanor-PGEpcarboxamid.
22. 22. N-Methansulf onyl-15-^(-)-2-chromanyl7-ij-pentanor-PGA2-carboxamid.
23. 23. 2-Decarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-/T-)-2-chromanyl7-(jpentanor-PGEp.
24. 24. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der vorgehenden Ansprüche.

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