DE2627673A1 - Prostaglandinartige 1,15-lactone sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

mcütsanwältb 26 2 7b/o

DR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER ΒΕΑ

ALFRED HOEPPENHR ·< _g ι _n;

DR. JUR. DiPL-CUEM. H.-J. WOIfP ^ *' ^Jüni

DR. JUR. HANS CHU. BEiL

619 FRANKFURT AM MAIN-HOCHST

ADOONSTKASSi 58

Unsere Nr. 20 525

The Upjohn Company Kalaraazoo, Mich.₃ V.St.A,

Prostaglandinartige 1,15-Lactone sowie Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Lactone einiger bekannter Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin S^ (PGE.), Prostaglandin E„ (PGE₂), Prostaglandin. E₅ (PGE₅) und Dihydroprostaglandin E₁ (DihydTo-PGE₁). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner die PGity -Verbindungen, wie zum Beispiel Prostaglandin P₁₀, ^ ), Prostaglandin P₂^ (PGP_2C<), Prostaglandin F₃^ (ΒϊΡ^

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«2-

und Dihydroproataglandin F₁^ (Dihydro-PGF.^). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner die PGF„-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin F-ß (PGF₁^), Prostaglandin Fpn (PGrF₂^), Prostaglandin F,_ß (PGF₅^) und Dihydroprostaglandin F-_ß (Dihydro-PGF.._ß). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGA-Yerhindungen wie zum Beispiel Prostaglandin A₁ (PGA₁), Prostaglandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin A₅ (PGA₅) und Dihydroprostaglandin A₁ (Dihydro-PGA₁). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGB-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin B₁ (PGB₁), Prostaglandin B₂ (PGB₂), Pro= staglandin B, (PGB,) und Dihydroprostaglandin B₁ (Dihydro-).

Jedes dieser bekannten Prostaglandine (PG¹s) ist ein Derivat der Pro3tan3äure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist:

COOH

Siehe zum Beispiel Bergstrom et al«, Pharmacol. Reve 20. 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung der Prosstansäure lautet 7~/""(2ß~0ctyl)~oyclopent· ansäure ·

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Formeln:

COOH

OH

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COOH

COOH

\Γ "OH

Di hy (IrO-

COOH

H' OH

COOH

2οί

^Ν0Η

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Dihydro-PGP

-4-

OH

COOH

COOH

OH

COOH

COOH

Dihydro-PGP_1ß

COOH

COOH

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COOH

COOH

PGB₁

YC ^N OH

H OH

COOH

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COOH

In den obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in 06-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopen= tanrings. Die Verwendung einer Wellenlinie (<~*s ) bezeichnet die Bindung der Substituenten in O- oder ß«Kcnfiguration oder die Bindung in Form eines G-emischs aus C6~ und ß-Konfiguration.

Die iieitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S-Konfiguration vor· Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie zum Beispiel C-9, C-11, C-15 und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffacom des Prostaglandin-Analogen, das die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure innehat.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch ak-

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tive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Car= bonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglan= dine erhält (siehe zum Beispiel Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere des jeweiligen Prostaglandins wieder· Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben.

Der Einfachheit halber wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG" die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE- aus Säugetiergewebe verstanien. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Y/ort "razemisch" oder die, Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

Unter einer "prostaglandinartigen" (PG-artigen) Verbindung werden beliebige Cyclopentariderivate verständen, die für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke, die die Prostaglandine haben, brauchbar sind. .

Unter prostaglandinartigen Zwischenprodukten werden Cyclopen= tanderivate verstanden, die zur Herstellung prostaglandinartiger Verbindungen geeignet sind.

Die in vorliegender Beschreibung verwendeten Formeln, die eine prostaglandinartige Verbindung oder ein zur Herstellung einer prostaglandinartigen Verbindung geeignetes Zwischenprodukt bezeichnen, stellen jeweils das betreffende Stereoisomer

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der prostaglandinartigen Verbindung dar, das gleiche relative Btereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prosta= glandin aus Säugetiergewebe besitzt, oder das jeweilige Ste= reoisomer des Zwischenprodukts, das sich zur Herstellung des erwähnten Stereoisomeren der prostaglandinartigen Verbindung eignet·

Unter "Prostaglandin-Analogen" werden diejenigen Stereοisomeren einer prostaglandinartigen Verbindung verstanden, die die gleiche relative s'tereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes. Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzen, ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und dessen Enantiomeren oder dessen Enantiomer. Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezeichnet der Ausdruck "Prostaglandin-Analogon" die Verbindung dieser Formel, oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Unter "prostaglandinartigen lactonen" werden 1,9» 1,11- oder 1,15-lactone eines Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen verstände,!, unter der Voraussetzung, daß die C-9-, C-11- oder C-15-Stellung hydroxyliert und somit zur Lactonbildung mit der PG-Carboxylgruppe befähigt ist· Im Fall einer PGE-artigen Verbindung (zum Beispiel PGE₂) bezieht sich daher der Ausdruck "prostaglandinartiges Lacton" nur auf ein 1,11— oder 1,15-Lacton. Wird eine Formel verwendet, um ein prostaglandinartiges Lacton oder ein Prostaglandin-Analogon, aus dem das prostaglandinartige Lacton hergestellt Y/ird, wiederzugeben, so bezieht"" eier Ausdruck "prostaglandinartiges Lacton¹¹ auf die Verbindung dieser Formel (oder daraus hergestellte^ Lacton) oder ein Gemisch aus dieser Verbindung (oder dem daraus hergestellten Lacton), und deren Enantiomeren.

Die verschiedenen, vorstehend erwähnten Prostaglandine, deren

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Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener "biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al·, Pharmacol· Rev· 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis·

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen zum Beispiel an Tests mit Meerschweinehen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Beeinflussung der lipolytischen Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Venninderung uner?riinsohter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättcuen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Ihhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(g) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua« tionszyklus, und

(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren·

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Bei den PGi¹Oi -Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen zum Beispiel an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung Ton Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) das Abschwellen der Nasenräume,

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und"Thrombusbildung, und-■ -

(e) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgan von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der' Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus .

Bei den PGi¹ „-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, KaninchenDo^idenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekts bei. systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der Nasenräume,

(e) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die Inhibierung

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der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beiopiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und (f) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus·

Bei den PG-A-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschv/einchen-Ileum, Kaninchen-Duo de nuia oder Colon von Wühlmäsuen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren»

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen_f

(d) das Abschwellen der Nasenräume und

(e) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere.

Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologiEchen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, KanincheniDuodenum oder Colon von Y/ühlmäusen) und

(b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren·

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Er-

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leichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie zum Beispiel Mäusen, Hatten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum ' Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Y/ochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ng pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende" Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro !üag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie erwähnt, sind PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin' induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die

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zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetesjmellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei Säugetieren einschließlich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Magensekretion vermindern, vermindern oder vermeiden auf diesem Wege die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Pur-diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder in= tramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 »g/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro, Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und. Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt·

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE₅, 13,14-Dihydro-PGE.j und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Vermin-

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derung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen. Verabreichung von Indomethacin, Phenylbuta= zon oder Aspirin resultieren· Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin! Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden PiOstaglandinsynthetase-Inhibitor^entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so iiann au3h das-Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvo!'richtung zur langsamen Abgabe (siehe zua Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral oder im. Fall von frauen auch vaginal verabreichen. Ist der- Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform·

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Pail von verschiedenen Faktoren einschließlich iyp, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiedem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase·

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Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Syn= thßtase-Inhibitor bezüglich der Magen/Harmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder lierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro« staglandine eignen sich beispieD.sweise als Bronchendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SB.S-A and Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectass, Pneu= monie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten_r Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder in= tramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis'5 mg/kg Körpergewicht werden 1-bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Iso«

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proterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen)ι Xan= thinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cortico= steroiden (ACTH und Prednisolon)· Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die ÜS-PS 5 644 638.

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplattehen-Aggregation bezeichneten Prostaglandine vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten die Thrombus-"bildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen, und Eatten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von GefäiBpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipamie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht· Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt· Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

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Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von !eilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, den?. Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Smpfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen'--' · G-eaamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Kunde, Kaninchen, Affen und Hatten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die vorstehend al3 Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vordem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 iig/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus· Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburts-

+überfälligen

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-16-

Zeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bia 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Eeife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet· Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder aweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwaugersoliaft verursacht*

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Ein-, leitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls

eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeitjdient die durch diese Verbindung⁶^ rur a achte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen

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kann« Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist· Für diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder eystemisch verabreicht· .

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden_e Die genauea Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu cLen Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine· Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst und ihre Feststellung ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären· Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungs scheuten hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den

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Blutfluß in der Säugetierniere, so^daß Volumen und Elektro= lytgehalt des Urins zunehmenβ Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindüngen brauchbar in Fällen von Nieren-Dysfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefäßschicht. So sind zum Beispiel PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die zum Beispiel aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ng/ kg Körpergewicht,oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen (Davis)-Einsätζen, die hautfreie. Flächen durch Wachstum nach außen bedecken sollen und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten (homografts)·

Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder

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Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Pail umfangreicher Verbreifungen oaer Eautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die eystemische Verabreichung, zum Seispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sub-JLinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Paktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/

2 Haut-

oder dritten Grades von 5 bis 25 cm /Fläche arbeitet zweckmäßig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500yUg/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind ciese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetra= cyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydros · Chlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Pred= nisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei diece Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentratiocen angewandt werden. Zur Wirkungsweise der erfindungsgenäßen Lactone wird auf die gleichzeitig

eingereichte deutsche Patentanmeldung (unsere Nr.

20 515) verwiesen.

Neben den obigen Prostaglandinen wurden auch zahlreiche Pro= ßtaglandin-Analoga aufgefunden. Insbesondere kennt man Pro= etaglandin-Analoga der Formel

Y₁-C-C-R,

Mi Li

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HO O

CCtC

R R*

HO

HO

R_£

,0

oder

, O H

S Re a Ra ι R«

*obei Eg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist,

R₃ R4,

R3 R4*

oder ein. Gemisch, aus

R3 R4J

R':

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wobei IU und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R- nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, M.

c-

oder

6₅ OH

wobei R₅ Wasserstoff oder Methyl ist,

R₇ -(CH₂)_m~CH_5> worin m eine Zahl von 1 bis 5 ist, cis-CH=

CH-CH₂-CH₃ oder

wobei T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei verschiedene Reste T gleich oder verschieden sein können, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und Z-, die Oxo- oder Methylengruppe bezeichnen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und der weiteren Maßgabe,- daß Z^ nur dann die Oxogruppe ist, wenn R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, Y- trans-CH=CH~, -CH₂CH₂-, cis-CH=CH- oder -C=O-; und

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-,

609883/1277

(3) CiS-CH₂-CH=GH-(CH₂) -GH₂-,

(4) -(CH₂)_r(CH₂)_g-cH₂-, 2627673

(6) -CH₂-0-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(8)

wobei g die Zähl j, 2 oder 3 ist, darstellen.

Die Verwendung und Herstellung von zahlreichen der obigen Prostaglandin-Analoga ist zwar weitgehend bekannt, doch beschreibt ein fiachtrag zur vorliegender Beschreibung die Herstellung der verschiedenen Verbindungen der obigen -Formel I,

Für die Prostaglandin-Analoga der Formel I erhält man ein zweckmäßigss Klassifizierungssystem je nach der Cyclopentan-Ringstruktur, indem man spricht von

(a) PGFoi-artigen Verbindungen, wenn Jj

HO

CC

HO

(b) 11-Deoxy-PGF^-artigen Verbindungen, wenn jQ

H(J

609883/1277

(c) PGE-artigen Verbindungen, wenn Jj

Hd

(d) 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen, wenn

(e) PGF_ß-artigen Verbindungen, wenn Jj

H(

HO

(f) PGD- oder 9ß~PGD~artigen Verbindungen, wenn Jy

Ηφ H(

oder t· /^T'" und

(g) 9"*Deoxy-PGD-artigen Verbindungen, wenn

(η) 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-artigen Verbindungen, wenn *\\

609883/1277

und

(i) PGA-artigen Verbindungen, wenn JJ

(;}) P&B-artigen Verbindungen, wenn JJ

(k) 8ß, 12O^-PGtPq^ -artigen Verbindungen, wenn

H9

CC

HO (1) 8ß, 12C£-11-DeOXy-PGF₀^ -artigan Verbindiingen, wenn Π

Hp ·

CC

(m) 8ß,^Ct-PGE-artigen Verbindungen, wenn Jj

HO

(n) 8ß,12c^-11-Deoxy«PGE-artigen Verbindungen, wenn

609883/12 7

-27- · (ο) 8ß, 1206 -PGi¹ _ß~artigen Verbindungen, wenn T)

_H ' ^υ

(ρ) 8ß,12oL-PGD- oder 8ß,9ß,12cd~PGD-artigen Verbindungen, wenn

H9

O

(q) 8ß,12oi,-9-Deoxy-PGD-artigen Verbindungen, wenn

(s) 8ß,12c£-PGA-artigen Verbindungen,

cis-CH=CH-CH₂-

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, worin

(CH₂) -CH₂- oder cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂- bedeutet, werden als "PG₂"-Verbindungen bezeichnet· Die letztgenannten Verbindungen sind weiterhin "2,2-Difluor"-PG₂-Verbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3, so sind die entsprechenden Prostaglandin-Analoga "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in die-

609883/ 1

ßem Pall die Carboxyl-terminierte Seitenkette 8 ^Mf 9TCotilenstoffatoEie anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PSE₁ aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden so betrachtet ι als seien sie zwischen C-2 und C-3 eingeschoben. Sie erhalten daher die Bezifferung C-2a und C-2b, wobei man von der C-2- zur C-3-Stellung zählt. ._ -

Ist Z₁ einer der Reste -(CH₂J₅-(CH₂) -CH₂- oder -

₂) -CFp, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung be- , ßii;zt_f so werden die entsprechenden PG-Analogeti als "Perverbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3t so handelt es sich um "2a-homo" und 2a,2b-dihomo"Verbindungen, wie im vorangehenden Absatz erläutert.

Ist Z₁ ein Rest der Formel -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-, so werden die entsprechenden PG-Analogen als "5-Oxa-PG.. "-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3i so handelt et sich wiederum um"2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen.

Ist Z₁ ein Rest der Formel· cis~CH₂~CH=CH-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "cis-4»5-Didehydro-PG.." Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen. PG-Analoga, worin Z₁ einen der Reste

oder 0-(CH₂)_g-

CH₂-(CHj₀-

6 ^r: . ·: 3 / 1 2 7 7

bedeutet, sind 3-Oxa-3,7~inter~m-phenylen-4i5»6~trinor- oder 3i7~inter~m-Phenylen~4t5f6~trinor~PG~Verbindungen, wenn g die Zahl 1 ist· Bedeutet g die Zahl 2 oder 3$ so handelt es eich wiederum um "2a~homo" oder "2a,2b-dihomo" PG-Verbindungen.

Die Prostaglandin-Analoga mit einer cis-CH=CH-Gruppe in C-13 bis C-14 werden als "13-cis"^Verbindungen bezeichnet·

Handelt es sich zwischen C-13 und C-14 um einen der Reste -C=C- oder -CH₂CH₂-I so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als "13»14-Didehydro"- oder "13»14-Dihydro"-Verbindungen·

Bedeutet E„ einen Rest -(CH₂) -CH^, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "19f20-dinor"-, "20-nor"-, "20-Methyl"- oder '20-Äthyl", wenn m die Zahl 1, 2, 4 oder 5 darstellt. Ist R«, ein Rest der Formel

(Τ)_ς

-CH₂-

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "17-Phenyir 18,19,20-trinor"-Verbindungen, wenn s die Zahl O ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um "17-(substituiertes Phenyl)-18,19|20-trinor"-Verbindungen.

Ist R₇ ein Rest der Formel

609883/ 1 277

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und aind weder IU noch R. Methylgruppen, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "16~Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, falls s die Zahl 0 bedeutet. Ist β die Zahl 1, 2 oder 3_f so sind die entsprechenden Verbindungen "16-(substituiertes Phenoxy)-17_f18,19f20-tetranor"-Derivate· Ist nur einer der Reste R, oder R. ein Methylrest oder sind beide Reste R, und R. Methylreste, so werden die entsprechenden Verbindungen als "16-Phenoxy- oder 16-^ubatituiertes Paenoxy)~13,19i20-trinor"- bezw, "16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor" bezeichnet·

Bedeutet R₇ den Rest CiS-CH=CH-CH₂-CH₅, so handelt es sich

um ¹¹PG,"" oder "cis-17_f18-Didehydro"-Verbindungen, je nach dem ob Z₁. cis-CH=CH-(CH₂) -C(R₂J₂ bedeutet, worin Rg Was- ^r eersto:'f, Fluor oder ein anderer Rest ist·

Ist mindestens einer der Reste R, und R. von Y/asserstoff verschieden, so handelt es sich (mit Ausnahme der vorstehend beschriebenen 16-Phenoxy-Verbindungen) um die "16-Methyl"-Verbindungen (nur ein Rest R, oder R. bedeutet Methyl), "16,16-Dimethyl"-Verbindungen (R₅ und R. bedeuten beide Methyl), ⁿ 16-Fluor"-Verbindungen (einer der Reste R^ und R. bedeutet - ' Fluor), oder "16,16-Mfluor"-Verbindungen (beide Reste R~ und R. bedeuten Fluor). Diejenigen Verbindungen, bei denen R, und R. voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend sind zwei — epimere Konfigurationen möglieh, nämlich ^M(16S)" und "(16R)". In der vorliegenden Beschreibung wird auch das C-16-Epimerengemisch beschrieben als "(16RS)".

Bedeutet R₅ den Methylrest, so werden die Verbindungen als ^H15~Methyl"-Verbindungen bezeichnet·

609883/1277

Einige Formeln der nachstehend beschriebenen 13-cis-Cyclopentanderivate enthalten einen Hest der Formel

. H Li

worin der Cyclopentanring verschieden substituiert ist, M eine in vorliegender Beschreibung vorgesehene Bedeutung besitzt, Ίλλ und B~ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y. cis-CHsiCH- darstellt. Die Formel kann auch so gezeichnet sein, daß einer oder beide Reste L^ und M oberhalb des Kohlenstoffatoms stehen wie zum Beispiel in

Wird eine der obigen Darstellungsweisen verwendet, so gilt folgende Übereinkunft hinaichtlich der Wiedergabe der cis-13 Doppelbindung:

ti

C Ij L

Entsprechend dieser Übereinkunft gi3.t, wenn M zum Beispiel

oder

R₅ OH

6 C ■ ^c 3 / 1 2 7 7

bedeutet, folgende Darstellung

p=c ^Nc

H ^XH Il

H-^VfT^τ

Li

JSQmit sind in vorliegender Beschreibung sämtliche¹ ΙΌ-rmeln-, die ^-cis-Cyclopentanderivate darstellen, nach der gleichen Übereinkunft gezeichnet, die für cis-13-PGE^ folgendes ergibt:

COOH

Nach dieser Übereinkunft liegt die (15S)-Hydroxylgruppe von cis-13-PGrE₁ in ß-Konfiguration vor.

~ ■= r Vorliegend gezeichnete cis-13-PG-artige Verbindungen mit einer Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15 in 06-Konfiguration haben umgekehrte relative Stereochemische Konfiguration am C-15 . wie das cis-13-PGE., und werden daher als »15-epi¹¹-Verbindungen bezeichnet. Liegt eine ß-Hydroxy- oder Methoxy= gruppe vor, ist keine besondere Bezeichnung dieses stereochemischen Zustande vorgesehen·

609883/1277

~³⁵~

Die Verbindung 15-epi~i6,16~Difluor-.cis~13-PGD₂ wird daher wie folgt gezeichnet:

cc

CH₂' ^(CHa)₃-COOH .0H

^CF₂-(CHs)₃-CH;

Andere Darstellungen der Verbindung cis-13-PGrE.. beeinträchtigen die Darstellung vonO^ oder ß-Hydroxyl am C-15· Bei anderer Wiedergabe als vorstehend übereingekommen, erscheint die Verbindung cis-13-PGE.. wie folgt:

COOH

Daher nuß Sorgfalt darauf verwendet werden, die Formeln für cis-13-PGr-artige Verbindungen stetig zu zeichnen, derart, daß das C-I5-Kohlenstoffatom genau wiedergegeben wird, das heißt sämtliche cis-i^-IS-epi-PG's besitzen 15 Oi-~Hydroxy~Konf!gyration·

liiH-trans-^.H-Dihydro- oder 13, H-Didehydro-cyclopentan= derivate enthalten den Rest

M Li

wobei der Cyclopentanring verschieden substituiert ist, M die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen kann, L^ und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

6098 8 3/1277

und Y₃ trans-CH=CH~, -CH₂CH₂- oder «CSC- darstellt. Bei die- 8er Wiedergabe wird hiermit definiert, daß folgende Übereinkunft hinsichtlich der Wiedergabe der Gruppierung C-13 bis C-H gilt:

.C M

C=C M

Ist M beispielsweise

R₅ OH so sehen die trans-13-Verbindungen wie folgt aus:

609 8 83/1277

^N0H

R₅ OH

die 13,14-Dihydro-Verbindungen. wie folgt:

R₅ OH

. /C s OH

Rs OH

und die 13,H-Didehydro-Verbinduügen wie folgt:

A '

R₅ OH oder

Li

Il C=C /C

Λ ^R7

R₅ OK"

6 Γ -3/1277

Alle Formeln betreffend trans-13-, 13,14-Dihydro- oder 13,14-Didehydro-cyclopentanderivate werden daher nach, der gleichen Übereinkunft wie PGEigezeichnet, das wie folgt aussieht:

COOH

Bei allen vorliegend gezeichneten trans-13~» 13,14-Dihydro- oder 13,14-Didehydro~PG~artigen Verbindungen entspricht somit die Konfiguration der 15Qd-Hydroxylgruppe bezüglich dem C-15 der sterecchemischen Konfiguration von PGE.. aus Säugetiergewebea. Bei der Bezeichnung dieser Verbindungen wird die C«15-Stereochemie nicht speziell berücksichtigt.Für Verbindungen mit umgekehrter stereochemischer Konfiguration ac
0-15 (das heißt 15ß-Hydroxylgruppe)--wird die Bezeichnung
"15-epi" verwendet·

Die Prostaglandin-Analoga der Formel I entsprechen bekanntlich insofern den oben beschrieben Prostaglandinen, als sie prostaglandinartige Wirkung entfalten.

Insbesondere die PGE-, 8ß, 12Od-PGE--, 8ß,12oL-11-Deoxy~PGE-
und 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen obigen
PGE-Verbindungen, indem erstere für die gleichen Zwecke wie die PGE-Verbindungen brauchbar sind und auch in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden«

Die PGP₀^-, 8ß, 12c£-PGF₀^-, 8ß, 12c£ -11-Deoxy-PGFoi - und 11-DeOXy-PGF₀^ -artigen Verbindungen entsprechen den obigen PGE Verbindungen insofern, als erstere für die gleichen Zwecke
wie die PGFc£-Verbindungen brauchbar sind und auch in glei-

609883/1277

eher Weise wie diese eingesetzt werden.'

Die PGD-, 9ß-PGD-, 8ß,12Qi-PGD-, 8ß,9ß,1206-PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 8ß,12Q£-9~Deoxy-PGD~, eßjiaoi-gjiO-Didehydro-g-deoxy-PGD- und 9i10-Didehydro~9~deoxy-PGD-artigen Verbindungen gemäß Formel I entsprechen den obigen PGE- oder PGF<^ -Verbindungen in-sofern, als erstere für die gleichen Zwecke wie die PGE- oder PGFq>-Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden.

"Die PGA- oder 8ß,120d-PGA-artigen Verbindungen der Formel I entsprechen obigen PGA-Verbindungen in der Weise, daß erstere für die gleichen Zwecke wie die PGA-Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden. Die PGB-artigen Verbindungen der Formel I. .entsprechen den vorstehend beschriebenen PGB-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden.

Von den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen ist bekannt, daß sie sämtliche mehrere biologische Reaktionen verursachen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die Prostaglandin-Analoga der Formel I bekanntlich wesentlich selektiver hinsichtlich der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen, und sie besitzen eine etwas längere Wirkungsdauer. Sämtliche dieser Prostaglandin-Analoga sind daher für mindestens einen der beschriebenen pharmakologiseheη Zwecke gleichermaßen oder sogar besser brauchbar als die entsprechenden Prostaglandine.

Eine weitere Eigenschaft der Prostaglandin-Analoga der Formel

609883/1277

•»38«*

I besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandineη .darin, daß die Analoga bekanntlich wirksam oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, und zwar in zahlreichen Fällen, in denen das entsprechende Prostaglandin bekanntlich nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist· Andere Verabreichungswege erleichtern jedoch bekanntlich die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper mit wenigeren oder kleine^^osen und erlauben die Selbstverabreichung durch den Patienten.

Die Prostaglandin-Analoga der Formel I können somit bekanntlich auf verschiedenen Wegen für verschiedene Zwecke verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Fora steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bekanntlich bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion v/erden sterile Lösungen oder Suspensionen verwendet. Zur oralen und sublingualen Verabreichung dienen Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise hergestellt* Für Gewebeimplantate verwendet man sterile Tabletten oder Silikonkaut= ßchukkapsöln oder andere Gegenstände, die den Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind.

Methoden zur Herstellung großringiger Lactone sind bekannt, siehe zum Beispiel E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 96: 5614 (1974). Ferner sind bestimmte 1,9-Lactone von cyclopentylhaltigen Carbonsäuren bekannt, vergleiche die ZA-PA 737 357, Derwent Farmdoc CPI No. 28414V, welche 1,9-Lactone von ü)-heterocyclischen Pro»

609883/1277

staglandin-Analoga offenbart, die JA-PA 0037-793, Derwent Parmdoc CPI No. 61147W, die das 15-Deoxy-15-metliyl-PGP_2a-1,9~lacton offenbart, und E. J. Corey, et al·, Journal of the American Chemical Society 97ϊ 653 (1975)» wonach das 1,9-lacton und das PGP₂₀₄-1,15-laeton bekannt ist.

Schließlich offenbart die JA-PA 50013-385, Derwent Parmdoc CPI No. 56267Υ^1,9-Ι^οΐοηβ von PGP₂₀₀ und (15RS)~15-Methyl-

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, den Cyclopentanring enthaltende Lactone und Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung

(1) ein 1,9~i 1»11- oder 1,15-Iiacton eines Prostaglandin-Analogen ..der Formel

HO

,'CH₂-Zi-COOH

Il

oder

HO

HO Π I

Mi L_x

worin L.., M₁, R₇₁ Y- und Z.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(2) ein 1|9- oder 1,15-Lacton eines Prostaglandin-Analogen der Formel

CH₂-Z₁-COOH

609883/1277

HO

«40-

CH₂-Z₁-COOH

Mi L₁

IV

CH₂-Zi-COOH

W₂ Il

M₁ Li

worin L.., M₁, B₇, Y₁ und Z₁ die obige Bedeutung besitzen und

p
W₂ " oder

H H

bezeichnet,

(3) ein 1,11- oder 1,15-Lacton eines Prostaglandin-Analogen •der Formel

.-CH₂-Z₁-COOH

HO

Yi-C-C-R₇

l\ W Mi L,

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ Il Il Mi Li

Vl VIf

worin L-, M-, R,, Y₁ und Z₁ die obige Bedeutung besitzen,

609883/ 1 277

. -41-

(4) ein 1,15-Iiacton eines Prostaglandin-Analogen der Formeln

Mi Li

VIII

H₂-Zi-COOH

II Mi

IX

.* CH₂-Z₁-COOH

Mi Li

CH₂-Zi-COOH

Mi Li

^χι

^-CH₂-Zi-COOH

Y_x-C-C-R₇

Il H Mi Li

XII

03883/1277

-Z₁-COOH

-Cj-R₇ ,XIII Mi Li

> 'CH₂-Zi-COOH

> CH₂-Zi-COOH

Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ , XV

C~ Q-R₇ .

Il Il

Mi Li

oder

0.

CH₂-Z₁-COOH

Γ⁷

Mi Li -

worin L-, M., R„, Y. und Z. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die folgenden Schemata erläutern Methoden, nach denen die vorstehend beschriebenen Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga in ihre 1,9-, 1,11- oder 1,15-Lactone überführt werden. Da sämtliche dieser Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga eine Hydroxylgruppe am C-15 aufweisen, ist jedes zur Bildung eines 1,15-Lactons befähigt. Ferner können 1,9- oder 1,11-Lactone der obigen Prostaglandine oder Prostaglandin-

609883/1277

Analoga gebildet werden, wenn der Cyclopentanring eine 9-Hydroxyl- bezw. eine 11-Hydroxylgruppe besitzt. Entsprechend können die PGA-, PGB-, 9-Deoxy-PGD-, 9-Deoxy-9,10~didehydro-P.GD- und 11- Deoxy-PGE-artigen Verbindungen und deren 8ß,12 Isomere nur 1,15-Lactone bilden. Die PGD-, 9B-PGD-, 11-Deoxy-

- und 11-Deoxy~PGF_ß-artigen Verbindungen oder deren 8ß, t-Isomere können nur 1,9- oder 1,15-Lactone ergeben, und die PGE-artigen Verbindungen oder deren 8ß,12c6-Isomere können nur 1,11- oder 1,15-Lactone ergeben. Schließlich können die PGPqL- und PGP_ß-Verbindungen und deren 8ß,12o^«isomere 1,9-, i,11- und 1,15-Lactone bilden.

Die vorliegende Beschreibung behandelt sämtliche der verschiedenen Lactone sämtlicher vorstehend beschriebener Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga; die folgenden Schemata behandeln die Methoden, nach welchen das gewünschte Lactonpro= dukt mit hoher Selektivität gewonnen wird. In jedem Fall verläuft die Lactonisierung nach bekannten Methoden.

So lehrt zum Beispiel die ZA-PS 737 357 (Derwent Parmdoc GPI No· 28,414V)die Herstellung von 1,9-Lactonen bestimmter PG-Verbindungen durch Anwendung von Hitze auf unverdünnte Proben des PG-artigen Produkte. Mr die Zwecke vorliegender Erfindung ist dieses "Verfahren jedoch ungeeignet, da es nur komplexe. Produkt gemische erzeugt.

Ein weiteres Verfahren zur Lactonisierung von POf-artigen Verbindungen ist aus der JA-PA 5-OO37-793 (Derwent Parmdoc CPI No· 61147W) und JA-PA 5-0013-385 (Derwent Parmdoc CPI No. 56267W) bekannt, wonach man als Lactonisierungsmittel Tri= fluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid verwendet. Ferner erfolgt die Lactonisierung prostaglandinartiger Produkte nach dem Lactonisierungsverfahren von S. Masaume, Journal of the American Chemical Society 97, 3515 (1975)·

9-83/1 277

In diesem Verfahren arbeitet man mit einem durch Quecksilbertrifluoracetat katalysierten Ringschluß eines üJ-Hydroxyt~butylthiolesters.

Das bevorzugte Verfahren zur lactonisierung von Prostaglan= din-Analogen gemäi3 vorliegender Beschreibung besteht jedoch in der Umwandlung der Carboxylgruppe der prostaglandinartigen Verbindung in den entsprechenden 2-Pyridinthiolester und anschließendem Ringschluß. Die allgemeine Methode dieser bevorzugten Lactonisierung wurde von E. J. Corey, Journal of the American Chemical Society 96, 5614 (1974) beschrieben, ferner wird ihre Anwendung auf PG^^ von E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 97, 653 (1975) beschrieben. Nach diesem bevorzugten Verfahren erfolgt die Bildung des 2-Pyridinthiolesters durch Umsetzung der pro= staglandinartigen freien.Säure mit 1,5 Äquivalenten 2,2·- Dipyridyldisulfid und 1,5 Äquivalenten Iriphenylphosphin in trockenem (wasserfreiem) Sauerstoffreiem Xylol oder Benzol als Verdünnungsmittel. Die 2-Pyridinthiol-Veresterung verläuft bei Raumtemperatur innerhalb etwa 2 bis 24 Stunden. Der Ringschluß erfolgt dann, indem man zunächst den so erhaltenen Thiolester mit trockenem, sauerstoffreiem Xylol oder Benzol verdünnt und dann 1 bis 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Eine Abwandlung des bevorzugten Verfahrens zur lactonisierung beschreiben H. Gerlach, et al., HeIv. Chim. Acta. 57 (8) 2661 (1974). Sie besteht im Ringschluß eines (*5 -Hydroxy-2-pyridinthic: esters unter Katalyse mit Silberionen (Perchlorat oder Pluoroborat) in Benzol bei Raumtemperatur.

600883/1277

Schema A

,-CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ Il Il Mi Li

HO

^8

Yi-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Il H Mi Li

Mi Li

HO

Ύι-C C-R₇

te /1 Il

R₅ Q Li

8 83/1277

XXl

XXII

XXI I XXIV

XXV

~46

Schema A (Fortsetzung)

HO L

Il

L^CH₂

R₅

XXVI

609883/1277

~47~

Schema B

V HO

'9

HO

HO

-COOH

-C-C-R₇

Il H

Mi Li

-COOH

Il H

Mi Li I

CH₂-Zi-COOH

M₈ Li

CH₂-Z₁-COOH

-C-C-R₇

Il Il M₈ Li

XXXI XXXI I XXXIII XXXIV

XXXV

609883/1277

Schema B (Fortsetzung)

V₁-C-C-R₇ M₈ Li I

ν.-,Ο-jj-R, Mt Li XXXVI XXXVII

609883/1

HO

Schema C

CH₂-Zi-COOH

Mi Li

XLl

HO

CH₂-Z₁-COOH

cc

-CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Il M₇ Li

CH₂-Zi-COOH

8

M₇ Li

RioO

,'CH₂-Z!-COOH

VYiCC

R₃₈ Il Il

M₇ Li

RioQ

-Z₁-COOH

-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

609883/ 1277 XLl I XLIII XLIV XLV XLVI

Schema Q (gort setzung)

CH₂-Z₁-C

Yi-C-C-R₇

/Ί fl

R₅

Yi-Cr-C-R_T R=

A^-CH₂

if

CH₂-Z₁-C-

₁CC J\ Il R 0L

ο Ii

.-CH₂-Z₁-C

Yi-C C-R₇

f\ Ii R₅ O, Li

Rio? H

.-CH₂-Z₁-C

R₅ 0

XLVf XLVt Π XLIX

Ll

609883/1277

.Sch.eina C (Fortsetzung)

H(J

Il

LII

609883/ 1277

Schema D

HQ

V HO

-Z₁-COOH

C-C-R₇ Il Il M₁ Li

-Z₁-COOH

(Gi)₃-Si-O

(Gi)₃-Si-

RioO

. LXXI I

LXl

LXII LXIII LXIV LXV

LXVI

609,83/1277

-SS-Schema D

- LXV

Hd

(Gi)₃-Si-O

Vrfi'^RT

R₅ CT

R₅

Il

H₂-Z₁-C

R₅

H₂-Z₁-C

LXVII LXVI LXIX

LXXi LXXII LXXIII

609883/1

Schema E

-CHa-Zi-COOH

"Τί¹·

Mi Li

!

ZC

U^CH₂-Z₁-

COOH

Ri

Mi Li

0 Il

'CH₂-Zi-C

Il

CH₂-Zi-C

Yi^

^.Cc

ί \

HO

Il

Rf

R₅ 0^Lj_

8 83/1277

LXXXl LXXXI I

LXXXI LXXXIV LXXXV LXXXVI

Schema P

VL ,-CH₈-Z₁-C

HO

R₅ O

Il

-CH₂-Zi-C

ΥΠ

R₅ O Li

XCI XCII

l R₅ O

Il

R₅ 0

XCI Il XCIV XCV

609883/1277

Schema P (Portsetzung)

HO H

.CH₂-Zi-C

XCVI XCVII

ο fil⁷)

609883/1277

Schema G

,-CH₂-Z₁-COOH

■ C-C₁-R-

Il Il

M₁ L₁

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇

Il II Mi Li

ι! ii'

Mi .Li

Il

CH₂-Z₁-C.

Cl

CII CV

CVI

609883/ 1

-CH₂-Z₁-COOH

CXI

Cl

Mi Li A^- -CH₂-Z_x -COOH

Mi Li CH₂-Zi-COOH

(J

\ Γ ^Yi-C-C-R₇ CXIII

M₈ Li

HO

VYi,CC-R_T CXIV

HO Ii H

M₈ Li

HQ ^v

'CH₂-Zi-COOH

CC

^Yi-C-C-R₇ CXV

(Gi)₃-Si-O Il Il

M₈ Li

Ri₀O

L^CH₂-Z₁-COOH

CXVl

(Gi)₃-Si-O Il Il

M₈ L_x

609883/ 1

RioQ '

Λ-^..'"" CH₂-Z₁-C

-COOH

HO H

.-CH₂-Z₁-C.

CXVI

CXVI I I CXIX CXX CXXI

60 9 883/1277

Schema H (Fortsetzung).

CXXIl CXXII

609883/1277

CC

Sc he ma J CH₂-Z₁-COOH

HO

HO

M₁ L₁

-COOH

HO

(Gi)₃-Si-O

CC Il I! M L₁

V
HO

^c
Il

M₈ Lx

(Gi)₃-Si-(J

ί?

6.

H₂-Zi-C

Vt-C-C-R-

Il Il

Jfe Li

Hq I!

CC""""

W₁

Il

H₂-Z₁-C

Y,-C-_fi-R_T

CXXXl

CXXXI

CXXX11 I CXXXIV CXXXV CXXXVI

603883/1277

Scherna K

HO

CH₂-Zi-COOH

Mi₅Li

(Gi)₃-Si-O

(Gi)₃-Si-(J

-CHa-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Il Mi₅Li

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ HO Il Il

(Gi)₃-Si-O

CH₂-Z₁-COOH

V^Yi-C-C-R₇

HO Il Il

M₁₅Li

(Gi)₃-Si-O

Yi-C-C-R₇ 6_ Il H

CXLVIIl

609883/1277

CXLl CXLI CXLI Il CXLIV

CXLV

CXLVI

Schema K (Fortsetzung)

.. CXLVl

CXLVII

CXLVII

609883/1277

Schema L

CH₂-Z₁-C

HO

(Gi)₃-Si-O

RioO

(Gi)₃-Si-O

RioO

HO

₁-C-R₅ 0

i Q

"Yi -C— C- R₇ (Gi)₃-Si-O Π II

Rs V¹

Ir

CH₂-Zi-C

Il

^CH₂-Zi-C

Λ C-R₇

CLl CLM CLI Il CLIV CLV

609883/1277

Schema L (Portsetzung)

CLV CLV!

609 8 83/1277

• Schema M

HO

CH₂-Zi-COOH

α ^n₂-/-!-ν. "Yi-C-C-R₇

η6 Il Il

M₈ Li

HO J"

\ CH₂-Z₁-COOH

(Gi)₃-Sl-O

\_ ,-CH₂Z₁COO O Il Ο

HO

(Gi)₃-Si-O

(Gi)₃-Si-O

C Il

CH₂-I_x-COOH

'Yi-C-C-R₇

HO Il Il

M₈ Li

CLXI

CLXI I

CLXI I I CLXIV.

CLXV

60988 3/127 7

Schema M (Fortsetzung)

Yi-C- C-R₇ Il Il Mi Li CLXVI CLXVI I

609883/ 1

Schema N

CLXXI CLXXI I CLXXI11 CLXXIV

Mi Li

609883/ 1 277

-69-Schema

<x

CH₂-Z₁-C

₁ Rs

j ^Yi ^C~ C^-Rv

CLXXVI CLXXVI CLXXVl Il

609883/1277

HO

Schema P

.-CH₂-Zi-COOH

Ύι-C-C-R₇

H H M₁ Li

CH₂-Z₁-COOH

V₁-C-C-R₇ M₁ Li

CH₂-Z₁-COOH

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Ii Il M₈ Li

V₁-C-C-R₇ M₈ L₁

CLXXXl CLXXXI I CLXXXl I I CLXXXIV CLXXXV

CLXXXVI

609883/ 1277

Schema P (Fortset

CH₂-Zi-C

.Y₁-C-C-R₇ Mi Li

CLXXXVI CLXXXVIIl

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Schema R	^CH2-Z1	-COOCH3	-COOCH3
HO /^		^Yi-C-C-R7 Il I! MiiLi	-C-R7 Il Li
V HO	,.'CH2-Z1
HO /-,	^Yi-C- Il Mn
\J R9O

(Gi)₃-Si-O l·

/^ .'CH₂-Zi-COOCH₃

| H Mi₈Li

R₈O

cc

.'CH₂-Z₁-COCH

HO

Mi₈ Li

■ υ,-γ— r.

CXCI CXCI CXCI CXCIV

CXCV

_Μμ_1-^

60 9 3 83/1277 CXCVI

In den . ...·■·. Schemata besitzen L₁, M₁, ΥΛυηά R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung, Rg bedeutet Y/asserstoff oder die Hydroxylgruppe, Rg eine Acyl-Schutzgruppe und R₁₀ eine Schutzgruppe.

R„ bedeutet einen Rest -O-Si-(G-),, worin G₁ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, den Phenyl- oder einen durch Alkyl oder Halogen substituierten Phenylrest darstellt, wobei die verschiedenen Reste G₁ in -Si-(G-), gleich oder verschieden sein können. " ■

Z. bedeutet einen Rest

CH₃-(CH₂).-B '

h \ oder

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und h eine Zahl von 2 bis 4 und vorzugsweise die Zahl 3 i M„ bedeutet ^^

R₅ "OSi(Gi)₃.

oder

R₅ I)Si(Gi):

Mg bedeutet

R oder

worin R₁- und R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

609883/1277

bedeutet (iC *0H

oder

Μ..Γ- bedeutet

-74-

CH₃ OH.

R₅

i (Gi);

oder

R₅' OSi (Gi

M«" bedeutet
1 ο

R₅ ORio,

R₅ " ORio,

oder

R₅ OH und

M_Jn bedeutet

»i (Gi)₃

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CH₃ OSi (Gi)₃

Zu Acyl~Scliutzgruppen entsprechend Rq gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1, 2, 3,. 4 oder 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder Nitrogruppen substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Al= kyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkpxycarbonylreste substituierte Benzoylreste, wobei der Alkoxycarbonylrest 2 bis-5 Kohlenstoffatome aufweist,

(d) der Naphthoyl.vest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten/in jedem der Naphthylringe 10 nicht ' - überschreitet , mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate der hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen werden allgemein bekannte Methoden angewandt. Zum Beispiel wird eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zum Beispiel Benzoesäure, mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel

/" -von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome

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q)pOj zum Beispiel Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise verläuft das in vorstehendem Abschnitt beschriebene Verfahren jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids der Formel RqHaI, worin das Halogen aus Chlor, Brom oder Jod besteht. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Pyridin, Iriäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen nach allgemein bekannten Methoden durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man milde Bedingungen: 20 bis 60⁰C, Kontakt der Reakt^-onsteilnehmer in flüssigem Medium (zum Beispiel in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, To= luol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchio= metrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Über« schuß eingesetzt« y ■

Für die folgenden Reste Rg stehen Säuren (RgOH), Anhydride (Rq)ο⁰ oder Acylchloride (RgCl) zur Verfügung: Den BenzoyJ= rest, substituierte Benzoylreste, zum Beispiel den p-Phenyl= benzoyl-, (2-, 3- oder 4~)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4~)~ Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl-, (2-, ίο der 4~)-tert.-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3>5~ Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,5-2rimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, o£ -Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl-, (2-, 3- oder 4-)-Anäthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4r)-Nitro« benzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzo_yl-, 2,3-Di= methyl-2-nit ro benzoyl-, 4,5-Mmethy.l-2-nitrobenzoyl~, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthyl-benzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl- oder 3-Nitro-2-phenäthyl-ben« zoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Tere=

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phthaloylreste, den 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, zum Beispiel den (2-, 3-» 4-*i 5*-i 6-, oder 7~)~Methyl~1~naphthoyl-, (2- oder 4~)-Äthyl~1-naphthoyl-, 2~Isopropyl-1-naphthoyl-, 4>5-Dimethyl-1-naphthoyl-, 6-Isopropyl~4-me thyl~1-napht hoyl-, 8-Benzyl-1-naphthoyl-, (3~» 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl-, 4,5~Dinitro-1-naphthoyl-, (3-, 4-i 6-, 7- oder 8-)-Methyl-1-naphthoyl-, 4~Ä"thyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoylrest unä den Acetylrest.

Beispielsweise kann man somit Benzoylchlorid, 4-Nitroben= zoylchlorid, 3T5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel R_QC1 mit R_Q entsprechend obiger Definition verwenden. Ist das Acylohlorid nicht verfügbar, so kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise dargestellt werden. Vorzugsweise sollten die Reagentien RqOH, (Rq)pOoder RqCl keine raumfüllendon hindernden Substituenten wie zum Beispiel den tert.-Butylrest an den der Carbonylgruppe benachbarten beiden ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acyl-Schutzgruppen mit dem Rest Rq werden durch Deacyliening entfernt· Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alka= limetallcarbonate bei Raumtemperatur. Beispielsweise wird Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25⁰C erfolgreich angewandt. Gemäß einem bevorzugten Verfahren verwendet man jedoch ein Alkalimetallhydroxid in wässrigem Methanol, zum Beispiel Kaliumhydrozid.

Die Schutzgruppen im Rahmen von R^₀ sind beliebige Gruppen, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und durch die besäen Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen werden noch so reaktionsfreugig sind wie die Hy=

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droxylgruppe, und die anschließend bei der Herateilung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, zum Beispiel der Te'trahydropyranylrest und substituierte Te= trahydropyranylreste, siehe zum Beispiel E. J. Corey, . Proceedings of the Eobert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)· Zu den Schutzgruppen, die sich als brauchbar erwieseni gehören

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der letrahydrofuranylrest und

(c) Reste der. Formel

-C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₅)(R₁₄),

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch ein bis drei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyirest, R₁₂ und R₁^, die gleich oder ver~ schieden sein können» Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, den Phenyirest oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste der Formeln ~(,0Η₂)_&- oder -(CH₂)^-0-(CH₂)_c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5 oder b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R₁₄ Wasserstoff oder den Phenyirest darstellen·

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des PG-Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfon=

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säure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrisehern Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 100-facher stöchiometrischer Menge eingesetzt. Die Umsetzung ist bei 20 bis 50⁰C gewöhnlich in weniger als 1 Stunde beendet. .

Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydro= furan.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

-C(OR₁₅)(R₁₂)-CH(R₁j)(R₁₄),

worin ^R-jj» B- » R^ und R.J, die vorstehend angegebene Bedeutung be3itzen_f so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder einem beliebigen Vinyläther der Formel

worin R^, H₁₂, ^R13 ^{und r}-ja ^ie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen} oder einer ungesättigten cyclischen oder hetero^ cyclischen Verbindungi zum Beispiel i-Cyclohexen-i-yl-methyl= äther oder 5|6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vgl. CB. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reäktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen entsprechend R-q werden durch mildbaure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise wird bei der Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3). wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Tempera-

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türen unterhalb 55⁰C die Schutzgruppe hydrolysiert.

Bei verschiedenen Reaktionen in den vorstehenden Schemata werden Silylgruppen der Formel -Si(G-), eingeführt. In einigen Fällen erfolgen diese Silylierungen allgemein, indem sie sämtliche Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen silylieren, in anderen dagegen sind sie selektiv, wobei eine oder mehrere Hydroxylgruppen silyliert werden, jedoch mindestens eine weitere Hydroxylgruppe unverändert bleibt. Für alle diese Silylierungen sind Beispiele für Silylgruppen im Rahmen von -Si(G-), der Trimethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl-, Tri= phenylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder Methylphenylbenzyl= Bilylrest. Beispiele für Alkylreste G. sind der Methyl~j Äthyl-, Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, sek.-Butyl-i tert.-Butyl-, Pentylrest und dergleichen_f für Aralkylreste der Benzyl-, Phenäthyl-, QL-Phenyl-äthyl-, 3-Phenylpropyl-, Ct-Naphth,ylmethyl~ und 2-(ß-Naphthyl)-äthylrest. Beispiele für durch Halogen oder Alkylreste substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl~, m-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4~Dichlorphenyl-_f p-tert.-Butyl= phenyl-, 4~Chlor-2-meth.ylph.enyl- und 2,4-Diehlor-3~methyl= phenylrest·

Diese Silylgruppen sind bekannt, vergleiche sum Beispiel Pierce "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical. Company, Rockford, 111. (1968). Sollen silylierte Produkte einer chromatographischen Reinigung unterworfen werden, so ist die Verwendung von Silylgruppen, die bekanntlich gegenüber einer Chromatographie unbeständig sind (zum Beispiel der Trimethylsilylrest) zu vermeiden. Sollen die Silylierungsmittel selektiv eingeführt werden, so verwendet man leicht zugängliche Silylierungsmittel, die bekanntlich selektive Silylie= rungen ergeben. So verwendet man zum Beispiel zur selektiven Einführung Triphenylsilylgruppen und t-Butyltrimethylsilyl=

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gruppen. Sollen ferner Silylgruppen selektiv gegenüber Schutzgruppen E₁₀ oder Acyl-Schutzgruppen hydrolysiert werden, soverwendet man solche, die leicht zugänglich sind und bekanntermaßen leicht unter Verwendung von Ietra~n-butylammonium= fluorid hydrolysieren. Besonders bevorzugt wird der t-Butyl= dimethylsilylrest, obgleich auch andere Silylgruppen (zum Beispiel der Trimethylsilylrest) verwendet werden können.

Gemäß Schema A wird die PGFqj. -, 11-DeOXy-PGF₀-,-, I¹GPg- oder 11«Deoxy-PGF_ß-Verbindung der Formel XXI in ein 1,9-Lacton XXII oder ein 1,15-Lacton XXV umgewandelt. Ferner liefert Schema A ein Verfahren, nach welchem die 8ß,120L-PGF&-, 1T~Deoxy~8ß-1206-PGF(X ~, 8ß,12oL-PGF_ß- oder 11-Deoxy-8ß, 12o£ ~PGF_ß-Verb.i ndung in das entsprechende 1,9~Lacton XXIV_oder 1,15-Lacton XXVI umgewandelt wird.

Die Lacionisierung gemäß Schema A (XXI—> XXII oder XXV und XXIII—*■ XXIV und XXVI) verläuft wie vorstehend beschrieben. Das Produkt der Iactonisierung wird als Gemisch aus 1,9- und 1,15-Lactonen isoliert. Das überwiegende Produkt ist das 1.9-lacton, dessen Menge bei Verwendung von Benzol anstelle von Xylol bei der Lactonisierung zunimmt.

Schema B zeigt ein Verfahren zur Herstellung- des PGD-1_tS-Laetons XXXVII aus der PGFq/ -Verbindung XXXI. Ferner verwendet man die 8ß,12<^-PGFc^ -Verbindung entsprechend Formel XXXI zur Herstellung einer 8ß,12C£-PGD-Verbindung entsprechend Formel XXXVII.

Die Verbindung XXXII wird aus der Verbindung XXXI durch Cyclo(alkyl- oder -arylboronisierung) gewonnen. Entsprechend erhält man die bicyclische Verbindung XXXII durch Umsetzung der Verbindung XXXI mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuß der entsprechenden Alkyl- oder Arylboronsäure.

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Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig gaschromatographisch verfolgt und die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter kräftigem Rühren bei Rückflußtemperatür. Das bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Umwandlung ist Methylenchlorid, obgleich auch andere geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden können. Die so entstandene Verbindung der Formel XXXII wird dann.am C-15 veräthert, indem man den Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R..Q ersetzt. Hierbei arbeitet man nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Dann wird die Verbindung der Formel XXXIV aus der Verbindung XXXIII durch Decycloboronierung hergestellt. Zu diesem Zweck vereinigt man ein Alkalihydroxid (zum Beispiel Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung XXXIII in einem mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel, welches zur Ausbildung eines homogenen Reaktionsgemisch befähigt ist (zum Beispiel Methanol oder Äthanol). Die resultierende Lösung wird dann mit verdünnter wässriger Wasserstoff= peroxidlösung !behandelt. Dann wird die Verbindung XXXV aus der Verbindung XXXIV durch die vorstehende Lactonisierung gebildet. Das PGF^, -1,9-Lacton XXXV wird sodann durch Oxidation der Hydroxylgruppe εω C-11 zur Oxogruppe in das ent-, sprechende PGD-1,9-Lacton umgewandelt_s Zu dieser Reaktion ■wendet man an sich bekannte Methoden an. Beispielsweise kann man einen schwachen stöchiometrischen Überschuß an Jones Reagens mit der Verbindung XXXV bei einer Temperatur von -20 bis -4O⁰C umsetzen. Die Verbindung XXXVII wird aus de:,· Verbindung XXXVI durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung der PGF₀^- oder 11-Deοxy-PGF(x-artigen Verbindungen XLI in ein PGF₀L-, 11-Deoxy-PGFcc-, ^pG^F _ß~ ^oder 11-Deoxy-PGF_ß-1,15~lacton XLVllIoder ein PGE- oder 11-Deoxy-PGE-i,15~lacton L oder ein PGD-1,15-lacton LII.

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Nach dem Verfahren von Schema C wird die Verbindung XlI durch selektive Silylierung am C-11 und C-15 im Gegensatz zu C-9 in die Verbindung XLII umgewandelt. Zweckmäßig verwendet man Silylgruppen der Formel -Si(G^),, worin G^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzte Bezüglich selektiver Monosily= lierungen wird auf die US-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI Ko. 36457U-B) oder NI-PS 7 214 142 (Derwent'Fann= doc CPI No. 26221U-B) verwiesen. Bann erfolgen die fakultativen Umwandlungen der Verbindung XLII in die Verbindung XLIII und dann ¹^Ie Verbindung XLIV. Die Verbindung XLIII wird aus der Verbindung XLII durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe hergestellt, wobei man an sich bekannte Methoden verwendet, indem man beispielsweise mit Jones-Reagens oder Collins-Reagens oder anderen Eeagentien arbeitet, die zur umwandlung von PGFet -Verbindungen in PGE-Verbindungen bekannt sind. Dann wird die Verbindung XLIII in die Verbindung XLIV überführt, indem man die 9-Oxogruppe zur 9-Hydroxylgruppe reduziert und das 9ß-Hydroxy-Isomer aus dem so gewonnenen Iso= merengemisch abtrennt. Diese Reduktion erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel oder anderen Mitteln, die bekanntermaßen PGE-Verbindungen in Gemische aus PGFq^- und PGFo-Verbindungen überführen. Das Epimerengemisch wird zweckmäßig durch Silikagel-chromatographie zerlegt, wobei man das Produkt XLlV erhält.

Sodann werden die Verbindungen XLII öder XLIV in Verbindungen XLV überführt, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe gemäß R-_Q ersetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt werden. Die Verbindung XLV wird dann durch selektive Hydrolyse der Silylgruppen, im Gegensatz zu den Schutzgruppen R^₀, in die Verbindung XLVI umgewandelt. Die selektive Entfernung der Silylgruppen erfolgt nach, bekannten Methoden, vergleiche Corey, et al., Journal

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of the American Chemical Society 94,6190 (1972). Ein zu diesem Zweck besonders geeignetes Reagens ist Tetra-n~butylammoniucifluorid in Tetrahydrofuran.

Die Verbindung XLVI wird dann durch 1,15~Lactonisierung in die Verbindung XLVII überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Die PGFcü~» 11-DeOXy-PGF₀/,-, PGF_ß- oder 11~Deoxy-PGF_ß-1,15-lactone XLVIII werden aus der Verbindung XLVII durch Hydro= lyse der Schutzgruppen R..Q gewonnen, wobei die Hydrolyse nach obigen Verfahren durchgeführt wird.

Das PG-E- oder 11~Deoxy-PGE-1,15-lacton L wird dann aus dem PGFq/.- oder 11-Deoxy-PGFoi,-1,15-lacton XLVIII erzeugt, indem man zunächst selektiv am C-11 silyliert (Formel XLIX), wobei man die Methoden anwendet, die bei der Umwandlung der Verbindungen XLI in XLII beschrieben wurden, die so gebildeten silylierten Verbindungen XLIX zur entsprechenden 9-Oxoverbindung oxidiert unter Anwendung bekannter Methoden zur Umwandlung PGFqL-artiger Verbindungen in PGE-Verbindungen und dann gegebenenfalls vorhandene Silylgruppen nach bekannten Methoden hydrolysiert.

Die Verbindung XLVII dient auch zur Herstellung der Verbindung LI. In diesem Fall wird die 11-Hydroxylgruppe der Verbindung XLVII nach bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel Tetrahedron Letters, 2235 (1974)) zur 11-Oxoverbindung LI oxidiert. Zu den zu diesem Zweck geeigneten Heagentien gehören die Oxidationsmittel, die bei der Umwandlung von ^GF-Verbindungen in PGE-Verbindungen als brauchbar beschrieben wurden. Die Verbindung LI wird dann^m C-9 hydrolysiert, wobei man das PGD-1,15-lacton LII erhält.

Schema D liefert ein Verfahren, gemäß welchem die 8ß,12c£- PGF<x-artige Verbindung LXI in ein 8ß,12OC-PGFoL-1,15-lacton

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IXIV, ein 8ß, 12c£~PGE-1,15-lacton IXIX, ein 8ß-12a-PGF_ß-1,15-lacton LXXI oder ein 8ß,12a -PGD-1,15-lacton LXXIII umgewandelt wird. Die Umwandlungen an der Verbindung LXI unter Bildung der Verbindung LXII v/erden gegebenenfalls auch auf die 8,12~Isomeren der durch die Formeln LXI bis LXIV wiedergegebenen Verbindungen angewandt, wobei man die PGFq^- 1,15-Lactone entsprechend Formel LXIV erhält.

Die Umwandlung der Verbindung LXI zur Verbindung LXII gemäß Schema D erfolgt nachdem in Zusammenhang mit Schema B beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen XXXII aus den Verbindungen XXXI. Die Verbindung LXII wird dann 1,15-lactonisiert unter Bildung der Verbindung LXIII. Diese Lactonisierung erfolgt nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Dann wird die Verbindung LXIII decyclo-(alkylboronisiert), wobei man das in Verbindung mit Schema B beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen XXXIII in Verbindungen XXXIV anwendet. Auf diese Ϋ/eise erhält man 8ß, 12 ct-PGFcf 1115-lactone.

Dann wird die Verbindung LXIV durch selektive Silylierung der C«9~Hydroxylgruppe in die Verbindung LXV umgewandelt. Die selektive Silylierung erfolgt nach bekannten Methoden, siehe zum Beispiel die US-PS 3 822 303/^2Sg 195 (Lerwent FaJ-mdoc CPI Nc. 36457U-B) oder NL-PS 7 2H 142 (Derwent Farmdoc CPI No. 26221U-B). Die Verbindung LXV wird dann zur Herstellung der VerbindungLXVI oder LXXII eingesetzt.

Die Verbindung LXV wird in die Verbindung LXVI überführt, indem man den Wasserstoff der 11-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R^₀ ersetzt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Die Verbindung LXVI wird durch selektive Hydrolyse der SiIyI=

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gruppen im Segensatz zu den Schutzgruppen R₁₀ in die Verbin~ dung LXVII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren zur selektiven Hydrolyse anwendet (vergleiche die Umwandlung der Verbindung XLIV in die Verbindung XLVI gemäß Schema C).

Die Verbindung LXVII wird dann durch Oxidation der 9-Hydroxyl= gruppe zur 9-Oxogruppe in die Verbindung LXVIII umgewandelt, wobei man zur Umwandlung von PGFq^ -Verbindungen in PGE-Verbindungen bekannte Reagentien und Verfahren anwendet. Die Verbindung LXVIII wird dann hydrolysiert, wobei die Schutzgruppen R-Q entfernt v/erden und man das 8ß,12c£-PGE-1,15-lacton der -formel LXIX erhält. Zur Hydrolyse der Schutzgruppen R^₀ werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.

Die Verbindung LXIX wird dann durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe in die Verbindung LXXI überführt, wDbei man an sich bekannte Methoden zur Umwandlung von PGE-Verbindungen in die entsprechenden PGF_ß-Verbindungen anwendet. Somit verwendet- man zur Reduktion Natrium-, Kalium- oder Lithium= borhydrid und sehließt eine chromatographische Absonderung des 9ß-Hydroxy-Epimeren aus dem so erhaltenen Epimerengemisch an. Man erhält auf diese Yieise Sß,12o6~PGF_ß-1,15-lactone LXXI.

Die Verbindung LXV dient zur Herstellung der Verbindung LXXII, wobei man die C-11-Hydroxylgruppe selektiv zur Oxogruppe oxi= diert. Man verwendet Methoden, die in Schema G und bei der Umwandlung von Verbindungen XLVII in LI verwendet werden. Dann wird die Verbindung der Formel LXXII nach oben beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse von Silylgruppen in das 8ß,12c£-PGD-1,15-lacton LXXIII überführt«

Schema E zeigt ein Verfahren, nach welchem ein PGE- oder 11-

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Deoxy-PGE-Ausgangsmaterial der Formel IXXXI in PGE- oder 1 i~Deoxy~PGE-1,15-lactone .LXXXII od.er-. PGP₀₁ -, 1I-Deoxy-PGP^ -, PGF_ß- öder H-Deoxy-PGF_ß~1,15-lactone IXXXV überführt wird. ' Ferner beschreibt Schema E die Verwendung einer 8ß,12Ct-PGE- oder 11-Deoxy~8ß,12Cd-PGE-Verbindung der Formel IXXXIII zur Herstellung von 8ß,12Qi-PGE- oder 11-Deoxy-8ß,12cc~PGE~1,15-lactonen LXXXIV oder 8ß,12ot-PGPqL-, 1i-Deoxy-8ß,12C£~PGF_a-, 8ß,12oL-PGP_ß- oder 11-Deoxy-8ß,12c£-PGF_ß-1,15-lactonen LXXXVI.

Zur Umwandlung der Verbindungen LXXXI oder IXXXIII in die Verbindungen LXXXII oder LXXXIV werden die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren verwendet. Dann wird die Verbindung LXXXIV bezw. LXXXVl/^c1i^e%e^Ä^^ Carbonylgruppe und anschließende l'rennung der C-15-Epimerea hergestellt. Reduktion und Trennverfahren erfolgen nach den vorstehend, beschriebenen Methoden, vergleiche die Umwandlung XLII —> LXIV in Schema C.

Schema. P liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer PGE-artigen Verbindung XCI in das PGA-1,15-lacton XCII; das 8ß PGE-1,15-lacton/?ßiFzum 8ß, 12Ot-I¹GA-1,15-lacton XCIV umgesetzt,' das PGD-1,15-lacton XCV zum 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-1,15-lacton XCVI oder ein 8ß,12Cd-PGD- 1,15-lacton XCVII zum 9~Deoxy~9,10-didehydro~8ß,12#-PGD- 1,15-lacton XGVIII. · '

In sämtlichen Reaktionen gemäß Schema P wird die Hydroxyl= gruppe am Cyclopentanring dehydratisiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung mit αί,β-Doppelbindung gegenüber der Ketogruppe, wobei man mild^aure Bedingungen anwendet. Beispielsweise können bekannte Methoden zur Umwandlung von PGE-artigen Verbindungen in PGA-artige Verbindungen verwen det werden. Ferner können auch die verschiedenen Ausgangsmaterialien gemäß Schema P in die entsprechenden Acetate

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überführt werden (mit Acetanhydrid)j worauf an Silikageychro= matographiert wird unter Bewirkung der gewünschten Dehydratisierung.

Schema G- zeigt ein Verfahren zur Umwandlung einer PGA-Verbindung CI, einer PGB-Verbindung CII oder einer 11~Deoxy~PGE~ Verbindung 'CV bezw". deren 8ß,120--Isomeren in das entsprechende PG-1,15"lacton CVI, wobei die Cyclopentan-Ringstruktur des Ausgangsmaterials beibehalten wird. Da sämtliche Verbindungen der Formeln CI bis CV Monohydroxylverbindungen sind, erfolgt die Lactonisierung nach den obigen Verfahren ohne Verwendung selektiver BlocMerungsmittel.

Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung einer PGE¹^ -Verbindung CXI zum PGF<x~1_}11~lacton CXIX, PGE-1,11-Iacton CXXII oder PGF_ß-1,11-lacton CXXIII.

In Schema H verwendet man bei der Umwandlung dsr Verbindung CXI in die Verbindung CXIV die in Verbindung mit Schema B beschriebenen Methoden zur Umwandlung der Verbindungen XXXI in Verbindungen XXXIV. Dann wird die Verbindung CXV aus der Verbindung CXIV durch selektive Silylierung erzeugt. Dabei verwendet man die in Verbindung mit Schema C zur Umwandlung von Verbindungen XLI in Verbindungen XLII beschriebenen Verfahren.

Me Verbindung CXV wird in die Verbindung CXVI überführt, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, wobei man vorstehend beschriebene Methoden verwendet. Dann wird die Verbindung CXVI durch selektive Hydrolyse der 11-Silylgruppe in die Verbindung CXVII überführt, wobei ebenfalls die vorstehend beschriebenen Me= thoden angewandt werden, vergleiche die Umwandlung XLV —* XLVI von Schema C.

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Die Verbindung der Formel CXVII wird 1,11-lactonisiert unter Bildung der Verbindung CXVIII. Diese Lactonisierung erfolgt nach bekannten und vorstehend beschriebenen Methoden.

Sodann wird das PGi¹Ci -1,11-lacton CXIX aus der Verbindung CXVIII durch Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ hergestellt, wobei bekannte und vorstehend beschriebene Methoden angewandt werden.

•Die Verbindung CXX wird aus der Verbindung CXIX durch selektive Silylierung gewonnen. Diese selektive Silylierung an der C-15-Hydroxylgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, die in Verbindung mit Schema C bei der Umwandlung XLI —> XLII "beschrieben werden. Dann wird die Verbindung der Formel CXX in 9-Stellung zur Oxoverbindung CXXI oxidiert, wobei man bekannte Me= thoden zur Umwandlung von PGFoZ. -Verbindungen in die entsprechenden PGE-Verbindungen anwendet. Sodann wird das PGE-1,11-lacton CXXII durch Hydrolyse der Silylgruppen nach bekannten Methoden gebildet.

Schließlich werden die PGF_ß-1,11-lactone CXXIII aus den PGS-1,11-lactonen CXXII durch Reduktion der ringständigen Carbo= nylgrüppe und Trennung des dabei erhaltenen Epimerengemischs hergestellt. Dabei werden vorstehend beschriebene Methoden angewandt, das heißt die aus Schema C bekannten Methoden (siehe Umwandlung der Verbindung XLIII in die Verbindung XLIV).

Schema 3 liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 3ß,12ciL~ PGF_a-Verbindung CXXXI in ein 8ß, 12Ct-PGFet-, 8ß, 12oL-PGF_ß- oder 8ß,12oi-PGE-1,11-lacton CXXXVI.

Gemäß Schema Ί wird die Verbindung der Formel CXXXI durch

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selektive Verätherung am C-15 in die Verbindung CXXXII umgewandelt, wobei in den obigen Schemata beschriebene Met-ho= den angewandt v/erden, vergleiche die Umwandlung der Verbindungen XXXI in Verbindungen XXXIV gemäß Schema B. Dann wird die Verbindung CXXXII am C-9 selektiv silyliert unter Bildung der Verbindung CXXXIII. Diese selektive Silylierung erfolgt nach den Methoden, die in Verbindung mit Schema P am Beispiel LXIV —> LXV beschrieben wurden.

Die Verbindung der Formel CXXXIII wird sodann durch 1,11-Laeionisierung in die Verbindung CXXXIV überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren verwendet. Sodann wird die Verbindung CXXXV aus der Verbindung CXXXIV durch selektive Hydrolyse der Silylgruppe in Gegenwart der Schutzgruppe R^₀ gebildet, wobei man die in Verbindung mit Schema C beschriebenen Methoden zur Umwandlung von XLV —> XLVI anwendet.

Die Verbindung der Formal CXXXV wird dann in eine Verbindung CXXXVI umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Umwandlung von PGFq/. -Lactonen in PGE- und PGrF^- Lactone anwendet.

Schema K liefert ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung CXLI oder deren 8ß, 12od.-Isomer in das entsprechende PG-1,11-lacton CXLVIII oder dessen 8ß, 12a' -Epimer.

Das Ausgangsmaterial der Formel CXLI wird wie die Verbindung XXXV aus Schema B hergestellt, wenn M^ mit Mg identisch ist, Die 8ß, 12öl-Verbindung, worin M₁₅ gleich ist wie Mg entsprechend Formel CXLI wird in gleicher Weise wie die Verbindung XXXV aus Schema B hergestellt, wobei man ein 8ß, I2o£ -PGFo: Ausgangsmaterial entsprechend Formel XXXI verwendet.

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Ist M₁C in Formel CXLI von Schema K gleich M₇, so erhält »an die betreffende Verbindung durch selektive Silylierung, wobei man die in Schema H am Beispiel CXIX —> CXX beschriebene Methode anwendet.

Die Verbindung CXIII wird aus der Verbindung CXLI durch Si= lylierung am C-9 hergestellt, wobei bekannte Methoden zur Einführung von Silylgruppen verwendet werden. Sodann wird, die Verbindung CXLIII aus der Verbindung CXLII durch Reduktion der 11-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe gewonnen. Diese Reduktion erfolgt nach Methoden, die am Beispiel der Umwandlung von PGE-Verbindungen in die entsprechenden PGF-Ve rbi η düngen beschrieben wurden. Schließlich wird .die Verbindung der Formel CXLIV aus der Verbindung CXLIII durch Trennung des 11-Epimerengemisehs mit Hilfe einer Silikagelchromatographie hergestellt

Die Verbindung CXLIV wird dann 1,11-lactonisiert unter Bildung der Verbindung CXLV« Diese Lactonisierung erfolgt nach den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren. Die Veivbindung CXLV wird dann durch Hydrolyse der Silylgruppen in die Verbindung CXLVI umgewandelt. Ist IiLt- gleich Mg, so erfolgt die Hydrolyse selektiv nach vorstehend beschriebenen Methoden, vergleiche die Umwandlung der Verbindung XLV in die Verbindung XLVI laut Schema C. Andernfalls verwendet man allgemein bekannte Methoden zur Entfernung von Silylgruppen ohne Hydrolyse von Esterbindungen.

Sodann wird die Verbindung der Formel CXLVI, worin M^ gleich Mo ist, in die Verbindung CXLVII umgewandelt, wobei man die zur Umwandlung von PGFa. -in PGE-Verbindungen beschriebenen Verfahren an v/endet. Schließlich wird die Verbindung CXLVII in die verschiedenen PG-1,11-lactone CXLVIII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Ringumwandlungen an-

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wendet und die Schutzgruppe IL₀ nach, obigen Verfahren hydrolysiert.

Schema L liefert ein Verfahren zur Umwandlung eines PGE-1,15-lactons CLI oder dessen 8ß, 12a!. -Isomer in das entsprechende 9B-PGD- oder PGD-artige 1,15-Lacton CLVII oder dessen 8ß,12u6-Isomer.

Gemäß Schema L wird die Verbindung CLII aus der Verbindung' CLI durch. Silylierung dargestellt, wobei man bekannte und vorstehend beschriebene Methoden anwendet. Die Verbindung CLIII wird sodann aus der Verbindung CLII durch Reduktion einer ringständigen Carbonylgruppe hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden verwendet. Das auf diese Weise gebildete Epimerengemisoh wird durch Silikagelchro= matographie getrennt, wobei man die einzelnen Epimeren CLIII erhält.

Die Verbindung CLIV wird sodann aus der Verbindung CLIII erhalten, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt werden. Dann wurden die Silylgruppen selektiv gegenüber der Schutzgruppe R₁₀ hydrolysiert, wobei man wiederum die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Sodann wird die Verbindung CLV in 11-Stellung zur entsprechenden 11-Oxoverbindung oxidiert, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet, insbesondere die Reaktion XXXV —> XXXVI von Schema B.

Sodann werden die 9ß~PGD- oder PGD-artigen 1,15-iactone der Formel CLVII aus den Verbindungen CLVI durch Hydrolyse der Schutzgruppen R^₀ gebildet, wobei man bekannte und vorstehend beschriebene Methoden anwendet.

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Schema & liefert ein Verfahren zur Umwandlung von PG-I¹Q: ""^ar~ tigen Verbindungen CLXI in 9ß~PGD-1,9-lactone CLXVII.

Die Verbindung CLXI ist ebenso zugänglich wie die Verbindung XXXIV von Schema B. Sie wird durch selektive Silylierung am C-11 in die Verbindung CLXII überführt, wobei man die in Schema C beschriebenen Methoden verwendet (XLI —^ XLII).

Die Verbindung CLXII wird dann einer 9-Epimerisierung unterworfen, wobei man die PG-Fß-artige Verbindung CLXIII erhält. Diese Epimerisierung erfolgt nach einer der bekannten Metho= den. Zum Beispiel kann man die Verbindung CLXII zur 9~0xoverbindung oxidieren und dann die 9-Oxoverbindung zum ent- sprechenden 9~Hydroxy~Epimerengemisch reduzieren. Ferner k^nn man auch das Verfahren von E. J. Corey, et al., J. Chem. Soc, Chemical Communications 658 (1975) verwenden.

Die Verbindung der Formel mrd sodann 1,9~lactonisiert, wobei man die Verbindung CLXIV erhält. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren angewandt. Aus der Verbindung CLXIV wird sodann durch selektive Hydrolyse der Silylgruppen in Gegenwart der Schutzgruppen R₁₀ die Verbindung CLXV hergestellt. Dabei verwendet man die in Verbindung mit Schema C zur Umwandlung der Verbicdung XLV in die Verbindung XLVI beschriebenen Verfahren. Die Verbindung CLXVI wird sodann aus der Verbindung CLXV durch Oxidation der 11-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gewonnen. Diese Oxidation erfolgt naoh den in Schema B am Beispiel XXXV —*· XXXVI beschriebenen Methoden.

Das PGD-1,9-Lacton CLXVII wird aus der Verbindung CLXVI durch Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ gewonnen, wobei man die -vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

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Schema N beschreibt ein Verfahren zur Umwandlung eines 8ß, 9ß,12Q£-PGF-1,9-lactons CLXXI in das entsprechende 8ß,9ß, ,9-lacto.n CIXXIV.

Gemäß Schema N wird die Verbindung der Formel CLXXII aus der Verbindung CLXXI durch selektive Silylierung der C-15-Hydro= xylgruppe hergestellt. Diese selektive Silylierung erfolgt wie in Schema H am Beispiel CXIX —> CXX beschrieben. Dann wird die Verbindung CLXXIII aus der Verbindung CLXXII durch Oxidation der 1!-Hydroxylgruppe dargestellt. Diese Oxidation erfolgt analog der in Schema B beschriebenen Umwandlung XXXV —-» XXXVI. . - ·

Sodann wird aus der Verbindung CLXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppe am C-15 das 8ß_f 9ß, 12od.-PGD-1,9-lacton CLXXIV gebildet. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden zur Entfernung von Silylgruppen ohne Beschädigung von Esterbindungen .

Schema O liefert ein Verfahren, ne.chO.em ein 9-Deoxy-9.10-didehydro-PG-D-1,15-lacton CLXXVI in das "entsprechende 9-Deoxy-PGD-1,15-lacton CLXXVIII überführt wird. Anstelle eines Ausgangsmaterials der Formal CLXXVI kann man auch 9»iO-Didehydro-9-deoxy-8ß,12OC-PGD-Verbindungen verwenden zur Herstellung von 9-Deoxy-8ß, 1201-PGD-Produkten.

Das Ausgangsmaterial CLXXVI oder dessen 8ß, 120:-Isomer wird durch Dehydratisierung des entsprechenddn PGD- oder 8ß,12c6~ PGD-artigen 1,15-Lactons erzeugt. Diese Dehydratisierung erfolgt unter mild-saurer Katalyse, wobei man organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet. Die Dehydratisierung erfolgt rasch bei !Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 40 C.

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Ferner wird die Dehydratisierung bewirkt, wenn man das Vorprodukt (oder dessen 8ß,12O--Isomer) in einer Säule mit Säure-gewaschenem Silikagel stehen läßt.

Die Reaktionsfolge von Schema 0 folgt bekannten Methoden zur Umwandlung von I¹GA-Verbindungen in die entsprechenden 11-Deoxy*-PGE-Verbindungen. Demgemäß wird das Ausgangsmaterial der Formel CLXXVI einer an sich bekannten Reduktion mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumborhydrid unterworfen. Die Reaktion wird beispielsweise bei etwa -20⁰C durchgeführt und ist' gewöhnlich innerhalb weniger Minuten beendet. Sodann wird die so erhaltene Verbindung der Formel CLXXVII zum 9-Deoxy-PGD-V, 15-laeton CLXXVIII oxidiert, wobei man zu diesem £weck bekannte Oxidationsmittel verwendet, beispielsweise Jonesoder Collins-Reagens. · ' ~

Schema P liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 11ß~PGF_ß-Verbindung CLXXXIII (oder deren 8ß, 12Qi.-Isomer) in ein 9ß-PGD-I,9-lacton CLXXXVIII (bezw. das 8ß,9ß,12Ot-PGDvI,9~lactcn).

Die Verbindung CLXXXIII ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden dargestellt werden. Die Herstellung verläuft beispielsweise ausgehend von einer PGA-Verbindung CLXXXI durch 9,10-Epoxidie rung, Reduktion des Epoxids zu einem (11RS)-Hy= droxyl-Gemisch und chromatographiache Abtrennung der 11ß-Hydroxylverbindung aus dem Epimerengemisch. Dieser Reaktionsfolge, die zur Verbindung CLXXXII führt, folgt dann eine Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe unter Bildung dea Ausgangsmaterials CLXXXIII. Yiird das 8ß,12et-Isomere der Verbindung CLXXXIII gewünscht, so sind die entsprechenden Verbindungen bekannt oder können nach bekannten Methoden für Enantiomere oder 15-epi-Enantiomere von PGFp -artigen Ver-

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bindungen dargestellt werden. Methoden zur Epoxidierung, Reduktion des Epoxids und !Trennung des epimeren Alkoholgemisehs sind in der BE-PS'804 837 (Derwent Farmdoc CPI No. 22865V) beschrieben.

Die Verbindung CLXXXIII wird dann cyclo(alkylboroniert) unter Bildung der Verbindung CLXXXIV (siehe Schema B XXXI —Ϊ XXXII), Dann wird die Verbindung CLXXXIV gemäß Schema B, XXXII —> XXXIV) in die Verbindung CLXXXV überführt. Diese am C-15 selektiv geschützte Verbindung CLXXXV wird dann zur Verbindung CLXXXVI 1,9-lactonisiert, wobei man die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren anwendet. Die Verbindung CLXXXVI wird sodann in die Verbindung CLXXXVIII umgewandelt, indem man die Methoden aus Schema B zur Herstellung der Verbindung XXXVII aus der Verbindung XXXV anwendet.

Schema R liefert ein Verfahren, gemäß welchem man das 15-

Methyl-PGE₀₀ -1,11 -Iacton. CXCVI bequem aus der 15-Methyl-PGi¹^-

Verbindung CXCI herstellen kann.

Gemäß Schema R wird die Verbindung CXCII durch selektive Acy= lierung aus der Verbindung CXCI hergestellt. Diese selektive Acylierung wird erzielt, indem man ein einziges Äquivalent des Acylierungsmittels (zum Beispiel eines Acylchlorids) verwendet und die Reaktion sofort nach erfolgtem C-11-Schutz beendet. Mau verwendet allgemein beschriebene Methoden zur Einführung von Acyl-Schutzgruppen.

Sodann wird die Verbindung CXCIII aus der Verbindung CXCII durch Silylierung gebildet, wobei man bekannte Silylierungsverfahren verwendet. Sodann wird die Verbindung CXCIV aus der Verbindung CXCIII durch selektive Entfernung der Acyl-Schutzgruppe Rq dargestellt. Diese selektive Entfernung der Acyl=

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gruppe erfolgt mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumhydroxid in wässrigem Methanol wie vorstehend beschrieben.

Sodann wird die Verbindung CXCV aus der Verbindung CXCIV durch 1,11-lactonisierung hergestellt, wobei man wie vorstehend beschrieben vorgeht. Schließlich wird die Verbindung CXCVI aus der Verbindung CXCV unter Entfernung der Si= lylgruppen wie vorstehend beschrieben erzeugt.

Mit Ausnahme des Verfahrens von Schema R, gemäß welchem der Wasserstoff der ^-Hydroxylgruppe einer 15-Methyl-PG—Verbindung ersetzt wird, oder der Schemata H, J und K", nach welchen PG-artige 1,11-Lactone gebildet werden, ist die Einführung von Silylgruppen oder Schutzgruppen R.q anstelle des Ky= droxyl-Wasserstoffs am C-15 bei vielen Umwandlungen, die mit 15-Methylverbindungen vorgenommen werdän, nicht erforderlich« Ist sonit die 15-Hydrox.vlgruppe die einzige Hydroxylgruppe,

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die zu blockieren oder silylieren ist, so kann, diese Slokkierung oder Silylierung unterbleiben. Sind ein oder beide sekundäre Hydroxylgruppen am C-9 oder C-11 zusätzlich zur tertiären Hydroxylgruppe am C-15 zu blockieren oder zu sily= lieren, so muß die die Blockierung oder Silylierung bewirkende Reaktion nur so lang ausgeführt werden, bis sämtliche sekundären Hydroxylgruppen umgewandelt sind.

Wird jedoch der Wasserstoff der Hydroxylgruppe einer 15-Me= thyl-PG-artigen Verbindung durch eine Schutzgruppe R..Q ersetzt ι so wird bei der anschließenden Hydrolyse der Schutzgruppe die C-15-Hydroxylgruppe in zahlreichen Fällen epime= risiert. In diesen Fällen erfordert die Produktreinheit sodann eine (Trennung unter Verwendung einer Silikagelchfoma= tographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder anderer bekannter Techniken zur Trennung von äiastereomeren Prostaglandinverbindungen.

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Die vorliegende Erfindung befaßt sich insbesondere mit einem prostaglandinartigen 1,15-Lacton der Formel

worin Z-, Y., E₅, L- und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und

CC·

HO 0 HO

. CO CC CC

oder

HO

darstellt, wobei Rg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet.

Sämtliche dieser erfindungsgemäßen prostaglandinartigen 1,15-

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Lactone sind für die gleichen Zwecke brauchbar wie die entsprechende freie Säure. Insbesondere werden diese Prosta= glandin—1,15-lactone auf gleichem Wege wie die entsprechenden freien Säuren und für die gleichen Zwecke verabreicht in Do= sen von etwa der 5- bis 1000-fachen Menge, in welcher die entsprechende freie Säure auf gleichem Weg verabreicht wird.

Überraschenderweise zeigt bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen prostaglandinartigen 1,15-Lactone der behandelte Or= ganismus eine erhöhte Toleranz und weniger unerwünschte Nebeneffekte, die mit jeder Verabreichungsart verbunden sind. Werden beispielsweise die erfindungsgemäßen Prostaglandin-1,15-lactone intravenös verabreicht, so können höhere In= fusionsgeschwindigkeiten mit Erfolg angewandt werden, wobei unerwünschte lokale Effekte, die bei Verabreichung der entsprechenden Säure eintreten, vermindert oder aufgehoben werden.

Ferner ergeben die erfindungsgemäßen PG-I,15-lactone bei intramuskulärer Verabreichung gleichmäßigere Abgabegeschwindigkeiten von der Injektionsütelle aus und insbesondere eine langer anhaltende Abgabe als die entsprechende freie Säure. Bei diesem Verabreichungsweg zeigen die erfindingsgemäßen Prostaglandin-1,15-lactone daher eine überraschende und unerwartet verlängerte Wirkung.

Die PGA- oder 8£,12 Qf-PGA-artigen 1,15-lactone sind daher besonders nützliche Mittel zur Senkung des Blutdrucks, da sie eine länger anhaltende Wirkung und verminderte gastrointesti= nale Nebeneffekte, verglichen mit den freien Säuren, zeigen.

Die PGB- und 8ß, 12 c*.-PGB-art igen 1,15-lactone sind überraschenderweise wirksamer als die freien Säuren bei der Anwendung als Vasokonstriktoren und daher brauchbarer zur Behandlung ent-

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zündlicher und proliferativer Dermatos'en (wie z.B. Psoriasis), bei denen gewöhnlich, eine Vasodilation vorliegt. Ferner sind diese PGB-1,15-lactone und 8ß,123 -PGB-1,15~lactone überraschend besser geeignet bei topischer Anwendung auf die Na-8enschleimhaut in Form von Nasentropfen oder Aerosolen hinsichtlich der Bewirkung einer Gefäßkonstriktion und des Abschwellens der Nase. Die unerwarteten verbesserten Eigenschaften leiten sich her von der überraschend verlängerten Wirkungsdauer, der verbesserten Absorption und verbesserten lokalen und systemischen Verträglichkeit der lactone im Vergleich zu den entsprechenden freien Säuren.

Die PGD-1,15-lactone und 8ß,123 -PGD-1^5-iactone sind daher überraschenderweise bessere Mittel zur Senkung des Blutdrucks, bessere antisekretorische Mittel und Mittel zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation als die entsprechenden freien Säuren. Außerdem zeigen die lactone eine überraschend verbesserte Stabilität, sowohl als Großchemikalien wie in den fertigen pharmazeutischen Formulierungen. Bei Verabreichung in therapeutischen Dosen entwickeln diese Lactone überraschenderweise eine langer anhaltende Wirkungsdauer als die entsprechenden freien Säuren, einen verbesserten therapeutischen Index und eine geringere Häufigkeit prostaglandinabhängiger gasifointestinaler und bronchiopulmonärer Nebeneffekte wie die freien Säuren. Diese Verbindungen sind daher überraschend brauchbar als die freien Säuren zur Behandlung von Hochdruck, gastrointestinaler Hyperacidität, Magen/Darm-Geschwüren und coagulativei) Störungen des cardiovaskulärea Systems.

Die PGE-1,15-lactone, 8ß,12« -PGE-1,15-lactone, 11-Deoxy-PGE-1,15-lactone und 11-Deoxy-8ß,12« -PGE-1,15-lactone sind somit überraschenderweise brauchbarer als die freien Säuren zur Regulierung des Menstruationszyklus, da sie weniger Nebenwirkungen, längere Wirkungsdauer und verminderte Toxizität besitzen. Ins-

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besondere bewirken diese lactone die Beendigung einer Schwangerschaft bei Anwendung von Dosen, bei welchen die vom Pros ta=» glandin bewirkten gastrointestinalen und kardiovaskulärer Nebeneffekte niedriger sind als bei der freien Säure. Ferner erfordern die PGE- und 8ß, 12o(-PGE-artigen Säuren besondere Sorgfalt bei der Einhaltung von Handhabungs— und Lagerbedingungen und bei der Formulierung, damit die entsprechende Stabilität gewährleistet ist, während die erfindungsgemäße PGE-1,15-lactone oder 8ß,12of-PGE-1,15-lactone überraschenderweise stabiler sind und daher ihrer Stabilität weniger Aufmerksamkeit geschenkt werden muß. Überraschend sind diese Verbindungen auch wirksamere Konstriktoren der Schleimhautgefäße in d^r Nase, so daß sie die Nase wirksamer abschwellen als die freien Säuren. Ein besonderer Vorteil liegt darin, daß bei den Lactonen die von den dreien Säuren hervorgerufene lokale Reizung in der Nase (ζ. Β. durch Nasentropfen oder Aerosole) vermindert ist. Die Lactone sind überraschenderweise auch nüt3lich^eaü.s die freien Säuren bei der Verwendung als Bronchiendilatoren, .und sie sind besonders vorteilhaft zur Verhütung von Asthmaanfällen. Hier entwickeln sie eine verlängerte Wirkungsdauer und überraschenderweise entsteht keine Reizungides Kehlkopf^wie bei therapeutischen Dosen der entsprechenden Säuren. Der Husten, der bei therapeutischen Dosen der freien Säuren einsetzt, wird bei Verwendung der Lactone vermindert oder unterbleibt ganz. Weiterhin sind diese Lactone überraschenderweise brauchbarer als die freien Säuren zur Behandlung von Hochdruck, da sie eine unerwartet längere Wirkungsdauer haben.

Die PGF3 -1,15-lactone, 8ß, 12 o(-PGF₀^ -1,15-lactone, 11-Deoxy-PGFq/ -1,15-lactone, 11-Deoxy-8ß, 12c< -PGFtf -1,15-lactone, PGF_ß-1,15-lactone, 8ß, 120/-PGF_ß~1,15-lac tone, 1i-Deoxy-PGFß-1,15-lactone und 11-Deoxy-8ß,12$ -PGF_ß-1,15-lactone sind daher überraschenderweise brauchbarer als die entsprechenden

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ren bei Verwendung als Mittel zum Abschwellen der Nase, als Oxytocinmittel, Regulatoren des Portpflanzungszyklus von Säugetieren und Inhibitoren entzündlicher proliferativer Dermatosen (wie Psoriasis), indem sie eine längere Wirkungsdauer ausüben. Sie sind ferner überraschenderweise brauchbarer als die entsprechenden freien Säuren bei der Einleitung einer die Schwangerschaft beendenden Menstruation und zur Verhütung übermäßiger Blutungen nach der Entbindung. Überraschenderv/eise zeigen diese Verbindungen neben der verlängerten Wirkungsdauer bei therapeutischen Dosen vermindertes Auftreten von mit Prostaglandin verknüpften gastrointestinalen Nebenwirkungen, insbesondere Brechreiz, Erbrechen und Durchfall, und bei der Verwendung als Oxytocin oder anderweitigen Regulatoren des Portpflanzungszyklus bei Säugetieren eine geringere Häufigkeit cardiovaskulärer oder pul= monärer Nebeneffekte.

Die PG-P-, 11-Deoxy-PGF-, PGE- und i1-Deoxy-PGE-1,15-lactone und ihre 8ß, 12ctf -Isomeren erzeugen außerdem hyperthermische oder hypothermische Reaktionen, und dementsprechend ist es beim Beginn der Behandlung mit diesen Lactonen besonders wichtig, die Körpertemperatur zu verfolgen, wobei die Dosen so gewählt werden, daß die absolute Veränderung der Körpertemperatur gegenüber den Normalwerten weniger oder gleich 1,5bia 2 C beträgt. Die Verabreichung des lactons wird somit unterbrochen oder die Verabreichungsmenge wird gesenkt, falls übermäßge Veränderungen der Körpertemperatur auftreten.

Die vorstehend beschriebenen Lactone werden für die vorstehend beschriebenen Zwecke oral, vaginal, topisch, internasal _t interamniotisch oder parenteral verabreicht und als Tabletten, Kapseln, Nasentropfen, Aerosole, Cremes, Salben, Suppo= .sitorien oder Lösungen oder Suspensionen auf Öl- oder wässriger Basis formuliert, wie dies bei den freien Säuren und deren Alkylestern geschieht«

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In den folgenden Beispielen wurden sämtliche Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D und Ϊ-60 aufgenommen, und zwar an DeutoroChloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts). Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 21-11OB oder einem Gaschromatograph-Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden 'Trime= thyldilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule, erreicht hat.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/Cyclö= aexan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100 gemäß M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Skellysolve B (SSB) ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Unter einer Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt (das heißt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen) enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat ausgeführt.

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Die spezifischen Drehungen /c^wurden an Lösungen einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt*

Beispiel 1 PGF_2QL-1,9-lacton (Formel XXII: Z₁ «

CiB-CH=CH-(CH₂) ₅-, R₈ = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=CH-, R, und R. von L. und R₅ von M₁ = Y/asserstoff, Ry η-Butyl). Vergl. Schema A,

A. Eine Lösung von 35 mg £GF_2Q, , 39 mg Triphenylphosphin und 33 mg 2,2'-Dipyridylsulfid in 0,5 ml trockenem sauerstofffreiem Benzol wird bei 25°C 18 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann mit 25 ml Benzol verdünnt und 21-Stunden am Rückfluß erhitzt. Die dünnschichtenchromatographi sehe Analyse in 15$ Aceton und Methylenchlorid zeigt ein Gemisch aus PGFpQ/ ~1»9-lacton und -1,15-lacton im Verhältnis etwa 8 zu 1 an. Das reine Produkt wird dann aus dem Reaktionsgemisch durch Silikagelchromatographie-Trennung isoliert.

B. Bildung des PGPp₀,-1,9-lactons unter Verwendung eines 11,15-Bia-äthers als Ausgangsmaterial.

(1) Eine Lösung aus 496 mg PGF₂^-1,11-bis(Qi-äthoxyäthyl= äther) in 5 ml wasserfreiem sauerstoffreiem Xylol wird nit

—di—

33O mg 2,2'-Dipyridy.lsulfid und 393 mg Triphenylphosphin behandelt. Dieses Gemisch wird dann in Stickstoffatmosphäre bei 25⁰C 2 1/2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit 250 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol verdünnt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Xylols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen werden mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

609': 83/1277

2527673

trocknet und eingeengt.

(2) Das Rohprodukt gemäß (1) wird dann in 40 ml tetrahydro= furan und 30 ml Wasser gelöst. Dieses Gemisch wird mit 6 ml 85$ iger Phosphorsäure behandelt und in Stickstoffatmosphäre bei 40⁰G 2 1/2 Stunden gerührt. Nachdem die -ttauptmenge des Tetrahydrofurans bei vermindertem Druck entfernt wurde, wird der Rückstand mit Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbo= natlösung verdünnt und die Titelverbindung wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 50 g neutralem Silikagel chromatographiert, v/obei die Säule mit Äthylacetat/Hoxan (1:1) gepackt ist und mit reinem Äthyl= acetat eluiert wird. Dabei erhält man 500 m.g reines Produkt.' Dieses wird erneut in einer Silikagelsäule chromatographiert, die mi"7 10$ Aceton und Methylenchlorid gepackt ist, wobei man mit 10 bis 35$ Aceton in Methylenchlorid eluiert. Dabei erhält man 210 mg reines PGF₂₀, ~1,9-l&ctonj IR-Absorptionen bei 3460, 3000, 1730, 1705, 1335, 1285, 1230, 1210, 1180, 1150, 1085, 1065, 1025, 970 und 720 cm*"¹; Peaks im Massenspektrum bei 318, 300, 289, 274, 247, 229, 219 und 192»

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, durch Formel I beschriebenen PGF₂^-artigen Verbindungen anstelle des PGF₂^, , so erhält man die entsprechenden PGF₂ £~1,9~lae tone.

Beispiel 2 8ß,12Qi-PGF₂^-1,9~lacton (Formel XXIV: Y₁, M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

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Nach dein Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder Teil B wird 8ß, 12Qi-PGF₂^ oder ein 8ß, 12CL-PGF₂₀,-11,15-bis-äther in die Titelverbindung umgewandelte

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch mit den verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12Gd -PGF_2Q,.-ar tigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12Qi-PGF₂^ , so erhält man die entsprechenden 8ß,120L-PGF₂^-1,9-lactone.

Beispiel 5 PGF_2ß~1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Rg, Y., M.., L₁ und R„ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, 3Jcil A oder B, jedoch unter Verwendung von PGF_2ß oder einem PGF_2ß-11,15-bis-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3» jedoch mi*; den verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGF_2ß-artigen Ver bindungen anstelle von £GF_2ßi so erhält man die entsprechend en PGF₂ß-1,9-lactone.

Beispiel 4 8ß, 12ct ~PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXIV: Z₁, Rg, Y₁, M₁, L, und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 8ß, 12«^-PGF_2ß oder einem 8ß,12cli-PGrF_2ß-11,15~bis-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, durch Formel I umschriebenen PGF_2ß-Verbindungen anstelle des 8ß,12a-PGF_2ßS so erhält man die entsprechenden 8ß,12Oi-PGF_2ß-1,9-lactone.

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• 403·»

Beispiel 5 11 -Deoxy-PGF^ -1 ,9~lacton (Formel XXII: Z.J, Y₁, IiL, !.j und R„ wie in Beispiel 1, R₈ s Wasserstoff),
Vergl. Schema A

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder S, jedoch unter Verwendung von 11-Deoxy-PGFp^. oder einem 11- -15-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen

PGPprv -artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxyj so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy~PGF_2C£~ 1,19_lactone.

Beispiel 6 11-Deoxy-8ß, 12Of-PGF_2Q(-1,9-lacton (Formel XXIV: Z.J, Rq, Y-, M.J, L.J und R„ wie in Beispiel 5 ) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 11-DeOXy-SBj^QL-PGF₂₀/ oder einem 11-Iedy-8ß,120.-PGF₂₀,-15-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter. Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-8ß,12 Ci-PGF₂^-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß,12Ct-PGF_2ct, so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-Sßi 120> -PGF^-1,9-lactone.

Beispiel 7 11-Deoxy-PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Rg, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 5) Vergl» Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B,

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jedoch mit 11-Deoxy-PG^ oder einem 11-Deoxy~PGF_2ß-15-äther, so erhält man die Titeiverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung, der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-PGi^l _2ü-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-PGFpß, so erhält man die entsprechenden 1 1~Deoxy-PGFp_ß~1 »9~ lactone.

Beispiel 8 11~Deoxy-8ß,12Ct-PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXIV: Z.J, Eg, Y₁, HL, L-J, und E„ wie in Beispiel 5) Vergl. Schema A. " - ■ ■ ■

Wiederholt man das Verfahren von Eeispiel 1, Teil A oder B, jedoch mit 11~Deoxy-8ß, 12O£~PGF_2ß oder einem 11-Deoxy-8ß, 12Oi■ PGFpß-15-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit den verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy~8ß,12 Oi-PGFpß-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy~8ß,12CL-PGFpo, so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-8ß,12Ct-PGF_2ß~1,9-lactone.

Beispiel 9 PGDg-1,9-lacton (Formel-XXXVII: Z₁, I₁, M₁, L₁ und Hr₇ wie in Beispiel 1)

•if

Vergl. Schema B.

A. 2g PGF₂₀₆ in 15 ml Methylenchlorid werden mit 688 mg n~Butylboronsäure vermischt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei man 5 ml-Mengen Methylenchlorid zusetzt, um abgedampfte Mengen zu ersetzen. Nach 25 Minuten erfolgt Zusatz von 10 ml Dihy= dropyran und 150 mg Pyridinhydrochlorid zum Reaktionsgemisch. Nach etwa 20 Stunden ist die Verätherung beendet und das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt. Der

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Rückstand wird dann mit 30 ml Methanol und 13 ml 3n~wässri~ ger Kaliuiahydroxidlösung verdünnt. Die resultierende klare gelbe Lösung wird zwei Stunden stehengelassen und dann mit 5 ml einer 30$ igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung und 30 ml Wasser behandelt. Dann wird das Methanol bei vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand wird mit 100 ml V/asser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extra~ hiert. Die v/ässrige Phase wird mit 25 ml 2n-wässriger KaIi= umhisulfatlösung angesäuert und mit" Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 3»3 g eines Öls, das an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 75$ Äthylacetat in Hexan erhält man 2,0 g PGF₂₀,-15~(tetra= hydropyranyläther) XXXIV.

B· Eine Lösung aus 1,7 g des reaktionsprodukte von Teil A, 1_f52 g Triphenylphosphin und 1,28 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 10 ml trockenem, sauerstoffreiem Benzol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1 1 sauerstoff reiem Benzol verdünnt, worauf das Gemisch 23 Stunden unter Stick~ stoffatmosphäre am Rückfluß gekocht wird» Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch zu einem Öl eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule mit 450 g Silikagel,die mit 30$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chro= matographiert. Beim Eluieren mit 50 bis 60$ Äthylacetat in Hexan werden 1,23 g des 1,9-Lactons XXXV erhalten. Der SiIi= cagel-R_f~Wert in 50$ Äthylacetat/Hexan beträgt 0,26, IR-Absorption^en bei 3500, 2930, 2910, 1750, 1580, 1530, 1450, 1420, 1360, 1345, 1320, 1260, 1230, 1200, 1180, 1120, 1080, 1020, 990, 970, 940, 905, 870 und 815 cm"¹.

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./Ho.

C. Eine Lösung von 5₍5 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in Aceton wird auf -30⁰G abgekühlt. Dann werden 3,6 ml Jones-Reagens zugesetzt und die Lösung wird 1 Stunde bei -30⁰G gehalten. Sodann werden 6 mg Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung wird weitere 30 Minuten bei -30⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch in 600 ml Eiswasser gegossen und mit Di= äthyläther und Hexan (1:2) extrahiert. Der organische Extrakt wird dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen_} über Magnesiumsulfat getrocknet und'zu einem Öl eingeengt (5 g)· Dieses rohe Öl wird an 375 g Silikagel, welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, ehromatographiert und mit 25$ Äthylacetat und Hexan eluiert. Dabei erhält man 3,4 g der Verbindung XXXVI in Form eines farblosen Öls, Silicagel-R~ = 0,50 in Äthylacetat/Hexan/Essigsäure (35:14:1); IR-Absorptionen bei 29SO, 2910, 1750, 1450, 1360, 1340, 1260, 1230, 1200, 1180, 1130, 1080, 1020, 990 und 870 cm"¹.

D. Eine Lösung von 0,5 g des Reaktionsprodukts aus Teil C

in 25 ml eines Gemische aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) wird 1 Stunde auf 40⁰C erwärmt und dann in 100 ml kalte gesättigte Natriumchloridlösuug gegossen und dreimal mit Äthylacetat und Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit gesättigter Katriumchloridlösung und eiskalter gesättigter Katriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,37 g). Dieses rohe Öl wird dann an 20 g Silikagel Chromatographiert, welches mit 20$ Äthylacetat und Hexan gepackt ist. Beim EIu= ieren mit 40$ Äthylacetat in Hexan erhält man 0,27 g PG-D-1,9-lacton in Porm eines hellgelben Öls, Silicagel-R^ = 0,37 in 50$ Äthylacetat in Hexan, IR-Absorptionen bei 3460, 3000, 2960, 2920, 2860, 1740, 1580, 1560, 1450, 1365, 1335, 1265, 1230, 1205, 1175, 1130, 1070, 1050, 1025, 970 und 945 cm"*¹. Charak=

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teristische NMR-Absorptionen werden bei 5>40, 4,0 und 0,95 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 406, 2522 und weitere Peaks bei 388, 378, 373 und 335.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PG-D-artigen Verbindungen anstelle des PGDp, so erhält man die entsprechenden PG-D-1,9-lactone.

Beispiel 10 8β,12ο,'-ΚΚ0₂ -1,9-lacton, Vergl. Schema B

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9> jedoch unter .. Verwendung von 8ß, 12O--PGFp₀^ anstelle von PGJp₀,, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß,12Q*.~PGD-artigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12Ct-PGDp, so erhält man die entsprechenden 8ß, 12CX-PG-D-1,9-lactone.

Beispiel 11 9ß-PGD₂-1,9-lacton (Formel CLXXXVIII: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema ?.

A. Eine Lösung von 2,5 g Hß-PGF^-methylester und 0,83 g n-Butylboronsäure in 75 ml MethylenChlorid wird, am Rückfluß gekocht. Da 8 ml Methylenchlorid bei der Destillation entfernt werden, werden zusätzlich 8 ml Methylenohiorid zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 15 ml Dihydropyran und 0,2 g Pyridinhydro= chlorid zugegeben. Das Gemisch wird dann 12 Stunden gerührt, dann wird das Methylenchlorid bei vermindertem Druck abgedunstet und ein gekühltes Gemisch aus 10 ml 30$ igem V/asser-

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"^m"

peroxid und 50 ml In-Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 45 Minuten gerührt, dann wird Äthylacetat zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Produkt wird an 200 g Silikagel Chromatographiert, welches mit 50$ Äthylacetat und Skellysolve B gepackt ist, wobei man mit 50 bis 70$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Dabei erhält man 1,8 g des Methylesters der Formel CLXXXV in Form eines farblosen öls; Silicagel~R_f = 0,33 in 70$ Äthyl= acetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3500, 2980, 2900, 1740, 1460, 1440, 1320, 1200, 1130, 1110, 1090, 1080, 1020, 980 und 870 cm*"*¹.

B· 0,75 g des Methylesters von Seil A in 30 ml 3n-Natrium= hydroxidlösung und Methanol (1:1) werden 90 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch in 50 ml eiskalte 2n-Natriumbisulfatlösung eingegossen, worauf zweimal mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden mit gesättigter Natriuiuehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,70 g der freien Säure CLXXXV erhält; 3ilicagel-R_f = 0,36 im Lösungsmittelsystem AiX.

C. 1,0 g des Reaktionsprodukts von Teil B, 0,90 g Triphenyl= phosphin und 0,75 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 15 ml sauerstoffreiem Benzol werden bei Raumtemperatur über Nacht in Stickstof fatmosphäre gerührt. Dann wird das Gemisch mit 200 ml sauerstoffreiem Toluol verdünnt und die Lösung wird 3^Ü Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man ein gelbes Öl erhält. Dieses rohe gel—

609 ^;:'83/1277

-*¹*²"

be öl wird dann an 300 g Silikagel, das mit 15$ Äthylacetat und Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit 25$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 0,50 g des Lac= tons CLXXXVI in Poim eines Öls erhalten, SiIi cage 1-R^. = 0,25 und 0,32 in 25$ Äthylacetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3550, 3000, 2920, 1750, 1460, 1420, 1350, 1310, 1260, 1235, 1200, 1140, 1115, 1080, 1020, 985 und 870 cm*"¹.

D. Eine lösung von 0,45 g des Reaktionsprodukts von Seil C in 25 ml Aceton wird auf -25°C abgekühlt. Dann werden 0,50 ml Jones-Reagens zugegeben und nach 45 Minuten bei ~25%±ξ~20°0 noch 0,5 ml Isopropanol. Nach weiteren 20 Minuten v/ird das Gemisch in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,43 g der Verbindung CIXXXVII in Porm eines Öls erhält, Silicagel-R« = 0,50 in 25$ Äthylacetat in Hexan. Eine Lösung dieses Öls in 25 ml eines Gemisch aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) v/ird 90 Minuten auf 40°ΰ erwärmt, dann in 100 ml kalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit 375 ml 30$ igem Äthyl= acetat in Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses rohe Öl wird an 40 g Silikagel, welches mit 15$ Äthyl= acetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 30$ Äthylacetaü in Hexan eluiert. Dabei erhält man 0,30 g gereinigtes Produkt, das 1^5 mg farbloser nadeiförmiger Kristalle ergibt, P. 54 - 55⁰C Silicagel-R_f = 0,25 in 30$ Äthylacetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3550, 3000, 2920, 1750, 1460, 1420, 1350, 1320, 1270, 1230, 1150, 1075, 1070, 970 und 975 cm j NMR-Absorptionen bei 5,50, 5,10 und 4,15S . Das

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Massenspektrum zeigt den Stammpeak bei 334, 2173. '·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 9ß~ PGD-artigen Verbindungen anstelle des 9ß-PGD_?, so erhält man die entsprechenden 9ß-PGD -lactone.

Beispiel 12 8ß,9ß, 12Oi.-PGD₂-1,9-lacton (Formel CLXXIV: Z-, Y-, M₁, L₁ und R- wie in Beispiel 1), Vergl, Schema N

A. Eine Lösung von 0,60 g 8ß,12oi~PGF_2ß~1,9~lacton (siehe Beispiel 4) in 70 ml trockenem Aceton wird auf -20⁰C abgekühlt, dann werden 2,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von weiteren 2,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin. Nach 1 1/2 Stunden wird das Gemisch au_f -70⁰C abgekühlt und mit 150 ml gekühltem (-70⁰C) Diäthyläther versetzt. Dieses Gemisch wird dann in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegGssen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther= extrakte v/erden mit eiskalter gesättigter Natriumbicarbonat= lösung una gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den PGF_2ß~1,9-lacton-15-trimethylsilyläther CLXXII erhält.

B. Mit Collins-Reagens wird das Reaktionsprodukt von Teil A zur entsprechenden Verbindung CLXXIII oxidiert.

C. Nach ddm Verfahren von Beispiel 9, Teil D, wird das Re= aktionsprodukt von Teil B zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß,9ß,12OL-PGD-artigen Verbindungen anstelle des 8ß,9ßi12Oi-PGD₂, soerhält man die entsprechenden 8ß,9ß|12OC-PGD-1,9-lactone.

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Beispiel 13 PGP₂₀₄-1,11-lacton (Formel CXLVIIX: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1 ,

_{w m}H ,PH). Vergl. Schema K

A. Erstes Verfahren gemäß Schema K:

(1) Eine Lösung von 1 g PGD₂ (O⁰C) in 25 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 3 g Triphenylsilylchlorid bebandelt und das resultierende Gemisch wird, dann 6 Stunden bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird erneut auf O⁰C gekühlt und mit 100 ml Te= trahydrofuran von O⁰C und 40 ml Wasser von etwa 4O⁰C verdünnt. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei O⁰C gerührt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte Natriumchlorid= lösung eingegossen, mit 325 ml 1η-Natriumbisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mi·¹'- gesättigter Nat-ciumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird &n 300 g Silikagel, welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit 1O bis 20$ Äthylacetaij in Hexan eluiert. Dabei werden 2,15 g des PGD₂~9,15-bis-(triphenylsilyläthers) CXLII erhalten; IR-AbSorptionen bei 3300, 3100, 2700, 1750, 1720, 1600, 1490, 1430, 1370, 1240, 1115, 1040, 1000, 970, 740, 710 und 700 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 10,75, 7,9-7,2, 5,75-5,05 und 4,75-4,155 .

(2) Zu einer Lösung von 4,10 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (1) in 250 ml Methanol von O⁰C werden unter Rühren 3,0 g Nafriumborhydrid in 100 mg-Portionen im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Nach weiterem 15-minütigem Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis, Wasser, verdünnter Natriumbisulfatlösung und 50$ Äthylacetat in Hexan gegossen. Nach Phasentrennung

6 ü L^j >i 8 3/1277

wird die wässrige Schicht zweimal mit Äthylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an 450 g mit Säure gewaschenem Silikagel chro= matographiert. Die Säule ist mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit 20$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 2,90 g des PGi^. ~9,15-bis-(triphenylsilyläthe3s) CXLIV.

(3) Eine Lösung von 2,90 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (2), 1,10 g 2,2'-Dipyridylsulfid und 1,31gTriphenylphosphin in 40 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol wird bei 25 C in Stickstoffatmosphäre 10 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit 800 ml Xylol verdünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Xylol bei vermindertem Druck entfernt und man erhält einen dunkelroten Rückstand, der an 450 g neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule ist mit Benzol gepackt und wird mit Benaol eluiert. Dabei erhält man 2,20 g des PGF_2Cy -1.11 -lacton-9,15~bis(tri= phenylsilyläthers) CXLY; IR-Absorptionen bei 3100, 3050, 1730, 1590, 1480, 1440, 1420, 1325, 1260, 1220, 1180, 1140, 1110, 1000, 970, 905, 900, 875, 740, 710 und 700 cm"¹.·

(4) Ein Gemisch aus 2,20 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3), 100 ml Tetrahydrofuran, ÄQml Wasser und 20 ml 85$ iger Phosphorsäure wird 2 Stunden/auf 45°C erwärmt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemische bei vermindertem Druck wird Wasser zugegeben und das Produkt wird durch Extraktion mit einem 3:1/-Gemisch Äthylacetat und Hexan isoliert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsul=

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fat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 125 g neutralem Silikagel Chromatographiert, das mit 25$ Äthylace= tat in Hexan gepackt ist, wobei man mit 40 bis 70$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 615 mg der Titelverbindung erhalten, IR-Absorptionen bei 3400, 3000, 2920, 2850, 1730, 1710, 1450, 1355, 1335, 1270, 1225, 1185, 1145, 1100, 1085,

-1
1005, 965 und 705 cm <. Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 480,3073 und weitere Peaks bei 465, 409, 390, 375, 319 und 199.

B. Zweites Verfahren gemäß Schema K:

(1) Nach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil A, wird in den PGP₂ . -15-(tetrahydropyranyläther) überführt.

(2) 2 g PGIp₀J~15~(tetrahydropyranyläther) in 75 ml Aceton

werden auf ~45^CC abgekühlt und dann mit 1,2 ml Jones-Reagens behandelt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei -35 bis -45⁰C gerührt und dann mit 0,5 ml Isopropanol behandelt. Dann wird noch weitere 15 Minuten gerührt. Das resultierende Gemisch wird in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Diäthyl= äther eingegossen, letzteres wird iiit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der auf diese Weise erhaltene rohe PGD₂-I5-(tetrahydropyranyläther) (1,8) wird an 360 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 45$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 800 mg der reinen Verbindung erhalten.

(3) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A, (1) wird das Reaktionsprodukt gemäß vorstehendem Teil (2) am C-9 äi= lyliert, wobei man den PGDp-15~(tetrahydropyranyläther)~ 9-(triphenylsilyläther) erhält.

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(4) Nach, der Vorschrift von Beispiel 13» Teil A (2) wird das Reaktionsprodukt gemäß vorstehendem Teil (3) reduziert und chromatographiert, wobei man die Verbindung der Formel CXLIY erhält.

(5) Nach der Yorschrift von Beispiel 131 Teil A (3) wird das Reaktionsprodukt von vorstehendem Teil (4) lactonisiert, wobei man den PGFp₀ -ijH-lacton-ISJ-itetrahydropyranylätherl-g-

(triphenylsilyläther) erhält,

(6) Das Reaktionsprodukt von Teil (5) wird in 25 ml Tetrahy= drofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetra-n-butylammonium= fluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 65°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende Gemisch v/ird bei vermindertem Druck eingeengt, mit gesättigter Natriumchiοridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird sit 2m-wässriger Kaliumbisulfat lösung und gesättiger Natrium= Chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet-Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man det PGi^ct "*

1s11-lacton-15(tetrahydropyranyläther)·

(7) Nach der Yorschrift von Beispiel 13, Teil A (4) wird das Eeaktionsprodukt von vorstehendem Teil (6) durch Hydrolyse in die Titelverbitidung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch un«er Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen artigen Verbindungen anstelle des PGF₂₀, » ^{so ertläl}'^{fe mari} entsprechenden PGF₀^ ~1,11-lactone.

Beispiel 14 8ß,12Q[-PGF₂₀-1,11-lacton (Formel CXXXVI , j Y , HL, L. und R₇ wie in Beispiel 1),

^W1

H OH). Vergl. Schemata <L und K 609 8 83/1277

Α· Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13> Teil A unter Verwendung von 8ß,123 -PGD₂ anstelle von PGD₂, so.erhält man die Titelverbindung.

B· Verfahren nach Schema CE:

(1) Nach dem Verfahren von Beispiel 9» Teil A wird 8ß,12qf ~ PGP₂^ in den 8ß,12tf -PGF_2o( -15-(tetrahydropyranyläther) CXXXII überführt.

(2) Nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) am C-9 selektiv silyliert.

(3) Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird das Reaktionsprodukt von Teil (2) 1,11-lactonisiert, wobei man die Verbindung der Formel CXXXIV erhält.

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (6) wircl das Reaktionsprodukt aus obigem Teil (3) am C-9 selektiv hydroly= sicrt, wobei man den Sß,12<*-PGF₂₀--1,11-lacton~15-(t^trahy= dropyranyläther) CXXXV erhält.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird bei Einsatz des Reaktionsprodukts gemäß obigem Teil (4) die Titelverbindung erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12Gi-PGF₀,- -artigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12 <^~PGF₂, , so erhält man die entsprechende^ 8ß,12qf-PGF₀^ -1,11-lactone.

Beispiel 15 PGE₂-I,11-lacton (Formel CXXII: Z₁, Y₁ M₁, L₁ und R~ wie in Beispiel 1) Vergl. Schemata H oder K.

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A. Nach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil C, wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 13, Teil B (6) zum PGE-1,11~lacton CXXI oxidiert.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15» jedoch unter Verwendung der verschiedenen PG-F₂ ,-artigen 1,11-Lacton -15-(tetrahydropyranylather), die den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 13 beschriebenen JPGF₂^-artigen 1,11-lactonen entsprechen, so erhält man die entsprechenden PGEp-I,11-lactone.

Beispiel 16 8ß,12tf -PGEp_-1,11-Iacton. (Formel CXXXVI: Ζ.., X-, HL, I^ und R₇ wie in Beispiel 1,

W₁ -

H OH). Vergl. Schemata Z und K

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil G wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel H, Teil B (4) in den 8ß,12cy~ ,- 1,11-lacton-15-(tetrahydropyranyläther) überfährt«

Β· Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird das . Reaktionsprodukt gemäß Teil A in die Titelverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung der verschiedenen PGF^ -artigen 1₅11-Lacton .-15-(te= trahydropyranyläther) CXXXV anstelle des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 14, Teil B, (4), so erhält man die entsprechenden 8ß,1201-PGE-1,11-lactone.

Beispiel 17 PGF_ofi~1,11-Iacton (Formel CXXIIIi Z₁, Y₁, M-, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl· Schemata H und K

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13» Teil B (4), jedoch unter Verwendung des Reaktionsprodukts von Beispiel 15, so erhält man die Titelvcrbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 15 beschriebenen PGE-artigen 1,11-Xactone anstelle des PGE₂-I,11-lactons, so erhält man die entsprechenden PGF„-1,11-lactone.

Beispiel 18 8ß, 12o{ -PGF_2ß (Formel CXXXVI: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und Rrj wie in Beispiel 1,W₁ «

H OH). Vergl. Schemata JE und K.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, Teil B (4), jedoch unter Verwendung des Reaktionsprodukts von BeispieXT6y so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 16 beschriebenen 8ß,12O( -PGE-artigen 1,11-Lactone anstelle des 8.6,12c*- PGEp, so erhält man die entsprechenden 8ß, 12Qf -PGJ?_ß-1,11-lactone. ._ _^ ""

Beispiel 19 15-Methyl~PGF_2o('~1,11-lacton (Formel CXGVi: Z₁, Y₁, L.. und R„ wie in Beispiel 1, R^ von M₁₁ ss Methyl). Vergl. Schema R.

A· 15-Methy1-PGP₂₀I wird mit 1 Äquivalent p-Phenylbenzoylchlo= rid umgesetzt. Die Reaktion wird durch SiIikagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt, und nach beendeter Acylierung am C-11 wird die Umsetzung beendet und die Verbindung CXCII isoliert.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) verwendet

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man t-Butyldimethylsilylchlorid zur Umwandlung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in das 9,15-Bis~(t~butyldimethylsilyl)-derivat CXCIII.

C. Das Reaktionsprodukt von Teil B wird mit Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol deacyliert. Dabei erhält man die reine Verbindung der Formel CXCIY.

D. Nach der Vorschrift von Beispiel 1A wird das Reaktionspro= dukt gemäß Teil C 1,11-lactonisiert, wobei man die Verbindung

CXCV erhält. - ■

E. Die Verbindung CXCV wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 13t Teil A (4) hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel .1 umschriebenen 15-Methyl-PG-Ροζν-artigen Verbindungen anstelle von 15-Methyl-PG-F - so erhält man die entsprechenden 15-Methyl-PGA-1,1 "•-lactone.

Beispiel 20 PGF₃^~1,15-lacton (8tf,12ß~Isomer der Formel LXIV: Z₁, Y₁, Rt, L...und P«, wie in Beispiel 1) Vergl. Schema B.

A. iSine Lösung von 5,5 g ^PGF2ci ^{und 1}^' g n-Butylboronsäure in 150 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Bann wird etwa die Hälfte des Methylenchloride bei Uo rm al -druck abdestilliert und weiteres MethylenChlorid wird sugegeben_$ um das Volumen von 150 ml zu ergänzen^ Diese Destillation und Ersatz des Methylenchlorids werden dreimal wiederholt, dann wird sämtliches Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt» Dabei erhält man das Rohprodukt der Formel LXII₉

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Β· Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 180 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol gelöst und mit 5,128 g 2,2'-Dipyridyldisulfid behandelt, dann werden 6,27 g Triphenyl= phosphin zugegeben. Nach 18 Stunden bei 25⁰G in Stickstoffatmosphäre wird die Lösung mit 300 ml sauerstoffreiem Xylol verdünnt und anschließend im Verlauf von 10 Stunden unter kräftigem Rühren in 3,2 1 unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß kochendes Xylol eingetropft. Nach beendeter Zugabe werden 100 ml Xylol abdestilliert und die Lösung wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abigekühlt und das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man die Verbindung 5XIII erhält.

C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird in 500 ml Tetra= ■ hydrofuran aufgenommen und mit -10 ml 30$ igem Wasserstoffperoxid und 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Dieses Gemisch wird dann 30 Minuten bei 35⁰C kräftig gerührt und danach bsi vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumchloridlösuug und Äthyl= acetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1n-wässriger Kaiiumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumehloridlosung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat erhält mänTlre4iiL_2ntfernen des Lösungsmittels ein viskoses gelbes Öl, das an 500 gewaschenem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit 25$ Äthylacetat in Hexan gepackt und mit 50$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Die Titelverbindung wird dann aus 40 ml Diäthyläther und Hexan (1:1) kristallisiert, dabei werden 1,559 g Ausbeute erhalten, F. 110-111⁰C₅ ..IR-Absorptionen bei 3500, 3370, 3290, 3010, 1700, 1320, 1310, 1290, 126θ7νΐθ5>, 970 und 730 cm~¹; NMR-Absorptionen bei 6,00-5,75, 5>75~4,95, 4»30-3,85 und 2,658 . Stamm-Peak im Massenspektrum bei

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480,3102 und weitere Peaks bei 465, 436₅ 409, 390, 380, 364, 238 und 217.

Wiederholt man das Verfahren τοη Beispiel 20, jedoch unter Verwendung der verschiedenen., von Formel 1 umschriebenen artigen Verbindungen anstelle des PGF₂₀/ » ^s0 erhält man die entsprechenden PGF^ -1,15-lactone«

Beispiel 21 8ß, 12tf-PGF₂^ -1,15-lacton,, vergl. Schema D

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 8ß₅12$-PG-F^ anstelle τοη PGF₂₀J₅ so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, vor Formel I umschriebenen 8ß, 12Oi-PGFof-artigen Verbindungen anstelle des 8ß,12Q( ~PGP_2dC , so erhält man die entsprechender.» 8ß, 12oi — PGFcf -1,15-lactone.

Beispiel 22 PGEg.-1i15-lacton, (Formell: Z., Rq, Y^₁ Rj-, L^ und Rj wie in Beispiel 1), vergl« Schema C

A. Eine lösung von 1,7 g PGF₂^-1,15-lac ton. XIVIII in 45 ml

wasserfreiem Aceton v/ird unter Stickstoff auf -45 bis -4O⁰C abgekühlt. Diese Lösung wird dann mit 4,5 ml Trimetnylsilyl= diäthylamin behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei -45 bis -40⁰C Z Stunden gerührt, dann auf -78⁰C abgekühlt, mit 150 ml vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und in ein Gemisch aus Eis und gesättigter Hatriumcnloridlösung gegossen. Nach der Extraktion mit Hexan werden die vereinigten organischen Phasen mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

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Dabei erhält man 1,47 g der 11-Trimethylsilylverbindung XLIX.

B. Collins-Reagens wird zubereitet, indem man 2,45 g &rokkenes Chromtrioxid zu einer kalten (O⁰C) Lösung aus 3,99 ml wasserfreiem Pyridin und 120 ml Methylenchlorid unter Rühren zugibt. Die resultierende, dunkel gefärbte Lösung wird dann 1 Stunde bei 25⁰C gerührt und anschließend auf O⁰C abgekühlt. Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 6 ml Me= thylenchlorid wird auf/einmal zu dem kräftig gerührten Collins-Reagens zugegeben. Das Eisbad wird sodannjentfernt und das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf eine Säule gegossen, welche 150 g neutrales Silikagel enthält. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert, dabei werden 1,357 g PGEp-1,15~lacton~11-trimethylsilyläther erhalten.

Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird dann in 150 ml Mevha= nol gelöst, mit 60 ml wässriger 2,5$ iger Zitronensäurelösung verdünnt und 30 Minuten bei 25°^G gerührt. Nach dem Abdunsten von etwa der Hälfte des Methanols bei vermindertem Druck wird die restliche Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriurnehloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wird aus Diäthyläther und Hexan kristallisiert, dabei erhält man 6,08 g der Titelverbindung.

7/iederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 2^ beschriebenen PGJ?ςχ-artigen 1,15-Lactone anstelle des PGF₂^- 1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden PGE-1,15-lactone.

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Ie einem Alternatiwerfahren. werden die Titelverbindung von
Beispiel 22 oder die verschiedenen Verbindungen gemäß vorstehendem Absatz direkt durch Lactonisierung von PG-Ep oder einer PGE-artigen Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A gebildet.

Beispiel 23 8ß,12c* -PGE₂-I,15-lacton (Formel IXIX: Z₁ Y-, R₁-! L.. ^und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schemata D oder F.

A. Verfahren gemäß Schema D:

(1) Nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A wird 8ß,12Of-PGF₃₀/M, 15-lacton (siehe Beispiel 20) selektiv am C~9 sily=
liert.

(2) Nach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) in den entsprechendem Π—Tetra=
hydropyranyläther der Formel LXYI überführt.

(3) Nach dem Verfahren von Beispiel 13, Teil B (6) wird das
Reaktionsprodukt gemäß Teil (2) selektiv am C-9 (SiIylather)
hydrolysiert, wobei man den PGF_2Cy-1,15-lactcn-H-(tetrahydro pyranyläther) DCVII erhält.

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil C wird das P.eaktionsprodukt gemäß Teil (3) in das entsprechende PGSp-I,11-lacton'LXVIII überführt.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil I) wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (4) zur Titelverbindung hydrolysiert»

E. Gegebenenfalls kann die Titelverbindung durch Lactonisierung von 8ß„i2<X -PGE₂ nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A hergestellt v/erden.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 23» jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 21 beschriebenen 8ß, 12Of-PGP(^ -artigen 1,15-Lactone oder der von Formel I umschriebenen 8ß,12Oi -PGE-artigen Verbindungen anstelle von 8ß,12o(-PGF_2o(-1,15-lacton oder 8ß, 120(-PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12Pf-PGE-1,15-lactone.

Beispiel 24 PGF_2ß~1,15~laeton (Formel IXXXV: Zy Rg, Yi, Rc, I.. und R„ wie in Beispiel 1), vergl. Schemata T) oder E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13» Teil A (2) wird das Reaktionsprodukt von Beispiel 22 reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt*man das Verfahren von Beispiel 24, jedoch unter Verwendung der verschiedenen im Anschluß an Beispiel 22 beschriebenen PGE-artigen 1,15-Laetone anstelle des PGEp-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden PGFq-1,15-lactone.

Beispiel 25 8ß,I2<tf -PGF^-I,15-laeton (Formel LXXXVI:

Zy Rg, Y.J, Rf-, L^ und R„ wie in Beispiel 1), verglt Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 8ß,12</-PGE₂-I,15-lacton reduziert und chromatographiert, wobei man' die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 25, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 23 beschriebenen 8ß,12Of-PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 8ß,12d -PGE₂-I,15-lactons, so erhält man die entsprechenden

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Beispiel 26 11~Deoxy-PGE - 1,15-lacton (Formel CV:

Z₁, Y₁, M^, E₁ und R„ wie in Beispiel 1), vergl. Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird 11-Deoxy-PGE₂ lactonisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-PGE -artigen.Verbindungen anstelle von 11-Deoxy-PGEp, so erhält man die entsprechenden 11~Deoxy-PGE~1,15-laetone.

Beispiel 27 11-Deoxy-8ß,12et-₂ vergl· Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird 11 -Deoxy-8ß, lactonisiert, wobei man die Titelverbindung erhält

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, je&och unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-Sß,12a -PGE-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß,12Ctf -PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8fi,12<*~11-Deoxy-PGE-1,15-lactone.

Beispiel-28 11-Deoxy-PGF_2j^ - oder 11-Deoxy-PGF_2ß (Formel . IXXXV: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, R₈ = Wasserstoff)
vergl· Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 11-Deoxy-PGE₂-I,15-lacton reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 271 jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26

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beschriebenen 11-Deoxy-PGE-artigen 1,15-Laetone anstelle des 11~Deoxy-PGEp-1,15-lactons,so erhält man die entsprechenden 11~Deoxy-PGE~1,15-lactone.

Beispiel 29 11-Deoxy-8ß, 12o/-PGF_2(y - oder 11-Deoxy-8ß,

PGF_2ß (Formel LXXXVI: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, Rg = Wasserstoff), vergl. Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 11-Deoxy-8ß,12Oi-PGE₂ reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindungen erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 29, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 27 beschriebenen 8ß,12°f -PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 8ß, 12O(-PGE₂-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden PGE-1,15-lactone.

Beispiel 30 PGA₉-I,15-laeton (Formel XCII: Z₁, Y₁, R_c, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema F oder G.

A. Verfahren gemäß Schema F:

(1) PGE₂-I,15-lacton wird in Pyridin gelöst, mit 1 Äquivalent Acetanhydrid versetzt und 3 Stunden bei 25⁰C stehengelassen. Dabei entsteht das PGE₂-1,15-lacton-H-acetat. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten werden 20 ml Methanol zugetropft. Dann läßt man das Eisbad schmelzen und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach weiteren 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Diäthyläther, Wasser und 70 ml 2n~ wässriger Kaliumbisulfatlösung gegossen. Dieses Gemisch wird sorgfältig mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte

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-43© · "

werden nit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

(2) Das Rohprodukt gemäß Teil (1) wird dann an 100 g neutralem Silikagel chromatographiert. Die Säule wird mit 15$ Äthylacetat in Hexan gepackt und eluiert, wobei man 46 mg der Titelverbindung erhält. Dieses Material kristallisiert beim Stehen, die Umkristallisierung erfolgt aus Diäthyläther und Hexan, P. 60 - 61,5⁰C; NMR-Absorptionen bei 7,50-7,33 und 6,27 bis 6,065 · Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 316,2074 und weitere Peaks bei 298, 288, 259, 229 und 198. IR-Abs ,orptionen bei 3010, 1715, 1705, 1580, 1355, 1345, 1325, 1245, 1170, 1U5, 1140, 1035 und 970 cm"*¹.

B. Die· Titelverbindung kann auoh aus PGrA₂ durch direkte Lac~ tonlsierung nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A hergestellt werden.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 30, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26 beschriebenen PG-E-artigen 1,5-lactone oder der von Formel . .1 umschriebenen PGA-artigen Verbindungen, so erhält man die ent sprechenden PGA-1,15-lactone.

Beispiel 31 8ß,12#-PGA₂-I,15-lacton (Formel XCIV: Z₁, Y₁, Rc, L₁ und R^ wie in Beispiel 1), verglt Schema P oder G·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 30, Teil A oder B, so werden 8ß,12«-PGE₃-I,15-lacton bezw. 8ß,120(-PGA₂ in die Titelverbindung überführt.

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•/fa*.

Wiederholt man da3 Verfahren von Beispiel 31» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 27 beschriebenen 8ß,12ct-PGE-artigen 1,15-lactone oder der von Formel I umschriebenen PGA-artigen Verbindungen anstelle von 8ß,12C* -PGEg-ijiS-lacton oder 8ß,12Of-PGA₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12 tf -PGA-1,15-lactone.

Beispiel 32 PGB₂-I,15-lacton (Formel CVI: Z₁, Y₁, Rc, L₁ und R₁, wie in Beispiel 1), vergl. Schema G. . ■

0,334 g PGB₂, 5 ml trockenes, sauerstoffreies Xylol, 0,393 g Triphenylphosphin und 0,33 g 2,2^I-Dipyridyldisulfid werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 250 ml trockenem sauerstoff reiem Xylol verdünnt und die lösung wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 40⁰C eingeengt, um das Xylol zu entfernen. Der Rückstand wird an einer trocken gepackten Säule aus 100 g Silikagel und 20 ml Diäthyläther chromatographiert. Die Säule wird mit 60$ Diäthyläther in Hexan elüiert, dabei erhält man 200 mg PGB₂-I,15-lacton, SiIi= cagel~R_f = 0,37 in Diäthyläther und Hexan (1:1). Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 316,2021 und weitere Peaks bei 298, 288, 269 und 217; charakteristische UMR-AbSorptionen bei 5,97-6,80, 5,07-5,70 und 2,83-3,12ß ; UV-Absorption bei 277 mP (£ = 16800).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 32, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGB-artigen Verbindungen anstelle von PGB₂, so erhält man die entsprechenden PGB-1,15-lactone.

Beispiel 33 PGD₂-I,15-lacton, vergl. Schema C.

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A. Mit PGF^-1,15-lacton als Ausgangsmaterial arbeitendes Verfahren: ·

(1) Zu einer Lösung von 1,0 g PGFof -1,15-lacton und 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid von O⁰C wird bei O⁰C unter Rühren eine Lösung von 474 mg t-Butyldimethylsilylchlorid und 428 mg Imidazol in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei O⁰C unter Stickstoff 1 Stunde gerührt, dann in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, kalter wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an 140 g neutralem Silikagel chromatographiert, wobei die Säule mit 5$ Ä-'ihylacetat in Hexan gepackt ist und man mit 20$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei v/erden 1,10 g PGF₂^-1,15-lacton-11-(t-butyldimethyl3ilyläther) er

halten; IR-Absorptionen bei 3500, 1730, 1460, 1240, 1125, 1110, 1040, 1005, 975, 880, 854, 840 und 780 cm"¹; NMR-Ab Sorptionen bei 5,90-4,95, 4,25-3,75, 3,70 und 0,85$ .

(2) Eine Lösung von 1,05 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (1), 5 ml frisch destillier«em Dihydropyran und 50 mg Pyridin= hydrochlorid in 25 ifll wasserfreiem Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dannwird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Natriumbicarbonat und Wasser gegossen und sorgfältig mit Hexan extrahiert, Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchle= ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,4g Produkt erhält, das an 140 g neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule ist mit 5$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit 105« Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 1,16 g

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silyläther) erhalten; IR-Absorptionen bei 1740, 1460, 1350, 1240, 1140, 1120, IO4O, 1020, 990, 975, 860, 840 und 780 cm*"¹; NMR-Absorptionen bei 5,95-5,0, 4,75r4,50, 4,30-3,25 und 0.83&

(3) Zu einer Lösung von 1,17 g des Keatkionsprodukts gemäß Teil (2) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 25°C in Stickstoffatmosphäre 22 ml einer 0,3m~Lösung von Tetra-nbutyl-ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei 25⁰C gerührt und anschließend in ein Gemisch aus Eis, Wasser, Natriumbicarbonat und Hexan gegossen. Das resultierende Gemisch wird sorgfältig mit Hexan extrahiert und die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (1,1 g) wird ohne weitere Reinigung verwendet. 75 mg dieses Rohprodukts jedoch werden an 15 g neutralem Silikagel,welches mit -10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, Chromatographiert und mit 10$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 16 mg reinen KrF₂₀^-1,15~lacton~9~(tetrahydropyranylather), IR-Absorptionen bei 3500, 1730, 1440, 1340, 1240, 1200, 1160, II4O, 1120, 1030, 1040, 1020, 990, 970, 920, 870, 815 und 735 cm*"¹; NMR-Absorptionen bei 6,0-5,0, 5,75-5,0, 4,35-3,30, und 2,35&

(4) Eine Lösung von 920 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3) in 30 ml Aceton wird auf -20 bis -30⁰C abgekühlt. Zu diesem abgekühlten Gemisch werden dann 0,8 ml des Jones-Reagens zugetropft. Nach 75 Minuten bei -20 bis --3O⁰C werden 0,5 ml Isopropylalkohol zugegeben, um überschüssiges Oxidationsmittel zu zerstören. Nach weiterem 10-minütigem Rühren bei -25⁰C wird das Gemisch mit 4OO ml Wasser verdünnt und sorgfältig mit einem 4!1-Gemisch aus Hexan und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, eis-

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kalter wässriger Natriumbisulfatlüsung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dieses Rohprodukt (900 mg) wird dann an 140 g neutralem Silikagel, welches mit 5$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 20$ Äthylacetat in. Hexan eluiert. Dabei werden 750 mg PG-D₂-1,15-lacton-9-(tetrahydropyranyläther) erhalten, IR-Absorptionen bei 1745, 1460, 1440, 1370, 1340, 1240, 1200, 1160, 1140, 1120, 1080, 1040, 1020, 995, 980, 920, 870, 815 und 735 cm*"¹; NMR-Absorptionen bei 5,90-5,0 und 4,80-3,40£ .

(5) Ein Gemisch aus 700 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil (4), 33 ml Tetrahydrofuran, 33 ml V/asser und 66 ml Essigsäure wird 3 Stunden auf 4O⁰C erwärmt. Dann wird unterhalb Raumtemperatur abgekühlt und in ein 1:1-Gemisch aus gesättigter NatriumchJ.oridlösung und Wasser gegossen» das sorgfältig mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit wässriger Natriumbicar= bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Diäthyläther/Hexan-Gemischen kristallisiert, wobei man 243 mg ilrflitelverbindung vom F. 93 - 94⁰G erhält: IR-Absorptionen bei 3470, 3020, 1735, 1725, 1245, 1225, 1160, 1145, 1045, 1025, 96O und 917 cm*"¹* NMR-Absorptionen bei 5,95-5,35, 5,4-4,95, 4,65-4,30 und 2,45£ . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 406,2574 und weitere Peaks bei 391, 388, 373, 335, 316, 290 und 279.

B. Verwendung von PGP₂₀^ als Ausgangsmaterial:

(1) PGP₂Cy wird selektiv am C-11 und C-15 silyliert, wobei man die Verbindung XLII erhält, am C-9 veräthert unter Bildung der Verbindung XLV und selektiv am C-11 und C-15 de= silyliert, wobei die Verbindung XLVI gebildet wird· Hierzu wendet man die Verfahren gemäß Beispiel 33, Teil A" (1), (2)

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und (3) an.

(2) Das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A 1,15~lactonisiert, wobei man den PGF₂₀.--1,15-1 acton~9~(tetrahydropyranyläther) XLVII erhält.

(3) Das Reaktionsprodukt aus Teil (2) wird am C-11 zum Keton oxidiert und am C-9 hydrolysiert, wobei man der Vorschrift von Beispiel 331 Teil A (4) und (5) folgt und (die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 33» Teil A oder B, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 20 beschriebenen PGF₀^ -artigen-1,15-lactone oder der von Formel I umschriebenen PGF₀^ "artigen Verbindungen anstelle von ^GrFp₀, -1115-lacton oder ^i¹OcX ' ^{a0 ern}ält ^maa entsprechenden PGD-1,15-lactone

Beispiel 34 8ß,12tf -PGDg-I,15-lacton (Formel IXXIII: Z₁, Y₁, Rc, L₁ und R wie in Beispiel 1), vergl. Schema D.

8ß,12^ -PGF_2et -1,15-lacton (siehe Beispiel 21) wird nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A selektiv am C-9 silyliert, wobei man die Verbindung LXV erhält.

B. Diese Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B am C-11 oxidiert, wobei man den PGD-artigen 9-Silyläther LXXII erhält.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil C wird das Reaktionsprodukt au3 Teil B hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 34, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 21 beschriebenen 8ß, 12Oi -PGFof -artigen 1,15-Lactone, so erhält

man die entsprechenden 8ß,12o< -PGP₀₄ -1,15-lactone.

Beispiel 35 9ß~PGD₂-1,15-lacton (Pormel CLVII: Zj, Y₁, Rc, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema L.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 12., Teil A wird PGE₂-I,15-Aacton am C-11 silyliert, wobei man die Verbindung CLII erhält .

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 13| Teil B (4) wird das Reaktionsprodukt aus Teil A am C-9 reduziert und ehromatographiert, wobei man eine 9ß-Hydroxy-Verbindung der Formel CLIII erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 33, Teil A, (2) bis (5) wird das Reakticmsprodukt aus Teil B am C-9 veräthert, wobei man die Verbindung CLIV erhält, dann am C-11 selektiv hydrolysiert unter Bildung der Verbindung CLV, am C-11 oxidiert unter Bildung der Verbindung CLVI und am C-9 hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35» jedoch mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 22 beschriebenen PGE-artigen 1,15-Lactonen anstelle von PGE₂-I,15-lacton, so erhält man die entsprechenden 9ß~PGD-1,15-lactone.

Beispiel 36 8ß,9ßi12Q' -PGD₂-1,15-lacton, vergl. Schema L.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35, jedoch unter Verwendung von 8ß,12o(-PGE₂-1,15-lacton (siehe Beispiel 23)i anstelle des PGE₂-I,15-lactons, so erhält man die Titelver-

anstelle des 80,12CPGP (Entfernung von Silyl)

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bindung. ■"·...·'.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 36, jedoch mit den Verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 23 beschriebenen 8ß,12of-PGE-artigen 1,15-Lactonen, anstelle des 8ß, 12c/-PGE₂ 1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 8ß,9ß,12<* PGD-1,15-lactone.

Beispiel 37 9-Deoxy-9i10~didehydro~PGD₂~1,15-lacton iFoimel XCVI; Z₁₁ γ- , R_, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
vergl. Schema F· . .

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 wird PGD₂-I_f15-lacton dehydratisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 37i jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 33 erwähnten PGD-artigen 1,15-Iactone oder der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 9»10~Didehydro~9~deoxy-PGI)-artigen Verbindungen, so werden die entsprechenden 9-Deoxy-9,10-di= dehydro-PGD-1,15-lactone erhalten.

Beispiel 33 9-Deoxy-9,10-didehydro-8ß,12o(-₂

(Formel XCVIII: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
vergl. Schema F.

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 wird 3ß,12ctf -PGD₂-1,15-lacton dehydratisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 38, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 34 beschriebenen 8ß,12W -PGD-artigen Verbindungen oder der von For-

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mel .1 umschriebenen 9-Deoxy-9, 10-didefaydro-8ß, 12¹V -PGD~artigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden. 9~Deoxy-9,10-didehydro-8ß, 12tf -PGE-1,15-lactoiie.

Beispiel 39 9-DeOXy-PGD₂-IjIS-IaCtOn (Formel CLXXVIII: Zy y^, Rj-, L₁ und Hj wie in Beispiel 1), vergl· Schema O.

A. Zu einer Lösung von g-Deoxy-giiO-didehydro-PGDp-i,15-lacton in Methanol von -25°C wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und Methanol zugegeben. Dieses Gemisch wird bei -20⁰C 20 Minuten gerührt, dann wird eine kleine Menge Essigsäure vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wird eingeengt und weiteres Wasser wird zugesetzt, dann wird der pH-Wert des Gemischs mit Zitronensäure auf 3 eingestellt. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter NatrJumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 9- -PGF^ -1,15-lacton CLXXTVII erhält.

B. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in Aceton von -20⁰C wird unter Rohren im Verlauf von einer Mi-

tropfenweise
nute das Jones-Reagens /zugegeben. Das resultierende Gemisch wird weitere 20 Minuten bei -2O⁰C gerührt, dann wird wenig Isopropanol augegeben. Sodann wird noch etwa 10 Minuten bei -20⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, der resultierende Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die/xitelverbindung erhält«

von/

Wiederholt man das Verfahren Beispiel 39, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel CLXXVI umschriebenen 9„Deoxy-9,10-didehydro-PGD-artigen 1,15-Lactone, anstelle

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des 9-Deoxy-9»10~aidehydro-PGD₂-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy-PGD-1,15-lactone.

Beispiel 40 9-Deoxy-8ß,12« -PGD₂-I,I5~lacton (Formel CVl/

j, R₅, Lj, R₇ wie in Beispiel 1),

vergl. Schema G.
Nach der Vorschrift von Beispiel 39 wird 9-Deoxy-9,10-di= dehydro-8ß,12o(-PGDg-1,15-lacton in die Titelverbindung rimgewandelt. .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 40, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 39 beschriebenen 9~Deoxy~9,I0-didehydro-8ß,12c*-PGD-artigen 1,15-Lactone, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy~8ß, -I,15-lactone. . .

Beispiel. 41 cis-4,5-Didehyddro-PGP₁ -1,9-

(Formel XXII: Z₁ = eiS-CH₂-CH=CH-₂₂ Rq, Y-, Mj, Lj und R₇ wie in Beispiel 1), vergl· Schema A.

130 mg cis-4,5-Didehydro-PGF_1ct werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A lactonisiert, wobei man 40 mg der Titelverbindung vom F. 83 - 85⁰C erhält; NMR-Absorptionen bei 7,80-7,42, 5,68-5,08, 4,28-3,52 und 3,33-0,65$.

Beispiel 42 15-epi-15-Methyl-13,H~dihydro-PGF_2oi-

1,9-lacton oder i5-epi"15-Methyl-13,14-dihydro-PGF^ -1,9-laeton.

1,17 g 15-Methyl-PGF_2C^-1,9-lacton (siehe Beispiel 43), 234 ml Äthylacetat und 0,7 g 5$ iger Palladium/Kohle-KatalySator werden vereinigt und bei O⁰C in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach etwa 2 Stunden ist die V/asserstoffaufnahme beendet und das Filtrat wird eingeengt und mit Benzol azeotropiert, wobei

ORIGINAL lNSJ>eCTtD

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-VB-

man 1,189 g eines Öls erhält. Dieses wird an Silikagel chro= matographiert unter Eluieren mit 75$ Äthylacetat in Hexan. Dabei werden 0,2 g 15-epi-15-Methyl-13_f14-didehydro-PGPg^ 1,9-lacton und 0,58 g 15~epi-15-Methyl-13,14-dihydro-PGi¹.^- 1,9-lacton erhalten. Für das 15~epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF₁₀,-1,9-lacton zeigt das Massenspektrum einen Stamm-Peak bei 483,3303 und einen weiteren Peak bei 488; NMR-Absοrp= tionen bei 5,5-5,03, 4,25-3,60 und 3,00-0,6θδ .

Beispiel 43 15~epi-15-Methyl-PGF_2C( -1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁, Eg, Y₁, L₁ und R„ wie i η Beispiel 1,1L =

CH₃ OH). Yergl. Schema A.

1,01 g 15-epi-15-Methyl-PGF_2O( , 5 ml Benzol, 1,04 g !Driphe= nylphosphin und 0,8? g 2,2^l~Dipyridylsülfid werden nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A umgesetzt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch durch Hochdruck-Flüssigkeitschromato= graphie isoliert, wobei man mit 100$ Äthylacetat eluiert. Dabei werden 1,08 g Produkt erhalten, das erneut an 125 g Si= likagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Diäthyl= äther. Das Chromatographieren wird fortgesetzt, bis man 380 mg reines Produkt erhält, Silicagel-R_f = 0,3 in 75$ Äthylacetat in Skellysolve B. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 494,3234 und weitere Peaks bei 479, 423, 404, 339, 333, 186 und 143; IR-Absorptionen bei 3420, 2960·, 2940, 2860, 1740, 1715, 1450, 1370, 1350, 1270, 1225, 1180, 1145, 1125, 1085, 1045, 1030 und 970 cm"¹.

Beispiel 44 15-epi-15-Methyl-PGF_2ß-1,9-lacton

und

(formel	XXII: Z	1»	R8,	M	1'	L1
wie in	Beispiel	43)
vergl.	Schema A.

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0,62 g 15-epi-15-Methyl-PGP_2ß, 0,67 g Triphenylphosphin und Of 65 g 2,2·—Dipyridylsulfid werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A lactonisiert. Die resultierende gelbgefärbte Lösung wird dann bei 45⁰C eingeengt, wobei man 2,3 g eines gelblich-braunen Öls erhält. Dieses Öl wird in Äthyl= acetat gelöst, mit 2m-Natriumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man 1,8 g eines hellbraunen Öls erhält. Dieses Öl wird erneut an 200 g Silikagel, das mit 50$ Äthylacetat in Skellysolve B gepackt ist, unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert. Dann chromatographiert man mit Silikagel, welches in 25$ Äthyl= acetat in Hexan gepackt ist^ unter Eluieren mit 50$ Äthylace= tat in Hexan, wobei 130 mg der Titelverbindung erhalten werden; Silicagel-E_f = 0,42 in 75$ Äthylacetat in Skellysolve B. Das Massonspektrum zeigt den Grundpeak bei 494»3249 (Trime= thylsilylderivat). .

Beispiel 45 15-Me^yI-PGJ₂^ -1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁, Eg, Y₁, L₁ und wie in Beispiel 43» M.. =

OH). Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 185 mg 15-Methy 1-PGF₀". in 2,5 ml. wasserfreiem,

^w αϊ sauerstoffreiem Xylol, die 165 mg 2,2'-Dipyridyl^/sulf id und 196.mg Triphenylphosphin enthält, wird unter Stickstoff bei 25⁰C 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 150 n?l Xylol verdünnt und 3 Stunden am Eückfluß erhitzt. Das Dünnschic hte nc hr oma tog ramm (80$ Äthylacetat/Hexan) zeigt im wesentlichen ein einziges, weniger polares Produkt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man einen Eückstand erhält, der mit Eis, Wasser, Natriumbicarbonat und Äthyl=

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acetat verdünnt wird, worauf man mit Äthylacetat sorgfältig extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewascheni über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Hackstand aus (15£>)-15-Methy1-PGF₂₀J -1,9-lacton erhält. Dieser Rückstand wird durch Chromatographieren an 50 g neutralern.Kiese3sei,--das ~ mit 10% Aceton/Methylenchlorid gepackt ist, und Eluieren (5 ml~Fraktionen) mit 200 ml 10$ Aceton/Methylenchlorid, 1500 ml 20% Aceton/Methylenchlorid und 1000 ml 35% Aceton/ Methylenchlorid gereinigt. . ·

Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm ■homogenes Produkt enthalten (Fraktionen 135 bis 229) werden vereinigt, wobei man das reine 15-Methyl-PGF₂^ -1,9-lacton erhält. .

Das Produkt zeigt IR-Absorptionen bei 3400, 3000, 2960, 2920, 2860, 1740, 1715, 1450, 1370, 1;55O, 1265, 1225, 1205, 1180, 1145, 1125, 1085, 1030, 970, 935, 905 und 715 cm"*¹ und Peaks im Massenspektrum bei m/e 350 (M+), 332 M-18), 314, 303, 288, 261, 243.

Beispiel 46 15~Methyl-17~phenyl-18,19,20-tririor-PGF_2tf -1,9-lacton (Formel XXII: Zj, Hg, Y^, M₁ und L^ wie in Beispiel 45,

). Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 474 mg IS-Methyl-n-phenyl-IS, 19,20-trinor-PGE₂₍y in 10 ml Benzol wird mit 464 mg Triphenylphosphin-und 390 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid behandelt. Die resultierende gelbe lösung wird unter Stickstoff 2 Stunden bei 25⁰O gerührt und dann mit 250ml Wasserfreiem, sauerstoffreiem Benzol ver-

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dünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, der an 60 g neutraler Kieselgel -, welchesmit 10$ Aceton/Methylen= Chlorid gepackt ist, chromatographiert wird unter Eluieren mit 300 ml 10$ Aceton/Methylenchlorid und dann mit 1000 ml 20$ Aceton/Methylenchlorid (Größe der Fraktionen etwa 7 ml).

Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalt enden Fraktionen (Fraktionen 80 bis 95) werden vereinigt, wobei man reines 15~Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor PGF_2öt 1,9-lacton erhält; IR-Peaks bei 3400, 3060, 2960, 2940, 2860, 1735, 1710, 1605, 1495, 1450, 1365, 1345, 1265, 1225, 1180, 1145, 1115, 1085, 1030, 975, 750, 720 und 700 cm""¹; NMR-Peaks bei 7,27 (Phenyl; Singulett; 5H), 5,8-5,1 (Vinyl und C-9H; MuI= tiplett; 5H), 4,30-3,75 (CHOH; Multiplett; 1H) und 1,40 ppm (I5r-CH,; Singulett; 3H); Peaks im Massenspektrum bei M+ 528,3112 (ber. für C₃₀H₄₃Si₂O₄: 528,3091) und m/e 513, 438, 423, 333, 91.

Beispiel 47 2,2-Difluor-15-methyl-PGF_2c< -1,9-lacton

{Formel XXII: Z₁ « cis-CH=CH-(CHg)₂-CF₂-, Rg, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 45). Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 150 mg 2,2~Difluor~15-methyl~PGF_2c< -methyl= ester in 5 ml Methanol von O⁰C wird mit 4 ml 3n-wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt und 30 Minuten bei O⁰C unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus 2,2-Difluor-15-methyl-PGF^ erhält.

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Dieser Rückstand wird sofort in 10 ml wasserfreiem, saucrstofffreiem Benzol gelöst, mit 141 mg Iriphenylphosphin und 118 mg 2,2^f~Dipyridyldisulfid versetzt und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, worauf das Dünnschichtenchromatogramm (Lösungsmittelsystem A-IX) anzeigt, daß zusätzlich zur Pyridin= thiolesterbildung auch Lactonisierung eingetreten ist. Das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, der das 2,2-Difluor-15-methyl-PGF₂Cf -1,9-lacton enthält.

Dieser Rückstand wird durch. Ghroinatographieren an 60 g neutralem.Kiesel/gel,_das » _mit 30$ Aceton/Methylenchlorid gepackt ist, unter Eluieren mit 40$ Aceton/Methylenchlorid (Fraktionen von etwa 6 ml) gereinigt.

Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenohromatogramm homogen sind (Fraktionen 49 bis 56) werden vereinigt und ergeben das reine (15S)-2,2-Difluor-15-methyl-PGF_2ö -1,9-lacton mit NMR-Peaks bei 5,90-5,10 (Vinyl und C-9H; Multiple^, 5H), 4,10-3,65 (CHOH; Multiplett; 1H) und 1,26 ppm (CH₃; Slngulett; 3H).

Das Massenspektrum bestätigt das Molekulargewicht zu m/e 530,3073 für den Trimethylsilyläther (ber. für C₂₇H₄₃Si 530,3059).

Beispiel 48 cis-4,5-Didehydro-PGF_1c· -1,15-lacton

(8ß12^ -Isomer der Formel LXIV: Z₁ =

CiS-CH₂-CH=CH- (CHg)₂-JR₈, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema D.

A. 200 mg cis-4,5-Didehydro-PGF₁ und 65 mg n-Butylboronsäure in 10 ml Methylenchlorid werden nach der Vorschrift von Bei-

609883/1277

spiel 20, Teil A umgesetzt, wobei man 340 mg eines Öls erhält. . .

B. Dieses Öl wird in 6,5 ml säuerstoffrei em Xylol gelöst und mit 190 mg 2,2'-Dipyridylsulfid und 223 mg Triphenyl= phosphin versetzt. Dann läuft die Reaktion wie in Beispiel 20, Teil B und C beschrieben, ab. Beim Chromatographieren erhält man 80 mg reines Produkt, Silicagel-R~ = 0,35 in Äthyl= acetat. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 480,3069 und weitere Peaks bei 480, 465, 390, 364, 300 und 217} NMR-Absorptionen bei 6,25-4,83, 4,30-3,80 und 2,9Ο-Ο,65& .

Beispiel 49 13,14-Didehydro-PGP^ -1,15-lacton

(8ß, 12Qf -Isomer der Formel LXIV: Z₁ = -(CH₂)₅-, Y₁ = -CSC-, R₈, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
Vergl. Schema D.

Nach der Vorschrift von Beispiel 48 werden 880 mg 13,14-Di= dehydro-PG-?^ in 80 mg der Titelverbindung überfährt, F. 75 76⁰C; IR-Atsorptionen bei 3500, 2950, 2250, 1740, 1455, 1370, 1235, IO4O, 735 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,58-5,20, 4,40-3,90, 353-0,60S .

Beispiel 50 13, U-Didehydro-PGi¹^ -1,15-laoton

(8Ö,i2ß-Isomer der Formel LXIV: Y₁ -CSC-, Z₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema D.

Nach der Vorschrift von Beispiel 48 erhält man bei Verwendung von 240 mg 13,14-Didehydro-PGP_2o^80 mg der Titelverbindung; R_f = 0,4 in Diätfchyläther; IR-AbSorptionen bei 3300, 294Ο, 1735, 1330, 1240, 1140, 1115, 1100 und IO4O cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,75-5,22, 4,38-4,03 und 2,93-0,725 .

OftlGINAL INSPECtfeD 609883/1277

Beispiel 51 17~Phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2o( -1,15-lacton (83 ,12ß-Isomer der Formel LXIV: Z₁, Y₁, E₅ und L₁ wie in Beispiel 1, R₇ =

). Vergl.Schema D.

A. Eine Lösung von 776 mg 17-Phenyl~1S, 19»20_trinor~PGi^l _2ci und 225 mg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid wird am Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten läßt man das Methylen= Chlorid langsam abddstillieren, und frisches Methylenchlorid wird zugegeben, sobald das Gesamtvolumen etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens erreicht hat. Nach 90 Minuten wird sämtliches Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert, wobei man das zyklische Boronat des Ausgangs-Prostaglandins erhält.

B. Das zyklische Boronat wird in 5 ml wasserfreiem, sauerstoff reiem Xylol gelöst und mit 660 mg 2,2^ADipyridyldisulfid und 786 mg Triphenylphosphin versetzt. Nach .4 Stunden bei 25 C wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasserfreiem, sauerstoff reiem Xylol verdünnt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Xylol wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird in 50 ml Tetrahydrofuran, welches 1 ml 30$ iges wässriges Wasserstoffperoxid (11,6.MiIIi= mol) enthält, aufgenommen und bei 25⁰C mit einer Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser behandelt. Dieses Gemisch wird 30 Minuten kräftig gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der in gesättigter Natriumchloridlösung/Äthylacetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus rohem 17-Phenyl-

809883/1277

18,i9,20-trinor-PGP_2c< -1,15-lacton erhält.

Das rohe Lacton wird durch Chromatographieren an 400 g neutralem.Kiesel.gel, das - _{s m}it Äthylacetat gepackt ist, unter Eluieren mit Ithylacetat (22 ml-Fraktionen) gereinigt, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Produkt enthaltenden Fraktionen ergeben das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGP₂^y -1,15-lacton. Es kristallisiert beim Verreiben und zeigt nach 2 Umkristallisierungen aus Äthylacetat/Hexan einen Schmelzpunkt von 116 bis 117⁰C.

IR-Peaks bei 3460, 3400Soh, 3020, 1705, 1650, 1605, 1495, 1325, 1300, 1265, 1150, 1100, IO4O, 1020, 1000, 970 und 700 cmj das Massenspektrum zeigt Fragemente bei m/e 370 (M-18), 352, 334, 305, 298, 261, 243, 225; ein M⁺-Peak ist nicht sichtbar.

₂ (Formel LXXXII: Z₁, Rg, Y₁, R₅ und L₁ wie

Beispiel 52 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂-1,15-lacton (Formel LXXXII
in Beispiel 1,

-CHa-^ ^N) ).Vergl. Schema S.

Eine Lösung von 735 mg 17-Phenyl-18,19,20~trinor-PGE₂, 62S mg 2,2'-Dipyridyldisulfid und 748 mg Triphenylphosphin in 1ö ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol wird bei 25⁰C in Stickstoff atmosphäre 2 Stunden gerührt. Dann wird das. Gemisch mit 400 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol verdünnt, 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum bei 30⁰C zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird an 100 g neutraler Kieseigel - Chromatographiert,' das mit 80?S Äther/Hexan gepackt ist und mit diesem Gemisch eluiert wird (8 ml-Fraktionen). Diejenigen Fraktionen, die· gemäß Dünnschichtenchro=

609883/1277

matograram homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt und. ergeben das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂-1,15-lacton. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man das reine Produkt vom F. 81 - 83°C, IR-Peaks bei 3440, 3000, 1725, 1605, 1500, 1330, 1240, 1160, 1145, 1085, 1O45i 975, 745, 725 und 700 cm ; das Massenspektrum zeigt Frag-mente bei m/e 368 (M-18), 350, 332, 297, 296, 277,- 264, 259, 241 (kein M⁺'sichtbar).

20
Beispiel 53 i6_Phenoxy-17,18,19^-tetranor-PGF_2c. -1,15-lacton

(Formel XXII: Z₁, R_Q, Y₁, R₅ und L. wie in Beispiel 1, R₇ «

"~°"\ / )· Vergl. Schema A.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird unter Ersatz des PGF_2tJ durch 16-Phenoxy~17,18,19,20-tetranor~PGF_2Oi ein Rohprodukt aus 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor~PGF_oc( -1,15-lacton in Form eines viskosen gelben Öls hergestellt.

Dieses Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographieren an neutralemKiesel^els , welche mit 50$ Äthylacetat/Hexan gepackt ist, wobei man mit 50$ Äthylacetat/Hexan und dann mit 70$ Äthylacetat/Hexan eluiert. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben kristallines 16-Phenoxy-17,18,19-20-tetranor-PGF₂^ -1,15-lacton. Das so erhaltene Lacton wird aus Äthylacetat/Hexan uiakristallisiert, wobei man das reine Produkt vom F. 185 - 186⁰C erhält. Das Massenspektrum des Tri= methylsilylderivats zeigt einen Peak bei M⁺ 516,2733 (ber. für C₂₈H₄₄Si₂O₅: 516,2727) und Fragmente bei m/e 501, 426, 423, 409, 400, 333, 217 und 181.

609883/1277

Beispiel 54 PGF₁^ -1,15-lacton oder 15-epi-PGF.j^-1,15-lacton (Formel XXII: Z₁ = -(CHg)₅-, H₅, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl· Schema A.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird unter Ersatz des PGFgoi ^{durca 1}^iOi ^ein Rohprodukt als viskoses gelbes Öl erhalten, welches PGP₁^ -1,15-lacton enthält.

Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographieren an 700 g neutraleiTiKieselgel . gereinigt, d£S-mit 50$ Äthyl ac e tat/Hexan gepackt ist und mit diesem Gemisch eluiert wird. Die ersten zwei Liter des Eluats v/erden verworfen, dann werden 100 ml-Fraktionen aufgefangen.

Ein Nebenprodukt, das zunächst aus der Säule eluiert wird (Fraktionen 14 bis 19, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogen sind und vereinigt werden) ergibt das 15-epi-PGF_1c- -. 1,15-lacton/"(15R)-PGF^₁₀₁-1,15-lactonJ IR-Peaks bei 3450, 1730, 1585, 1250, 1100, 970 und 735 cm~¹ ;^N¥laks (SjJg¹^) bei 5,85-5,05 (Vinyl und C-15; Multiplett; 333-;, 4,25-3,85 (CHOH; Multiplett; 2H) und 3,30 ppm (Singulett , verlagert sich feld-abwärts beim Abkühlen der Probe; OH; 2H).

Das später aus der Säule eluierte Hauptprodukt ( Fraktionen 21 bis 28, die vereinigt werden) liefert das gereinigte P^F 1,15-lacton. Dieses kristallisiert beim Verreiben mit Äther und liefert nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan eine reine Probe vom F. 105 - 106⁰C; IR-Peaks bei %max 3520, 3480, 3380, 1710, 13ΟΟ, 1290, JZ65, 1250, 1235, II6O, 1110, 1075, 1055, 1000 und 965 cm"¹;'Peaks bei 6,0-5,75 (Vinyl;. Multiplett 2H; 5,60-5,00 (C-15H; Multiplett; 1H), 4,25-3,80 (CHOH; Multiplett; 2H) und 3,08 ppm (OH; Singulett verlagert

OR[QiNAL INSPECTED 60 9 883/127 7

sich beim Abkühlen feldabwärts; 2H); das Massenspektrum zeigt Fragmente bei 338 (M⁺), 320, 302, 266, 249, 231.

Beispiel 55 PGE₁-IjIS-IaCtOn. (Formell: Z₁ = .

-(CH₂J₅-, R₈, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema C.

Nach der Vorschrift von Beispiel 22 wird unter Ersatz des PGF_2C<-1,15-J.actons durch PGF₁^ -T,15-lacton ein Rohprodukt -. hergestellt, welches das PG-E₁-1,15~lacton enthält. Beim Ghro= matographieren an neutraleu^KieselgeL, das.- , mit 20$ Äthyl= acetat/Hexan gepackt ist, erhält man das reine PGE₁-IjIS-Iacton vom F. 87 - 88⁰C.

Das Infrarotspektrum zeigt Peaks bei 3390,, 3320 Sch, 1745t 1720, 1335, 1255, 1235, 1195, 1180, 1160, 1100, 1075 und 980 cm"¹; NMR-Peaks (θ ^¹J) boi 6·, 1-5,85 (Vinyl; Multiplett; 2H), 5,45-5iO5 (C-15H; Multiplett; 1H), und 4,40-3,85 ppm (C-11H; Multiplett; 1H); das Massenspektrum des Trimethylsi= lyläthers zeigt M⁺ 408,2694: (ber. für C₂₅H₄₀SiO₄ = 408,2696) und Peaks bei m/e 393i 390, 380, 375, 365, 364, 318, 264, 150 und 99.

Beispiel 56 15~Methyl~PGF_2o/ -1,15-lacton (Formel LXIV: Z₁, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, R^ = Methyl).
Vergl. Schema . D·

1»97 g 15-Methyl-PGF_2Ö werden nach dem Verfahren von Beispiel 20, Teil A in das Cycloboronat umgewandelt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird dann in 40 ml Xylol mit 2,10 g Triphenylphosphin und 1,67 g 2,2'-Dipyridyl= disulfid umgesetzt, wobei man 4 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dabei wird der Pyridinthiolester des Reaktionsprodukts

609883/1277

gemäß Teil A erhalten.

C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B (etwa 40 ml) wird dann in 2 gleiche Volumenmengen unterteilt, die gesondert wie folgt lactonisiert werden:

Etwa die Hälfte des Reaktionsprodukts gemäß Teil B (20 ml) wird mit 1 Liter sauerstoffreiem Xylol vereinigt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Xylol wird bei vermindertem Druck abgedunstet.

D. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil C wird dann mit 1G0 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Yfesserstoffperoxid und 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Dieses Gemischwird bei Raumtemperatur JO Minuten kräftig gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, dann wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,wobei man" 3,2 g Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird an 150 g Silikagel, welches mit 50$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert unter Eluieren mit 50 bis 100$ Äthylacetat in Hexan und dann mit 20$ Methanol in Äthyl= acetat. Die reine Titelverbindung enthaltendenFraktionen werden vereinigt, wobei man-8,5 mg Ausbeute erhält. Das Massenspektrum des Tetramethylsilylderivats zeigt einen Stamm-Peak bei 494,3234 und weitere Peaks bei 479. 450, 4231 404, 378, 367, 314, 351 und 217.

Wiederholt man die Verfahren der vorstehenden Beispiele, so werden sämtliche der in den folgenden Tabellen aufgeführten PG-artigen Lactone aus den entsprechenden freien Säuren erhalten.

609883/1277

In den folgenden Tabellen bezeichnet jede Formel ein prcstaglandinartiges Lacton, dessen gesamter Name entsteht, wenn man den unterhalb der jeweiligen Formel angegebenen. Namen mit dem betreffenden Präfix kombiniert, das sich in der Spalte "Name" im tabellarischen Teil findet.

6 0 9 G 8 3 / 1 2 7 7

-Uf-

HO

*k /H O

c=c · II

CH₂-(CHa)₉-CH₂-C

ho' η

1,15-1 act on e,-

\^^CH/

Hd 0 C

P-Cr-C-(CH₂)_m-CH_ß Ks 0_U_

13,l4-Dihydro-PGF_2a.- . - 1,15-lactone

HO Il

CH₂-(CHa)₃-(CHa)₀-C

CC™

Hd H" "

.H •C-(CH₂)_m-CH₃

PGFi_a- 1,15-lactonei-

HO

O 'CH₂-(CH₂ J₃-(CH₂ )_g-CHa-C.

HO (CH₂)a-_cC-C-(CH₂)_m-CH₃ Rs O4i_____

1,15-lactone

609883/1277

H9 C=C

cd.

Tab eile A (S. Z)

. M O

C=C Ν

^XCHa-(CH₂)_g-CH₂-C

Hd

13,1^-Di dehydro-PGF_2a- 1,15" lactone

HO

-(CH₂)3-(CH₂)_g-CH₂-C.

H(J

-^Di dehydro-PG Fi_a-, 1,15- lactone-

HO J

H_{n y}H ■ ,C=C

,H

H'

'-C- (CH₂ )_m-CH₃

2,2-Pi fluor "PGF_2a- 1,15"lactone

HQ

^ II

XH₂-(CH₂)_g-CF₂-C

0 Li

2,2-Di fluor -13,H-di hyd
1,15- lactone

609883/1277

H₉

HO

2,2-Di fluor "9

Tabelle a (S.

-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-C

Ä*

Cr-jj-(CHa)_m-CH₃

1,15-lactone

Il

(CHa)₉-CF₂-C

^Cr-C-(CHa)₀₁-CH₃

HO

2,2-Pi fluor. -13,14-dihydro-PGFxcj-1,15-lactone

H₉

Hd

"CH₂-(CHa)-CF₂-C

Om C "J-Cc^- C - (CH₂ /m - CH₃

C₇Cc-C-

13,14-I>idehydro-2,2-difluor 1,15-lactone

HO Il

-CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-C-

CC

C=C-X-C-(CH₂) -CH₃

ho J Ml ^m

R₅ O-

13,l4-Didehydro-2,2-difluor 1,15-lactone

609883/ 1 277

Tabelle A (S. ά)

.-P.-(CH₈)-CH₃

cTs-*,5-J>ldehydro-PGF_la- . 1,I₅-lactone

HO

HO

I? (CH₂)_g-CH₂-C

(CHs)₂₇C-C₁-(CH₂L-CH

H°

I₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-C HO' Η' X-C-(CHaL-CH₈

'm

5-0.Xa-PGF₁₀- 1,15-lactone

CC

HO

I!

(CH₈Ja-O-CHa-(CHa)-CHa-C

(CHa)a-Q-C-(CHa)_m-CHs Rs C

OLi

60S-3 83/1277

, 1,I₅-lactone

INSPKiTEO

-1*5-

Tabelle Ai S. 5)

HO ο Il

(CHa)₂" ^X(CH₂) -CH₂-C

C-(CH₂ )_m-CH

y
1,15-lactpne·

^H? (CHz)₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CHa-C

CC

^h6 JXi

, 1,15- lactone

HO

-O-(CH₂)_g-CH₂-C

HO ü' X-C-(CH₂L-CH₃

■ 1,15" lactone .

HO (CH₂J₃-O-(CH₂Jg-CH₂-C

rA-p.-fCHs^-CHa

R₅ Ob 1,15-1actonei

609883/127

HO

Tab eile A (s. 6)

0 (CHa)₄-O-(CH₂)_g-C

Hd H

1,15-lactone-

3-0xa-13,H-dihydro-PGF_la- . 1,15-lactone.

,HO.

Il

(CHs)₃-O-(CH₂) -CH₂-C

HO

pp.-(CH₈) -CH.

13,H-Didehydro-if-oxa-PGF_la-. 1,15-lactone.

13,H-Didehydro-3-oxa-PGF_la- . 1,I₅-lactone

609 883/1277

Tabelle A (S. 7)

3,7-inter-m^J?>henylen< -4,5,6-trlnor-PGFi_a-1,15-iactone;

HO

II

CH₂-(CHa)₉-C

S)₂-C-C-(CH₂L-CH₃ Rs OL₁

HO

3,7- inter-m-P henylen -^^S^ö-tri dihydro-PGFicr 1,15-lactone

H9

ff

O-(CH₂)_g-C

3,7-inter-m-I^>henylen_l -3-oxa-¹!·,5,6-trinor-PGFt_a" 1,15.-lactone

HO

0-(CH₂),

.1

(CH₈ )a?Cj-C-(CHa L-CH₃

Rs 0I₁

'm

3,7-inter-m-phenyien' -3-oxa-4,5,6-trinor-13,l4" dhd- 1,15-lactone

601'-'"3/1277

4(0

Tabelle A (S. 8)

O CH₂-(CH₂)_g-C

=C-C_n-C-(CH₂ )_m-CH₃

15,,l4-^Didehydro-5_i7-inter-m-phenylen' -

1,15-lactone

CH₂

C=C-R₅

O-(CH₂)_g-C

C-(CH₂) -CH₃

^,y^jTpy 4,5,6-trjnorrPGFi_a- 1,15-lactone.

-3-oxa-

60:: ir e / 1 2 7

Tab eile A (S. 9)

CQ CO OD CO

Beispie	»1 9	m	R3	• R4	Rs	~0	Name	l6-methyl
A-I	1	3	methyl	H	H	α	15,16-dimethyl
A-2	1	3	methyl	H	methyl	α	15-epi-16-methyl
A-5	1	3	methyl	H	H	β	Ιβ,ΐβ-dimethyl
A-4	1	3	methyl	methyl	H.. .	α	15,16,16-trimethyl
A-5	1	3	methyl	methyl	methyl	α	15-epi-l6,l6-dimethyl
A-6	1	3	methyl	methyl	H	β	16-fluor ·
A-7	1	3	fluor-	H	H.	α	15-methyl-l6-fluor
A-8	1	3	fluor	H	methyl	α,	15-epi-l6-fluor ·
A-9	1	3	fluor	H	H	β	16,16-difluon
A-IO	1	3	fluor«	fluoro	H . ...	α	15-methyl-l6,l6-di fluon
A-Il	1	3	fluor	fluoro	methyl	α	15-epi-l6,l6-difluon
A-12	1	3	f luon	fluoro	H	β	•JM^J.yerbindung
A-13	1"	3	H	. H	: H	α	15-epi
A-14	1	3	H	H	H	β

Tabelle A (S. 10,)

OO OO GO

Li

Beispieig m

R₅

■Ό

Name

A-15 3 3 H H

A-16 3 3 methyl methyl

■A-17 3 3 methyl methyl

A-18 3 3 fluor fluor

A-19 3 3 fluor· fluor;

H α

H ι α

methyl α

¹ Ha

methyl a

2a,2b-dihomo

Sa^b-di'homo-lo, Ιό-dimethyl
2a,2b-dihomo-15il6,l6-trimethyl
2a,2b-dlhomo-l6,l6-dlfluor
2a,2b-dihomo-15-methyl-16,16-di-f luor

Tab^elle B

HO

P I

v /H P

JC=C I

CH₂-(CH₂) -CH₂-C

PGF_2ct- . 1,15-lactone.

HO

C=C.

(CH₂ )₂-^C-C-

Ο j

13,l^-ö'hydro-PGF_2a- 1,15" lactone

^H9

,-CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-C

Hd

PGFi_a- 1,15-lactone;

,14-Dihydro-PGFi_a- 1,15-lactone.

60 9¹¹ 83/1277

Tabelle B" (S. 2V

Hp

HO

k /H O

>C Ii

XH₂-(CHa)-CH₂-C

Λ1/5

1,15-lactone

^HP

HO

ΙΪ (CHs)₃" (CHa)₉-CH₈-C.

13,U-^Didehydro-PGFi_a- 1,15-lactone

H_n ,H

Il

-(CH₂Jg-CF₂-C

HO H

2,2-Di fluor -PGF_2a- 1,15-lactone

HO

<x

CH₂^ ^CH₂-(CHa)₀-CF₂-C

ti

HO

(CHa)₂-Cr-C-O-/

2,2-Di fluor -13,l4-dihydro-PGF_2alactone:

1,15-

'3/1277

Tgh eile B (S. ?) '

HO

cc;«

CH₂-(CHa)₃-(CH₂)_g-CF₂-C

R₅ OJj __

2,2-^Difluor -PGFi₀- 1,15"lactone

^H9

Il -(CH₂ J₃-(CH₂ J_n-CF₂-C

HO

2,2-Difluor--13,l4-dihydro-PGFi_a- · 1j15" lactone:

HO

ν /H 0

C= C Il

^VCH₂- (CH₂ )_n-,CF₂-C

's

:^ξ C-c^—c-0

_gCF

15, U-Pidehydro^^-di fluor- -PGF_2a-1,15-lactone.

HO Il

V^,-CH₂-(CH₂ J₃-(CH₂ )_g-CF₂-C-

HO

'C=C^!

Rs "O.Li

13,l^-Didehydro-2,2-difluor 1,15"lactone

609883/1277

Tab eile B (S. 4)

^l .-(CH OL '

V^v* c=c HO H'

k /H

: "^CH₂Jg-CH₂-C

1,15- lactone

,'(CH₂J₂- (CH₂Jg-CH₂-C

1,15-lactonei

Rs O Li

s

-(CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-C

C=C

HO H'

5-°xa-PGFicr 1,15-lactone

HO ■ ii

.' (CH₂ J₂-O-CH₂- (CH₂J₀-CH₂-C

(CH₂J₂-^C-C-O Rs OJj

5-0xa-13,l4-dihydro-PGFi_a- : . 1,15-lactone

60988 37 127

TatjBlle B (S. 5) .H

C=

HO

=c^Cr-c-o-v

α Ii w

s

3. j 15- lactone..

HO

O R

V '(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)_n-CH₂-

T \T)

13,14-Di dehydro-5-oxa-PGFi_a-^: 1,15" lactone.

HO L ,'(CH₂)₃-0-(CH₂)_g-CH₂-C

CW ">—^m-

R₅ 01,

HO H

4-00-PGFi₀- ;- . 1,15"lactone.

HO

(CH₂J₃-O-(CH₂)g-CH₂-C—Y

4-0xa-13,l4-d1hydro-PGFi_o-i_ 1,15"lactone:

60 9^83/1277

Tabelle B (S. 6)

3-°^a-PGFi_a- , 1,15- lactone.

HO

II (CH₂)_g-C

HO

-Cl ihydro-PGFia- 1,15- lactone

HO

V HO

Il

'₅^0Jo_

-C T)

13,14-Didehydro-V OXa-PGFi₀- 1,15-iactone

^H9

13,l4-Didehydro-3-oxa-PGFi_a- . 1,15-lactone.

609883/1277

-iW-

HO

Tabelle B (S. 7)

CH₂-(CH₂)_g-C

ST

• R₅ Ola

3,7-inter-m-P,henylen -4,5,6-tri nor-PGFi_a-1,15-lactones

HO

HO

-CH₂

(CHa)₂-I Rs

CH₂-(CHa)₉-C

1,15-lactone:

y PGFi_a- 1,15" lactone:

OT CD CD OQ OO CJ

HO

CC

y-\(cH

Hd

Il

3,7-inter-m-phenylen -3-oxa-4,5,6-tΓinor■ 13,14-dihydro-PGFxa- , 1,15-lactone

Tabelle B (S. 8)

^H9 cc

HO <

.-CH₂~^^>-CH₂-(CH₂) -C

yp trinor-PGFi_a- , 1,1.5- lactones

-4,5,6-

HO

<x

V^\c=c-.c,-c-

13,l4-I>idehydro-3..7- inter-m-phenylen -3-oxa-4,5,6-trinor-PGFxa-1,15-lactone.

609883/1277

L L Z L / £ 8 8 6 O 9

Tabelle ( B;(S.9)

Beispiel g s

~0

Name

B-I	1	0	p-fluor ·
B-2	1	1	m-chlor
B-5	1	1	m-tri fluor - methyl
B-4	1	1
B-5	1	0	p-fluor
B-6	1	1	m-chlor
B-7	1	1	m-tri fluor - methyl
B-8	1	1
B-9	1	0	p-fluor·
B-IO	1	1

H
H

H
H

Η·· ' ■ H. .

α α

^{1 Η} ·» α

H ·· ι methyl α

methyl α

methyl α

Methyl α

16-phenoxy-1.7,18,19*20-tetranor

l6-(p-fluor- phenoxy)-l7il8,19*20-tetranor

16-(m-chlor >phenoxy)-l7,18,19,20-tetranor

l6-(m-trifluor ηethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-methy1-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranor

15~methyl-l6- (p- f luon./phenoxy)-17,18,19,20-tetranor 15-methyl-l6- (m-chlor>.phenoxy)-17,18,19,20-tetranor 15"methvl-l6- (m-tri f luor'>methyl phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-phenoxy-l7,l8,19,20-tetranor.

15-epi-l6-(p-fluor.phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

LLZ I /C 8 8 6 O 9

Tabelle B. (S. 1.0)

Beispiel g s

Name

B-Il	1	1	m-chlor
B-12	1	1	m-tri fluor >- methyl
B-13	1	0
B-14	1	1	p-fluor
B-15	1	1	m-chlor
B-16	1	1	m-tri fluor - methyl
B-17	1	0
B-18	1	1	p-f luor.
B-19	1	1	m-chlor

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl

ß β α α α α α

15-epi -16- (m- chi or. »phenoxy) 17,18,19,20-tetranor

15-epi-16-(m-tri fluor methy 1.phenoxy) -17,18,19,20-tetranor

l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor

l6-methyl-l6-(p-fluor phenoxy)-1819,20-trinor

l6-met'hyl-l6- (m-ch lor «phenoxy.) 18,19,20-trinor

16-methvl-16-(m-trifluor ,methylphenoxy)-lS,l9,20-trinor

15,l6-dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor

methyl methyl methyl α !^,lö-dimethyl-lö-(p-fluor »phen-

methyl methyl methyl

15_il6-dimethyl-l6-(m-chlor' phenoxy)- co 18,19,20-trinor

Ζ,Ζ.21/ε88609 .

Tabelle 3 (S. 1 f.)

Beispiel 9 ^s

Name

B-20 " 1 1 m-trifluor - methyl methyl methyl

methyl

1 0

B-22	1	1	p-fluor
B-23	1	1	m-chlor>
B-24	1	1	m-tri fluor methyl
B-25	3	0
B-26		1	p-f luor<
B-27		1	m-chlor
B-28		1*	m-tri fluor« methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

H r

15,l6-dimethyl-l6-(m-trifluor methylphenoxy)-l8,19j20-trinor

l6-methy1-16-phenoxy-18,19,20-trinor

15-epi-l6-methyl-16-(p-fluor· phenoxy )-18,19,20-trinor

^-epi-lo-methyl-lö- (m-chlor' phenoxy)- 18,19,20-trinor

15-epi-l6-methyl-l6-(m-tri fluor' methyl phenoxy)-18,19,20-trinor

2a,2b-dihomo-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6- (m-chl or .-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6-(m-tri fluor methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

N5 CJ)

LLZUiBQBOB

Tab eile B (S. 12)

	R3	R4	R5	α
Li	H	H	methyl	α
: H	H	methyl	α
H ·	H	methyl	α
H .	H	methyl

Beispielg s

Name

B-29 3 0

B-30 3 1 p-fluor

B-31 5 1 m-chlor

B-32 5 1 m-trifluor-

methyl ^IS-methyl -Ιβ-phenoxy-

I¹J, 18,19,20- tetranor

2a,2b-dihomo-15-methyl-l6- (p-fluor->-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-15-methy 1-16- (m-chlor. phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-15-methyl-I6-(m-trifluor methy1 phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tabelle C

^H9

CH₂-(CHa)₉-CH₂-C

CQ

18,19,20-trinor-PGFaa- 1,15-lactone

'C= C HO H^ X-C-CH₂

HO

CH₂"

CC

r^»( CH₂) ₂ -,C- C- CH₂ -i HO O H

Rs OX

XCHa)-CH₂-C -.

⁹ (T),

18,19,20-trl nor-13,H-Dihydro-PGF_act-1,15-lactone:.

HO

CC

-CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CH₂-C

,H

HO

18,19,20-trInOr-PGFi₀- 1,15-lactone.

OO CO CaJ

HO

cc

HO

CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CH₂-C-

CHs)₂-C-C-CH₂ I O Li

R₅

l8,l9,20-trinor-13,l4-Dihydro-PGFi_a-1,15"lactone

Tab eile C (S. 2)

CH₂' sC-A—C-CHa

HO

jy 1,15-lactone

jj

a
J(T)

s \

^CH₂-(CH₂J₃-(CH₂)_q-CH₂-C-

HO

15,l4-D,idehydro-l8_Jl9_i20-tr!nor-PGFia 1,15-1actone-

Hu η

χ, Π ^

HO- C=C Il

Vv^CH₂' ^CH₂-(CH₂) -CF₂-C.

v^o=c:^H f^^{1)s

HO H Ar-C-CH₂// ^iS

18, l9,20-trinor-2,2-D'i fluor -PGF_2a-1,15-iactone

HO

-CH₂^ ^CH₂-(CH₂) -CF₂-C-

9 (T)

HO

-A R₅

Il X=

l8,19,20-trinor-2,2-Dif luor< -lj^ PGF_2a- · 1,15- lactone;

60 9 883/1277

Tabßlle C (S. 3)

HQ

Il CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-C

HO H

18,19,20-trinor-2,2-Di fluor 1,15"lactone"

HO \\

\CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CFa-C

HO

(CH₂)^-C-CH₂

l8,19i20-trinür-2,2J>.| fluor -13,1^-dihydro-PGFi_a-1,15-lactone.

C=C

Il

F₂

HO

13,l^-D-idehydro-18,19,20-trinor-2,2-di fluor PGFa_a- '. 1,15-lactone.

HO

0 Il

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-C

HO

I=Ct-C-C-CH₂ Rs OJ. ι

,1^- Oidehydro-18,19,20-t ri nor-2,2-di fluor 1,15-lactone.

609883/1277

-ντε-

Tabelle C (S. 4)

HO

(CHz) ζ'
Γ ^C=C //

• ^Η" ft~n~^CH2 w

Rs Οχ±

^(CH₂) -CH₂- C _

18,19,20-trinor-cis-4,5^idehydro-PGFi 1,15- lactone.

1.8,19,20-tr inor-cis-4,5-in dehydro-13,H dhdo-PGFict- 1,15-lactoner

HO Il

.'(CH₂ )₂-0-CH₂- (CH₂ )_g-CH₂-l

HO H⁷" ^Cr-C-CH₂ R₅ "

l8,19,20-trinor-5-°xa-PGFi_alactone-

HO

HO

0 Il

(T)₁

1,15" lactone.

609883/12 7*7

_TahBlle G (S. 5)

H9

.CjC-C-CH₂ R₅ O Li

HO

didehydro.-PGF_ia" 1,15" lactone

HO

HO

(CHs)₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-C

^(T's

*— C ~s Cr— C - CH₂ R₅ OL₁

y 1,15- lactone.

HO

HO

(CH₂ J₃-O-(CH₂ Jg-CH₂-C-- ■-

(T)c

R₅ QJ.1

, 1,15- lactone.

HO

O H

V ^(CH₂ J₃-O-(CH₂ )_g-CH₂-C

CC

HO

(CH₂ )₂-C-C-CH₂ R₅ Oki

l8,19,20-trinor-^-0xa-13,l^-dihydro-PGFi_a-1,15" lactone:

609^83/1277

440

Tabelle C (S. 6)

HO \]

.-(CHa)₄-O-(CH₂) -C.

l8,19,20-trinor-3-axa-PGFi_a- 1,15-lactone:

l8_J19,20-trinor-3-°xa-13_i14-dihydro-PGFi_a 1,15"lactone

Il '(CH₂)₃-0- (CH₂)_P-CH₂-C

-Didehydro-18,19,20-tr Inor-4-oxä-PGFia-1,15 -lactone.

HO j]

-(CH₂)4-0-(CH₂ ^%

-Ώ idehydro-18,19,20-trinor-3-oxa-PGFi_a-1,15-lactone.

609883/1277

Tabelle C (S. 7)

0 CH₂-(CH₂)_g-C

3,7-inter-m-Phenylen .-4^5,6,18,19,20-hexanor PGFi_a- 1,15-lactone.

CH₂ (CH₂)_a-C

a)₂^Cj-C-CH

3,7-inte r-m-Pheny lent— i|-,5,6,l8,19,20-hexanor 13,l4-dihydro-PGFx_a- , 1,15-lactone

0-(CH₂) -C

■ g

HO K

X-C-CH₂-C'

3,7-inter-m-Ihenylen· -3-oxa-¹!·,5,6,18,19,20
hexanor-PGFiQ- . 1,15"lactone

3,7-inter-m-Phenylen>.-3-oxa-4,5i6,l8,19,20-hex anor-13,l4-d'ihydro-PGFi_a- 1,15-lactone

609883/12 77

-uaw-

HO

HO

Tabelle G (S. 8)

CH,

CH₂-(CH₂) -C

C=O^Cx-C-CH₂ K₅ OLi

15_:,l4--Qidehydro-5_J7-inter-m-pheny1en' 4561819201P-' , 1,15-lactone

13,H-IHdehydro-3,7-inter-m-phenylen -3-oxa-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGFia-·: 1,15" lactone

6098 8 3/1277 ORIGINAL INSPECTED

ill I /£88609

Tabelle C (S. 9)

Beispiel g s

Name

C-I	1	O	p-fluor
C-2	1	1	m-chior >
C-3	1	1	m-tri fluor methyl
c-h C-5	1 1	1 O	p-fluor
C-β	1	1	m-chlor
C-7	1	1	m-tri fluor methyl
C-8	1	1
er19	1	O	p-fluor
C-IO	1	1	m-chlor
C-Il	1	1	m-tri fluor methyl
C-12	1	1_

Η"

H. H H H ·

H H K H H

H H,

• .. H H H..,

methyl methyl methyl methyl

H H H H'

α α α α α α α α

β β β

17-phenyl

17-(p-fluor yphenyl)

17"(m-chlor phenyl)

17-(m-tri fluor methy!phenyl)

15-methyl-17-phenyl

15-methyl-17-(p-fluor phenyl)

15~methyl-17-(m-chlon-phenyl)

15-methyl-17-(m-tri fluor> methyl
phenyl)

15-epi-17-phenyl
15-epi-l7-(p-fluor ^phenyl)
15-epi-17-(m-chlor phenyl)

15-epi-17-(m-trifluor >methylpheny1)

/,/.21/888609

O (S. 10)

Beispielg

Name

CrIp 1 O

Ο14 1 1 p-fluor

C-15 1 1 m-chior

C-16 1 1 m-tri fluor'--

methyl

C-17 1 0

C-18 1 1 p-fluon

C-19 1 1 m-chlor'

C-20 1 1 m-trifluon.-

methyl

C-21 . 1 0

C-22 ,1 1. p-fluor\

C-2;> 1 1 m-chlor,.

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

^H
H
H
H

methyl methyl

H
H

α α a a

methyl a methyl a

methyl
methyl a

P β

I6,l6-dimethyl-17-phenyl 16,16-dimethyl-17-(p-fluor phenyl) l6,16-dimethyl-17-(m-chlor phenyl) I6,l6-dimethvl-17-(m-trifluor .-methyl phenyl)

15,l6_il6-trimethyl-l7-phenyl 15,l6,l6-trimethyl-17-(p-fluor phenyl)

15,16,l6-trimethyl-l7-(m-chlor >phenyl)

15,l6,l6-trimethyl-l7- (m-tri.f luor. methylphenyl)

15-epi-l6,l6-dimethyl-17-phenyl 15-epi-16,16-dimethyI-I7-(p-fluor phenyl)

^epi
phenyl)

- (m-chlor .

LLl L / ε 8 8 6 O 9

TabelJj? C (S. 11)

	g	s	T	I	R3	Li	R4	Rs	~0	Name
	1	ί	m-trifluor - methyl	methyl	methyl	H	β	15-epi-16,16-dimethyl-17-(m-tri fluor methylpheny1)
Beispiel	3	ο		H :	H	H	a	2a,2b-dihomo-l7-phenyl
C-24	3	1	p-f luor'	H	' ..H	H	a	2a,2b-dihomo-17-(p-fluor phenyl)
C-23	3	1	m-chlon	H. .·	H	H	a	2a,2b-dihomo-l7-(m-chlor »phenyl)
C-26	3	1	m-tri fluor - methyl	H	; H	H	a	2a,2b-dihomo-l7-(m-tri fluor methyl phenyl)
C-27	3	O		H. :·■	Ή....	methyl	a	2a,2b-dihomo-15-methyI-I7-phenyl
C-28	3	1	p-fluor	H	H	methyl	a	fluor -phenyl)
C-29	3	1	m-chlor	H ·,	H	. methyl	a	chlor phenyl)
C-30	3	1	m-tri fluor - methyl	H	H	ι methyl	a	2a,2b-dihomo-15-methyl-I7-(m-tri fluor imethyl phenyl)
C-31	1	O.		fluor«	fluor	H	a	16,l6-difluor .-17-phenyl
C-32	1	1	p-fluon	fluoro	f luon	H	a	I6,l6-difluor.-17-(p-fluor: phenyl)
C-33
C-34

LLlL /888609

Tabelle C (S. 12)

Beispiel g s

L,

Name

C-35
C-36

e-37
C-58

£-59
C-40

C-41
C-42

C-45
C-H

1 l m-chlor fluor

1 1 m-trifluor - fluor methyl

1 0 fluor

1 1 p-fluor· fluor«

1 1 m-chlor fluon

1 1 m-trifluort- fluor methyl

1 0 fluor

1 1 p-fluor fluon

1 1 m-chlon fluor»

1 1" m-trifluoro- fluor methyl

fluon. f luon¹

fluor· fluor:

fluor' fluor»

f luorc f luon fluor·

' fluor«

H H

methyl methyl

methyl methyl

H H

α α

α α·

α α

α β

I6,l6-di fluor .-17" -(m-chi on /phenyl) I6,l6-difluor.-I7-(m-trifluor, methylphenyl)

15-methyl-I6,l6-difluor. -17-phenyl 15-methyl-l6.l6-difluor-l7-(pf luor< phenyl)

15-msthyl-l6.l6-difluor; -I7-(mchlon phenyl)

15-methy]-I6,l6-difluor· -17-(mtri fluorvmethylphenyl)

16,16-difluor -17-phenyl
Ιβ,ΐβ-difluor -l7-(p-fluor iphenyl) 15-epi-l6,l6-difluor, -I7-(m-chlor phenyl)

15-epi-l6,l6-difluor« -I7-(m-trifluor ηethylphenyl)

• -105-

HQ

^ O

JPC Il

CH₂-(CH₂)_g-C

HO H

PGF₃O"

1,15-lactone··

HO

^H- -^H 8

CH₂ >CH₂-(CH₂)_n-CH₂-C

Il

13,U-Dihydro-PGF_3a- 1,15" lactone-

HQ fi

V ^CH₂- (CHa)₃- (CHs)₉-CH₂-C

HO

5*6J>:ihydro-PGF_3a- 1,15-lactone

ο co ca c» co

HO

OC

„-CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_q-CH₂-C H^ β

C=C

HO

CH₂ - CH₃

1,15"lactone

Tab eile D (S. 2)

HQ O I)

,'CH₂' "CH₂-(CH₂) -CH₂-C-. M

CC

^L=L -Lr.

HO

rrff

R₅ Q ■

'CH₂-CH₃

-lactone'

HO

J₃-(CH₂) -CH₂-C

Hd

^y 1,15" lactone.

•^sC>Cr- C- C= C

S ( Il CH₂-CH₃ R₅ O_Lt

HO

^CH₂-(CH₂) -CF₂-C

HO

2,2- iifiuor .-

HO

CC

r^(CH HO

^CH₂^ ^CH₂-(CHa)_n-CF₂-

^C= C^ 2)27-!^; C CH2-CH₃

₂-Cr-C

) ( Il

R₅ O_L

2,2-ii fluor. -l^ l,15-lactone„

609883/1277

-1*7-

Tabelle D (S. 3)

HO CC

,'CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-C /H

HO

2,2-Difluor"-5,6-dihydro-PGF3_alactone 1,15-

HO V

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_a-CF₂-C

Hg

HO

(CH₂J₂-Cr-C "CH₂-CH₃

Rs

2,2-Di fluor -5,6,13,!^"tetrahydro-PGF₃₀-1,15-lactone

HQ

' Hd

-CH₂

R₅ 0 L₁

-(CHa)₀-CF₂-C

CH₂-CH₃

13,14-Didehydro-2,2-di fluor· 1,15- lactone.

HO

-(CH₂)₃-(CH₂)_a-CF₂-C

Hu "

CH₂ ^-CH₃

HO

13,l4-^:Pidehydro-2,2-di fluor· -5,6-djhydro-PGF_3ct-1,15-lactone:

609883/1277

Tabelle ΰ (S. 4")

H^ yW O

HO C=C H

i^.,- (CHa)₂^ (CH₂)_g-CH₂-C

V^c=c:^{H H}>

h6 h^ c-j:

R₅ OX_x-

CH2"CH3

1,15-lactone

I₅15-lactone:

HO

cc:

HO H

(CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-C

lactone:

HO II

.'(CHa)₂-O-CH₂- (CH₂)^-CH₂-C

Hu 9

C=C^

. '(CHa)₂₇C-C/ ^CH₂-CH₃

HO )

R₅

5-0xa-13,l^Il-dihydro-cis-17_il8-didehydro-PGFi_a-1,15" lactone:

609883/1277

-109-

Tabelle 33 (S. 5)

HO

H_x J\

(CH₂) -CH₂-C

y PGFi_a-· 1,15-lactone;;

HO ' H

(CH₂J₂-O-CH₂-(CHs)_n-CH₂-C

cc: HO

C-C-/C-C

"CH₂-CH₃

15,l^-^Didehydro-5-oxa-cis-17,l8-didehydro PGFi₀-: 1,15-lactone

HO H

^(CHa)₃-O-(CHa)₀-CHa-C.

CC HO

lactone..

1,15-

HO

-(CHa)₃-O-(CHa)₉-CH₂-Ci

1,15-lactone

609883/1277

-1*5-

Tabelle Ώ (S. 6)

ff

(CHa)₄-O-(CHa)₉-C¹

1,15-lac-

HO

HO

CH₂-CH₃

HO

-(CHa)₃-O-(CH₂) -CH

V^O-C-Λ-HO

..S

,15-lactone

ro-

l^U-DidehydroO-oxa-cis-lr.lS-didehydro^r«ri_a-1,15-lactone.

609883/ 1277

-ΙίΠ-

Tabelle S (S. 7)

CH₂ •C=C

CH₂-(CH₂)_g-C —

V^c=c^/" ">(C

HO H^x ^Ck-C' CH₂-CH₃

3,7-inter-m-Bhenylen -4,5i6~trinor-cis-17,18-didehydro-PGFia-" 1,15"lactone

HO J

CC

V"^V(CH₂) HO

CH₂-(CH₂) .H

CH₂-CH₃

R₅

3,7-inter-m-Phenyleni -^,5,6-tr i nor-l^l^-di hydroc1s-17,l8-didehydro-PGFi_a-' , 1,15-lactone

3,7-inter-m-?henylen -5-oxa-4,5j6-trinor-cis-17,l8-didehydro-PGFi_a-, 1,15-lactone.

609883/1277

Tabelle D(S. 8) - ■- ;

HO

-CHa-k^^-O- (CH₂)g-C

5,7-inter-m-Phenvlen -3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-cis-lT^o-didehydro-PGFia-' 1,15"

lactone

HO V ^CH₂-S

CH₂-(CHa)₀-C

c'^H

CH₂-CH₃

13_il4-Pidehydro-3,7-inter-m-phenylen -

trinor-cis-lT^ie-didhdPGF lactone

1,15-

HO

(CH₂) -

c=c

HO

Il

CH₂-CH₃

15,l4-Didehydro-3_i7-inter-m-phenylen. .-3~oxa-4,5_i6-trinor-cis-17,l8-didehydro-PGFi_a-1,15-lactone

609883/1277

Tabelle D (S. 9)

Li

CO •30 OO CO

Beispiel	g	R3	R4	R5	a
D-I	1	methyl	H	H.··	a
D-2	1	methyl	H - -	methyl	ß
D-5	1	methyl	H	H	α
D-4	1	methyl	methyl	H ,	α
D-5	1	methyl	methyl	methyl	α
D-6	1	methyl	methyl	H	β
■D-7	1	fluor	H	H	α
D-8	1	fluor.	H	•methyl	β
D-9	1	fluor	H . '	H	α
D-IO	1	fluor	fluor	H	α
D-Il	1	fluor	f luon	methyl	β
D-lü	1	fluor	fluor	H	α
D-13	1	H	H	H	α
D-U	1	' H	H ...	methyl

Name

l6-methyl·

15,16-dimethyl

15-epi-l6-methyl

16,16-dimethyl

15,16,16-trimethyl

16,16-dimethyl

15-epi-l6-fluor

15-methyl-l6-fluor ,

15-epi-l6-fluor

16,16-difluor

15-methyl-l6/l6-di fluor'

15-epi-l6,l6-difluon

Titelverbindung

15~methy1

cn -j co

Tabelle D (S. 10)

Beispiel	g	R3	R4	R5	a
D-15	3	' H	H ■ .	H	a, a
cdD-16 0 CDD-17 OO	3 3	H methyl	H methyl	methyl H	a
Sd-18	3	methyl	methyl	methyl	a a
_,D-19 ^D-20	3 3	fluor fluor	fluor .t fluor	H methyl

Name

2a,2b-dihomo

2a,2b-dihomo-15-methyl 2a,2b-dihomo-l6,l6-dimethyl 2a_J2b-dihomo-15,l6,l6-trimethyl 2a,2b-dihomo-l6_il6-di fluor, 2a,2b-dihomo-15-methyl-l6_il6-di fluor

Tabelle E

cis-13-PGF_2a-

HO

is-15-PGFi_a-

O k^-CHa- (CHa)₅-CHs)₉-C

Vk^c^^crPr^(CH2)"'^CH:

^H R₅ O L· 1,15"lactone'

HO cis-13-PGFsa"

CH₂-(CHs)₉-CF₂-C

-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-C

HO H' ΊΗ R₅ -ν- . 1,15-lactone

609 3 83/1277 OfDGINAt INSPECTED

Taille E (S. 2)

ο ίι

XCH₂) -CH₂-C, :Cr—C-(CHa) -CH₃

HO H^ ^H R₅ 0.

Li

idehydro-cis-13-PGF^- 1,15-lactone^

HQ

I -(CH₈) -CH₂-I

HO H

1,15-lactone

HO H

1,15-lactone·

HO H

1,15-lactone

609883/1277

Tabelle E (S. 3)

cc:

CH₂-(CH₂)_g-

HO H

3,7-inter-m-P'henylen- -^,Sjö-tri PGFi_a-- 1,15-lactone

I)

0-(CH₂) -C«

VSrir

HO H H Rs 0J_i

3,7-1 nter-m-P'henyl en· -5-oxa-^,5,6-t rinor · cis-13-PGDi-· 1,15-lactone.

609883/ 1 277

lle E (s. 4)

Li

	Beispiel	9	m	R3	R4	R5	α
	E-I	1	3	methyl	H	H. . .	α
co ο	E-2	1	3	methyl	H	methyl	ß
co co	E-3	1	3	methyl	' H	1 H	α
co CvO	E-4	1	UJ	methyl	methyl	H	α
Ki	E-5 '	1	3	methyl.	methyl	methyl	β
-J	E-6	1	3	methyl	methyl	H	α
	E-7	1	3	fluor	H	H .	α
	E-S	1	3	fluor	H	methyl	α
	E-9	1	3	fluor	H	H	α
	E-IO	1	3	f luon	fluor	H	α
	E-Il	1	3	fluor-	f luori	methyl	β
	E-12	1	3	f luori-	fluor·	methyl	α
	E-13	1"	3	H	H . . ,	H

Name

15-ep!-l6-methyl

15-epi-15,l6-dimethyl

l6-methyl

15-epi-l6,l6-dimethyl
15-ep«-l5,i6,l6-trimethyl
16,16-dimethyl
15-epi-l6-fluor

15-epi-15-methyl-l6-fluor ,

15-epi-l6-fluor

15-epi-16,16-difluor

15-epi-15-methyl-l6,l6-difluor
15-methyl-l6,16-di fluor
15-epi

~-j co -o co

Tabelle E (S. 5)

	Beispiel	9	m	R3	R4	R5	a
	Ε-14	3	3	H	H	H	α . α
8609	E-15 Ε-16	3 3	3 3	methyl methyl	methyl methyl	H .- methyl	α
OO CJ	Ε-17	3	3	fluor	fluor	H	α
"■<>,· λ	Ε-18	3	3	fluor	fluor	methyl

. Name

15-epί-21,2b-dihomo
15-epi-2a,2b-dihomo-l6,l6-dimethyl 15-epi-2a,2b-dihomo-15,l6,l6-trimethyl 15-epi-2a,2b-dihomo-l6_Jl6-difluor.

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6,l6-di fluor·

CJ) OO

Taille g

H^ M O

^H9 CH₂^ ^CH₂-(CH₂) -CH₂-C

<3x ι \-

H R₅ O

cis-15-PGF_2a- 1,15-lactone:

HO CH₂- (CH₂ )₃-(CH₂) -CH₂-C

K) H^ "H Rs 0_ 1,15-lactone

HO CH₂^ CH₂-(CH₂) -CF₂-C

2,2-Di fluor· -cis-13-PGF_2a-. 1,15-lactone-

O CG OO CO CaJ

HO CH₂-(CHs)₃-(CH₂) -CF₂-C

HO H H Rs O

1,15- lactone.

-aei-

Tabelle F (S. 2)

HO H

lactone

1,15-

HQ (CH₂J₂-O-CH₂- (CH₂L-CH₂-C

⁹ (T),

C=C
HO Η'

1,15-lactone'

HO

H Rs 0_

1,15-lactone

CD co co co CjO

CC

(CH₂ )₄-0- (CH₂ )_g-C

>O I

HO H' H R₅ 0

-PGFi_a- 1,15-lactone

Tabelle F (S. 3Ϊ

HO

CH₂

CH₂ (CH₂)_g-C

/ HO

3,7-inter-m-Phenylen -4.,5.,6-trinoi--cis-13-PGFi_a-'· 1,15-lactone

HO

CH₂

O-(CH₂)_g-C

HO H

5,7-inter-m-P'henylen ^-^- cis-13-PGFia- , 1,15-lactone

609883/ 1

L L Z L / £ 8 8 6 O

Tabelle V (S. 4)

Beispiel g s

R₃

Li Name

1 1 1 p-fluor 1 1 m-chlor'

II

H -π

H -

F-4	1	1	m-trifluor·■ methyl	H	H	H ■:■.,	α
F-5	1	0		H	H "	methyl	α
F-6	1	. 1	p-fluor	H	H	. methyl	α
F-T	1	1	m-chlor	H ^i	H	ι methyl	α
F-8	1	1	m-trifluor - methyl	H	H	methyl	α
F-9	1	0"		H	H	H	β
F-IO	1	1	p-fluor	H	H	ι Η ·	β

15-epi-Ib-phenoxy-lT,18,19*20-tetranor

15-epi-l6-(p-fluori phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-16-(m-chlor>phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-16-(m-tri fluor >methyjphen
oxy)-17,l8,l9>20-tetranor

—^ — ι —** — ι — ι

17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methyl-l6-(p-fluor phenoxy)-I7,18,I9,20-tetranor

15-epi-15-methyI-16-(m-chlor phenoxy )-17,18,IQ,20-tetranor

15-epi-15-me thy I-16- (m-tri fluor-»- ^ methyl phenoxy)-17,18,19,20-tetranor ^,

16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

16-(p-fluor yphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

CD -J GO

L L Z I I 8 8 8 6 O 9

Tabelle P (S. 5)

Beispiel g s

R-

Name

F-Il 1 1 m-chior.

F-12 1 1 m-tri fluor·

methyl

^F-15 1 0

F-14	1	1	p-fluon
F-15	, 1	1	m-chlon
F-16	1	1	m-tri f luon. - methyl
F-17	1	0
F-18	1	1	p-fluor
F-IQ	1	1	m-chlor

methyl

methyl

methyl

methyl

methyl

' H

methyl methyl

methyl methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

H H H

■ H

¹ H H

methyl methyl methyl

β β α

α α α α α α

16-(m-chlor· phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16-(m-tri fluor nethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-methy1-16-phenoxy-18,19,20-trinor

15-epi-16-methyl-16-(p-fluor phenoxy )-l8,19,20-tri nor

15-epi -16-methyl -16- (m-ch lor ..phenoxy)-18,19,20-tri nor

15-epi ·■ 16-methy 1 -16- (m-tr i f luoromethylphenoxy)-l8,l9,20-trinor

15-epi-15,16-dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor

15-epi-15,16-d!methyl-16-(p-fluor phenoxy)-l8,19_J20-trinor

15-epi-15,16-dimethyl-16-(m-chlonphenoxy)-l8,19,20-trinor

LLZL/£88609

Tabelle ft (S. 6)

Beispielg s

Li

Name

F-20 1 1 m-trifluor

methyl

F-21 1 0

methyl . methyl methyl α

O 9	F-22	1	1	p-f luor<
G»
r*	F-23	1	1	m-chlor
INSl		1	ι ·	m-tri fluor methyl
i	F-25	3	0
	F-26	3	1	p-fluor
	F-27	3	1	m-chlor
	F-26	3	1	m-trifluor methyl

15-epl-15,l6-dimethvl-l6-(m-trif luort <ne thy 1 phenoxy)-18,19,20-trinor

methyl methyl ^l H ._:» β l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-tri-

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

■ · H

H . .ι β

H ··. α

l6-methyl-l6-(p-fluor. phenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methy1-16-(m-chlor .phenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methvl-l6-(m-trifluorjmethy 1-phenoxy)-l8,19,20-trinor

15-epi¹-2a,2b-dihomo-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomp-l6-(p-fluorr phenoxy)-17,l8,19,20-tetranor

15-epi-2a_>2b-dihomö-l6-(m-chlon phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomo-l6-(m-trifluoro methylphenoxy)-17_il8,l9,20-tetranor

L L Z L / ε 8 8 6 O 9

Tabelle P (S. 7)

Beispiel g s

Re

Name

F-29	3	O	p-fluor
F-30	3	1	m-chlor
F-51	3	I	m-tri fluor methyl
F-32	3	1

H
H
H

methyl methyl methyl

methyl

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-phenoxy-ifί18,19*20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-(p-fluor.phenoxy)-18,19*20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyI-I6-(m-tri fluorjmethy 1 phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

-»J Ol

TABelle G

HO

CH₂-(CHa)_n-CH₂-¹C

⁹ (τ),

HO

1,15-lactone

HO

.CH₂-(CHa)₃-(CHa)-CH₂-C-

(T)

HO

18, lg^O-trinor-cis-lJ-PGFi₀₁- 1,15" lactone

HO CC ι .c=c;

H^ /H O

CH₂-(CH₂) -CF₂-C-9

HO \\ Li

(T Γ

18,19,20-trinor-2,2-Di fluor -cis-13-PGFaa-. 1,15-lactone.

HO ^CH₂-(CHa)₃-(CHa)_n-CF₂-C-

.(T

j- lactone' ORIGINAL INSPECTED

Tabelle G- (S. 2)

HO

* Λ CHa)₈'

HO

1,15"lactone

HO Il

' JCHa)₂-O-CH₂-(CH₂)_a-C

H'

l's ^O_Li

1,15—lactone.

HO' H

CD CD CO OO

l8,19,20-trinor-4-0xa-cis-13-P6Fi_a 1,15-lactone

HO

-O-(CH₂)_g-C

HO H

l8,19_ί20-trίnor-3-0xa-cis-13-PGFl_α-'

i1

Tabelle G (S. 3)

HO H

-4,5,6,185 19,20-hexanor-1,15-lactone

HO

,CH₂

O-(CH₂)g-C

HO H H R₅ O_U

CT) CD CO

3,7-inter-m-^phenylen<-3-0X3-4,5,6,18,19,20 hexanor-cis-13-PGFi_a-' 1,15-lactone ^

L L Z I / ε 8 8 6 O 9

Tabelle G. (S. 4)

Beispiel g s

R₅

Name

G-lö
G-Il
G-12

1 O

1 1 p-fluor

1 1 m-chlor

1 1 m-trl fluor. methyl

1 0

1 1 p-fluor

1 1 m-chlor»

1 1 m-trifluon·- methyl

1
1

1 p-fluor.

1 1 m-chlork

1 1" m-tri flue methyl

1 0

H H methyl

H H

H ., H

H H H H

H H H methyl

t methyl methyl

. methyl methyl

» ^H . H

H K

α α α α

α α α α

β β β β α

15~epi-17-phenyl
15-epi-17-(p-fluor^phenyl)
15-epi-l7-(m-chior.phenyl)
15-epi-17-(m-tri fluor,methyl phenyl)

15-epi-15-methyI-I7-phenyl

15-epi-15-methyl-17-(p-fluor phenyl)

15-epi-15-methy1-17-(m-chlor phenyl)

15-epi-15-methyl-17-(m-tri fluor methy lphenyl)

17-phenyl

17- (p-fluorcphenyl)

17-(m-chlor phenyl)

17" (m-tri f luor 1,,Tiethylphenyl)

15-epi-l6,l6-dimet hyI-I7-phenyl

■-j cn -<i

LLZl/ZBQSQS Tabelle Gk' (S. 5) Beispiel 9

' Rs

Name

G-I¹I 1 1 p-fluor > methyl methyl

G-15 1 1 m-chlor methyl methyl

G-16 1 1 m-trifluor- methyl methyl

methyl

G-17 1 0 methyl methyl

G-18 1 1 p-fluor methyl methyl

G-19 1 1 m-chlor. methyl methyl

G-20 1 1 m-trifluor r methyl methyl

methyl

G-21 1 0 methyl methyl

G-22 1 1· prfluor methyl methyl

G-23 1 1* m-chlor methyl methyl

H
H
H

a-

methyl a

methyl a

methyl a

methyl a

H . ß

H -ι ß

H r. β

15-epi-l6,l6-dimethyl-17-(p-fluor< phenyl)

15-epi-l6,l6-dimethyl-17-(m-chlon phenyl)

15-epi-16,16-dimethyl-17-(m-trifluor imethyl phenyl )

15-epi-15,16,16-trimethyI-I7-phenyl 15-epi-15,16.16-trimethyl-17-(pfluorcphenyl)

15-epi-15,16.16-trimethyl-17-(mchlor phenyl)

15-epi-15,16,l6-trimethyl-(m-trifluor .Tiethylphenyl )

16,16-dimethyl-17-phenyl 16,16-dimethyl-17-(p-fluor phenyl) I6,l6-dimethyl-17-(m-chlor.phenyl)

L L Z i I C 8 8 6 O 9

-eile .G (S. 6)

Beispiel g s

Li

Name

G-24 X 1 m-tri fluor »-

methyl

G-25 3 0

G-26 3 1 p-fluor

G-27 3 1 m-chlor'

G-26 5 1 m-trifluor

methyl

G-29 3 0

G-50 3 1 p-fluor

G-3I ,3 1 m-chlor.

G-32 3 1 m-trifluor -

* methyl

G-33 1 0

methyl methyl

• H

H . H

H ' H

• H

fluop

H . α H .. α

H .η α

H < methyl

methyl α

methyl α

ι methyl α

fluor

I6,l6-dimethyl-17-(m-trifluor methylphenyl)

15-epi-2a,2b-dihomo-17-phenyl 15-epj-2a,2b-dthomo~17-(p-fluor phenyl)

15-epi-2a,2b-dihomo-17-(m-chlor phenyl)

15-epi-2a,2b-dihomo-17-(m-trifluor methylphenyl)

15-epi-2a,2b~dihomo-15-methyl-17-phenyl

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyI-I7-(p-fluor phenyl)

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyI-I7-(m-chlor¹ phenyl)

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyI-I7-(m-trifluor methylphenyl) 15-epi-16,16-difluor. -17-phenyl

Z. Z, 2 I / ε 8 8 6 O 9

Tabelle d (S. 7)'

Beispiel g _s

R₅

Name

G-55
G-36
G-37
G-38
G-39
G-¹K)

1 1 · p-fluor fluor fluor

1 1 m-chlor fluor» fluor

1 1 m-tri fluor«/- fluor. fluor

methyl

1 0 fluor · fluon

1 1 p-fluon , fluori fluon

1 1 m-chlor' fluor . fluon

1 1 m-tri fluor·-- fluor, fluor methyl

1 0 fluor fluor

1 1_ p-fluor' fluor fluon

1 1 m-chlor. fluor fluon

1 1 m-tri fluor· - fluon fluor methyl

H H .H

H H H

methyl α

methyl α

methyl α methyl

ß β β

H :-ί ß

15-epi-l6,l6-di fluor -17-(p-fluor phenyl)

15-epi-l6,l6-di fluon -I7- (m-chlor ·>phenyl)

15-epi-I6,l6-difluor· -17-(m-trifluor, methyl phenyl)

15-epi-15-methyl-l6,l6-di fluor -17-phenyl

15-epi-15-methyl-l6,l6-dffluor» -I7-(p-fluon,phenyl)

15-epl-15-methyl-l6,l6-difluor -I7-(m-chlor >phenyl )

15-epi-15-methyl-l6,l6-difluor -17-(m-tri fluon methyl phenyl) 16,16-di fluor ,-17-phenyl 16,16-difluor -17-(p-fluon phenyl) I6,l6-di fluor -I7-(m-chlon phenyl) I6,l6-di f luor(-17-(m-fluonmethylphenyl)

-j cn -j co

Tabelle H

HO

HO

^Hx^H

CH_a-'(CHa) -CH₈-C

1,15" lactone-

HO cc

/ C=C

HO H^ ^VH CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-C

~^Cv ^CH₂-CH₃

1,15-lactone.

1,15-lactone

CD CO OD OO

HO H'

2,2-Di fluor- -cis-15-5,6-dihydro-1,15-lactone.

Tabelle, H (S. 2)

HO Il

■cc (CHa)₂' ^(CH₂)_g-CH₂-C.

H Rb

Cr- C^ XH₂-CH₃

1,15-lactone O ,(CH₂)₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-C.

cc

HO H

Ri

1,15- lactone·

(CHa)₃-O-(CHa)₉-CH₂-C

ho

1,15-lactone

.lö-di dehydro- PGF₁₀T

HO H

^v .(CHa)₄-O-(CH₂) -C

XH₂-CH₃

HO H' Ή R₅ ^X(UT Ή -13-cis-17,l8"^dideny^dro"^PGFla"

3 1,15-lactone

CO CaJ

Tabelle H (S. 3)

HO
\

CH₂

Il

CH₂-(CH₂) -C-

C⁼ C
HO H^ ^H R₅ "O

3,7-inter-m-p/henylen -^, 17,18-di dehydro-PGFicr"'

1,15" lactone

HO
ν

HD

CH₂

>-C ) H R₅ O-(CH₂)_g-C

3,7-i nter-m-Phenylenf -jS-SdidhdP 1,15-lactone

LLZ L /£886 0'9

Tabelle H (S. 4)

	*■ g	methyl	Li	R*	R5	~0	Name	15-epi-l6-methyl
	1	methyl	H	H	α	15,16-dimethyl
Jeispiej	1	methyl	H	methyl	ß	l6-methyl
H-I	1	methyl	H	H	ß	15-epi-l6,l6-dimethyl
H-2	1	methyl	methyl	H .	α	15-epi-15,l6,l6-trimethyl
H-3	1	methyl	methyl	methyl	α	16,16-dimethyl
H-4	1	fluor	methyl	H	β	15-epi-l6-f luor.'
H-5	1	f Iu or ι	H . .	H	α	15-epi-15-methyl-16-fluor
H-6	1	fluor	H	methyl	α	l6-fluor «
H-7	1	fluor-	H ;;.	H	β	15-epi-l6,l6-difluor
H-8	1	fluor	fluor	H.....	α	15-ep!-15-methyl-16,16-dl fluor..
H-9	1	fluor	fluor	methyl	α ..	I6,l6-difluor ·,
H-IO	1	H	fluor.	H..	β	15-epi
H-Il	1"	H	H	H	α	15-epi-15-methyl
H-12	1		H ■■■	methyl	α
H-I^
H-U

Tabelle M (S. 5)

	Beispiel	9	R3	R4	R5	α
	H-15	3	• H	H	• H	α α
8G09	H-16 H-17	3 3	. H methyl	H methyl	methyl H	. α
co OJ	H-13	3	methyl	methyl	methyl	α
	H-19	3	fluor'	fluor .	H	α
-J	H-20	3	f luon	fluor'	methyl

Name

15-epi-2a,2b-dihomo
15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl 15-epi-2_aj2b-dihomo-l6,l6-d«methyl 15-epi-2aj2b-dihomo-15,16,16-trimethyl 15-epi-2a,2b-dihomo-l6,l6-difluor ,

15-epi-2a_J2b-dihomo-15-methyl-l6,l6-dif luor

NJ -J CD

-2*9-

Nachfolgend wird die Herstellung verschiedener Prostaglandin-Analoga der Formel I an Hand der Schemata S und T beschrieben.

In den Schemata S und T besitzen die entsprechenden Symbole die gleiche Bedeutung wie in den Schemata A bis R. Außerdem werden noch folgende weitere Symbole verwendet: Y,- bedeutet trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -CH=CH-(HaI), worin Hai Brom oder Chlor ist. R.g bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -ORq, worin Rq eine Acyl-Schutzgruppe ist. R^g bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR₁₀, worin R₁₀ eine Schutzgruppe ist. R₂g bedeutet einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl= rest, den Phenylrest oder einen durch Halogen oder Alkyl substituierten Phenylrest.

Mc bedeutet

OH,

H OH,

oder ein Gemisch aus

CH₃ OH und

CH

Mg bedeutet

H OR₁₀,

609383/1277

O R 9 7 R 7 oder ein Gemisch aus Z O Z /D /

CH₃ "OR₁₀.

hat dieselbe Bedeutung wie Z-, umfaßt aber nicht

'' >r- CH₂ -(CH₂)

n ist die ganze Zahl 1 oder 2.

609883/1277

Schema S

CL CCI

CC -»

j ^C=C.

CCM

CC₁R₇ . ecu

Il Il

0 Li

%-C-C-Ry CCIV

R-to Il Ii

M₅ L₁

609?83/1277

Schema S (Portsetzung)

cc

rfe

Ii W

M Li

'Y₅-C-C-R₇

•β W W

Me Li CCV

CCVI

•XXXI

)R_Ee CCVM CCVIII

609^83/1277

« Schema S (Fortsetzung)

CCVI I

HO

»ie Π H

Ms L_x

CCIX

CCX

J'

cc

CCXI

cn ο CO OO CO LO

ro

JC -

Πγη,)

(CHa)_n

R₁

C C

Il Il M₈ L

CCXI I

» CCXVI

• 262^673

Schema S (-Fortsetzung)

HO

η ' ^CCXM

(^CH^₂-_n-iCH₂)_q-C(R_a)₃- COOH

Me L₁

x (CHa)₃- (CH₂ )_a-C (P.₂)_a.

-CC-M* L₁ COOH

< C-R₇

Il Il M₆ Li

XXXVIII

'0 9883/1277 CCXIV

CCXV

CCXV!

CCXVII

'Schema S (Fortsetzung)-

CCV HO

l^, "CH₂ -Z₇ -COOH / Y₅ -C—-C -R₇

R₈ II Il

M₁ L₁

HO

CH₂-Z₇- COOH CCXVI I I CCIX

609883/ 1

Schema T

HO

CH₂-Z₁-COOH

ν^ν^γ,-r—r-

HO

HO

C-R₇ (1

I
M₁

(1 L₁

CH₂-Z₁-COOH

Y₁-(J-(J-R, M₈ L₁

HO

CH₂-Z₁-COOH

RioQ

HO

HO

M₈ L₁ if

,-CH₂-Z₁-COOH

Y₁-C-C-R₇

Il B Ma L₁

CH₂-Z₁-COOH

V₁-C-C-R₇ Mi L₁ CCXXl CCXXI CCXXII CCXXIV CCXXV

CH₂-Z₁-COOH

M₁ L₁

J-

CCXXV

609883/1277

Schema J (ffortsetzurt/τ)

^•'CH₂-Zi-COOH

Ol

Yi-C-C-R₇ CCXXVII

Il Il

/7 i

0 Il

Mi Li

609883/1277

Schema S betrifft ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel CCI in eine Verbindung der Formel CCXIX überführt wird. Das Ausgangsmaterial CCI ist bekannt. Bezüglich der Verbindungen, bei welchen R-g den Rest -ORq bedeutet, sei auf die NLJ-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI. No. 69717U) verwiesen. Ist R₁₆ Wasserstoff, siehe NL-PS 7 309 (Derwent Farmdoc CPI No. 1OO95V). Die Umwandlung der Verbindung GCI in die Verbindung CCII erfolgt nach bekannten Metho= den. Zum Beispiel sind Verbindungen der Formel CCI, worin L. eine Fluor-Substitution einschließt, in der NL-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI No. 69717U), Verbindungen, worin L₁ Methylsubstitution umfaßt, in der US-PS 3 903 131, Verbindungen, worin R„ phenylsubstituierte Verbindungen umfaßt, in der BE-PS 804 873 (Derwent Farmdoc CPI No. 22865V) und Verbindungen, worin Ry P-henoxysubstitution umfaßt, in der NL-PS 7 306 462 (Derwent Farmdoc CPI No. 732,79U) beschrieben. Die Verbindang der Fomel CCIII wird aus der Verbindung CCII durch entsprechende Veränderung der C-13/C-14-Doppelbindung hergestellt. Beispielsweise wird diese Bindung katalytisch, sum Beispiel mit Palladiusi/Kohle, in. Wasserstoff atmosphäre hydriert. Ferner kann man die cis-13-Verbindung CCIII aus der trans-13-Verbindung CCII durch Fotoisomerisierung herstellen. Zu oiesem Zweck werden an sich bekannte Techniken angewandt. Beispielsweise kann man die Verbindung der Formel CCIl einer Strahlung von etwa 300 Angström aussetzen, bis ein Gleichgewichtsgemisch aus trans- und cis-Isomeren entstanden ist, das chromatographisch getrennt werden kann. Schließlich wird bei der Herstellung einer 14-Halogenverbindung CCIII die Verbindung CCII dihalogeniert, wobei man das 13»14-Dihalogenderivat erhält, das anschließend mit einer Base dehydrohalogeniert wird. Auch hier werden allgemein bekannte Methoden zur Herstellung viaiualer Dihalogenide (zum Beispiel Umsetzung mit molekularem Halogen) und Dehydrohalogenierung angewendet. Die Reaktionsfolge, gemäß welcher die Verbindung der Formel CCIII in die Verbindung CCVII überführt wird, ist bekannt,

609883/12 7.7

vergleiche zum Beispiel BE-PS 817 846, (Derwent Farmdoc CPI No. 09124W) und NL-PS 7 305 817 (Derwent Farmdoc CPI No. 69717U).

Die Reaktionsfolge gemäß Schema S, bei welcher die Verbindung CCVII in die Verbindung CCIX überführt wird, ist ebenfalls bekannt, vergleiche die NL-PS 7 305 434i (Derwent Farmdoc CPI No. 69665U).

Die Verbindung CCX wird aus der Verbindung CCIX durch Oxidation, des Lactols zum Lacton hergestellt. Hierbei verwendet man zum Beispiel Silberoxid als Oxidationsmittel, worauf eine Behandlung mit Pyridinhydrochlorid folgt. Das Lacton CCX wird dann in den Äther CCXI überführt, indem man freie Hydroxyl= gruppen in Schutzgruppen R-q umwandelt, wobei man die entsprechenden vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der Formel QCXII (worin η die Zahl 2 bedeutet) aus der Verbindung CCXI durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt, wie bei der Umwandlung der Verbindung CCVI in die Verbindung CCVII. Das Lactol CCXII wird so= dann nach ebenfalls bekannten und in der NL-PS 7 205 817. (Derwent Farmdoc CPl No. 69717U) beschriebenen Verfahren in die Verbindungen CCXIV und CCXV überführt. Man kannjauch die Verbindung der Formel CCXII nach der Vorschrift der TJS-P3 3 864 387 in die Verbindung der Formel CCXVI und dann CCXVII umwandeln. Die Verbindung CCXVIII wird durch Hydrolyse von Schutzgruppen R^₀ erhalten, wobei diese Stufe in Verbindung mit den vorangehenden Schemata beschrieben wurde.

Schließlich wird die Verbindung der Formel CCXVIII,wenn Y^ -CH=C(HaI)- bedeutet j durch Dehydrohalogenierung in die Verbindung CCXIX umgewandelt, wobei man allgemein bekannte Me= thoden verwendet.

609883/1277

Nach' dem Verfahren von Schema S werden PG-Pcy - oder 11-Deoxy-PGF₀^ -artige Produkte oder deren R-₀-Gruppen enthaltende Vorprodukte nach den Verfahren der NL-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI No 69717U) in die entsprechenden PGE- oder 11-Deoxy-PGE-, PGF_ß- oder 11-Deoxy-PGFg-, PGA- oder PGB-artige* Verbindungen überführt.

Zur Herstellung der 8ß,120( -Isomeren der im vorangehenden Absatz oder in Schema S beschriebenen Produkte werden die Verfahren von Schema S oder des vorstehenden Absatzes verwendet, mit der Abweichung, daß man anstelle des bicyclischen Lacton=

aldehyds der Formel CCI folgende Verbindung einsetzt:

CHO

Dieser eprjnere bieyclische Lactonaldehyd ist in der BE-PS 804 873, (Derwent Farmdoc CPI No. 2P865V) and in der ITL-PS . 7 309 856 (.Qerwent Farmdoc CPI No. 1CO95V) beschrieben. Dementsprechend wird das 8ß, 12Qf-PGF_ß- oder 11-Deoxy-PGF_ß-artige Produkt CCXXX erzeugt . Nach dem im vorangehenden Abschnitt angegebenen Verfahren wird diese Verbindung ebenfalls in die entsprechende PGE- oder 11-Deoxy-PGE-, PGF₀^ - oder 11-Deoxy-PGFq;-, PCrA- oder PGB-artige Verbindung überführt. Die verschiedenen 8ß,12CV -PG-artigen Verbindungen der Formel 1 können auch aus ent-PGA-artigen Verbindungen hergestellt werden. In diesem Fall verwendet man das Enantiomer der Verbindung CCI zur Herstellung einer ent-PGA-artigen Verbindung, die dann epoxidiert und zur entsprechenden(HRS)-8ß,12Of-PGE-Verbindung reduziert wird. Verfahren zu dieser Umwandlung und wei-

609883/1277

tere Umwandlungen der (11RS)-8ß,12Of-PGE-artigen Verbindung sind in der BE-PS 804 873 (Derwent Farmdoc OPI No. 22865V) beschrieben.

PGA-artige oder ent-PGA-artige Verbindungen werden durch Reduktion am Cyclopentanring mit Borhydrid oder katalytische Ringreduktion nach dem Verfahren der NL-PS 7 3O9 856, (Der= went Farmdoc CPI No. 1OO95V) in die 11-Deoxy-PGE-, 11-Deoxy-PGF₀^- oder 11-Deoxy-PGF_ß-Verbindungen überführt.

Prostaglandin-Analoga der Formel I mit Interphenylen- oder Interphenylenoxa-haltigen Seitenketten werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe US-PS 3 928' 4I8. Die Schemata L und M dieser Patentschrift beschrieben zum Beispiel Verfahren zur bequemen Darstellung von Interphenylenoxave-rbindangen aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien^ Zur Herstellung von Inierphenylen-haltigen Prostaglandin-Analoga, das heißt Verbindungen, worin Z.,

bedeutet, verwendet man das Verfahren von Schema M der US-PS 3 928 418 mit der Abweichung, daß' man in Stufe (a) dieses Schemas einen Aldehyd der Formel

r(CH₂)_g-COOH

anstelle des dort erwähnten Ausgangsmaterials einsetzt.

Die bevorzugte Darstellungsweise zur Herstellung von 16-Phenoxy-interphenylen-Verbindungen erfolgt durch Ozonolyse

609883/1277

der trans-13-Doppelbindung des PGF^ -Endprodukts unter Bildung der entsprechenden 13,H,15,16,17,18,19,20-0ctanor-13-carboxaldehyd-PGF^ -Verbindung. Dieser Aldehyd wird dann nach dem Verfahren von Schema S (zum Beispiel der Aufbau der 2ß-Seitenkette des Aldehyds CCI) in die 16~Phenoxy-3,7-inter-m-phenylen- oder 3,7-Inter-m-phenylen-3-ox3-16-phenoxy -artigen/Verbindungen überführt.

Sollen Interphenylen- oder Interphenylenoxagruppen enthaltende Prostaglandin-Analoga der Formel I, worin Y^ -CH₂CH₂- bedeutet, hergestellt werden, so hydriert man die trans-13-Verbindung katalytisch, wie vorstehend beschrieben. Sind Interphe=· nylen- oder Interphenylenoxagruppen enthaltende Prostaglandin-Analoga mit Y₁ CiS-CH=CH- oder -CsC darzustellen, so erfolgt zunächst die Oxidation der 15-Hydroxylgrupps (von Verbindungen, worin R₁- Wasserstoff bedeutet) zur Oxogruppe, wobei man Reagentien verwendet, die diese Oxidation bekanntlich selektiv ausführen, beispielsweise 2,3-Dichlor~5>ö-dieyan= benzochinone Dann erfolgt die Umwandlung der so gebildeter* Öl, ß-ungesättigten Ketone wie bei der Umwandlung CCII —? CCIII. Soll eine 13-Acetylengruppe'eingeführt werden, so erfolgt Dehydrohalogenierung mit einer Base. Nach der Darstellung der verschiedenen interphenylen- oder Interphenylenoxa-PGi¹^ -Analoga erfolgt deren Umwandlung in die entsprechenden PGE-, PGF₁₃-, PGA-, PGB, 11-Deoxy-PGF^ - oder 11-DeOXy-PGF₁--artigen Verbindungen nach den Methoden von Schema 8. Zur Herstellung von 8ß,12Ct -Verbindungen werden ent-PGFo/ -artige

Verbindungen entsprechend den Schemata I und M verwendet, die sprecnenaen

in die en1i-PGA-artigen Verbindungen überführt werden, die

dann in die verschiedenen 8ß, 12Ci-Isomeren mit den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Ringstrukturen umgewandelt werden.

609883/1277

Schema T liefert ein Verfahren, nach welchem die verschiedenen PGFcf -artigen Verbindungen, die.in Schema S und im An-

die verschiedenen

Schluß daran beschrieben werden, in'PG-artige/iVerbindungen mit 11-Oxogruppe enthaltendem Cyclopentanring überführt werden (Formeln CCXXV, CCXXVI und CCXXVII).

Die Reaktionen gemäß Schema T sind sämtliche in den vorangehenden Schemata allgemein beschrieben. So erfolgt zum Beispiel die Umwandlung der Verbindung CCXXI in die Verbindung CCXXII unter selektiver Blockierung, die bei der Umwandlung der Verbindung XXXI in die Verbindung XXXIV gemäß Schema B beschrieben wird, worauf die selektive Silylierung gemäß XLI —>■ XLII von Schsma C erfolgt.

Die faku3tative Epimerisierung der Verbindung CCXXII unter Bildung der Verbindung CCXXIII verläuft wie an Beispiel CLXII —► CLXIII von Schema-M beschrieben. Schließlich ist die C-9-Blockierung und selektive Hydrolyse an C-11, die mit der Verbindung der Formel CCXXIII unter Bildung der Verbindung CCXXIV durchgeführt werden, in Schema C am Beispiel XLII oder XLIV —> XLYJ beschrieben. Die Oxidation der Verbindung CCXXIV unter Bildung der Verbindung CCXXV erfolgt gemäß Schema C, XLVII —> LI —> LII.

Die Umwandlung der Verbindung CCXXV in die -Verbindung CCXXVI erfolgt nach Schema F, XCIII —>· XCIV.

Die Umwandlung der Verbindung CCXXVI in die Verbindung CCXXVII erfolgt nach den im Anschluß an Schema S beschriebenen Metho= den zur Umwandlung von PGA-artigen Verbindungen in 11-Deoxy-PGE-Verbindungen.

609883/1277

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1.I Prostaglandxnartige 1,15-Lactone der allgemeinen Formel

   KJ

   CH₂-Zi-C

   Yip
   Rs

   worin der Ausdruck jIl J einen Rest der Formeln

   HO HO

   HO

   oder

   609883/1277

   wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest darstellt,

   bedeutet, ^r _x

   L. einen Rest der Formeln R, R₁.,

   oder ein Gemisch aus R,

   worin R_ und R₁,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylreste oder Pluoratome bedeuten, wobei einer der Reste R, und R₁, nur dann ein Fluoratom ist, wenn der andere Rest ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt,

   bedeutet, -*-^"'^N-^

   M„ einen Rest der Formeln Rr- OH 1 ο

   oder R₅ OH

   worin R₁- ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, bedeutet R₇ einen Rest der Formel ~(^CH2^_m"^CH3» ^{wobei m} * ^bis 5 bedeutet, CiS-CH=CH-CH₂-CH₃ oder

   609883/1277

   worin T ein Chloratom, ein Fluoratom, einen Trxfluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, s 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und Z einen Oxa- oder Methylenrest bedeutet, wobei nicht mehr als 2 Reste T eine andere Bedeutung als Alkyl besitzen und weiterhin Z, nur dann einen Oxarest bedeutet, wenn R, und Rj,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten,

   Y einen Rest der Formeln trans-CH=CH-, -CH₂CH₂", cis-CH=CH- oder -C=C- und
   Z. einen Rest der Formeln

   (1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

   (2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-,

   (3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

   (4) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

   (5) ""(CHa)₃-(CHa)₉-CFa-, !

   (6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

   (7) -TiT-O-(CHa)₉- oder

   (8) -f ^r-CH₂-(CHz)₀- ₃

   worin g 1 bis 3 ist, bedeuten.

   609883/1277

   2. Verbindung nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß der Rest IiI \ einen Rest der Formeln

   OH ;

   . HO

   oder

   bedeutet.

   3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest der Formel 11|\ einen Rest der Formeln

   609883/1277

   oder

   bedeutet.

   Verbindung nach Anspruch l_a dadurch gekennzeichnet.daß der

   -—\
   Rest der Formel Ii ι einen Rest der Formeln

   HO

   oder

   HO

   bedeutet.

   609883/1277

   5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der

   *—χ Rest der Formel I IM einen Rest der Formel

   HO

   HO

   bedeutet.

   6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R„ der allgemeinen Formel cis-CH=CH-CH₂CH, bedeutet.

   7. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R„ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   bedeutet.

   8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   bedeutet.

   609883/1277

   9. Verbindung nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, daß R₇

   der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -(CH_n) -CH,

   d m 3

   bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 9_S dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -C=C- bedeutet,

   11. Verbindung nach Anspruch 9_} dadurch gekennzeichnet, daß der allgei bedeutet.

   der allgemeinen Formel einen Rest der Formel cis-CH=CH-

   12. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß Y₁

   der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -CHpCH«- bedeutet,

   13. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel trans-CH=CH-bedeutet.

   I¹I. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel CiS-CH=CH-CH^(CH₂) -CF₂- bedeutet.

   15. Verbindung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -(CH₂J₃-(CH₂) -CF₂- bedeutet.

   16. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   ) -CH₂- bedeutet.

   609883/1277

   17· Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

   18. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel -(CH₂J₃-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

   19. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   CH₂-(CH₂) -9

   bedeutet.

   20. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z. der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   bedeutet.

   609883/1 277

   - 2JiA -

   21. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel cis-CH=CH-(CH_?) -CH - bedeutet.

   22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   OH bedeutet.

   23. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der allgemeinen Formel einen Rest der Formel

   R₅ OH

   bedeutet.

   2k. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß m und g der allgemeinen Formel beide 3 bedeuten.

   25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R,-der allgemeinen Formel einen Methylrest bedeutet.

   26. 2a,2b-Dihomo-15-methyl-PGF_2a-l,15-lacton,als Verbindung nach Anspruch 25.

   27. Verbindung nach Anspruch 2k, dadurch gekennzeichnet, daß R,-der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.

   28. 2a,2b-Dihomo-PGF₂ -1,15-lacton, als Verbindung nach Anspruch

   609883/1277

   29. Verbindung nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß m der allgemeinen Formel 3 und g 1 bedeuten.

   30. Verbindung nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß R₁-der allgemeinen Formel einen Methylrest bedeutet.

   31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und Rj, ein Fluoratom bedeutet.

   32. Verbindung nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß R-- und R₁, beide Fluoratome bedeuten.

   33. 15-Methyl-l6,l6-dimethyl-PGF_2(i-l,15-lacton_>als Verbindung nach Anspruch 32.

   3¹I. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und Rj. der allgemeinen Formel einen Methylrest bedeutet.

   35· Verbindung nach Anspruch 3^» dadurch gekennzeichnet, daß R_ und R₁. der allgemeinen Formel beide Methylreste bedeuten.

   36. 15,l6,l6-Trimethyl-PGF_2a-l,15-lacton_?als Verbindung nach Anspruch 35·

   37. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rj. der allgemeinen Formel beide Wasserstoffatome bedeuten.

   38. 15-Methyl-PGF_2tf-l,15-lacton,als Verbindung nach Anspruch 37·

   609883/ 1 277

   39· Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R,-der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.

   40. Verbindung nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet, daß

   mindestens einer der Reste R, und Rj, der allgemeinen Formel ein Fluoratom bedeutet.

   Hl. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R-, und R^ der allgemeinen Formel Fluoratome bedeuten.

   42. l6,l6-Difluor-PGFp -1,15-lacton^als Verbindung nach Anspruch

   43. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste einen Methylrest bedeutet.

   . Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R-

   mindestens einer der Reste R, und Rk der allgemeinen Formel

   und R, der allgemeinen Formel beide Methylreste bedeuten.

   45. 16,16-Dimethyl-PGFp -l,15-lacton_?als Verbindung nach Anspruch ' HH.

   HS. Verbindung nach Anspruch 39, worin R, und R^ der allgemeinen Formel beide Wasserstoffatome bedeuten.

   Hl. PGF_2a-l,15-lacton, als Verbindung nach Anspruch 46.

   48. Verfahren zur Herstellung eines prostaglandinartigen 1,15" Lactons nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   609883/1277

   (1) eine prostaglandinartige Verbindung der Formeln

   CH₂-Zi-COOH

   Mi Li

   Α.-

   CH₂-Zi-COOH

   Yi-C-C-R₇ , ι Ui

   ^CH₂-Z₁-COOH

   Mi U

   CH₂-Zi-COOH

   t.

   Mi

   oder

   CH₂-Zi-COOH

   Mi Li

   609883/1277

   -oft*·

   worin Z^₃ Y^₃ M₉ L und R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, lactonisiert,

   (2) das dabei erhaltene Reaktionsprodukt mit Cyclopentan-Ringstrukturen der Formel

   zu den entsprechenden 9<*~ oder 9ß-Hydro^xy!verbindungen reduziert

   (3) das dabei erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Cyclopentan-

   Ringstruktur

   HO oder

   H₉

   CC

   Hd

   609883/1277

   zum entsprechenden 1,15-Lacton mit einer Cyclopentan-Ring struktur der Formel

   oder

   umwandelt,

   Für: The Upjohn Company

   Kalamazoo, Mich., V.St.A.

   or·

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

   603883/1277