DE2719901A1 - Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 - Google Patents

Description

BEIL, WOLFF ft BEIL 03. Mai 1977

RECHTSANWÄLTE ADELONSTRAS :5E 53 6230 FRANKFURT AM MAIN

Unsere Nr. 21 062 D/mr

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich,, Y.3t.A.

PGE- und 11-Deoxy-PGE-Verbindungen mit einer Methylengruppe am C-9

709847/0845

R₅ "OH

R₅ OH

worin Rc Wasserstoff oder Methyl bedeutet, L.

oder ein Gemisch aus

R3 R4 und

R₃ R4

wobei R_ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maugabe, daß einer der Reste R, und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

709847/0845

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂J-CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂J-CF₂-, (5) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, (¹O -(CH₂J₃-(CH₂Jg-CH₂-,

(5) -(CH₂J₃-(CH₂J₉-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂J-CH₂-,

(7) "C=C-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-,

(8) -CH₂-C=C-(CH₂Jg-CH₂-,

CH₂-(CH₂) - ode*

0-(CH₂) -,

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R₇

(1) -(CH₂)_m-CH₃,

(2) -0

oder

(3) "CH₂

7098A7/08AB

Ji-

wobei ra eine Zahl von 1 bis 5» T ChIo:', Fluor, den Triflucnmthylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können unter 6er Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

bedeutet, wenn R, und R₄, die glaich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) die freie Säureform des Prostaglandin-Analogen Iac= ionisiert.

3. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der j?ormel

H₂C

il „-CH₂-Z-I-CH₂OH

V^s. Y₁ -C-C-R₇-

Re Il «I
Mi L₁

worin Y₁ trans-CH=CH-, -C=C- oder -(

r\5 Un

oder

R₅ OH

709847/08A5

-Kf-

wobei Rc wasserstoff oder Methyl bedeutet, L.

R₃

R3 "4ί

oder ein Gemisch, aus

R3 R₄

wobei R, und R., die gleich oder verschieden setin können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maügabe, daü einer der Reste R, und R. nur dann fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder fluor ist,

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)-CH₂-,

(2) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂)-CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂J-CH₂-, -(CH₂J₃-(CH₂J₉-CH₂-, -(CH₂J₃-(CH₂J₉-CF₂-, -CH₂-O-CH₂-(CH₂J-CH₂-, -C=C-CH₂-(CH₂J₉-CH₂-,

(8) -CH₂-C=C-(CH₂J₉-CH₂-,

CH₂-(CH₂) -. ode*' 9

709847/0845

(ίο)

0-(CHa)_g-.,

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und R₇

(1) -(CH₂L-CH₃,

(2) -0

(5) "CH₂

oder·

(T)_s

wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, fluor, den Trifluorraethylreat, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein kön nen, unter der Maugabe, daü nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Maßgabe, daß Iu nur dann

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ΛΑ

•H-

bedeutet, wenn H, und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dad man
(1) ein Prostaglandin-Analogon der .Formel

.-CH₂-Zi-COOR₁

. Yi-C-C₁-R₇

HO Il I»

Mi Li

worin

und

die vorstehend angegebene

, LI₁, R₇, ^

Bedeutung besitzen und R₁ V/asserstoff oder einen Ester= rest bedeutet, zum primären Alkohol reduziert.

Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel

H₂C

HO

--CH₂-Zi-CH₂NL₂L₃

Yi-C-C-

C C-R^-T

H H

Mi Li

worin Y₁ trans-CH=CH-, -C=

^M1 ^

R₅ "OH

- oder -

oder

R₅ OH

wobei Rc Wasserstoff oder iuethyl bedeutet, 3 i>4>

R3 R

oder ein Gemisch, aus

709847/Q8A5

ΛΧ

R₄

R₃ R.

wobei R_ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder J?luor bedeuten, unter der Maügabe, daü einer der Reste R, und R₄ nur dann j?luor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CHs)₉-CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CHs)₉-CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂J₉-CH₂-,

(4) -(CHs)₃-(CH₂J₉-CH₂-,

(5) -(CH₂)₃- (CH₂J₉-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂J₉-CH₂-,

(7) -C=C-CH₂- (CH₂ )_g-CH₂-,

(8) -CH₂-C=C-(CH₂Jg-CH₂-,

CH₂-(CH₂) -.. oder

0-(CH₂) -,

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

709847/0845

(1) -(CH₂J-CH₃,

(2) -O

oder

D) "CH₂

wobei m eine Zahl yon 1 bis 5» T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maügabe, daß nichtmehr als zwei Reste i¹ von Alkyl verschieden sind, und unter der wei

teren Maßgabe, daü

nur dann

bedeutet, wenn R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und L₂ und L-, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COOR₁ darstellen, worin R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Äralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome

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4M-

oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen subati= tuierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges

darstellen. Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daü man ein Prostaglandin-Analogon der i'ormel

CH₂-Zi-COORi

V₁-C^-R₇

Il

Mi Li

worin L., M₁, R., R„, Y. und Z₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, aminiert.

Prostaglandin-Analogon der Formel

	H2C JL ^-CH2-Zi-X,	Mi Li
	Re	CsC- oder
worin Y	1 trans-CH=CH-,
M1	R5 "OH

oder

R₅ OH

wobei Rf- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, ^L1

R₃

R3

709847/0845

IS

-Jtf-

oder ein Gemisch aus

R3 R 4

R3 R4,

wobei R, und H., die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff, Methyl oder fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste IU und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CF₂-, (5) CIs-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, (¹O -(CHa)₃-(CH₂J₉-CH₂-,

(5) -(CHa)₃-(CHs)₉-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CHa-,

(7) -C=C-CH₂-(CHa)₉-CH₂-,

(8) -CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-,

CHa-(CH₂)_g-

0-(CH₂) -, 9

oder»

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

709847/0845

(1) -(CHa)_1n-CH₃,

(2) -O

oder

(5) -CH₂

wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den i'rifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Heste Ϊ gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, dab nicht mehr als zwei Reste von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daw R„ nur dann

bedeutet, wenn R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und

(1) den Rest -CuOR₁ worin R₁ Wasserstoff, einen Alkyl=

rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratone oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlen-

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stoffatomen substituierten Phenylreat oder ein pharma= kologisch zulässiges Kation bedeutet,

(2) den Rest -CH₂OH oder

(3) Rest -CHpNLpL, darstellen, wobei Lp und L, Wasaerstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest -COuR₁ bedeuten, und deinen 1,11- oder 1,15-Lactone.

6. 1,11- oder 1,15-Lactone der Prostaglandin-Analogen gemäß Anspruch 5.

7. 1,11-Lactone der Prostaglandin-Analogen gemäU Anspruch 6.

8. g-Deoxy-g-methylen-PCrii^-i, 11-Iacton.

9. 1,15-Lactone der Prostagdandin-Analogen gemäß Anspruch 6.

10. 9-Deoxy-9-methylen-PGJ?₂-1»15-lacton< ,;

11. Prostaglandin-Analogon nacti Anspruch 5 t dadurch gekennzeichnet, daii X₁ » -CHp-NLpL, bedeutet.

12. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2·

13· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß X₁ -CHpOH bedeutet.

14. 2-I)ecarboxy-2-hydroxymethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2·

15. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß X₁ -COOR₁ bedeutet.

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16. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daü R. ein pharmakologisch zulässiges Kation ist.

17. Natriumsalz von g-

18. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß Jx₁ Wasserstoff oder einen Ester= rest bedeutet.

19. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daii M,

R₅ OH.
bedeutet.
20. 1S-epi-g-

21. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß M₁

R₅
bedeutet.

22. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet ,daü Y₁ -CSC- bedeutet.

23. 13, H-Didehydro-o.-deoxy-o.-methylen-PCri'

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24. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Ϊ' -GHpCHp- bedeutet.

25. 13, H-Dihydro-g-deoxy-g-methylen-PGi^·

26. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ trans-CH=CH- bedeutet.

27· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂- bedeutet.

28. 2,2-Difluor-9-deoxy-9-methylen-PG?₂.

29. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ -(CH₂J₅-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

30. g-Deoxy-g-methylen-PGi¹^

31. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ -(CH₂),-(CH₂) -CF₂- bedeutet.

32. 2,2-Difluor-9-deoxy-9-methylen-PG?₁.

33. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

34. cis-4,5-Didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGi^l ₁.

35· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ -C=C-CH₂-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

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-yt-

36. 5,6-Didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF₂.

37· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daü Z₁ -CH₂-CHC-(CH₂) -OH₂- bedeutet.

38. 4,4,5,5-Tetra"hy^iro-9-deoxy-9-niethylen-PGP₁.

39· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daü Z₁ -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

40. 5-Oxa-9-deoxy-9-methylen-PGP₁.

41. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daü

CH₂-(CH₂) -

bedeutet.

42. 3»7-inter-m-Phenylen-4»5»6-trinor-9-deoxy-9-methylen-

43· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch ge kennzeichnet, daß Z.

o-(CH₂) -

bedeutet.

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ΧΛ

44· 3»7-inter-m-Phecylen-3-oxa-4,5,6-trinor-9-deoxy-9-methylen-PGF.,.

45. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-bedeutet.

46. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet ,daß R„

bedeutet.

47. 16-Phenoxy-17,18,

48. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß H-

-CH

bedeutet.

50. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß H₇ -(CH₂) -OH,- bedeutet.

51. Pros.taglandin-Analogon nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß g die Zahl 3 bedeutet.

709847/08A5

52. 2a,2b-Dinomo-15-methyl-9-deoxy-9-methylen-I^>GF₂.

53· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 50, dadu-rch gekennzeichnet, daii g die Zahl 1 bedeutet.

54· Prostaglandin-Analogon nach Anspruoh 53, dadurch gekennzeichnet, datf m die Zahl 3 bedeutet.

55» Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daü Rc Methyl bedeutet.

56. IS

57. 15-epi-15-liethyl-9-deoxy-9-methylen-PGP₂.

53. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R. Wasserstoff bedeutet.

59· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 54» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste K, oder R. Fluor bedeutet.

60. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 59» dadurch gekennzeichnet, daß R, und R. beide Fluor bedeuten.

61. 16, lo-Difluor-g-deoxy-g-methylen-PGi^-methylester.

62. 16,i6-I)ifluor-9-deoxy-9-methylen-PGF₂.

63. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, oder R. Methyl bedeutet.

709847/08*5

64· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 63» dadurch gekennzeichnet, daß R, und R. beide Methyl bedeuten.

65. 16,lo-py

66. 16,i6-Dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₂·

67. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R. beide Wasserstoff bedeuten.

63. 9-Deoxy-9-methylen-PGP₂-methylester.
69. 9-Deoxy-9-methylen-PGi?₂.

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2M-

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Analoga von PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Verbindungen, bei welchen die Carbonylgruppe am C-9 durch eine Methylengruppe ersetzt ist. Die Erfindung betrifft ferner neue Verfahren und. Zwischenprodukte, die zu den genannten Prostaglandin-Analogen führen. Diese Prostaglandin-Analogen zeigen pro= staglandinartige Wirkung, sie sind daher für die gleichen pharmakologischen Zwecke wie die Prostaglandine verwendbar. Zu den Verwendungszwecken gehören die Erniedrigung des Blutdrucks, die Einleitung der Wehen, Regulierung des Empfängniszyklus, die Anwendung der antisekretorischen Wirkung und dergleichen.

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter PGE-Verbindungen, die sich von diesen darin unterscheiden, daß sie am C-9 eine Methylengruppe besitzen.

Zu den bekannten PGE-Verbindungen gehören z.B. Prostaglan= din E₁ (PGU₁), Prostaglandin E₂ (PGE₂), Prostaglandin E,
(PGE,) und Dihydroprostaglandin E₁ (DihydTO-PGE₁).

Jede dieser bekannten PGE-Verbindungen ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist :

COOH

vergleiche Bergstrom et al., Pharmacol. Kev. ^0, 1 (1968)
und dortiger Literaturnachweia. Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-/~(2ß-0ctyl)-cyclopent-1 o( yl/heptansäure.

Die bekannten PGE-Verbindungen haben beispielsweise folgende Formeln:

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COOH

Dihydro-

H OH

COOH

In den obigen Formeln wie auch in späteren JTormeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substi= tuenten in ^-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene <?es Cjfclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Durch eine Wellenlinie (/^/ ) wird die Bindung der Substituenten in °ί - oder ß-Konfiguration oder Bindung in J?orm eines Gemischs aus Q(- und ß-Konfiguration wiedergegeben.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Bezüglich der Stereo= chemie der Prostaglandine wird auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-9, C-15 und dergleichen beziehen aich auf die Kohlenstoffatome im Prostaglandin-Ana= logen, die sich in einer Stellung befinden, die der entsprechenden Stellung in der Prostansäure entspricht.

Die Moleküle bekannter Prostaglandine besitzen mehrere Asymme-

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triezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von 2 enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma oder durch Carbonyl- und/ oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild jeder Formel gibt das andere Enantiomere dieses Pro= staglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglan= dins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle,

und man benötigt eine der Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung "PG¹¹ die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins mit gleicher abso= luter Konfiguration wie PGE.. aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Pro= staglandine, so werden das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

Unter einem prostaglandinartigen Produkt wird jedes Cyclo= pentanderivat verstanden, das für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke brauchbar ist, die vorliegend den Prostaglandinen zugeschrieben werden.

Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird jedes Cyclopentanderivat verstanden, das zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts führt.

Die vorliegenden Formeln, die ein prostaglandinartiges Pro= dukt oder ein Zwischenprodukt zur Herstellung eines pro=

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staglandinartigen Produkts wiedergeben, stellen jeweils das Stereoisomer dieses prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben dar, bezw. das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisoineren des prostaglandinartigen Pro= dukts führt.

Unter einem "Prostaglandin-Analogen" wird dasjenige Stereo= isomere eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enan= tiomeren. Gibt eine Formel eine prostaglandinartige Verbindung wieder, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Die oben erwähnten PGE-Verbindungen, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Sie eignen sich aus diesem Grund für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Bev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen

(a) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anä* sthetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenuai oder Kolon von Wühlmäusen),

(c) die Bewirkung lipolytischer Aktivität (nachgewiesen am

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sr-

Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(d) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(e) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(f) das Abschwellen der Nasenräume,

(g) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die

Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen), verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, (h) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren des Östrus und Menstruationszyklus und

(j) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

V/egen dieser biologischen Reaktionen dinen· die bekannten PGE-Verbindungen zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten PGE-Verbindungen sind brauchbar zur Herabsetzung des Blutdrücke bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die

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Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht/Minute, oder sie werden in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 ug/kg Körpergewicht/Tag gegeben.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten PGE-Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln_f wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analogen. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis efrwg 50 jug/kg Körpergewicht/Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die

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zum Verständnis, zur Vorbeigung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyper= thyroidismus.

Die PGE-Verbindungen, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei Säugetieren einschließlich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Magensekretion vermindern, vermindern oder vermeiden auf diese V/eise die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder in= tramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, 13,14-Dihydro-PGE₁ und der ent- ⁺ PGE,, sprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird.

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Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbuta= zon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Seispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal geben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist möglich. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Pro= staglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsscheme für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-

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Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetieres auf den Syn= thetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten PGE-Verbindungen eignen sich beispielsweise als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneu= monie und Emphysem· Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder in= tramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1- bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Iso=

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proterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen)» Xan= thinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cortico= steroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638.

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bezeichneten PGrE-Verb indungen vermindern die Haftf.ä= higkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten die Thrombusbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post_operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

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Diese PGE-Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten PGE-Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 »g/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburts-

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Zeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich*

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embrqy oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtahelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte ?Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung i3t auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-

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2»?

Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Pur diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht.

Die PGE-Verbindungen wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittelung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3- Wochen-

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Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermis-

zellen und Keratin bezeichneten PGE-Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen, (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach autfen bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von Homografts.

Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise ⁴ tisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum " und ι r Einbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerot,~ Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/

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-JT-

oder dritten Grades von 5 bis 25 cm fläche arbeitet zweckmäßig mit einer iaotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 ug/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamicin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetra= cyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydro=* chlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.

9,11-Dideoxy~9-methylen-PGJ?₁ und-PGP₂ sind aus der US-PS 3 931 299 bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft
ein ProstaglandinrAnalogon der Formel

H₂C

HO

Mi Li

worin Y₁ trans-CH=CH-, -CSC- oder

R₅ OH

s OH

wobei Rc Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

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UO

R₄,

R3 R4

oder ein Gemisch, aus

wobei R-, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, dab einer der Reste R-* und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

(1) CiS-CH=CH-CHa-(CHs)₉-CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)-CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CHa)₉-CH₂-,

(4) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) -(CHs)₃-(CH₂Jg-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CHs)₉-CH₂-,

(7) -C=C-CH₂-(CHa)₉-CH₂-,

(8) -CHa-C⁵C-(CHa)₉-CHa-,

CH₂-(CHa) - ,. ode»«

0-(CHa) -,

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wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R₇

(1) -(CHa)-CH₃,

(2) -O

oriW

(5) -CH₂

wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den irifluor= methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden seinlönnen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Maßgabe, daß R~ nur dann

bedeutet, wenn R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und X₁ (1) den Rest -COOR₁, worin R₁ Wasserstoff, einen Alkyl= rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chlor=

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atome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet,

(2) den Rest -CH₂OH oder

(3) den Rest -GH₂NL₂L₅, worin L₂ und L₅ Wasserstoff, Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -GuOR₁, worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, bedeuten, darstellen, und deren 1,11- oder 1,15-Lactone. +)

Die erfindungsgemälien neuen Prostaglandin-Analogen werden alle als 9-Deoxy-9-methylen-PGP-artige Verbindungen bezeichnet auf Grund der Cyclopentanringstruktur

H₂C

HO

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung neuer 9»' Deoxy-9-methylen-PGF-artiger Verbindungen mit folgender Cyclopentan-Ringstruktur

H₂C

Diejenigen Prostaglandin-Analogen, bei denen Z₁ cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- oder cis-CH=CH-CH₂-(CH₃) -CP₂- bedeutet, werden als PG₂~Verbindungen bezeichnet. Die Verbindungen mit dem an zweiter Stelle genannten Rest sind außerdem 2,2-Difluor-PG-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so bandelt es sich um "2a_Thomo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in diesem Fall die durch die Carboxylgruppe terminierte Seitenkälte anstelle der 7 Kohlenstoff atome von

+) Soweit die freien Säuren und Methy^lester der vorstehenden Formel als solche bereits in der US-PS 3 950 363 beschrieben wurden, sind sie vom Schutz ausgeschlossen.

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PGE₁ 8 oder 9 Kohlenstoffatome aufweist. Biese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die 0-2- und C-3-Stellung eingeschoben betrachtet. Sie erhalten daher die Bezifferungen C-2a und C-2b, wobei von der C-2- zur C-3-Stellung gezählt wird.

Bedeutet Z₁ einen Rest -(CH₂J₅-(CH₂) -CH₂- oder -(CH₂J₃-(CH₂) -CF₂, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um PG₁-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum "2|i-homo"- und "2a,2b-dihomo"-Verbindungen vor.

Bedeutet Z₁ den Rest -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-, so werden die betreffenden Verbindungen als "5-UXa-PG₁"-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen. Bedeutet Z₁ den Rest -CHC-CH₂-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so liegen "5>6-Didehjdro-PG₂"-Verbindungen vor. Ist g die Zahl 2 oder 3» so handelt es sich wiederum um "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"—Verbindungen.

Bedeutet Z₁ den Rest eiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so liegen "cis-4,5-DidehydTo-PG₁"-Verbindungen vor. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um "2a-homo"- oder "2a,2bdihomo"-Verbindungen.

Bei neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen Z₁

O-(CH₂)_g

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CH₂-(CH₂)_g-

bedeutet, handelt es sich um 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5»6-trinor- oder 3,7-inter-m-Phenylen-4,5»6-trinor-PG_TVerfalls g die Zahl 1 ist. Ist g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-PG-artige Verbindungen vor.

Die erfindungsgemäüen neuen Prostaglandin-Analogen, die in ü-13/C-14-3tellung einen der Reste -UH₂CH₂- oder -CsG-besitzen, werden als 13»14-Dihydro- oder 1J,14-Didehy azoverbindungen bezeichnet.

Bedeutet R₇ den Rest -(CH₂) -CH,, worin m die oben angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um ^H19»20-dinor"-, "20-nor¹¹-, "20-Methyl"- oder "20-Äthyl"-Verbindungen, falls m die Zahl 1, 2, 4 bezw. 5 ist.

Bedeutet

den Rest

-CH₂

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, ao erhalten die betreffenden Verbindungen die Bezeichnung "17-Phenyl-18,19,20-trinor"-Verbindungen, wenn s die Zahl O ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen "17-(sub-Stituiert-Phenyl)-18,19120-trinor"-Verbindungen vor.

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Bedeutet R₇ den Rest

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während weder R-, noch R. einen Methylrest darstellen, so handelt es sich um "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, wenn s die Zahl O ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen "16-(substituiert-Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen vor. Bedeutet einer der Reste R, oder R. Me= thyl oder sind beide Reste R, und R. Methylgruppen, so sind die Verbindungen mit obigem Rest R₇ "16-Phenoxy- oder 16-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20_trinor^lf- oder "16-Methyl-16-phenoxy- oder -i6-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor"-Verbindungen.

Ist mindestens einer der Reste R^ oder R. kein Ϋ/asserstoff (abgesehen von obigen 16-Phenoxyverbindungen), so handelt ea sich um 16-Methy!verbindungen (ein Rest R^ oder R. ist Methyl), 16,16-Dimethylverbindungen (beide Reste R-, und R. bedeuten Methyl), i6-]?luorverbindungen (einer der Reste R, oder R. ist Fluor), oder 16,16-Difluorverbindungen (R, und R. bedeuten beide Fluor). Diejenigen Prostaglandinanalogen, bei welchen R-z und R. voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-I6. Dementsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich (16S) und (16R). Die Erfindung betrifft auch die C-16-epimeren Gemische, die mit (16RS) bezeichnet werden.

Bedeutet R,- eine Methylgruppe, so liegen 15-Methylverbin-

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dungen vor.

Bedeutet X₁ den Rest -GH₂OH, so liegen 2-Decarboxy-2-hydro= xymethyl-Verbindungen vor.

Bedeutet X₁ den Rest '■ 2sc? wieVden die entsprechenden Verbindungen als 2-DecaΓboxy-2-aIninomethyl- oder -2-(substi= tuiert-amino)methyl-Verbindungen bezeichnet.

Die Erfindung liefert beide epimeren Konfigurationen der Hy= droxylgruppe am C-15. Wie bereits erwähnt, besitzt PGE₁ aus Säugetiergeweben am C-15 S-Konfiguration, Bei der vorliegenden Darstellung besitzt PGE₁ aus Säugetiergeweben die 15-Hydroxylgruppe in "^-Konfiguration.

Beim 13,14-Dihydro- oder 13,14-Didehydroderivat des PCE₁ aus Säugetiergeweben stellt die 3-Konfiguration am C-15 o( -Konfiguration dar, wenn man der Übereinkunft folgt, nach welcher die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga vorstehend dargestellt sind. Das (15R)-PGE₁ besitzt nach der Regel, die bei der Darstellung der vorliegenden Pro= staglandine verwendet wurde, die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration. Auch bei den entsprechenden (15R)-13»14-Dihydro- oder -13» 14-Didehydro-PGE.j-Verbindungen hat bei Anwendung dieser Regel zur Darstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analogen die 15-Hydroxylgruppe ebenfalls ß-Konfiguration. Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogen, deren 15-Hydroxylgruppe gleiche absolute Konfiguration wie (15R)-13.14-Dihydro- oder -13,14-Didehydro-PGE₁ besitzt, werden daher als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. .Fehlt die Bezeichnung "15-epi", so handelt es sich um Verbindungen mit gleicher absoluter Konfiguration der 15-Hy=

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droxy- oder 15-Methoxygruppe wie beim 15(S)-13,14-Dihydro- oder -13,14-DidehydTo-PGE₁, das heißt um 15O(-Hydroxy-Konfiguration.

¥/ie aus dem vorangegangenen ersichtlich, werden also die neuen PG-Analogen nach dem System von Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17, 911 (1974) benannt.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl_, 2,2-Dimethylcyclopropyl_, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthyl= cyclobutyl-, Gyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexy.1-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethyl=» cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenyl= propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Pnenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-,

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2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl_, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert~Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-ClaloΓ-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste der Formel

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propyl= phenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl)-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)-Chloro-tolyl-, 4-Ghlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlor= phenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormetnylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl·}· und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als

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sie prostaglandinartige Wirkung besitzen.

Insbesondere die erfindungsgemäßen 9-Deoxy-9-methylen-PGi?- Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen insofern, als sie für die vorstehend den PGE-Verbindungen zugeschriebenen Zwecke verwendet werden können, und zwar in gleicher Weise wie die beschriebenen PGE-Verbindungen.

Alle vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen verursachen mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen diese Prostaglandine außerdem eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen neuen Prosta= glandin-Analoga wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannte! Pro= staglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeut als das zum gleichen Zweck verwendete Prostagi. ndin. Ferner sind wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen häufig zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses geeignet.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogen, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analogen, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, daß die neuen Analoga mit Erfolg

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oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogen werden daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen R₁ vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem im= prägniert ist.

Die chemische Struktur der erfindungsgemäßen neuen 9-Üeoxy—

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9-methylen-PGF-Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Umlagerung als die entsprechende PGE-Verbindung, und diese neuen Verbindungen zeigen daher eine überraschend erhöhte Beständigkeit und Lagerfähigkeit.

Bedeutet X₁ den Rest -COOR₁, so werden die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen für die obigen Zwecke in Ροπή der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Bei Verwendung von Estern bewegt sich der Esterrest innerhalb der Definition von R₁. Bevorzugt werden jedoch Alkylester.mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Me= thyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption durch den Körper oder das Versuchstiersystem, ferner geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester wegen verlängerten Wirkung im Körper oder Versuchstier.

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäüen neuen Prostaglandinanalogen sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkali= metalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdal= kalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Katio= nen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Amihkationen leiten sich vom primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-läethylaexylamin, Adamantanamin,

709847/08*5

Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Grotylamin_f Cyclopentyl= amin, Dicyclohexylamia, Benzylaniin, Dibenzylamin, o(-Phenyl* äthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylen=* triamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterozyklische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropyl= pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanol= amin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-' . ..-

..·;· j * , --1» 3-propandiol,

2-Amino-2-met hyl-1-propanol, T ris(hydroxymet hyl)aminomet han, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Weitere geeignete Aminsalze sind Salze mit basischen Aminosäuren wie Lysin und Arginin.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium·» Tetra= äthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthyl= ammoniumion und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen werden für die obigen Zwecke in Form der freien Hydroxyverbindungen verwendet oder nach Überführung der Hydroxylgruppen in niedere Alkanoat= reste wie z.B. den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-oder Octanoyloxyrest oder verzweigtkettige Isomere dieser Reste. Besonders bevor-

7098A7/0845

S3

-34-

zugt werden die Acetoxyverbindungen. Die Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe sowie die Alkanoyloxyverbindungen werden wie vorstehend beschrieben als freie Säuren, Ester oder Salze verwendet.

V/egen einer optimalen Kombination biologischer Wirkung, Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise ist in der durch die Carboxylgruppe terminierten Seitenkette g die Zahl 1 oder 3, insbesondere die Zahl 1, das heißt es liegt die natürliche Kettenlänge der Prostaglan= dine vor. Weist die andere Seitenkette einen Rest -(CHp) -CH, auf, so bedeutet m vorzugsweise die Zahl 3· Ist R^ einer der Reste

-CH₂

so ist s vorzugsweise die Zahl O oder 1, während T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeutet.

In denjenigen Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R, oder R. Methyl oder Fluor bedeutet, ist R,- vorzugsweise Wasserstoff. Bedeutet R,- die Me thy !gruppe, so sind R, und R. vorzugsweise beide Wasserstoffatome. In Verbindungen, in denen

einen eier Reste

709847/08Ab

-CH₂

darstellt, sind vorzugsweise R,, R. und R,- sämtlich Wasserstoffatome.

Ferner liegt die 15-Hydroxylgruppe vorzugsweise nicht in

bevorzugt 15-epi-Konfiguration vor, d.h. daü diese Hydroxylgruppe Qf-Konfiguration aufweist.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen beziehen sich ausdrücklich auf jede allgemeine Formel von vorliegend offenbarten Prostaglandin-Analogen. Diese Bevorzugungen beschreiben somit z.B. bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel von Prostaglandin-Analogen, die in den nachstehenden Tabellen enthalten sind.

Die folgenden Schemata beschreiben Methoden, nach denen die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogen hergestellt werden.

709847/0845

SS

Schema A

XXl Rie' ^^CH0

CC *

Rie H^ ^Vg""£"^R7

XXII

C=C

O Li

xxi 11

O Li

Λ.

XXlV

Y₂-C-C-R₇

ι Il Il

ψ M₅ Li

709847/0845

st

Sehema A (Fortsetzung)

M₅ L XXV

"ι

Me U XXVI

DH

r\

"C-C-R₇ Il Il Me Li*

HO G=C

CH₂

' "^Y--rg-^RT

Me Li

XXVII

XXVIlI

j XXXII

7098Α7/0845

Schema A (Fortsetzung)

OH

<X

"Tt"-

M₅ Li

/ Y2-.C C-

V C

H Il

M₅ Li

cc

^Ri8 - Il Il

ι Me L₁

OH

ι T₂-C-C-R₇

β ι II H

709847/0845

^: XXVII

XXIX

XXX

XXXI

XXXI I

XXXV

-XJ-

Schema A (Fortsetzung)

^H9

1.'CH₂-CH₂OH

V^Y₂-C~C-R_T Ri₈ H Η

— xxx 11

C H Me L,

!-0-(CHa)-CH₂-COORi

ie

CC Il II Mq Li XXXIII

XXXIV

H°

c=c

^(CH₂)_n_₂-(CH₂)_g-C(R₂)₂-COORi

1-C-C-R₇

ί( U

Me Li XXXV

.-(CH₂J₄-(CH₂) -C(R₂J₂-COORi

-Ya-C-C-R₇

^Rle M V

Me Li

XXXVI

^CH₂-Z₂-COORi

Me Li \L .'CH₂-Z₂-COORi

R₈ ² Il Il

Mi Li 709847/0845 XXXVI I

XXXVN I

Schema B

-Ze-COORi

Ib " «I I'

M₅ Li XLI

R₉Q

-Z₀-COORi

M₄ L₁ XLII

R₉O

V,^CH₂-Z₅-C00Ri

Rie " fl fi "'

M₄ Li XLIII

. 'CH₂ "Z₅ -COORi

Y^YtCCR₇ Re Il H

. M₅ Li XLIV

HO

^•Yi-C C-R₇

Il "

Mi₉

709847/0845

Ras Π

Mi₉ Li XLV

*Ο

Schema B (Fortsetzung)

CH₂-Z₅-COORi

Yi-C C-R_T

H Il

Mi₉ Li XLVI

SL ^-CH₂-ZI₅-COORi

V^^^V. -Γ — Γ-

iC-C-R₇

R₈ Il U

Mi Li . XLVII

7098A7/0845

HO

HO

Schema C

^CH₂

>=C

Trii"~^(CH2)m"^CH3

Mi Li LI

HO CC

CH₂ CHO

Z₃ -(CH₂) -COORi

HO LII

R₉Q

,-CH₂ CHO

Z₃-(CH₂J-COORi

R₉O

R₉O LIII

a-CH₂-^^-Z₃- (CH₂Jg-COORi c=c^/H

_ ' Π L. V* ϊ\·ύ

R₉O ,1 ι,

. O Li LIV

Z₃-(CH₂) -COORi

LV

V R₉O

Il Il

O Li

709847/0845

Schema C (Fortsetzung)

R₉Q

ι M₅ Li

R₉O LVI

^H9

L .-'CHa-^^- HO Il I

Z₃-(CHa)-COORi

C Mi Li LVI I

HO

(Gi)₃-Si-O Il

-R₇ Mi₉ Li LVI I I

.-CH₂

Z₃-(CHa)-COORi

(Gi)₃-Si-O

Y₂-C C-R₇

H II Mi₉ Li LIX

.-CH₂

Z₃-(CHa)₉-COORi

HO

Yi-C-C-R₇ |l Il Mi Li LX

709847/0845

-fs"

Schema C (Fortsetzung)

Cl

|l H

R₉O |l H

. M₄

Z₃-(CHa)-COORi

LXI

\r

'CH₂-¹^.>*-Z₃- (CHa)_g-COORi

Yi-C-C-R₇

Il H

M₅ Li LXII

Z₃-

be.

-R

ie LXIII

Yi-C C-I

Il H

Mi₈ Li LXIV

CHa-^s. >-Z₃-(CHa)₉-COORi

Yi-p—C-R

C-C-R₇

Ii ι¹

Mi Li LXV

709847/0845

Schema I)

Mi Li LXXI

β

'CH₂-Zi-COORi

Yi-C C-R₇

H Il Mi₉ Li LXXII

₃₈

.'CH₂-Zi-COORi

V,-_fi-C-R_T Mi₉ Li

.-CHa-Zi-COORi

Yi-C-C-R₇ R₈ Il I»

Mi Li LXXIII LXXIV

709847/0845

-45-65

Schema £

H₂C

-CH₂-Z₁-COOH

■β

Il

Mt Li

H₂C

LXXXI LXXXI I LXXXIM

709847/0845

Schema

CH₂-Zi-COORi

Yi-C-C-R₇ Il Il
Mi Li XCI

CH₂-Zi-CH₂OH

Mi Li XCII

709847/08A5

Schema G

H₂C

Re

H₂C

CH₂-Z₁-COOH

V₁-C-C-^ M₁L₁

O Ο -Z₁-C-O-C-Rj

/ Y₁-C-C-Rt Re Il Il

M₁ L₁

H₂C

.a¹.

NH₂

Y ι -C —C -F

Il II

M₁ L₁ Cl

CII CIII

H₂C

CH₂-Z₁-CH₂NH

I₂WH₂

ι Yi-C-C-R₇

Re Il H

M₁ L₁ CIV

H₂C

Il ΘΘ

,CH₂-Z₁-C-N=N=N

Y₁-C-C-Rt

Il «I Re M₁ L₁

709847/0845 CV

Schema G (Fortsetzung)

H₂C

CH₂-Z₁-NH-COORi

r	• 1	-C-	-C-R7
		Il	Il
Re		Mi	Li

H₂C

CH₂-Z_x-NH₂ Yi-C-C-R₇

Il Il

Li Mi

H₂C

CH₂-Zi-NHL₂

Yi-C-C-R₇ Il Il Li Mi

H₂C

H₂C

Yi-C-C-R₇

Ij H

Mi Li

κ CH₂rZi-NL₂L₃

R₈ M₁ Li

709847/08*5

CVl CVII CVIII

CIX

CX

-igte

In diesen Schemata besitzen L^, L₂, L,, M^, R^, R^, g, m und Y₁ die vorstehend angegebene Bedeutung. M, bedeutet

R₅

R₅ OR₉

wobei Rc die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Acylschutzgruppe darstellt. U₁- bedeutet

oder ein Gemisch aus

H OH, H OH,

CH₃ ""OH CH₃ OH.

bedeutet

H ORio,

oder ein Gemisch aus

CH;

CH₃ ORio,

709847/084S

wobei

oder

eine Schutzgruppe ist

bedeutet

CH₃ OH,

CH₃ OH

wenn R,- Methyl ist, und

oder

-S J-(Gi)

wenn R₅ Wasserstoff ist, wobei G.J .ciie nachstehend angegebene Bedeutung besitzt.

R₂ bedeutet Wasserstoff oder Fluor, Rg bedeutet Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R^ bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -ORq, wobei Rq eine Schutzgruppe gemäß nachstehender Definition ist. R₁Q bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR₁₀, wobei R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Rpg bedeutet einen Hydrocarbylrest einschließlich Alkyl-, Aralkyl- und Cycloalkylresten und dergleichen. Beispiele für derartige Hydrocarbylreste sind der 2-Methyl= butyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest.

B-Q bedeutet Wasserstoff oder den Rest -0-Si-(G₁),. G₁ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 JPluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, wobei

709847/0845

im Rest -Si-(G-), die einzelnen Substituenten G₁ gleich oder verschieden sein können.

Rq bedeutet eine Acylschutzgruppe. Zu den Acylschutζgruppen gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Ni» trogruppe substituierte Öenzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffetome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituerte Benzylreste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Ni» trogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten in jedem der anneliierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind, und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (zum Beispiel Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungs-

709847/Q845

mittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid, oder Phosphorylchlorid um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rg)pO (z.B. Benzoesäureanhydrid).

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids RgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffangers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Bas Acy= Iierung3mittel wird in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt.

Beispiele für Reste Rg, die in Säuren (RgOH), Anhydriden ((Rq)₂O) oder Acylchloriden (RqCl) zur Verfügung stehen, sind: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder4~)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Bimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylben= zoyl-, CV-Phenyl-/2-, 3- oder 4-)~toluyl-, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl-, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl~, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl-, 2-üitro-6-phenäthy_lbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoylrest, monoveresterte Phthaloyl-,

7098Α7/08Λ5

Isophthaloyl- oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Naph= thoylreat, substituierte Naphthoylreste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl-, 2-Isopropyl-1-naphthoyl-, 4,5-Dimethyl-1-naphthoyl-, ö-Isopropyl^-methyl-i-naphthoyl-, 8-Benzyl-1-naphthoyl-, (3-, 4-_f 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-1~naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)~Methyl-1-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)Nitro-2-naphtlioylrest und der Acetylrest.

Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel RqCl mit entsprechendem Hest ß„, verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq)₂O oder RgCl keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acylschutzgruppen Rq werden durch Deacylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C.

Schutzgruppen R₁₀ sind solche, die den Y/asserstoff einer Hy= droscylgruppe ersetzen und bei den folgenden Umwandlungen we-

werden

der angegriffen noch so reaktionsfreudig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der prosta= glandinartigen Verbindungen durch Y/asserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranyl= reste, vergleiche E. J. Corey, Proceedings of the Robert A.

709847/0845

Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)· Als geeignet erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

-C(OR₁,) (R₁₂J-CH(R₁₃) (R₁₄),

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁₂ und R₁₅, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste ~(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b~0-(CH₂)_c~, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R.. . Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Di= hydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50⁰C beendet.

4 7/0845

Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydro=
furan.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

-C(OR₁ ^(R₁₂J-CH(H₁₃) (R₁₄),

worin H₁₁, R₁₂, R₁₅ und R₁. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vi= nyläther der Formel

C(OR₁₁)(R₁₂J-C(R₁₃J(H₁₄J,

worin R₁₁* R-i?» ^13 ^{und R}i4 ^^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbi'hung wie zum Beispiel i-Cyclohexen-1-ylmethyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 8°,, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R₁₀ werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55⁰C.

η bedeutet die Zahl 1 oder 2.

Y₂ bedeutet trans-CH=C(HaI)-, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, -CH₂CH₂- oder trans-CH=CH-. Z₂ bedeutet cis-CH=

709847/0845

CH-CH₂-(CH₂) -C(R₂J₂-, CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-; -(C (CH₂) -C(R₂)₂- oder -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-,wobei R₂ und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Z, bedeutet die Oxa- oder Methylengruppe, Z₅ bedeutet -C=C-CHp-(CH₂) CH₂- oder -CH₂-CSC-(CH₂) -CH₂- und Z₅ CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) CH₂- oder CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-.

Die Schemata A bis C zeigen Verfahren, nach ddnen Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prosta» glandin-Analoga nach den Schemata D bis G erhalten werden.

Gemäß Schema A wird der bicyclische Lactonaldehyd XXI, der in beiden optischaktiven und in der razemischen Form bekannt ist, zu PGS- oder 11-Deoxy-PGE-Verbindungen der Formel XXXVIII umgesetzt. Die einzelnen Stufen des Verfahrens von Schema A sind bekannt.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch Wittig-Alkylierung erzeugt, wobei man bekannte oder nach bekannten Methoden herstellbare Heagentien verwendet. Das trans-Enon-lacton wird stereospezifisch erhalten, vergleiche D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemi= stry 30, 680 (1965).

In der Wittig-Reaktion zur Herstellung der Verbindungen XXII werden bestimmte Phosphonate eingesetzt, die der allgemeinen Formel

0 Q L₁
Il Il Il

(Ri₅O)₂P-CH₂-C-C-R

Tt

entsprechen,
worin L- und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung be-

709847/0845

sitzen und R₁C einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Phosphonate dieser Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe Wadsworth, et al., loc. cit.

Zweckmäßig wira der/allphatische Ester mit dem unter Verwendung von n-Butyllithium hergestellten Anion des Methyl= phosphonsäuredimethylester3 kondensiert. Man benutzt Säuren der allgemeinen Formel

jl

HOOC-C-R₇

in Form der niederen Alkylester, insbesondere als Methyloder Äthylester. Die Methylester beispielsweise werden leicht durch Umsetzung der Säure mit Diazomethan dargestellt.

Bedeutet BU einen Rest

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R, und R. von L₁ beide aus Wasserstoff bestehen, so sind die entsprechenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxy= säuren bekannt oder leicht in bekannter weise herstellbar. Zu den bekannten Säuren gehören Säuren mit folgenden Resten R₇: Phenoxy, (ο-, m- oder p-jTolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propyl= phenoxy-, (ο-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder p-)Chlor= phenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor= phenoxy-, (ο-, m- oder p-)l'rifluormethylphenoxy- und (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy-r.

709847/0845

Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy- oder (substituiert Phenoxy)· propionsäuren leicht zugänglich und zur Herstellung von Säuren der obigen formel geeignet, worin einer der Reste R, oder H. von L₁ Methyl bedeutet und R₇ einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest darstellt. Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substituiert-Phenoxy)-propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R₇: p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, (4- oder 6}-Ghlor-o-tolyloxy-, Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy- und m-Trifluor= methylphenoxy-.

Schließlich gibt es 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-subatituiertphenoxy)propionsäuren zur Herstellung obiger Säuren, worin R, und R. von L.. beide Methyl und R₇ den Phenoxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest bedeuten. Zu diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder 2-(substituiert-phenoxy)propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R₇: Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3»4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy-.

Weitere phenoxy substituierte Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer Qf-halogensubstituierten ali= phatischen Säure oder ihres Esters mit Natriumphenolat oder einem substituierten Natriumphenolat. Dabei wird das (T) -

substituierte Natriumphenolat z.B. mit.der ©(-chlorsubsti= tuierten aliphatischen Säure oder ihrem Alkylester unter Erwärmen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen allgemeinen Formel erhält, die in konventioneller Weise aus dem Reaictionsgemiach isoliert wird.

709847/0845

Ferner stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, worin R₇ den Benzylrest oder einen substi= tuierten Benzylrest bedeutet.

Sind beispielsweise R, und R. von L₁ beide Wasserstoffatome, so stehen die Phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren mit folgenden Resten zur Verfugung: (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)läethylphenyl-, (o~, m- oder p-)Methgxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4>-Dimethylphenyl- und (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenyl-.

Ist einer der Reste R-, oder R. von L₁ ein Methylrest, so sind beispielsweise die 2-Methyl-3-phenyl- oder -(substi= tuiert-phenyl)-propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl-, o-Chlorphenyl-, (o- oder p-)Methylphenyl-, (ο-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)Difluor= phenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)-Dimethoxyphenyl-.

Sind beide Reste R-, und R. Methylgruppen, si sind die 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder -(substituiert-phenyl)propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl- und p-Methylphenyl.

Ist einer der Reste R, oder R. Fluor, so steht die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung.

Phenylsubstituierte Säuren (R^ = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. indem man ein Gemisch aus der betreffenden methyl— oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B.

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Tetrahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzyl= chlorid umsetzt. Die obige Säure wird somit nach folgender Gleichung erhalten:

Li

Il HC-COOH

CH₂CI

CH₂-C-COOH

Die Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei OC, das Produkt wird in konventioneller Weise isoliert.

Bedeutet R₇ einen n-Alkylrest, so stehen zahlreiche entsprechende Säuren zur Verfugung.

Sind beispielsweise R, und R. von L. beide Wasserstoffatome, so stehen die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure zur Verfugung.

Bedeutet einer der Reste R, oder R. von L^ die Methylgruppe, so stehen folgende 2-Methylalkansäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octan— säure.

Bedeutet einer der Reste R, oder R. von L₁ Fluor, so stehen folgende 2-Pluoralkansäuren zur Verfugung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

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Die Säuren der obigen Formel, worin Ry Alkyl und IU und R. von L₁ Fluor bedeutet, werden zweckmäßig aus den entsprechenden 2-Oxoalkansäuren, das heißt Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octansäure, hergestellt. Die Umwandlung dieser 2-Oxosäuren in die 2,2-Difluorsäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung bekannter Fluorierungsmittel für Ketogruppen. Beispielsweise wird mit Erfolg MoFg'BF, zur Fluorierung eingesetzt, vergleiche Mataey, et al., Tetrahedron Lett. 27, 2965 (1971).

Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y₂ trans-CH=C(HaI)-bedeutet, wird aus der Verbindung XXII durch Dehalogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung hergestellt. Die Halogenierung erfolgt nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch Umsetzung der Verbindung XXII mit einem Reagens wie z.B. einem N-Halogensuccinimid. Die Umsetzung läuft glatt zu Ende, gewöhnlich innerhalb 3 bis 10 Tagen. Man kann auch die molekulare Form des Halogenide (HaI)₂ in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Gemisch aus Essigsäure und Natriumacetat) zur Dehalogenierung verwenden. Die Dehydrohalogenierung erfolgt durch Zusatz einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zum Halogenid. Pyridin oder ein Diazobicycloalken sind besonders geeignete Aminbasen, obgleich auch von Aminen verschiedene Basen wie methanolisches Natriumacetat verwendet werden können .

Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y₂ -CH=C(HaI)- bedeutet, kann nach einem anderen Verfahren auch direkt aus der Verbindung XXI hergestellt werden, indem man ein Wittig-Reagens einsetzt, das aus einem 1-Halogenphosphonat erhalten wurde, welches dem zur Herstellung der Verbindung XXII verwendeten Phosphonat entspricht. Diese Phosphonate sind

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bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Z.B. wird ein Phosphonat der vorstehend beschriebenen Art in das 1-Halogenphosphonat überführt, indem man molekulares Halogen in eine Lösung aus Phosphonat und einer starken organischen Base, z.B. Natriummethylat, eintropft.

Das so erhaltene 1-Halogenphosphonat wird dann mit der Verbindung der Formel XXI auf vorstehend beschriebene Weise umgesetzt, wobei man die Verbindung XXIII erhält.

In jedem Fall werden die 14-Chlorverbindungen den 14-Brom= verbindungen oder 14-Jodverbindungen vorgezogen, da sie zu PG-Zwischenprodukten führen, die im nachstehenden Verfahren leichter am C-13 und C—14 dehydrohalogeniert werden.

Bei sämtlichen obigen Methoden zur Herstellung der Verbindungen XXIII, worin Yp trans-CH=C(HaI)- bedeutet, ist das Produkt häufig durch das cis-Isomer verunreinigt. Vor der Ausführung der nachfolgenden Stufen ist es besonders zweckmäßig, reines Produkt XXIII darzustellen, damit die Entstehung komplizierter Stereoisomerengemische vermieden wird. Die Verbindung XXIlI wird daher einem konventionellen Trennverfahren unterworfen (z.B. Silikagelchromatographie), wobei man das reine Produkt erhält.

Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y₂ -CH₂CH₂- bedeutet, wird aus der Verbindung XXII durch katalytische Hydrierung hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet.

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bicyclischen 3-Oxolacton XXIII hergestellt, indem man die 3-Oxogruppe in den Rest M_c überführt.

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Das 3-Oxolacton wird zum entsprechenden 3^ - oder 3ß-Hydroxy= lacton obiger Formel, worin M,-

bedeutet, umgesetzt, indem man die 3-Oxogruppe reduziert und anschließend die 30t- und 3ß-Hydroxy-epimeren trennt. Zur Reduktion werden bekannte Reduktionsmittel für Ketogruppen verwendet, die weder Ester- oder Säuregruppen noch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren (falls letzteres unerwünscht ist). Beispiele für derartige Reagentien sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert-butoxy)-alumi= niumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natrium= trimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Liegen keine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen vor, so kann man auch die Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran) verwenden.

Zur Herstellung von C-15-epimer reinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung in bekannter Weise aus dem Gemisch abgesondert, beispielsweise durch Silikagelchromatographie.

Das* 3-Oxolacton wird in das (3Kj-3-Methyl~3-hydroxy-lacton, worin M,- ein Gemisch aus

CH₃ OH
und

CH

3OH,

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bedeutet, überfülirt, indem man es mit einem Grignard-Reagens der Formel CH^MgHaI umsetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Der Grignard-Komplex wird anschließend hydro= lysiert, z.B. in bekannter Weise mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung. Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in die 3(RS)-3-Methyl-Verbindung besteht in der Umsetzung mit Trimethylaluminium.

Die bevorzugte «-Methode zur Trennung der (3RS)-3-Methyl-Epiine= ren besteht in der Trennung der entsprechenden C-15-Epimeren der PG-Methylester durch Silikagelchromatographie oder Hoch= druck-Flüssigkeitschromatographie. Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung (siehe vorstehende Beschreibung) hergestellt. Die Verbindung der Formel XXVI wird sodann aus der Verbindung XXV dargestellt, indem man sämtliche freien Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen R₁₀ ersetzt. Die Verbindung der Formel XXVII wird aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet. Z.B. wird m:
gearbeitet.

Z.B. wird mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -60 bis -7O°C

Die Verbindung der Formel XXVII wird durch Kondensation in den Enoläther XXVIII überführt, wobei zu diesem Zweck ein Hydrocarbyloxy-und vorzugsweise ein Alkoxymethyltriphenyl= phosphoran geeignet ist, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem betreffenden quaternären Phospho= niumhalogenid in einer Base, z.B. Butyllithium oder Phenyl= lithium, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unterhalb -1ü°C, hergestellt. Das Lactol der Formel XXVII wird mit diesem Reagens vermischt und die Kondensation verläuft glatt im Temperaturbereich von -30 bis +30⁰C. Bei höheren

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Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit ungeeignet langsam ist. Beispiele für Alkoxymethylentri= phenylphosphoranäj die in obiger Reaktion bevorzugt werden, sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxymethylentriphenylphos= phoran. Weitere Hydrocarbyloxymethylentriphenylphosphorane, die anstelle der Alkoxymethylentriphenylphosphorane zur Herstellung von Zwischenprodukten XXVII^worin Rpg ein Hydrocarbylrest ist, verwendet werden können, sind Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphos= phorane.Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenyl= phosphorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyl= oxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-toethylphenäthyloxy-, 1-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methyl= phenoxy-methylentriphenylphosphoran., vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New Xork, New York, (1965). Die Enol-Zwischenprodukte der Formel XXVIII werden dann hydrolysiert, wobei man die Lactole XXIX. erhält. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure, wobei Tetrahydrofuran als Verdünnungsmittel dieses Reaktionsgemische geeignet ist. Man arbeitet bei Reaktionstemperaturen von 10 bis 100°ü. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit wird teilweise von der Hy= drolysentemperatur bestimmt. Bei Verwendung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei 60⁰C reichen mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse aus.

Die Verbindung der Formel XXX wird sodann&us der Verbindung XXIX durch Oxidation des Lactols zum Lacton gebildet. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silber als Oxidationsmittel, anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Pyridinhydrochlorid.

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behandelt. Die Herstellung der Verbindung der formel XXXI aus der Verbindung XXX erfolgt durch Umwandlung sämtlicher freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R..Q nach den vorliegend beschriebenen Verfahren.

Sodann wird die Verbindung der Formel XXXII (n = 2) aus der Verbindung XXXI durch Reduktion des Lactons " zum Lactol gebildet. Dabei wird z.B. Diisobutylaluminiumhydrid eingesetzt, wie vorstehend bereits bei der Reduktion von Lactolen zu Lactonen beschrieben. Das Lactol XXXII wird auch durch die Formel XXVII wiedergegeben, wenn η die Zahl 1 bedeutet. Die Verbindung der Formel XXXV wird aus der Verbindung XXXII durch Wittig-Alkylierung mit dem entsprechenden (£0 Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid hergestellt. Die Reaktion verläuft in bekannter Weise, wobei man zunächst das (co-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid mit Natriumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol XXXII diesem Gemisch zusetzt. Anschließend wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung auf nachstehend beschriebene Weise in einen Rest R₁ überführt. Man erhält so die cis-4_f5-Didehydro-11-deoxy- -, 11-DeOXy-PGF₂^-, cis-4,5-DidehydTo-PGP₁ ^ -, oder -artige Verbindung.

Die Verbindung der Formel XXXVI entsteht durch katalytische Hydrierung der Verbindung XXXV, wobei man bekannte Methoden zur Umwandlung von PGp-artigen Verbindungen in PG₁-artige Verbindungen anwendet. Man arbeitet dementsprechend mit Metallkatalysatoren (z.B. Palladium) auf geeignetem Träger (z.B. Kohle) bei etwa O⁰C in Wasserstoffatmosphäre (vergleiche B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry, 239, (1974)).

7098.47/08.AS

Das Lactol der Formel XXXII wird zum 5~Oxo-PGF_1C)r-artigen Zwischenprodukt der Formel XXXIV umgesetzt, indem man zunächst das Lactol XXXII reduziert, z.B. mit wässrig-metha= nolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid, wobei die Verbindung XXXIII entsteht. Die Verbindung XXXIII wird jedoch vorzugsweise durch einstufige Reduktion aus dem Lac= ton XXYI gebildet, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Dii80butylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von O bis 35°C. Zur Herstellung der Verbindung XXXIV wird eine tfil= liamson-Synthese angewandt. Beispielsweise kondensiert man die Verbindung der Formel XXXIII mit einem Halogenalkan= carbonsäureester der Formel

HaI-(CH₂) -CH₂-COOR₁

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyl= lithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kaliumt-butylat.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Methode wird ein 4-Bromal= kancarbonsäureorthoester verwendet. Derartige Reagentien stächen zur Verfügung oder sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid (siehe unten).

Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion verläuft glatt bei -20 bis 50⁰C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation

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wird die Verbindung der Formel XXXIV in bekannter Weise gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Die Verbindung der Formel XXXVII wird aus der Verbindung XXXIV, XXXV oder XXXVI durch Oxidation der 9-Hydroxyl= gruppe zur 9-Oxogruppe dargestellt. Man verwendet bekannte Methoden zur Umwandlung von PGP-artigen Verbindungen in die entsprechenden PGE-artigen Verbindungen. Beispielsweise werden mit Erfolg Jones-_«oder Collins-Reagens verwendet.

Die Verbindung der formel XXXVIII wird aus der Verbindung XXXVII erhalten, indem man zunächst C-15-Epimerengemische trennt und anschließend Schutzgruppen R₁Q hydrolysiert. Dabei werden saure Hydrolysebedingungen angewandt, wie vorstehend beschrieben.

Bestimmte (3RS)~3~Methyl-lactone gemäß Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (3S)- oder (3R)-Epimeren zerlegt werden. Wenn eine solche Trennung möglich ist, wird deren Ausführung bevorzugt. In diesen Fällen wird also die Trennung vorgenommen und M,- bedeutet dann

CH3

H₃ OH

CH

CH₃

CH₃ ORi,

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wobei R₁₀ eine Schutzgruppe darstellt. Die Trennung von PG-artigen Zwischenprodukten entfällt dann, wenn diese fakultative Lactontrennung ausgeführt wird.

Schema B liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel XLI (hergestellt gemäß Schema A) in eine 5,6-Didehydro-PGE,_r, 5,6-Didehydro-1i-deoxy-PGEg-, 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE.,- oder 4,4,5,5-Tetradehydro~11-deOXy-PGE₁-artige Verbindung der Formel XLVII.

Die Verbindung der Formel XLII gemäß Schema B wird aus der Verbindung XLI erhalten, indem man die Wasserstoffatome freier Hydroxylgruppen durch Acylschutzgruppen R_q ersetzt. Dann wird die Verbindung der Formel XLII durch Halogenierung (Bromierung oder Chlorierung) und anschließende De= hydrehalogenierung in die 5,6_Didehydro-PGp- oder 4,4,5,5-Tetradehydro~PG..-Verbindung XLIII umgewandelt.

Bei dieser Halogenierung wird die PGF₂₃, - oder 11-Deoxy-PGFp<y -artige Verbindung XLII in die entsprechende 5,6-Dihalogen-PG..-oder-11-deoxy-PG..-Verbindung oder die cis-4,5-Didehydro-PGF_iQ, - oder -11-deoxy-PGF.j . -artige Verbindung XLII in die entsprechende 4,5-Dihalogen-PGF.j. - oder -11-de oxy-PGF_1£y -Verbindung umgewandelt. Bei dieser Halo= genierung vermischt man molekulares Halogen (z.B. Brom oder Chlor) mit der Verbindung XLII in einem Verdünnungsmittel aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff. Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen -40 und 0⁰C, wobei -20⁰C besonders bevorzugt werden. Zu den als Verdünnungsmittel bevorzugten chlorierten Kohlenwasserstoffen gehören Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Me= thylenchlorid. Die Verbindung XLIII wird dann durch Dehy= drohalogenierung mit einer Base hergestellt, wobei man

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Aminbasen besonders bevorzugt, insbesondere das 1,5-Diazo=» bicyclo/5·4.O/undecen-5» vergleiche Pieser, Fieser, Bd. 2, 101 (1969). Die Verbindung der Formel XLIV wird aus der Verbindung XLIII durch Deacylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Dehydrohalogenierung und Deacylierung können auch in einer Stufe ausgeführt werden, wobei man Kalium-t-butylat in Di= methylsulfoxid anwendet.

'Wird bei obigen Reaktionen eine Estergruppe hydrolysiert, so kann diese bequem wieder eingeführt werden, wobei die nachstehend beschriebenen Veresterungsverfahren zur Verwendung gelangen.

Die Reaktionsstufen XLIV nach XLVII bilden ein Verfahren, nach welchem man eine PGFcy - oder 11-Deoxy-PGFof -artige Verbindung XlIV in die entsprechende PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Verbindung überführen kann, wobei selektive Silylierung sämtlicher Wasserstoffatome sekundärer Hydroxylgruppen in der Verbindung XLIV außer der Hydroxylgruppe am C-9 erfolgt.

Die Verbindung der Formel XLV wird aus der Verbindung XLIV durch selektive Silylierung der verschiedenen sekundären Hydroxylgruppen mit Ausnahme der Hydroxylgruppe am C-9 hergestellt. Man verwendet Silylgruppen der Formel -Si(G₁), worin G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkyl· reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl= rest darstellt, wobei die einzelnen Substituenten G- im Rest -Si(G₁)■* gleich oder verschieden sein können. Ent-

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sprechende Reagentien und ihre Verwendung sind bekannt.

Zur selektiven Silylierung werden bekannte Methoden zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäurederivate angewandt, siehe die US-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B) und NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B).

Beispiele für Reste -Si(G₁), sind der Trimethylsilyl-, Dimethyl(tert-butyl)silyl- und Dimethylphenyl3ilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und substituierte Phenylreste wurden vorstehend aufgeführt.

Die Verbindung der Formel XLVI wird aus der Verbindung XLV durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gebildet. Dabei werden bekannte Oxidationsmittel und -verfahren angewandt, z.B. Jones- oder Collins-Reagens.

Die Verbindung der Formel XLVII wird aus der Verbindung XLVI durch Hydrolyse der Silylgruppen gebildet. Die Hydrolyse verläuft nach bekannten Methoden, z.B. mit Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, Die Hydrolyse ist gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden bei 25⁰C beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.

Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 3 »7-inter-m-Phenylen- oder 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-PGFq artigen Verbindung der Formel LI in eine PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung LXV. Die als Ausgangsmaterial

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im Verfahren von Schema C verwendeten Verbindungen der Formel LI sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. die US-PS 3 933 900, insbesondere Schema L, worin die Herstellung von 3»7-inter-m-Phenylenbeschrieben wird.

Die Verbindung der Formel LII wird aus der Verbindung LI durch Spaltung der 13»14-trans-Doppelbindung erzeugt, zweckmäßig unter Ozonolyse. Die Ozonolyse wird ausgeführt, indem man trockenen Sauerstoff, der etwa 3$ Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung LI und einem nichtreagierenden Verdünnungsmittel leitet. Als Verdünnungsmittel wird beispielsweise η-Hexan mit Erfolg verwendet. Das Ozon kann nach bekannten Methoden erzeugt werden, siehe z.B. Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc. (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden aufrechterhalten, bis sich die Reaktion ■ als beendet erweist, beispielsweise in einer Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Lösung von Brom in Essigsäure nicht langer schnell-entfärbt.

Die Verbindung der Formel LlII wird aus der Verbindung LII durch Acylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Einführung von Acyl-Schutzgruppen Rq anwendet.

Die Verbindung der Formel LIV wird dann aus der Verbindung LIII unter Verwendung eines Phosphonats der Formel

0 0 Li I

Il II Il !

(Ri₅O)P-CH₂-C-C-Rt j

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worin R.ci L₁ und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, gebildet. Phosphonate der obigen if'ormel werden nach bekannten Methoden erhalten, siehe die entsprechende Beschreibung zu Schema A bezüglich der Herstellung und. der Reaktionsbedingungen der Wittig-Reaktion. Die Verbindung der Formel LV wird aus der Verbindung LIV erzeugt, indem man die trans-CH=CH-Gruppe zwischen C-13 und C-14 in einen Rest Yp überführt, wobei man die in Verbindung mit Schema A erläuterten Methoden anwendet.

Die Verbindung der Formel LV wird dann in die Verbindung LVI überführt, indem man die 15-Ketogruppe in einen Rest Mr umwandelt, wobei man die in Verbindung mit Schema A beschriebenen Methoden anwendet.

Sodann wird die Verbindung der Formel LVI durch Deacylierung in die Verbindung LVII umgewandelt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von Acyl-Schutzgruppen Rq angewandt werden. Anschließend folgt eine chromatographische Trennung der C-15-apimeren Gemischel

Die Verbindung der Formel LVII wird nach den Methoden von

Schema B (s. XLIV > XLVII) in die Verbindungen LVIII,

LIX und LX überführt.

Die PGE-artige Verbindung der Formel LX wird dann in die 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung LXV umgewandelt.

Die Umsetzung der Verbindung LX zur Verbindung LXI erfolgt durch Acylierung. Vorzugsweise bildet man das 11-Acetat oder 11,15-Diacetat LXI. Die reaktiv unbeständige Verbindung LXI wird dann rasch dehydratisiert, wobei man die PGA-artige Verbindung LXII erhält. Zur Herstellung der Ver-

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bindung LXII läßt man entweder die Verbindung LXI spontan entwässern, was gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen erfolgt, oder man verwendet mild saure Bedingungen, z.B. Behandlung mit Silikagel, wenn eine schnellere Dehydratisierung erwünscht ist.

Die Verbindung der Formel LXII wird dann unter Anwendung bekannter Reagentien zur Umwandlung von PGA-Verbindungen in 11-Deoxy-PGF-Verbindungen zur 11-Deoxy-PGF-Verbindung der Formel LXIII umgesetzt. Man verwendet somit Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid bei O bis 20⁰C. Me Verbindung der Formel LXIII wird dann durch Oxidation in die 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung LXIV überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden (siehe Schema A) zur Umwandlung PGF-artiger Verbindungen in PGE-artige Verbindungen anwendet. Das heißt, daß man zweckmäßig Jonesoder Collins-Reagens einsetzt.

Schließlich wird die 11-Deoxy_PGE-artige Verbindung der Formel LXV aus der Verbindung LXIV durch Deacylierung gewonnen. Dabei wendet man die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Entfernung von Acyl-Schutzgruppen Rq an.

Schema D liefert ein Verfahren zur Umwandlung der in Schema C beschriebenen PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen in die 9-Deoxy-9-methylen- oder 9» 1 i-Dideoxy-9-methylen-PGF-Verbindungen LXIV.

Als Ausgangsmaterial verwendet man die Verbindung LXXI gemäß Schema D oder die entsprechende 14-Halogenverbindung, die gemäß Schema A erhalten wurde. Verwendet man eine 14-Halogenverbindung anstelle der Verbindung LXXI, so wird das dem Produkt LXXIV entsprechende 14-Halogenderivat gebildet.

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-74-

Dieses 14-Halogenderivat wird dann wie die 5|6-Dihalogea~ verbindungen gemäß Schema B dehydrohalogeniert. Die Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Silylierung der sekundären Hydroxylgruppen hergestellt. Die Silylierung erfolgt nach bekannten Methoden, wobei die in den vorangehenden Schemata beschriebenen Silylgruppen eingeführt werden (vergleiche Post "Silicones and Other Organic Silicone Compounds," Reinhold Publishing Co., New York, New York (1949); Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968)).

Die Umwandlung des Ketons LXXII in die Methylenverbindung LXXIII erfolgt nach bekannten Methoden, siehe insbesondere das Verfahren von Johnson, et al., Journal of the American Chemical Society 95, 6462 (1963).

Bei diesem Verfahren muß zunächst das Carbanion eines N-Alkylderivats eines S-Methyl-S-aryl-sulfoximins, z.B. das Carbanion von N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin (d.h. N-Methylphenylsulfonimidoylmethylanion gemäß Johnson, loc. cit.) gebildet werden. Dieses Carbanion wird erzeugt, indem man das entsprechende N-Alkyl-S-methyl-S-arylsulfoxijiin mit einem der üblichen Reagentien umsetzt, die ein Wasserstoffatom aus derartigen Sulfoximinen abziehen, beispielsweise mit einem Lithiumalkyl oder einem Alkylmagnesium= halogenid. Die Verbindung der Formel LXXII wird dann mit dem so erzeugten Carbanion vermischt und das resultierende Gemisch wird in Gegenwart von Essigsäure und Wasser mit Aluminiumamalgam vermischt, wobei das Produkt LXIV erhalten wird (Silylgruppen der Verbindung LXXIII werden durch die Essigsäure entfernt).

Bei diesem Verfahren empfiehlt sich die Verwendung eines

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schwachen molaren Überschußes an N-Alkyl-S-aryl-S-methyl= sulfoximin gegenüber der Verbindung LXXII. Man verwendet ein Moläquivalent des Wasserstoff abziehenden Reagenzes, z.B. Methylmagnesiumchlorid oder Butyllithium, pro Äqui= valent Sulfoximin. Die Umsetzung des Carbanions mit der Verbindung LXXII erfolgt bei etwa O bis -10O⁰C und vorzugsweise unterhalb etwa -50⁰C. Man arbeitet mit einem inerten Verdünnungsmittel, vorzugsweise mit einem Verdünnungsmittel, aus dem die Reaktionsprodukte leicht isoliert werden können und das mit Wasser gut mischbar ist. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für diesen Zweck ist somit Tetra= hydrofuran.

Sobald die Umsetzung der Verbindung LXXII mit dem Carbanion beendet ist, wird das Produkt in bekannter Weise isoliert, oder man verwendet das gesamte Reaktionsgemisch in der folgenden Umsetzung mit dem Aluminiumamalgam.

Die Behandlung mit Aluminiumamalgam wird ausgeführt, indem man das Reaktionsprodukt aus Verbindung LXXII und Carbanion mit Aluminiumamalgam in Berührung bringt, das zweckmäßig nach Johnson, et al., loc. cit. hergestellt wurde, wobei . der Kontakt in Gegenwart wässriger Essigsäure und bei Temperaturen von etwa 0 bis 50⁰C und vorzugsweise von etwa .20 bis 30⁰C erfolgt. Anstelle von Essigsäure können auch. andere Carbonsäuren verwendet werden, z.B. Propionsäure, Buttersäure oder Zitronensäure. Auch Mineralsäuren wie z.B. Salzsäure sind geeignet. Die Mengen an Aluminiumamalgam und Essigsäure sind nicht kritisch, vorausgesetzt, daß genügend Moläquivalente zur Reduktion von jedem Moläquivalent de3 Reaktionsprodukts aus Carbanion und Verbindung LXXII vorhanden sind. Die Verwendung eines großen Überschußea an Aluminiumamalgam und Säure wird jedoch bevorzugt. Auch die

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im Reaktionsgemisch vorhandene Wassennenge ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dali ausreichend Wasser zur Bildung eines ionisierenden Reaktionssystems vorhanden ist. Man arbeitet in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Verdünnungsmittel, das in solcher Menge vorhanden ist, daß ein bewegliches und im wesentlichen homogenes (abgesehen vom Aluminiumamalgam) Reaktionsgemisch vorliegt.

V/erden bei dieser Reaktion nicht sämtliche Silylgruppen am C-11 oder G-15 hydrolysiert, so entfernt man die restlichen Silylgruppen in bekannter Weise, z.B. mit verdünnter wässriger Zitronensäure, Phosphorsäure oder dergleichen. In jedem Fall entsteht die Verbindung der Formel LXXIV.

Schema E liefert ein Verfahren zur Lactonisierung einer Verbindung der Formel LXXXI, wobei man zerlegbare Gemische aus 1,15-Lactoß LXXXII und 1,11-Lacton LXXXIII erhält. Bedeutet Rg Wasserstoff, so liefert Schema E ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung LXXXI in das 9>11-Dideoxy-9-methylen-PGF~1,15-lacton LXXXII. Me Lactonisierung erfolgt nach der von Corey, et al., Journal of the American Chemical Society, 96, 5614 (1974) beschriebenen Methode, wobei die Anwendung dieser Methode auf Prostaglandine ebenfalls von Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 97, 653 (1975) beschrieben wurde.

Die Lactone gemäß Schema E werden somit hergestellt, indem man die Verbindung der Formel LXXXI in wasserfreiem, sauerstoff reiem Xylol oder Benzol mit 2,2*-Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphin umsetzt. Der dabei entstehende Pyridinthioleater wird unter 2- bis 43-stündigem Kochen am Rückfluß in Xylol lactonisiert.

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Gemische der lactonisierten Produkte werden dann nach konventionellen Methoden zerlegt, z.B. durch Silikagel= Chromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Schema F liefert ein Verfahren, wonach eine Verbindung der Formel XCI (hergestellt nach Schema D) zur 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindung XCII umgesetzt wird. Liese Umsetzung erfolgt nach bekannten Methoden zur Reduktion von Prostaglandinen zu den entsprechenden primären Alkoholen. Ist beispielsweise die Verbindung XCI eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Diisobutylaluminiumhydrid.

Geeignete Verdünnungsmittel für diese Reaktion sind Diäthyl= äther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder ähnliche organische Lösungsmittel. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen von etwa -78 bis 1OO°C und vorzugsweise bei etwa O bis 5Ü°C ausgeführt.

Ist die Verbindung XCI eine Säure, so kann man auchReduktionsmittel wie Diborane verwenden, falls die Reduktion einer Doppelbindung keine Schwierigkeiten bereitet.

Schema G liefert ein Verfahren, wonach eine Verbindung der Formel CI (erhalten gemäß Schema D) in die verschiedenen g-Deoxy-g-methylen^-decarboxy^-aminomethyl- oder -2-decarboxy-2-(substituiert-amino)methyl-PGF- oder -11-deoxy-PGF-artigen Verbindungen der Formeln filV, CVI, CVII, CVIII, CIX bezw.CX überführt wird.

Nach dem Verfahren von Schema G wird die Verbindung der Formel GI zunächst in ein gemischtes Anhydrid CII umgewandelt.

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Solche gemischten Anhydride werden zweckmäßig mit den entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylestern der Chlorameisensäure in Gegenwart einer organischen Base (z.B. Triät h.ylainin) gebildet. Zu den Reaktions-Verdünnungsmitteln gehören Wasser in Kombination mit mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln (z.B. Tetrahydrofuran). Das gemischte Anhydrid wird dann entweder zum PG-artigen Amid CIII oder zum PG-artigen Azid C5T umgesetzt«

Zur Herstellung des PGP-artigen Amids CIII wird das gemischte Anhydrid CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammonium= hydroxid umgesetzt.

Die Verbindung der Formel CIII kann auch aus der freien Säure CI nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Carbonsäuren in Carboxamide erhalten v/erden. Beispielsweise wird die freie Säure in den Methylester überführt (Verwendung bekannter Methoden, z.B. mit überschüssigem ätherischem Diazomethan), worauf der Methylester unter Anwendung der Methoden zur Umwandlung des gemischten Anhydrids CII in das Amid CIII zu diesem Amid umgesetzt wird.

de-Sodann wird die 2-earboxy-2-aminomethyl-PGFp_oi - oder -11-deoxy-PGPpo/ -artige Verbindung CIV aus der Verbindung CIII durch Reduktion der Carbonylgruppe gebildet. Dabei werden bekannte Methoden angewandt, z.B. die Reduktion mit Lithium= aluminiumhydrid.

ebenfalls Zur Herstellung des Azids CV kann die Verbindung CIi' dienen. Die entsprechende Umsetzung erfolgt zweckmäßig mit Natriumazid unter Anwendung bekannter Methoden, siehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1,

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'-74-

S. 1041-1043.

Schließlich wird das Urethan CVI aus dem Azid CV durch Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder subati= tuierten Phenol gebildet. Bei Verwendung von Methanol erhält man eine Verbindung CVI, worin R.. Methyl bedeutet. Dieses PG-artige Produkt CVI dient dann zur Herstellung der weiteren Produkte CVII oder CVIII.

Zur Herstellung des primären Amins CVII aus dem Urethan CVI werden bekannte Methoden verwendet. Beispielsweise wird das Urethan CVI mit einer starken Base bei Temperaturen oberhalb 50⁰C behandelt, wobei man z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid verwenden kann.

Die Verbindung der Formel CVI dient auch zur Herstellung der Verbindung CVIII. Bedeutet L., einen Alkylrest, so wird die Verbindung der Formel CVIII durch Reduktion des Urethane CVI, worin R₁ einen Alkylrest bedeutet, hergestellt. AIa Reduktionsmittel verwendet man zweckmäüig Lithiumaluminium= hydrid.

Die Verbindung CVIII dient zur Herstellung des Urethane CIX, wobei das sekundäre Amin CVIII (L₂ bedeutet Alkyl) mit einem Chlorameisensäurealkylester umgesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt nach bekannten Methoden zur Herstellung von Carbamaten aus sekundären Aminen. Schließlich wird das Produkt der Formel CX, worin R₂ und R, beide Alkyl bedeuten» durch Reduktion des Carbamids CIX gebildet. Man verwendet die vorstehend beschriebenen Methoden zur Umwandlung der Verbindung CVI in die Verbindung 8VIII. Den einzelnen Reaktionsstufen kann die Einführung von Schutzgruppen R-q voran-

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gehen, die nach der Herstellung der obigen Produkte durch Hydrolyse entfernt werden müssen. Zur Einführung und Hy= drolyse der Schutzgruppen H^₀ werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung der Verbindung CII in die Verbindung CV und. die verschiedenen Folgeprodukte führen zur Verkürzung der 8Qf -Seitenkette der Verbindung CI um 1 Kohlenstoffatom. Das Ausgangsmaterial CI sollte daher so gewählt sein, daß die bei -obigen Synthesestufen verlorengehende Methylengruppe kompensiert wird. Wird z.B. ein 2a-homo-Produkt angestrebt, so muß man ein 2a,2b-dihomo-Ausgangsmaterial CI verwenden. Ausgangsmaterialien mit zusätzlicher Methylengruppe zwischen Z₁ und der Carboxylgruppe werden nach bekannten Methoden oder nach den Verfahren der Schemata A bis C erhalten. Z.B. kann man Wittig-Reagentien mit einer zusätzlichen Methylengruppe in bekannter v»eise einsetzen.

Nach den Verfahren der obigen Schemata werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-artige Produkte erhalten. Bei Verwendung razemischer Zwischenprodukte werden razemische Produkte erhalten. Diese können als liazemate verwendet werden oder gegebenenfalls in bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Wird beispielsweise eine PG-artige freie Säure erhalten, so wird das Razemat in die g- und 1-Jj¹Orm zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt unter Bildung eines Gemische aus zwei Diastereomeren, die inbekannter Weise getrennt werden können (fraktionierte Kriatalxiaation, die die einzelnen Diastereomerensalze ergibt.) Die optisch aktive Säure

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kann dann aus dem Salz in bekannter Weise hergestellt werden.

Bei sämtlichen obigen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine durch Dünnschichtenchro= matographie verfolgte Silikagelchromatographie die Produkte der einzelnen Verfahrensstufen von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen abgetrennt.

Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschiedentlich zu Carbonsäuren (R₁ = Wasserstoff) oder Estern, wenn es sich um neue Analoga mit X. = -COOR handelt.

Wurde ein Alkylester erhalten, während eine Säure gewünscht wird, so werden bekannte Methoden zur Verseifung von PGP-artigen Verbindungen angewandt.

Bei Alkylestern PGE-artiger Verbindungen können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in ihre Säuren verwendet werden, falls die Verseifung zu einer Dehydratisierung des Prostaglandin-Analogen führen würde (vergleiche US-PS 3 761 356).

Wurde eine Säure erhalten, während man einen Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylester wünscht, so wird die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff ausgeführt. Bei Verwendung von Di= azomethan werden z.B. die Methylester gebildet. Analog ergeben Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decyl= ester. Mit Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan werden die Cyclohexyl- und Benzylester gebildet.

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Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthylather, mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte vorzugsweise nicht länger als zur Veresterung notwendig dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Beactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954)<

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe mit Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylresten besteht in der Umwandlung der freien Säure in ihr Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Iso= butyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclo= pentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid. Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst» überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck entfernt und die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenylester im Rahmen der Erfindung aus den entsprechenden aromatischen Alkoholen und den PG-artigen Verbindungen in Form der freien Säuren stehen verschiedene Methoden zur Verfügung,die sich

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bezüglich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Gemäß einem Verfahren wird die ^xG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, das mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das seinerseits mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid verwenden, wie z.B. p-Toluol= sulfonylchlorid (vergleiche BE-P3S 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc Nos. 337O5T und 39011T>.

EiriB weitere Methode besteht in der Verwendung des Kupplungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die PG-artige Verbindung wird her mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischen Anhydrids aus der PG-artigen Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiäres Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden aromatischen Alkohol.

Das gemischte Anhydrid entsteht leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +60⁰C und vorzugsweise bei -10 bis +10⁰C, wo die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch ist, Nebenreaktionen aber trotzdem minimal bleiben. Der

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Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß von Beispielsweise 1,2 bis zu 4|O Moläquivalenten pro Mol der PG-artigen Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid und Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin. Das dabei entstehende Aminhydro= Chlorid krisAlisiert gewöhnlich aus, muli jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichen*, stöchiometrischem Überschuß angewandt, um sicherzustellen, daii sämtliches gemischtes An= hydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach bekannten Methoden vom Produkt getrennt, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin ist nicht nur ein basischer Katalysator der Veresterung, sondern auch ein bequemes Lösungsmittel. Andere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Tri= äthylamin, Diisopropyläthylamin und Dimethylanilin. Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie z.B. 2, 6-DimethyllUtidin' ist jedoch nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Reaktion mit dem Anhydrid verläuft glatt hei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C) und kann in konventioneller V/eise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Das Reaktionsgemisch wird in bekannter Weise auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.

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Feste Ester werden in eine freifließende kristalline Form überführt durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton, durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zugabe eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser, Die Kristalle werden in konventioneller V/eise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Sie können auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen auf etwa 75⁰C getrocknet werden. Die Kristalle sind gewöhnlich für die meisten Anwendungsfälle genügend rein, jedoch können sie auf gleiche v<eise umkristallisiert werden, wobei die Reinheit nach jeder Umkristallisierung zunimmt.

Die nach den erfindungsgemäuen Verfahren als freie Säure hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen anorganischer oder organischer Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt, wobei man Basen entsprechend den vorstehend aufgeführten Kationen und Aminen verwendet. Die Umsetzung kann nach verschiedenen Verfahren zur Herstellung von anorganischen, d.h. Metall- oder Ammoniumsalzen, erfolgen. Die 'tfahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die Säure in die stöchio= metrische Menge eines dem angestrebten Salz entsprechenden

enthaltendem Wasser

Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats/zu lösen. Bei Verwendung von beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat wird so eine Lösung des Natriumsalzes erhalten. Durch Abdunsten von Wasser oder Zugabe eines

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mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz.

Zur Herateilung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthylather und Benzol, Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger PoIa= rität oder nach dem Eindunsten in feeter tform erhalten. Ist das Am in relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Eindunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze mit einem quaternären Ammoniumion als Kation werden erhalten, indem man eine erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Am= moniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschliessend das Wasser abdunstet.

Die erfindungsgemäßen Säuren oder Ester werden in niedere Alkanoate überführt, indem man eine Verbindung mit freien Hydroxylgruppen mit einem Carboxyacylierungsmittel umsetzt, vorzugsweise mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarbon= säure, das heißt einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Mit Acetanhydrid werden beispielsweise die Acetate gebildet. Analog ergeben Propionsäureanhydrid, Iso= büttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid die entsprechen-

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den Carboxyacylate.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionaspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzapektren wurden mit einem Spektro= photometer Varian A-60, A-6OD und T-60 an Deutorochloro= formlösungen mit Tetra. . silan als innerem Standard (feld.= abwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CED-Modell 21-11OB oder mit einem Gaschromatograjahen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen, wobei, falls nichts anderes angegeben, Trimethylsilylderivate verwendet wurden.

Mit dem Sammeln chromatographischer Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront den Boden der Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser (90:20:50:100) nach der Vorschrift von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Die Silikagelchromatographie umfaßt die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromaogramm das reine Produkt frei von Ausgangematerial und Verunreinigungen enthalten.

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Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt.

Präparat 1 cis~4,5-Didehydro-17-phenyl-i8,19,20-trinor-14-ChIOr-PGE₁ (Formel XXXVIII: Z₂ = cis-CH₂-CH=CH-(CH₂)₂-; R₁ Wasserstoff, Rg = Hydroxy; M₁ =

" i Y₂- trans-CH-CCl-, R^ und R. von L₁ = Wasserstoff, R₇ = Benzyl). Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 24,3 g Thalliumäthoxid in 125 ml trockenem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 2-0xo-4-phenylbutylphosphonsäure-methylester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5⁰C gerührt, dann werden 22,1 g kristallines 3°f -Benzoyloxy-5°f -hydroxy~2Ü-carboxaldehyd-1<Y cyclopentanessigsäure-v-lacton (XXI) rasch zugesetzt. Las Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird mit 600 ml Diäthyläther in ein Becherglas überführt. Es erfolgt Zusatz von Celite und 500 ml Wasser, dann werden 30 ml (etwa 33 g) gesättigte Kaliumjodidlösung zugesetzt. Das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thalliumjodid enthaltende Gemisch wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Schicht aus Celite filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die reine Verbindung der Formel XXII erhält, die an 600 g mit 20$

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ΛΛΟ

Äthylacetat in Cyclohexan gepacktem Silikagel chrome togra= phiert wird. Beim Eluieren mit 2 1 2O?S, 21 25^CJ> und 4 1 30$ Äthylacetat in Cyclohexan erhält man unter Auffangen von 500 ml-Praktionen das gereinigte 3 ^-Benzoyloxy-5^C*' -hydroxy 2ß-( 3-oxo-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-1 cf-cyclopentanessigsäure-y-la

Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3⁰K*-Benzoyl= oxy-2ß-carboxaldehyd-5 °f-hydroxy-1 o( -cyclopentan-essigsäure-'p· lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g 2-0xo-4~phenylbutylphosphonsäuredimethylester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zugibt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25 C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysolve B (1:1).

B. Eine Lösung von 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Dioxan wird mit 9,7 g N-Chlorsuccinimid versetzt und 6 Tage gerührt. Die resultierende Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumchloridlösung und Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol einer Silikagel= Chromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1)» wobei man das reine 3^-BBnZOyIoXy-S¹Y-hydroxy-2ß-(1,2-dichlor-3-oxo-4-phenylpentyl)-1of -cyclo= pentanessigsäure-"p-lacton erhält (als Isomerengemisch). Die so erhaltenen Dichloride werden mit 20 ml Pyridin verdünnt und 4 1/2 Stunden auf 100 CJ erhitzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung ge-

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Ml

waschen. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und an SilikageJ/chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), dabei erhält man das reine Produkt der Formel XXIII (Y₂ = trans-üH=CCl-).

Nach einer Variante werden 0,190 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A in 5 ml trockenem Pyridin bei 0 C mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid versetzt und 5 Stunden stehengelassen. Dann werden weitere 0,667 g SuIfuryl= Chlorid und 5 ml Pyridin zugegeben, worauf noch 12 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Die resultierende Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter Phosphorsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1). Man erhält ein reines Produkt, das mit dem Produkt des vorangehenden Abschnitts identisch ist.

C. 0,92 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2,1 g wasserfreiem Zinkchlorid in 45 ml Dirnethyläther in ^thylenglycol unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -18°ü abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,76 g 3«V -Benzoyloxy-5 qf -hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4-phenyl-trans-1-pentenyl)-1 °( -cyclopentanessigsäure-IT-lacton (Herstellung siehe Teil B) in 12 ml Äthylenglycol im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Man rührt noch 24 Stunden bei -20⁰C, dann werden vorsichtig 40 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten

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organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, das nach dem Chromato= graphieren an 120 g Silikagel unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (3:1) die epimeijreine (15R)- oder (15S)-Verbindung der Formel XXIV ergibt.

D. Eine Lösung von 100 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 20 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 30 mg Kaliumcarbonat zugesetzt und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse das Ende der Solvolyse anzeigt.(etwa 12 Stunden). Die Lösung wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit kalter verdünnter Phosphorsäure neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (3:2). Dabei erhält man das deacylierte Lacton der Formel XXV.

E. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 25 ml Methylenchirid (das 1,2 ml Dihydropyran und 1,2 mg Pyridinhydrochlorid enthält) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden weitere 1,2 mi Dihy= dropyran zugesetzt und die Reaktion läuft noch weitere 36 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die bis-Tetrahydropyranylverbindung XXVI entsprechend dem Ausgangslacton erhält.

F. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil E in 10 ml Toluol wird auf -70°C abgekühlt, dann werden 10 ml 10°/o Diisobutylaluminiumhydrid (1,64 Millimol) in 10 ml To= luol langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -70*C

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gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 10 Minuten). Anschließend wird das Kühlbad entfernt, worauf langsam ein Gemisch aus 9 ml Tetrahydrofuran und Wasser (3:1) zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann durch eine Celluloseschicht filtriert. JJer filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man das Lactol XXVII erhält.

G. Eine Suspension von 32,5 g Methoxymethyltriphenylphos= phoniumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15⁰C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von 10 g 3 °< ₁ 5°i -Dihydroxy-2Ü-_//2-Chlor-(3R)-3-hydroxy-5~phenyl-trans-1-pentenyl7-1 qf cyclopentanacetaldehyd-T-lactol-bis-(tetrahydropyranyl)-äther (Reaktionsprodukt gemäß Teil F) in 90 ml Tetrahydro= furan. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Trockenrückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan und Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchroaatogramm das reine Produkt XXVIII enthalten, werden vereinigt.

H. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil G in 20 ml Tetrahydro= furan wird mit 5Ü ml 66'/j iger wässriger Essigsäure von etwa 57°C 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Das resultierende Gemisch wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, an-

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schließend wird Toluol zugesetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich v/ird der Rückstand an Silika= gel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6:1). Die Titelverbindung wird erhalten, inden man gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt enthaltende Fraktionen vereinigt und einengt. Man erhält auf diese Weise das S-Lactol der Formel XXIX.

I. Silberoxid wird hergestellt, indem man 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung zutropft, wobei ein Niederschlag entsteht. Zu dem Niederschlag, der sich in einem Eiswasserbad befindet, wird 1 g des 5-Lactols gemäß Teil H in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Umsetzung beendet ist (Dünnschichtenchromatogramm mit Chloroform und Methanol 9s1) werden Verunreinigungen abfiltriert. Das FiItrat wird mit Diäthyl= äther extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10?i iger Kaliumbisulfatlösung auf unter pH 2 angesäuert. Das so erhaltene wässrige Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton XXX erhält.

J. Das Lacton XXX gemäß Teil I wird nach dem Verfahren von Teil E in den bis-Tetrahydropyranyläther XXXI umgewandelt.

K. Die Verbindung der Formel XXXI wird dann nach dem Verfahren von Teil P zum (S-Lactol-bis-tetrahydropyranyläther reduziert.

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/MS

L. 106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18-stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluß und anschließende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfinyl= carbanid, hergestellt aus Natriumhydrid (2,08 g, 57#2 und 30 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol XXXII (n = 2) gemäß Teil K und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die zwei unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, dann werden die organischen Phasen vereinigt, mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthyl= acetat. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die cis-4, 5-Didehydro-PGF.. ^ -Verbindung XXXV erhalten, v/erden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

M. Eine Lösung des cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-14-chlor-PGP^Qy ~¹¹»15-bis-tetrahydropyranyläthers (Herstellung siehe Teil L) in 60 ml Aceton wird auf -25⁰C abgekühlt, dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei -25°C gerührt und mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei -25⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml V/asser von O⁰C verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,1 n-Kalium= bicarbonatlösung und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den cis-4,5-Didehydro-17-phenyl~18,19,20-trinor-14-ChIOr-PGE₁-I1,15-bis-tetrah^dropyranyläther der Formel XXXVII erhält.

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N. Eine Lösung des Rohprodukts gemäß Teil M wird mit 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) 4 Stunden bei 40 G stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt. Dieses Rohprodukt wird an 25 g Silikagel chromatographiert, welches in 5?S Aceton in Methylenchlorid gepackt ist. Beim Eluieren mit 5 bis AOfa Aceton in Methylenchlorid erhält man die reine Titelverbindung der Formel XXXVIII.

Präparat 2 5,6-Didehydro-PGE₂-methylester

(Formel XLVII: Z₅ = -C^C-iCHg),-; R_Q = Hydroxy, Y₁ = trana-CH=CH-, R, und R. von L₁ und R₅ von M₁ = Wasserstoff, R₁ = Methyl, R₇ = n-Butyl).
Vergleiche Schema B.

A. Zu 4,56 g PGF₂ Qf -Methylester (XLI) und 20 ml Pyridin werden 4,0 g Benzoylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 24 Stunden bei 25°C gerührt, dann auf 0°C abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt, 10 Limiten gerührt und anschließend mit Diäthyläther extrahiert.' Die Ätherphase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicar= bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das rohe Tribenzoat der Formel XLII erhält, das durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt wird.

B. 5,9 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A und 5 mg Ka= liumcarbonat werden in 200 ml Chloroform gelöst und in

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Stickstoffatmosphäre bei -20°C gerührt. Dana werden 1,6 g Brom in 10 ml Chloroform im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Produkt (5,6-Dibromderivat des als Ausgangsmaterial verwendeten Tribenzoats) wird dann bei 100⁰C mit einer Lösung umgesetzt, die 15.2 g 1 ,S-Diazobicyclo/H.4.9_7~ undec-5-en (DBU) in 40 ml Dioxan enthält. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden in Stickstoffatmosphäre gehalten und dann noch 16 Stunden auf 25°C abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbisulfat angesäuert und mit 2 1 Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das rohe 5,6-Didehydro-PGPp^ -methylestertribenzoat.der Formel XLIII.

C. Das Rohprodukt gemäß Teil B wird in 250 ml einer 2^cß> igen Kaliumcarbonatlösung in Methanol 24 Stunden bei 25 C gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbisulfat auf pH 4 oder 5 angesäuert und dann zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylace= tatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das resultierende Gemisch wird im Vakuum eingeengt, wobei überschüssiges Diazomethan in Äther zugesetzt wird, um eine teilweise hydrolysierte freie Säure zu verestern. Dieses Produkt wird dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt unter Verwendung von Äthylacetat und Chloroform (2:1) als Lösungsmittel. Dabei erhält man den 5,6-Didehydro-PGF₂cy-methylester XLIV.

709847/084 B

D. 439,2 mg des Methylesters gemäß Teil D in 1,2 ml Di= methylformamid werden auf 0 bis 5°0 abgekühlt, dannwerden 450 mg p-Butyldimethylsilan und 408 mg Imidazol in 1,2 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 0 bis 5⁰O stehengelassen und dann nach Zugabe von 1 bis 2 ml Wasser gerührt. Nach 10 Minuten wird daa resultierende Gemisch mit Diäthyläther und Hexan (1:1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt, das durch Chromatographieren den reinen Bis-(t-Butyldi= methylsilyläther) XLV ergibt.

E. 618 mg Pyridin und 10 ml Methylenchlorid werden mit 390 mg Chromsäure vereinigt und das Gemisch wird 15 Minu= ten gerührt. Dann werden 385 mg des Reaktionsprodukts gemäii Teil D in 3» 5 ml Methylenchlorid zugegeben, worauf 1 Stunde gerührt wird. Die Phasen werden getrennt und eine teerhaltige Phase wird gut mit Diäthyläther gewaschen, dann werden die Ätherphasen vereinigt und mit Natriumbi= sulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung, Natriumbisulfit= lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim J?iltrieren und Einengen im Vakuum erhält man den rohen 5,6-Dide= hydro-PGE₂-11,15-bis(t-butyldimethylsilyläther)-methyl= ester(XLVI).

P. Das Rohprodukt gemäß Teil E wird in 6,5 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran, Wasser und Trifluoressigsäure (8:2:1) bei 25⁰C hydrolysiert. Nach 7 Stunden wird das iieaktionsgemisch durch Zusatz von gesättigter Natriumbicarbonatlösung

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(auf pH 7 oder 8 eingestellt) neutralisiert und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die rohe Titelverbindung XLVII, die durch präparative Dünnschichtenchromatographe (Chloroform und Aceton 2:1) gereinigt wird.

Präparat 3'· 3»7-inter-πl-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,13,19,20-heptanor-11-deoxy-PGE., (Formel LXV: R₁ = Wasserstoff, Z₅ = Oxa, Y₁ = trans-CH=CH-, R, und R von L₁ und Kr von M₁ = Wasserstoff, R„ = Phenoxy, g = 1). Vergleiche Schema C.

A. 10 g 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5i6-trinor-P(iJi^l ₁ . -me= thylester in 2Ü ml Methanol werden in einem Eisbad auf O⁰C abgekühlt, dann wird ein 0zon3trom (in einer konventionellen ozonerzeugenden Vorrichtung hergestellt) durch das Gemisch geleitet, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Anschließend wird das resultierende Gemisch gewaschen und eingeengt, der Rückstand wird chromatogra= phiert, wobei man den reinen Aldehyd LII erhält.

B. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in das Dibenzoat LIII überführt.

C. Nach der Vorschrift von Präparat i, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B mit 2-0xo-3-phenoxypropyl= phosphonsäuredimethylester in die Verbindung LIV umgewandelt.

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D. Nach der Vorschrift von Präparat 1, Teil C wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil C zur Verbindung LVI umgesetzt .

E. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil C v*ird das Reaktionsprodukt gemäß Teil D zur Verbindung LVII umgesetzt .

F. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil J) wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil E zur Verbindung LVIII umgesetzt .

G. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil E wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil i¹ zur Verbindung LIi umgesetzt .

H. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil J? wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil ü zur Verbindung LX umgesetzt.

I. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil H in 3,3 nil trockenem Pyridin wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 1 ml Acetanhydrid zugegeben. Nach 2 i/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf O C abgekühlt und mit 3,3 ml Methanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei O⁰C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird ein Gleichge— wichtsgemisch aus Natriumbisulfat, Eis und Diäthyläther zugegeben. Der wässrige Extrakt wird gut mit Diäthyläther gewaschen, die organischen Extrakte werden vereinigt und mit wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende

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Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 11 ,15-Diacetat LXI erhält.

J. Das rohe Reaktionsprodukt gemäii Teil I wird an in Äthyl= acetat gepacktem Silikagel chromatographiert unter iCluieren mit 5O^c/° Äthylacetat in Hexan. Die gemäii Dünnschichtenchro= matogramm die reine Verbindung LXII enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.

K. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäii Teil J in Methanol wird unter Rühren bei -20 C in Stickstoffatmos= phäre Natriumborhydrid und ein Gemisch aus Wasser und Me= thanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 20 Luinuten bei -20 C gerührt
die Reaktion beendet.

ten bei -20 C gerührt, dann wird Essigsäure zugegeben, die

Das resultierende Gemisch wird eingeengt und mit wasser und Zitronensäure versetzt, wobei der pH-Wert auf etwa 3 eingestellt wird. Das so erhaltene Gemisch wird mit Methy= lenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung LXIII erhält.

L. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäJi Stufe K in Aceton wird unter Rühren im Verlauf von etwa einer Minute ein Äquivalent Jones-Reagena (Chromtrioxid, Wasser und konzentrierte Schwefelsäure) zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei -20 G gerührt, dann wird Isopro= panol zugegeben, wodurch die Umsetzung beendet wird. Das resultierende Gemisch wird 10 Minuten bei -20⁰C gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert.

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AlZ

Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Ruckstand wird an Silikagel Chromatographiert, wobei diejenigen Fraktionen, die gemäli Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt der Formel LXIV erhalten, vereinigt werden.

M. Zu einer Lösung des .Reaktionsprodukts gemäJi Stufe L in Methanol wird wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das resultierende Gemisch v/ird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 3 η-Salzsäure angesäuert und zu einem wässrigen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 25 ml V/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine Produkt der Formel LaV als freie Säure erhält.

Wiederholt man die Vorschriften der Präparate 1 bis 3» jedoch mit entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reagentien, so erhält man die verschiedenen Verbindungen der Formel LXXI oder deren 14-Chlor-Analoge, ausgenommen diejenigen Verbindungen, bei denen Z₁ -CH₂-U-GH₂-(CH₂) -CH₃- bedeutet. Diese 5-Oxa-PGE-artigen Verbindungen LXXII werden nach den Verfahren der US-PS 3 864 387 erhalten.

Beispiel 1 cis-4,5,13,14-l'etradehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-g-deoxy-g-methylen-PGF.-methylester (Formel LXXIV: R₁ = Methyl, Z₁ » eiS-CH₂-CH=CH-(CH₂J₂-, R₈ = Hydroxy, Y₁ » -C=C-, R₅ und R.

von L₁ und R^ von M₁ = Wasserstoff, R₇ = Benzyl). Vergleiche Schema D.

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Λ. Eine Lösung von 300 mg des Methylesters gemäß Präparat (hergestellt durch Verestern mit Diazomethan in Äther) in 15 ml Tetrahydrofuran, die 3 ml Hexamethyldisilazan und 0,75 ml Trimethylchlorsilan enthält, wird etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in 50 ml Xylol aufgenommen, durch Gelite filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein 14-0hlor-Ana= logon der Verbindung der .Formel LXXlI erhält.

B. Eine 'i'etrahydrofuranlösung von lUethylmagnesiumchlorid (50 ml, 2-molar) wird im Verlauf von 20 Iv.inuten unter Kühren zu einer Lösung von 17 g N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran von 0 C zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 15 Minuten bei 0 C gerührt und dann bei 0 0 gehalten, während es unter Kühren zu einer Lösung von 18 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A und 65 ml Tetrahydrofuran von etwa -78°C zugegeben wird. Der Zusatz benötigt etwa 35 Minuten, dann wird noch 2 1/2 Stunden bei -78°0 gerührt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (500 ml), Eis und Diäthyl= äther gegossen. Das dabei resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Diäthyläthers bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der in 200 ml Methanol gelöst wird. Zur methanolhaltigen Lösung wird wässrige Zitronensäure zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird gesättigte'Natriumchloridlösung zugegeben und daa Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung ge-

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waschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt.

Dieser Rückstand wird in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann werden unter Rühren 140 ml Wasser, 140 ml Essigsäure und Aluminiumamalgam (hergestellt aus 30 g Aluminiummetallteilchen von 0,84 ml Teilchengröße) zugesetzt. Das Gemisch wird bei etwa 20 bis 25°C gehalten und nach einstündigem Rühren wird Celite zugegeben, dann wird durch eine Schicht aus Celite filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit je 150 ml Tetrahydrofuran gewaschen, FiItrat und Waschlösungen werden bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und das Gemisch wird mit Äthylacetat und Hexan (4:6) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 150 ml-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit 0,5-molarer wässriger Dinatriumhydrogenphosphatlösung gewaschen bis zum pH 9· Dann werden die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der an Silikagel chromao= graphiert wird. Dabei wird das 14-Chlor-Analoge der Verbindung IXXIV erhalten.

C. Das Reaktionsprodukt goäß Teil B wird durch Dehydrohalo= genierung nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil B in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 2 5,e-Didehydro-g-deoxy-g-methylen-PGFp-methyl= ester (Formel LXXIV: R₁ = Methyl, Z₁ ■ C=C-(CH₂)₅-, R₈ = Hydroxy, Y₁ = tränS-CH=CH-, R, und R. von L₁ und R₅ von M₁ = Wasserstoff, R₇ = n-Butyl).
Vergleiche Schema D.

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A. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A v/ird das Re= aktionsprodukt gemäß Präparat 2 silyliert, wobei man eine Verbindung der Formel LXXII erhält.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 3 3,V-inter-m-Phenylen-^-oxa'-iö-phenoxy-

4,5,6,17,18,19,20-heptanor-9,11-dideoxy-9-

methylen-PGP..-methylester

(Formel LXXIV: R₁ = Methyl, Z₁ =

0-CH₂-

= Wasser fty**=* trans-CH=CH-, h_ und R₄ von und Rc- von M₁ = Wasserstoff, R₇

Vergleiche Schema D.

A. Der Methylester der Titelverbindung von Präparat 3 (hergestellt durch Verestern mit Diazomethan in Äther) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A in ein 15-Silylderivat der Formel LXXII überführt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird dann nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B zur Titelverbindung umgesetzt .

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lb

Beispiel 4 9-Deoxy~9-methylen-PGF.j

(formel LXXIV: R₁ = Wasserstoff, Z₁ = -(CH₂J₅-, R_Q = Hydroxy, R₅ und R. von L₁ und R₅ von M₁ = Wasserstoff, R₇ = n-Butyl) oder dessen kethylester; Vergleiche Schema B.

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A werden 10,5 g PGE₁-Methylester, 360 ml Tetrahydrofuran, 144 ml Hexamethyl= disilazan und 29,8 ml Chlortrimethylsilan zum PGE^-methyl= ester-11,15-bis-(trimethylsilyläther) umgesetzt.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B werden 11,4 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A, 8,55 g N,3-Diniethyl-S-phenylsulfoximin und 16,7 ml 3-molare Methylmagnesiumchlo= ridlösung in Tetrahydrofuran umgesetzt unter Bildung eines Produkts, das nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B isoliert wird. Das isolierte Produkt wird dann in die Titelverbindung (Methylester) überführt durch Umsetzung mit

und 70 ml 2,5/° iger wässriger Zitronensäure, Aluminiumamalgam aus 21 g Aluminium von 0,84 ml Teilchengröße und 21 g Quecksilberchlorid in V/aaser.

G. 750 mg des gemäli Teil B erhaltenen Methylesters werden durch Umsetzung mit 9 ml 3 η-wässriger Natriumhydroxid-r lösung in 15 ml Methanol verseift. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre etwa 1 i/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus gesättigter Natrium= Chloridlösung und Eis gegossen, wobei die freie Säure durch Ansäuern mit Natriumbisulfat gewonnen wird. Die Äthylacetat= extrakte des resultierenden Gemische werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der aus Äthylacetat, Äther und Hexan kristallisiert wird.

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Dabei erhält man 857 mg der Titelverbindung vom P. 62-63°C, IR-Absorptionen bei 3400, 3200, 2760, 1740, 1650, 1380, 1220, 1160, 1070, 904, 860 und 725 cnT¹; NMR-Absorptionen bei 5,8-5,35, 5,5-4,7 und 4,25-3,50<S. Das Mas3enspektrum zeigt einen Parentpeak bei 568,3810 und weitere Peaks bei 553, 497, 478, 463, 407, 199, 173 und 117.

Beispiel 5 9-Deoxy-9-methylen~PG£'₁-1,15-lacton

(Formel LXXXII: Z₁, R_Q, Y₁ R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 4) und 1,11-Lacton (!formel LXXXIII: Z₁, Y₁, K₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 4) .
Vergleiche Schema E.

Ein Gemisch aus 352 mg 9-Deoxy-9-methylen-PGF₁, 393 mg Triphenylphosphin und 330 mg 2,2'-Dipyridylsulfid in 5 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25O ml Xylol verdünnt und am Rückfluß erhitzt, bis die dünnsctiichtenchroma tog raphis ehe Analyse den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat verteilt. Die Äthylacetatextrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die reinen Lactonprodukte erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 5 können die verschiedenen vorliegend beschriebenen 9~Methylen-9-deoxy-PGF-artigen freien Säuren in das entsprechende 1,11- oder 1,15-Lacton

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überfülirt werden. Ferner können aus den verschiedenen vorliegend beschriebenen 9,1 i-Dideoxy-9-methylen-PGF-artigen freien Säuren die entsprechenden 9»1i-Dideoxy-9-methylen-PGF-artigen 1,15-Lactone gebildet werden.

Beispiel 6 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-deoxy-9-methylen-.

PGP₁ (Formel XGII: Z₁, Rg, Y₁, M₁, L₁ und wie in Beispiel 4).

Vergleiche Schema JP.

750 mg g-Deoxy-g-methylen-PGF.-methylester, in 50 ml Di= äthylather gelöst, werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50Ü mg Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Sobald das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist (dünnschichten= chromatographisch ermittelt) wird vorsichtig 1 ml Wasser zugegeben. Dann werden 0,8 ml 10>a ige wässrige Natriumhy= droxidlösung zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 12 Stunden gerührt. Anschließend wird unter Rühren Magne= siumsulfat zugegeben und das Gemisch wird durch Magnesium= sulfat filtriert und zu 700 mg Rückstand eingeengt. Beim Kristallisieren aus Äthylacetat, Diäthyläther und Hexan erhält man 493 mg der reinen Titelverbindung vom P. 63 - 64⁰C, IR-Absorptionen bei 3400, I46O, 1370, 1120, 1070, 1060, 1020, 970, 880, 870 und 725 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,7-5,30, 5,05-5,65, 4,25-3,35 und 2,90<S. Das Massenspektrum zeigt einen Parent-Peak bei 554,3993 und weitere Peaks bei 539, 483, 464, 449, 393, 267, 277, 199 und 173.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch mit den verschiedenen 9-Deoxy- oder 9»11-Dideoxy-9-methylen-PG]?- Verbindungen der Formel XCI, so erhält man die estsprechenden 2-Decarboxy-2-hydΓOxymethyl-9-deoxy- oder -9,11-dideoxy-9-methylen-PGF-Produkte.

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Beispiel 7 2-Decarboxy-2-aminomethyl-9-deoxy-9-Πlethylen-PGP₁ (jj'ormel CIV: Z₁, R_Q, Y₁, M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 4)·
Vergleiche Schema G.

A. 9-Deoxy-9~methylen-PGi)¹..-methylester wird in 1 ml 95^ igem Äthanol gelöst und das resultierende Gemisch wird in eine Parr-Stahlbombe überführt und mit 2 1/2 ml 95/^ igem Äthanol eingespült, worauf 2ÜÜ mg A mmoiniumchlorid zugegeben werden. Dann wird das Gemisch in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und mit Ammoniak versetzt, bis etwa 5 bis 10 ml kondensiert sind. Die Bombe wird anschließend verschlossen und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann 2 Tage in einen Wärmeschrank von 50 C gestellt, anschließend im Trockeneis/ Acetonbad abgekühlt und geöffnet. Restliches Ammoniak wird mit Stickstoff abgedunstet und das Produkt wird mit Äthyl= acetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 9-Deoxy-9-methylen-PGF..-amid GIII e rhält.

B. 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetra=i hydrofuran werden unter Stickstoff zubereitet. Dann wird eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A (in wenig troclfnem Tetrahydrofuran gelöst) langsam zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 43 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird 0,1 ml Wasser unter Kühlung des Gemischs in einem Eisbad zugegeben. Sodann erfolgt Zusatz von 0,1 ml 15/0 iger Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser. Die Sus= pension wird filtriert, das tfiltrat wird über Magnesium= sulfat getrocknet, mit Äthylacetat gewaschen und zu einem Rückstand aus der Tifcelverbindung eingeengt.

Beispiel 8 9-Deoxy-9-methylen-PGF₂ (Formel LXXIV/ R₁ = Wasserstoff, Z_} = cis-GH=CH-(CH₂)₅-, R_Q = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=CH-, R₃ und R₄ von L₁ und R₅ von M₁ = Wasserstoff, R₇ = n-Butyl) oder dessen Methylester.

A. Eine Lösung von 17 g N,S-Dimethyl-3-phenylsulfoximin in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren auf O⁰C abgekühlt und im Verlauf von 20 Minuten werden 50 ml 2 m-Me= thylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 15 Minuten bei O⁰C gerührt und die resultierende Sulfoximinanion-Lösung von 0⁰C wird anschließend im Verlauf von 45 Minuten zu einer gut gerührten Lösung von PGEp-methylester-11,15~bis-(trimethyisilyl= äther) in 65 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird noch 2 1/2 Stunden bei -78⁰C gerührt, anschließend wird die Lösung in gesättigte ': wässrige Ammoniumchloridlösung, Eis und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über Magne= siumsulfat getrocknet und eingeengt.

B. Das gemäß Teil A erhaltene Rohprodukt wird in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 140 ml Wasser, 14Ο ml Essigsäure und Aluminiumamalgam (hergestellt aus 30 g Aluminium= metall von 0,84 ml Teilchengröße) behandelt. Die Reaktions= temperatur wird bei 20 bis 25°C gehalten. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur werden einige Teelöffelmengen Gelite zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird nach 10-minutigem weiterem Rühren durch Celite filtriert, die Salze werden mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird durch Einengen von der Hauptmenge des Tetrahydrofurans befreit, dann mit gesättigter llatriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat in Hexan (4:6) extrahiert. Die vereinigten Ex-

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trakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung und 0,5-molarer wässriger Dinatriumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat werden die Extrakte bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 17,6 g Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird an üilikagel, welches mit 30°/o Äthjflacetat und Hexan gepackt ist, chromato= graphiert unter Eluieren mit 75yä Äthylacetat in Hexan. Dabei werden 7»7 g reine Titelverbindung erhalten, IR-Abaorptionen bei 3360, 3070, 1740, 1655, 1435, 1365, 1315, 1245, 1210, 1160, 1080, 1020, 970 und 875 cm""¹; NMR-Absorptionen bei 5,65-5,25, 4,90, 4,2-4,30 und 3,65£ . Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 328, 315, 375, 247, 243 und 205.

C. Der gemäß Teil B hergestellte Methylester wird in die freie Säure umgesetzt, indem man 200 mg des Reaktionsprodukts von Teil B in 5 ml Methanol mit 3 ml 3 n-Kaliumhydro= xidlösung umsetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in ein Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und Eis gegossen und mit 2-molarer Natriumbisulfatlösung angesäuert. Dieses Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert und die Äthyl= acetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 350 mg eines öligen Rückstands erhält. Die chroma= tographische Reinigung an Silikagel ergibt 210 mg der reinen Titelverbindung, IR-Absorptionen bei 3400, 2950, 2650, 1720, 1660, 1240, 1075, 970 und 885 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,8, 5,7-5,20, 5,05-4,75 und 4,35-3,5^. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 332, 314, 303, 205, 187, 177, 161, 145 und 135.

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Beispiel 9 g-Deoxy-g-methylen-io, i6-dimethyl-PGF₂ (formel LXXIV: R₁ = Wasserstoff, Z₁ = CiS-CH=CH-(CH₂J₅-, R₈ = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=CH-, R₅ und R₄ von L₁ = Methyl, R₅ von M. = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl) oder dessen Methylester.
Vergleiche Schema D.

Eine Lösung von 700 mg N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin in 10 ml Tetrahydrofuran wird auf O⁰C abgekühlt und mit 2 ml 2 m-Methy!magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 20 Minuten bei 0⁰C wird die 3ulfoximinanion-Lösung auf -78⁰C abgekühlt, dann wird eine Lösung von 500 mg 16,i6-üimethyl-PüE₂-methylester-11,15-bis-(trimethylsilyl= äther) in 3 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei -78⁰C gerührt und dann in kalte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Dieser Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und die Lösung wird mit 25 ml 2,5/0 iger wässriger Zitronensäurelösung versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt.

B. Der rohe Rückstand gemäii Teil A wird in einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran, 3,5 ml Wasser und 3,5 ml Essigsäure gelöst und mit Aluminiumamalgam (hergestellt aus 8üü mg Aluminium von 0,84 mm Teilchengröße) versetzt. Das Reak-

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tionsgemiscli wird eine Stunde bei 20 bis 25⁰G kräftig gerührt und dann durch Gelite filtriert, die .Feststoffe werden mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten .Filtrate werden mit überschüssiger wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, die organiachen Extrakte werden mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der zweite Rückstand wird an Silikagel, welches mit 2ü> Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chroma= tographiert, wobei man beim Eluieren mit 50yä Äthylacetat in Hexan den reinen Iviethjlester gemäü Titel (69 mg) erhält; IR-Absorptionen bei 35OU, 3140, 1750, 1670, 1240, 1160, 1030, 1020, 1000, 975 und 885 cm"¹; NMR-Absorptioner bei 5,75-5,20,4,90, 3,64, 3,05, 0,85 und 0,82$.

Zu einer Lösung von 69 mg des Methylesters in 5 ml Methanol werden 2,5 ml 3 η-wässrige Kaliumhydroxidlösung zugegeben und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit kalter 1 m-wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dieser rohe Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel, welches mit 40$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man beim Eluieren mit 80$ Äthylacetat in Hexan 63 mg der reinen Titelsäure erhält. Das Massenspektrum zeigt einen Parent-Peak bei 594 und 5379,3706 und weitere Peaks bei 504, 495, 489, 405 und 243.

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Beispiel 10 17-Phenyl-13,19,2Ü~trinor-9-deoxy-9~methylen-PGF₂ (Formel LXXIV: R₁ = Methyl, Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂J₅-, R₈ = Hydroxy, Y₁ = tränS-CH=CH-, R^ und R. von L. und R^ von Ii₁ = Wasserstoff, R₇ = Benzyl) oder dessen Methylester. Vergleiche Schema D.

A. 2,1 g IT-Phenyl-ie.ig^ü-trinor-PGEg-methyleater-H, 15-bis(trimethylsilyläther) und. 10 ml Tetrahydrofuran werden nach dem Verfahren von Beispiel 9» Teil A umgesetzt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird mit 50 ml 2,5/5 iger wässriger Zitronensäure, 105 ml Tetrahydrofuran, 16 ml Wasser, 16 ml Essigsäure und Aluminiumamalgain (hergestellt aus 3,5 g Aluminium von 0,84 nil Teilchengröße) umgesetzt, wobei man 482 mg des Methylesters gemäß Beispiel Titel erhält.

C. Der Methylester wird nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil C in die freie üäure überführt, wobei man die kristalline Titelverbindung vom F. 62 bis 64⁰C erhält; IR-Absorp= tionen bei 3400, 3100, 3050, 2965, 2650, 1720, 1665, 1610, 1500, 1240, 1075, 1050, 970, 890, 755 und 700 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 7,35-7,10, 5,85-5,20, 4,90 und 4,25-3,50 <S Das Massenspektrum zeigt einen Parent-Peak bei 600,3554 und weitere Peaks bei 585, 570, 495, 420, 405, 315, 311, 233 und 91.

Beispiel 11 15-Methyl-9-deoxy-9-methylen-PG-l?₂

(Formel LXXIV: ^₁ = Wasserstoff, Z₁ = eis-CH=CH-(CH₂),-, R₈ = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=CH-, R, und R. von L₁ = wasserstoff", R^ von M₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl) oder dessen Methylester

bezw. die 15-Epimeren davon

A. 450 mg B-Deoxy-g-methylen-PGITp-methylester (siehe Beiopiel 8), 323 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon und 20 ml Dioxan werden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann wird das resultierende Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt und durch Celite filtriert, der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Beim Einengen bei vermindertem Druck und Chroma= tographieren des Rückstands an 70 g Silikagel erhält man 355 mg des 15-Ketoprodukts entsprechend dem Ausgangsmaterial von Beispiel 8.

B. 355 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil A, 10 ml Tetra= hydrofuran, 4 ml Hexamethyldisilazan und 1 ml Trimethyl= chlorsilan werden bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird mit Xylol versetzt und das Gemisch wird durch Celite filtriert. Das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt, dabei erhält man den 11-Trimethylsilyläther des Ausgangsmaterials.

C. Das gemäß Teil B erhaltene Rohprodukt wird in 40 ml Ben= zol gelöst, dann wird unter Rühren bei 15 C im Verlauf von etwa 2 Minuten Trimethylaluminium zugesetzt. Man rührt noch weitere 25 Minuten, anschließend werden 45 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand aus den rohen (15RS)-15-Methyl-Produkten erhält.

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D. Das rohe Reaktionaprodukt gemäli Teil G in 35 ml Methanol wird mit 17 ml 2\'-> iger wässriger Zitronensäure bei Räumt em= peratur unter Kühren 1/2 Stunde lang umgesetzt. Das resultierende Gemisch, wird in gesättigte Natriumchloridlösung gegoasen und mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser, Hatriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei Einengen bei vermindertem Druck werden 400 mg (i5R3)-15-Methyl-9-deoxy-9-methylen-JPGF₂-methyle3ter erhalten. Durch Chromatographieren des Rohprodukts an 75 g neutralem Silikagel» welches mit 3ϊ« Aceton in Methylen= Chlorid gepackt ist, und Eluieren mit 20^ Aceton in Me= thylenchlorid werden 132 mg reiner (R)-Methylester und 150 mg reiner (15S)-&ethylester erhalten.

E. Die beiden reinen Methylester gemäß Teil D werden in die entsprechenden Säuren überführt durch Umsetzung mit 1O^ iger wässriger Kaliumhydroxidlösung in Methanol. Dabei ergeben 132 mg des 15-epi-Methylesters 129 mg der 15-epi-Säure und 130 ing des (153)-Iviethyie3ters. 120 mg der freien Titelsäure. Für diese Säuren wurden IR-Absorptionen bei 3400, 3100, 2650, 1715, 1655, 1240, 1070, 970 und 885 cm""¹ beobachtet, NMR-Absorptionen bei 5,80, 5,3, 4_f95, 4»S5». _;. 4,35-3,60 und 1,25 <S .

Nach den Verfahren der vorangehenden .Beispiele können die verschiedenen, vorstehend beschriebenen 9-Deoxy-9-methvlen-PGF-Verbindungen hergestellt werden.

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Beispiel 12 1-Adamantanaminsalz von 9-Deoxy-9-methylen-16,l6-dimethyl-PGF₂

Eine gerührte Lösung von 393 mg g-Deoxy-g-methylen-löjlödimethyl-PGF₂ in 20 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 1U2 rag 1-Adamantanamin in 6 ml Diäthyläther behandelt. Das Reaktionsgemisch blieb klar, während die ersten Breiviertel des Amins zugegeben wurden, und an diesem Punkt begann das Salz, sich als öl abzuscheiden. Anschließend wurden alle Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in etwa 10 ml Diäthylather aufgenommen, und die gebildete Suspension wurde 4 Stunden bei 25°C heftig gerührt. Im Verlauf dieses Rührvorgangea wurde das Produkt nach und nach so körnig, daß es sich leicht filtrieren ließ. Nach der (raschen) Filtration durch einen Sinterglastrichter wurden die Feststoffe rasch mit geringen Mengen von kaltem Diäthyläther gewaschen und dann zwei Stunden im Vakuumexsikkator (0,1 mm) bei 25°C getrocknet. Das auf diese Weise in Form von frei flLeßervlan, farblosen Kristallen erhaltene feste Produkt wog 388 mg und hatte einen Schmelzpunkt von 116 bis 118°C. Eine Analyse dieses Materials in einem sauren Lösungsmittelsystem (z.B. 1 % Esaigsäure/Äthylacetat) mittels Dünnschichtchroinatographie zeigte nur einen Fleck, der der freien Säure entsprach. Das Adamantanaminsalz wies in einem System aus 10 % Äthanol in Wasser eine Löslichkeit bis etwa 2 mg/ml auf.

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⁷ 098^7 /flfU
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Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel

H₂C

HO

Mi Li

worin

oder

trans-CH^CH-, -C^C- oder -

R₅ OH

wobei R_c V/asaerstoff oder Methyl bedeutet, ^L1

*3

oder ein Gemisch aus

R3 R4

und

C-

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ORIGINAL INSPECTED

wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)-CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂J-CH₂-, W -(CHs)₃-(CH₂J₉-CH₂-,

(5) -(CH₂J₃-(CH₂J₉-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂J₉-CH₂-,

(7) -C=C-CH₂-(CH₂J₉-CH₂-,

(8) -CH₂-C=C-(CH₂J-CH₂-,

CH₂-(CH₂) -. 9

O-(CH₂)_g-,

wobei g die Zahl 1, 2 oder J> bedeutet,

(1) -(CH₂)_m-CH₃,

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(2) -ο/

(5) "CH₂

, odei*

wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

bedeutet, wenn R-* und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) die sekundären Hydroxylgruppen eines Prostaglandinanalogen der Formel

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CH₂-Z₁-COORi

Y₁-C-C-R₇

Il Il M₁ L₁

worin L-, M₁, R«, Ry, Y₁ und Z₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, silyliert,

(2) das Reaktionsprodukt der Stufe 1 mit dem Carbanion eines N-Alkyl-S-methyl-S-aryl-sulfoximinsumsetzt und

(3) das Reaktionsprodukt der Stufe 2 mit Aluminium= amalgam und Säure umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel

oder

worin Y₁ trans-CH=CH-, -C=C- oder -

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