DE2627675A1 - 1,9-lactone von prostaglandinderivaten und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

WCHTSANWALTE

DR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPL-C-: \Ε}λ. H.-J. WOLPP

Di. JUR. HANS CHR. BEIL 2627675

6tS FRANKFURT AM MAJN-HöCHST

AD&ÜNSJiiASSiW

Unsere Nr. 20 524

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

1,9-Lactone von Prostaglandinderivaten und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Lactone einiger bekannter Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PG-E-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin E₁ (PGE..), Prostaglandin E₂ (PGE₂), Prostaglandin E, (PGE₅) und Dihydroprostaglandin E^ (Dihydro-PGE^). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner die PGiodrVerbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin JP-J₀^ Prostaglandin F₂₀₆ (PeP^), Prostaglandin

609882/1162

und Dihydroprostaglandin F₁₀, (Dihydro-PGF.,_.). Zu den bekann-

l^-*· IOC

ten Prostaglandinen gehören ferner die PGi¹ „-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin F_1ß (PGF_1ß), Prostaglandin F_2ß (PGI?_2ß), Prostaglandin F,_ß (PGF_3ß) und Dihydroprostaglandin ]?_1ß (Dihydro-PGF_1ß). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGA-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin A₁ (PGA₁), Prostaglandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin A₃ (PGA₃) und Dihydroprostaglandin A₁ (Dihydro-PGA₁)· Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGB-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin B₁ (PGB₁), Prostaglandin B₂ (PGB₂), Pro= staglandin B₃ (PGB₃) und Dihydroprostaglandin B₁ (Dihydro-PGB₁).

Jedes dieser bekannten Prostaglandine (PG¹s) ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Forme?, und Bezifferung auf~ weist:

COOH

Siehe zum Beispiel Bergstrom et al·, Pharmacol. Rev· 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung der Pros tans äure lautet 7-/""(2ß-0ctyl)-cyclopent-

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende SOrmeln:

COOH

OH

809882/1182

PGE,

COOH

PGE,

H OH

COOH

Dihydro-PGE

OH

H' "OH COOH

COOH

2ot

COOH

306

Yf ^N0H

0 9 8 8 2/1162

)H

COOH

OH COOH

COOH

COOH

COOH

OH

COOH

609882/1

COOH

COOH

OH

Dihydro-PGA

COOH

COOH

H OH

y^Y^^===^^^ C 0 OH

H ^N

809882/ 1

Dihydro-PGB-j

In den obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in 06-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Gyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyelopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopen= tanrings. Die Verwendung einer Wellenlinie (<-^s ) bezeichnet die Bindung der Substituenten in Oi*- oder ß~Konfiguration oder dis Bindung in Form eines Gemischs aua C6- und ß-Konfiguration.

Die eeitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln liegt in S-Konfiguration wor. Zur Diskussien der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Uature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie zum Beispiel C--9» C-11, C-15 unl dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom des Prostaglsndin-Analogen, das die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure innehat.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch ak-

609882/1 162

*~7—

tive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Gar» bonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglan=* dine erhält (siehe zum Beispiel Bergstrom et al·, loc. cit#). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere des jeweiligen Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomere r Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Pro= staglandin korrekt wiederzugeben«

Der Einfachheit halber wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG" die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE- aus Säugetiergewebe verstanden» Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostagläudinnamen vorangestellt.

Unter einer "prostaglandinartigen" (PG~artigen) Verbindung werden beliebige Cyclopentanderivate verständen, die für mindestens einen der pharmakclogischen Zwecke, die die Prostaglandine haben, brauchbar sind.

Unter prostaglandinartigen Zwischenprodukten werden Cyclopen= tanderivate verstanden, die zur Herstellung prc3taglandinartiger Verbindungen geeignet sind.

Die in vorliegender Beschreibung verwendeten Formeln, die eine prostaglandinartige Verbindung oder ein zur Herstellung einer prostaglandinartigen Verbindung geeignetes Zwischenprodukt bezeichnen, stellen jeweils das betreffende Stereoisomer

609882/ 1162

der prostaglandinartigen Verbindung dar, das gleiche relative' stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prosta= glandin aus Säugetiergewebe besitzt, oder das jeweilige Ste* reoisomer des Zwischenprodukts, das sich zur Herstellung des erwähnten Stereoisomeren der prostaglandinartigen Verbindung eignet·

Unter "Prostaglandin-Analogen" werden diejenigen Stereoisomeren einer prostaglandinartigen Verbindung verstanden, die die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes. Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzen, ein Gemisch aus diesem Stereoisoiaer und dessen Enaütiomeren oder dessen Enantiomere Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezeichnet der Ausdruck "Prostaglandin-Analogon" die Verbindung dieser Formel, oder ein Gemisch aus dieser Vorbinduog und ihrem Enantiomeren·

Unter "prostaglandinartigen Lactonen" werden 1,9i 1,11— oder 1,15-Laetone eines Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen verstanden, unter der Voraussetzung_s daß die G-9~i 0-11- oder C-15-Stellung hydroxylisrt und somit zur Lactonbildung mit der PG-Carboxylgruppe befähigt ist. Im Pail einer PGE-artigen Verbindung (zum Beispiel PGEp) bezieht sich daher der Ausdruck "prostaslandinartiges Lac-on" nur auf ein 1,11- oder 1,15-Lacton. Wird eine fformel verwendet, um ein prostaglandinart iges Lacton oder ein Prostaglandin-Analogon, aus dem das prostaglandinartige Lacton hergestellt wird, wiederzugeben so bezieht" der Ausdruck "prostaglandinartiges Lacton" auf die Verbindung dieser Formel (oder daraus hergestellte⁵ Lacton) oder ein Gemisch aus dieser Verbindung (oder dem daraus hergestellten Lacton)l und deren Enantiomeren.

Die verschiedenen, vorstehend erwähnten Prostaglandine, deren

609882/1 162

Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich, der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Pharmacol« Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen zum Beispiel an !Tests mit Meerschweinehen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Beeinflussung der lipolytischen Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung btii asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Ihhibierung der durnh verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgan^ von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua» tionszyklus, und

(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

609882/ 1 162

Bei den. PGI¹Gi-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen zum Beispiel an Tests mit Meersehweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) das Abschwellen der Nasenräume,

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättcheriaggregation und Thrombus bildung, und

(e) die Einwirkung auf die lortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.

Bei den PGF .,«Verbindung en gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgevfiesen an Tests mit Meerschweinchen—Ileum* KaninchenDo^idenum. oder Golon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der Nasenräume,

(e) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die Inhibierung

60 9882/1 Γβ 2

der durch, verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen)verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und (f) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua* tionszyklus·

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen "biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kanincheü~*Duodenum oder Colon von Wühlmäs,uen)»

(b) die Itihibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Proataglandinsynthetase-Inhibitoren, ^:

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der Nasenräume und

(e) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere·

Bei den PGB-Vorbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, KaninchenDuodenum oder Colon von Wühlmäusen) und

(b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren·

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Er-

609882/1 162

leiehterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen» Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, bei&pielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytocin und · den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga· Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren* zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Pur die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion ei« rc-kt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ng pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist« Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan odor intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie erwähnt, sind PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin' induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die

609882/1 162

zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetesjmellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidiamus.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei Säugetieren einschließlich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Magensekretion vermindem, vermindern oder vermeiden auf diesem Wege die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder in= tramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro !Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten., der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt«

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointostinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Sjnthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem eutzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulcerog&ne Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE₃, 13, H-Dihydro-PGE., und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Vermin-

60988 2/1162

derung der uaerwu.nsch.ten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systeniischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbuta= zon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungsheinmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg ■verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auoh das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvo."richtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal cder oral oder im Fall von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsw^g bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiedem Dosierungsschema de3 entzündungshemmenden Synthetase·

609882/1 162

Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Syn= thetase-Inhlbitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro« staglandine eignen sich beispielsweise als Bronchendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SES-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplix aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen iaher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiecttse, Pneu= monie und Emphysem, Für öiese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Doeierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositcrien, parenteral, subkutan oder in= tramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis*5 mg/kg Körpergewicht werden 1-bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt· Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Iso-

609882/1 162

proterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen) ι Xan= thinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cortico*= steroiden (ACTH und Prednisolon)β Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638.

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bezeichneten Prostaglandine vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten die Thrombusbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratüen. Beispielweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung pOst-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriösölerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen syotemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht· Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsitu&tionen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

609882/1 162

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden« Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. T)Ie Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation·

Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Y/ocheo. vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 »g/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das .heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann

überfälligen brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem/Geburts-

609882/1162

2S27S75

Zeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder «?ötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder Ssweiten Drittel3 der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursachte

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verureachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls

eine Zervikalerweiterang beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeitjdieut die durch diese Verbindung^e3verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen

609882/1162

kann· Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutζtieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. 5u den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst und ihre Feststellung ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und ermöglichen dem Herdenbesitzer_t darf alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil ar Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosieruugsscheinen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stu-ten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den

609882/1162

Blutfluß in der Säugetierniere, so.-daß Volumen und Elektro= lytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die PGA-Yerbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-DVsfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefäßsehicht. So sind zum Beispiel PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die zum Beispiel aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/ kg Körpergewicht,oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobsi Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die verstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermis-Zellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nul-ztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und dee Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach außen bedecken sollen und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten (homografts).

Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder

609882/1162

Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln» In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Pail umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz, \7eitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Paktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/ oder dritten Grades von 5 bis 25 cm j&Läche arbeitet zweckmäßig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 jag/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymixin» Bacitracin, Spectinomycln und Oxytetra= cyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Gorticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Pred= nisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, v/obei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden. Zur Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Lactone wird auf die gleichzeitig

eingereichte deutsche Patentanmeldung (unsere Nr.

20 515) verwiesen.

Neben den obigen Prostaglandinen wurden auch zahlreiche Pro= staglandin-Analoga aufgefunden. Insbesondere kennt man Prostaglandin-Analoga der Formel

CH₂-Z-I-COOH

V₁-C-C-R₇ M₁ Li

609832/1162

Rs y Re

, ο , ο

HO

, O

oder

wobei Eg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist,

R3

R₃ R4,

oder ein Gemisch, aus

609882/1

wobei IU und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Pluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R^ und R. nur dann Pluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Pluor ist,

oder

R₅ OH

wobei Rf- Wasserstoff oder Methyl ist,

R„ -(CH₂)_m"CH,, worin m eine Zahl von 1 bis 5 ist, cis-CH

CH-CH₂-GH₅ oder

wobei T Chlor, Pluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyiest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei verschiedene Reste T gleich oder verschieden sein können, 3 die Zahl 0, 1,2 oder 3 und Z-z die Oxo- oder Methylengruppe bezeichnen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und der weiteren Maßgabe, daß Z₇ nur dann die Oxogruppe ist, wenn R-* und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, Y^ trans-CH=CH-, -CH₂CH₂-, CiS-CH=CH- oder ~0ξ£~. und

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CP₂-,

6098 8 2/1162

(3) CiS-GII₂-GH=GH-(GH₂) -CH₂-,

(4) -(CE₂)₅-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) -(CH₂)₅~(CH₂)_g-CF₂-,

(6) -CHg-O-CHg-

_t I

⁽⁷⁾ //\-°-(^CD2)g-t oder

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 ist, darstellen.

Die Verwendung und Herstellung von zahlreichen der obigen Prostaglandin-Analoga ist zwar weitgehend bekannt, doch beschreibt ein Haentrag zur vorliegender Beschreibung die Herstellung der verschiedenen Verbindungen der obigen Formel I.

Für die Prostaglandin-Analoga der Formel I erhält man ein zweckmäßiges Klassifizierungssystem je nach der Cvclopentan-Kiagstruktur, indem man spricht von

(a) PGioi-actigen Verbindung en, wenn Ύ)

HO

HO (b) H-Deoxy-PGJ^-artigen Verbindungen, wenn Jj

609882/1

2627S7S

(c) PG-E-artigen Verbindungen, wenn JJ

Hd (d) 11~Deoxy~PGE~artigen Verbindungen, wenn

(e) PGF_ß~artigen Verbindungen, wenn Ij

H(

HO

(f) PGD« oder 9ß~PGD-artigen Verbindungen, wenn HO Hi

oder '<■ /"-v" und

(g) 9~Deoxy~PGD~artigen Verbindungen, wenn Ύ)

(h) 9~Deoxy-9,10-didehydro-PGD-artigen Verbindungen, wenn

609882/1

(i) PGA-artigen Verbindungen, wenn Jj

P@B-artigen Verbindungen! wenn Jj

(k) 8ß,12<&~PGF<x-artigen Verbindungen, wenn Jj

H9

CC

HO
(1) 8ß,12i/-11-Deoxy-PGFoi, -artigen Verbindungen, wenn

CC

(m) 8ß, 12Ct-PGrE-artigen Verbindungen, wenn

(n) 8ß,12c6-11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen, wenn

609882/-1162

(ο) 8ß,12c£-PGiy-_artigen Verbindungen, wenn T)

(ρ) 8ß,12oL-PGD- oder 8ß,9ß, 12c£-PGD-artigen Verbindungen, wenn

oder

(aj 8ß,12ct-9~Deoxy-PGD~artigen Verbindungen, wenn Π

(s) 8ß,1206~PGA~artigen Verbindungen, wenn Π

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, worin Z- cis-CH^CH-CHp-(CH₂) -OH₂- oder OiB-CH-OH-CH₂-(CH₂) -OP₂- bedeutet, werden als "PG₂"-Verbindungen bezeichnet. Die letztgenannten Verbindungen sind weiterhin "2,2-Difluor"~PG₂~Verbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3» so sind die entsprechenden Prostaglandin-Analoga "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in die«

609882/1162

sein. Pall die Carboxyl-terminierte Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGE₁ aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden so betrachtet, als seien sie zwischen C-2 und C-3 eingeschoben. Sie erhalten daher die Bezifferung C-2a und C-2b, wobei man von der C-2- zur C-3-Stellung zählt·

Ist Z₁ einer der Reste -(CH₉),-(CH₀) -CH₀- oder -(CH₀),-(CH₂) -CP₂, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die entsprechenden PG-Analogen als "PG₁"-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3> so handelt es sich um "2a-homo" und 2a,2b~dihomo"Verbindungen, wie im vorangehenden Absatz erläutert.

Ist Z₁ ein Rest der Formel -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-, so werden die entsprechenden PG-Analogen als "5-Oxa-PG-"-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 31 so handelt es sich wiederum um"2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Yerbinäungen.

Ist Z₁ ein Rest der Pormel CiS-CH₂-CH^CH-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "cis-4,5-Didehydro-PG₁"-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um "2a-homo'^f oder ''2a_$2b-dihomo""Verbindungen. PG-Analoga, worin Z₁ einen der Reste

oder

O-(CH₂)_g-

CH₂-(CH₂)_a-

609882/1 162

bedeutet, sind 3—Oxa-3,7—inter-m-phenylen-4»5i6-trinor- oder 3t7~inter-m-Phenylen-4>5_>6-trinor-PG-Verbindungen, wenn g die Zahl 1 ist. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so handelt es sich wiederum um ^U2a-homo" oder "2a,2b-dihomo" PG-Verbindungen.

Die Prostaglandin-Analoga mit einer cis-CH^CH-Gruppe in C-13 bis C-14 werden als "13-cis"-Verbindungen bezeichnet.

Handelt es sich sswischen C-13 und C-14 um einen der Reste -CSC- oder -CH₂CH₂-, so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als "13,14-Didehydro"- oder "13f14-Dihydro"-Verbindungen O

Bedeutet R™ einen Rest -(CH₂) -CH,, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen al* "19»20-dinor"-, »20-nor»-, «20-Methyl¹¹- oder "20-Ä'thyl", wenn m die Zahl 1, 2, 4 oder 5 darstellt« Ist Rrj ein Rest der Formel

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen» so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "17-Phenyl-18,19,20-trinor"-Verbindungen, wenn s die Zahl 0 ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um "17~(subscituier« tes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen.

Ist R^ ein Rest der Formel

609882/1162

worin. I und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und sind weder R, noch R- Methylgruppen, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, falls s die Zahl 0 bedeutet. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3> so sind die entsprechenden Verbindungen "16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"-Derivate. Ist nur einer der Reste R^ oder R ein Methylrest oder sind beide Reste R, und R. Methylreste, so werden die entsprechenden Verbindungen als "16-Phenoxy- oder 164sub~ stituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor"- bezw. "16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor" bezeichnet.

Bedeutet R₇ den Rest OiS-CH=CH-CH₂-CH,, so handelt es sich

R₇ den Rest OiS-CH=CH-CH₂

um "PG-"- oder "eis-17,18~Bidehydro^I?~Verbindungen, je nach dem ob S^ ci3-CH=GH~(CH₂) -C(Rg)₂ bedeutet, worin R₂ Wasserstoff, Fluor oder ein anderer Rest ist.

lat mindestens einjei· der Reste R-, und R, von Wasserstoff verschieden, cc handelt es sich (mit Ausnahme d.er vorstehend besehrebexien 16-Phenoxy-Verbindungen) im die "16-Methyl"-Verbindungen (nur ein Rest R^ oder R. bedeutet Methyl), "16,16-Dimethyl"-Verbindungen (R, und R, bedeuten beide Methyl), ⁿ16-Fluor"-Verbindungen (einer der Reste R^ und R. bedeutet Fluor), oder "16,16-Difluor"-Verbindungen (beide Reste R, und R. bedeuten Fluor), Diejenigen Verbindungen, bei denen R, und R. voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-I6. Entsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglieh, nämlich "(16S)" und "(16R)". In der vorliegenden Beschreibung¹ wird auch das C-16-Epimerengemisch beschrieben als "(I6RS)"»

Bedeutet R₅ den Methylrest, so werden die Verbindungen als "15-Methyl"-Verbindungen bezeichnet·

609882/1182

«31-

Einige Formeln der nachstehend beschriebenen 13-cis-Cyclopentanderivate enthalten einen Rest der Formel

M Li

worin der Cyclopentanring verschieden substituiert ist, M eine in vorliegender Beschreibung vorgesehene Bedeutung besitzt, L.. und Rrj die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y. cis~CH«CH~ darstellt. Die Formel kann auch so gezeichnet sein, daß einer oder beide Reste L^ und M oberhalb des Kohlenstoff~ atoms stehen wie zum Beispiel in

^^^^SiY „- Γ- Γ -1

Il

Li

Wird eins der obigen Darstellungsweisen verwendet, so gilt folgende Übereinkunft hinsichtlich der Wiedergabe der eis-" Doppelbindung:

/R₇ C

Li
Entsprechend dieser Übereinkunft gilt, wenn M zum Beispiel

oder

OH

609882/1162

bedeutet, folgende Darstellung

^c_x ^c

H ^XH Il Li

■S \ x' ^T

> C C

H^ ^NH [I Li

Somit sind in vorliegender Beschreibung sämtliche Formeln, die ^-cis-Cyclopentanderivate darstellen, nach der gleichen Übereinkunft gezeichnet, die für cis-I^^PGS^ folgendes ergibt:

COOH

Nach dieser Übereinkunft liegt die (15S)-Hy(IrOXyIgI¹UpPe von in ß-Konfiguration vor.

;. . Erliegend gezeichnete cis-13-PG-artige "Verbindungen mit einer Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15 in OL -Konfiguration haben umgekehrte relative §tereochemische Konfiguration am C-15 /Ι»)?* d&$ ^Si cis-15-PGE₁ und werden daher als "15-epi"-Verbindungen bezeichnet. Liegt eine ß-Hydroxy- oder Methoxy« gruppe vor, ist keine besondere Bezeichnung dieses stereochemischen Zustande vorgesehen.

609882/1

Die Verbindung 15-epi-i6,16-PIfIuOr-CiS-IJ-PG-D₂ wird daher wie folgt gezeichnet:

HO C=C

' CH₂ (CHa)₃-COOH

K .OH

Andere Darstellungen der Verbindung cis-13-PGE₁ beeinträchtigen die Darstellung von Ok- oder ß-Hydroxyl am C-15· Bei anderer Wiedergabe als vorstehend übereingekommen, erscheint die Verbindung cis-13-PGKE.. wie folgt:

COOH

Daher muß Sorgfalt darauf verwendet werden, die -Formeln für eis-13~PG~artige Verbindungen stetig zu zeichnen, derart, daß das C-15-Kohlenstoffatom genau wiedergegeben wird, das heißt' sämtliche cis«13-15-epi~PG's besitzen 15 Qi--Hydroxy-Konfiguration ·

13,H-trans-13,14-Dihydro- oder 13,14-Didehydro-cyclopentan= derivate enthalten den Rest

M L₁

wobei der Cyclopentanring verschieden substituiert ist, M die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen kann, L* und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

609882/ 1162

und Υ, trans-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -CSC- daratellt. Bei dieser Wiedergabe wird hiermit definiert, daß folgende Übereinkunft hinsichtlich der Wiedergabe der Gruppierung C-I3 bis C-H gilt:

/C=C /C

if

ft¹

CH₂^ -C M

CL

j: M

Ist M beiapielsweise

OH so sehen die trans-13-Verbindungen wie folgt aus:

6Q9882/1162

CL^

;o=c /C_n

OH

⁰W,

R R₅ OH

die 13» 14-33inydro·-Verbindungen, wie folgt:

H J'

R₅ OH oder

Li

R₅ und die 13,14-Didehydro-Verbindungen wie folgt:

₅ OH

Cl

Li Il

VS A

R₅ OH

Li

Il

C=C /C R₅ OH

609882/1

Alle Formeln betreffend trans~13-> 13,14~Dihydro- oder 13,14* Didehydro-cyclopentanderivate werden daher nach der gleichen Übereinkunft wie PGrE gezeichnet, das wie folgt aussieht:

COOH

Bei allen vorliegend gezeichneten trans-13-» 13,14-Dihydro- oder 13,14~Didehydro~PG-artigen Verbindungen entspricht somit die Konfiguration der 15oL-Hydroxylgruppe bezüglich dem C-15 der stereochemischen Konfiguration von PGB₁ aus Säugetiergeweben· Bei der Bezeichnung dieser Verbindungen wird die C-15-Stereochemie nicht speziell berücksichtig. Für Verbindungen mit umgekehrter stereochemischer Konfiguration am
C-15 (das heißt 15ß-Hydroxylgruppe). wird die Bezeichnung - . ^W15-epi" verwendet.

Die Prostaglandin-Analoga der Formel I entsprechen bekanntlich insofern den oben beschrieben Prostaglandinen, als sie prostaglanainartige Wirkung entfalten.

Insbesondere die PGE-, 8ß,12Qi-PGE-, 8ß,12Q: ~11-Deoxy-PGE~
und 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen obigen
PGE-Verbindungen, indem erstere für die gleichen Zwecke wie die PGE-Verbindungen brauchbar sind und auch in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden.

Die PGF₀^-, 8ß_f 120,-PGF₀J. ~, 8ß, 12c£ ~11-Decxy~PGF# - und 11-DeOXy-PGF₀₄ -artigen Verbindungen entsprechen den obigen PGE Verbindungen insofern, als erstere für die gleichen Zwecke
wie die PGFq^-Verbindungen brauchbar sind und auch in glei-

609882/1 162

eher Weise wie diese eingesetzt werden.

Die PGD-, 9ß~PGD~, 813,12Qi-PGD-, 8ß,9ß, 12Ct -PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 8ß, 120!.-9-DeOXy-PGD-, 8ß,12Qi-9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD- und 9»10-Didehydro-9-deoxy-PGD~artigen Verbindungen gemäß Formel I entsprechen den obigen PGE- oder PGF(^ -Verbindungen in-sofern, als erstere für die gleichen Zwecke wie die PGE- oder PGFq>-Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden.

Die PGA- oder 8ß,12Oi-PGA-artigen Verbindungen der Formel I entsprechen obigen PGA-Verbindungen in der Weise, daß erstere für die gleichen Zwecke wie die PGA-Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden. Die PGB-artigen Verbindungen der Formel I entsprechen den vorstehend beschriebenen PGB-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden.

Von den varstehend beschriebenen Prostaglaridinen ist bekannt, daß sie sämtliche mehrere biologische Eeaktionen verursachen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind dis Prostaglandin-Analoga der Formel I bekanntlich wesentlich selektiver hinsichtlich der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen, und sie besitzen eine etwas längere Wirkungsdauer. Sämtliche dieser Prostaglandin-Analoga sind daher für mindestens einen der beschriebenen pharmakologischen Zwecke gleichermaßen oder sogar besser brauchbar als die entsprechenden Prostaglandine.

Eine weitere Eigenschaft der Prostaglandin-Analoga der Formel

609882/1 162

I besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandineη darin, daß die Analoga bekanntlich wirksam oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, und zwar in zahlreichen Fällen, in denen das entsprechende Prostaglandin bekanntlich nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist. Andere Verabreichun^swege erleichtern jedoch bekanntlich die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper mit wenigeren oder kleineF^osen und erlauben die Selbstverabreichung durch den Patienten·

Die Prostaglandin-Analoga der Formel I können somit bekanntlich auf verschiedenen Wegen für verschiedene Zwecke verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung· Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bekanntlich bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen verwendet. Zur oralen und sublingualen Verabreichung dienen Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise hergestellt· Für Gewebeimplantate verwendet man sterile Tabletten oder Silikonkaut= schukkaps-aln oder andere Gegenstände, die den Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind.

Methoden zur Herstellung großringiger Lactone sind bekannt, siehe zum Beispiel E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 96: 5614 (1974). Ferner sind bestimmte 1,9-Lactone von cyclopentylhaltigen Carbonsäuren bekannt, vergleiche die ZA-PA 737 357, Derwent Farmdoc CPI No. 28414V, welche 1,9-Lactone von ω-heterocyclischen Pro=

609882/1162

«39-

staglaadin-Analoga offenbart, die JA-PA OO37-793, Derwent Farmdoe CPI No. 61147W, die das 15~Deoxy~15~methyl~PGF_2Q,-1,9-lacton offenbart, und Ε· J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 97: 653 (1975)» wonach das 1,9-lacton und das PGFo₀^ -1,15-lacton bekannt ist.

Schließlich offenbart die JA-PA 50013-385, Derwent Farmdoc CPI No. 56267Wj1,9-Lactone von PGF₃₀₆und (15RS)~15-Methyl~ PGF,

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, den Cyclopentanring enthaltende Lactone und Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung ·

(1) ein 1,9"·» 1,11- oder 1,15-Lacton eines Prostaglandin-Analogen der Formel

HO

,-CH₂-Z₁-CuOH

ho

HO

Y₁-Q-C-R₇ Mi Li

CH₂-Zi-COOH

I I

HO

Mi

I Il

worin L-, M₁, E₇, Y₁ und Z₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(2) ein 1»9- oder 1,15-Lacton eines Prostaglandin-Analogen der Formel

609882/1162

HO

W₂

«40-

,-CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ Il Κ Mi Li

IV

oder

HO

CH2-Z.1-COOH

Yi-C-C-

W₂

Mi Li

worin L₁, M₁, R₇, Y₁ und Z₁ die obige Bedeutung besitzen und

Wr, H oder H H

bezeichnet}

(3) ein 1*11— oder 1,15-Lacton eines Prostagiandin-Analogen •der Formel

.-CH₂-Zi-COOH

oder

worin

HO

HO

Yi-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

V₁-C-C-B₇ Mi Li Vl

Vl I

und Z₁ die obige Bedeutung besitzen,

609882/1162

(4) ein 1,15-Lacton eines Prostaglandin-Analogen der Formeln

CH₂-Zi-COOH

Y₁-C ^-R₇ Mi L₁

VII

Yi-C-C-R₇. , !X

Il Il

Mi Li

CH₂-Zi-COOH

Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

'* Yi-C-C-R₇

Mi

Xl

-CH₂-Zi-COOH

Il Il Mi Li

Xu

609882/1162

-42-

Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

XIM

Mi Li

oder

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ , XV Mi Li

CH₂-Zi-COOH

XVi

worin L₁, 1IL₁ R₇
tung besitzen.

, Y- und

die vorstehend angegebene Bedeu

Die folgenden Schemata erläutern Methoden, ne.ch denen die vorstehend beschriebenen Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga in ihre 1,9-, 1,11- oder 1,15-Lactone überführt werden. Da sämtliche dieser Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga eine Hydroxylgruppe am G-15 aufweisen, ist jedes zur Bildung eines 1,15-laetons befähigt. Ferner können 1,9- oder 1,11-Lactone der obigen Prostaglandine oder Prostaglandin-

609882/1162

Analoga gebildet werden, wenn der Cyclopentanring eine 9-Hydroxylbezw. eine 11-Hydroxylgruppe besitzt. Entsprechend können die PGA-, PGB-, 9~Deoxy-PGD-, 9-Deoxy-9,10~didehydro~ P.GD- land 11- Deoxy-PGE-artigen Verbindungen und deren 8ß,12 Isomere nur 1,15-Lactone bilden. Die PGD-, 9J3-PGD-, 11-Deoxy-PGFq/ - und 11~Deoxy-PGF_ß-artigen Verbindungen oder deren 8ß, 12C6-Isomere können nur 1,9- oder 1,15-Laetone ergeben, und die PGE-artigen Verbindungen oder deren 8ß,12c6-Isomere können nur 1,11- oder 1,15~Laetone ergeben. Schließlich, können die PGPoi,- und PGF_ß~Verbindungen und deren 8ß, 12oL~lsomere 1»9-, 1,11- und 1,15-Lactone bilden.

Die vorliegende Beschreibung behandelt sämtliche der verschiedenen Lactone sämtlicher vorstehend beschriebener Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga; die folgenden Schemata behandeln die Methoden, nach welchen das gewünschte Lactonpro= dukt η it hoher Se3 aktivität gewonnen wird. In jedem Fall verläuft die Lacionisierung nach bekannten Methoden.

So lehrt zum Beispiel die ZA-PS 737 357 (Derwent Farmdoe CPI No. 28,414V)die Herstellung von 1,9-Lactonen bestimmter PG-Verbindungen durch Anwendung von Hitze auf unverdünnte Proben des PG-artigen Produkts. Für die Zwecke vorliegender Erfindung ist dieses Verfahren jedoch ungeeignet, da es nur komplexe Produktgemische erzeugt.

Ein weiteres Verfahren zur Lactonisierung von PG-artigen Verbindungen ist aus der JA-PA 5-OO37-793 (Derwent Farmdoe CPI Ko. 61147W) und JA-PA 5-0013-385 (Derwent Farmdoe CPI No. 56267W) bekannt, wonach man als Lactonisierungsmittel Tri» fluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid verwendet. Ferner erfolgt die Lactonisierung prostaglandinartiger Produkte nach dem Lactonisierungsverfahren von S. Masaume, Journal of the American Chemical Society 97, 3515 (1975).

609882/1162

In diesem Verfahren arbeitet man mit einem durch. Quecksilbertrifluoracetat katalysierten Ringschluß eines CJ-Hydroxyt-butylthiolesters.

Das bevorzugte Verfahren zur Lactonisierung von Prostaglan= din-Analogen gemäß vorliegender Beschreibung besteht jedoch in der Umwandlung der Carboxylgruppe der prostaglandinartigen Verbindung in den entsprechenden 2-Pyridinthiolester und anschließendem Ringschluß. Die allgemeine Methode dieser bevorzugten Lactonisierung wurde von E. J. Corey, Journal of the American Chemical Society 96, 5614 (1974) beschrieben, ferner wird ihre Anwendung auf PGFo > von E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 97, 653 (1975) beschrieben. Nach diesem bevorzugten Verfahren erfolgt die Bildung des 2-Pyridinthiolesters durch Umsetzung der pro= staglandinartigen freien Säure mit 1,5 Äquivalenten 2,2'~ Dipyridyldisulfid und 1,5 Äquivalenten Iriphenylphosphin in trockenem (wasserfreiem) Sauerstoffreiem Xylol oder Benzol als Verdünnungsmittel. Die 2-Pyridinthiol-Veresterung verläuft bei Raumtemperatur innerhalb etwa 2 bis 24 Stunden. Der Ringschluß erfolgt dann, indem man zunächst den so sr- : haltenen Thiolester mit trockenem, sauerstoffreiem Xylol ; oder Benzol verdünnt und dann 1 bis 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Eine Abwandlung des bevorzugten Verfahrens zur lactonisierung beschreiben H. Gerlach, et al., HeIv. Chim. Acta. 57 (8) 2661 (1974). Sie besteht im Ringschluß eines LS -Hjdroxy-2-pyridinthioa esters unter Katalyse mit Silberionen (Perchlorat oder rat) in Benzol bei Raumtemperatur.

609882/1 162

-45-

Schema A

-CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇

Il H

M₁ L₁

HO

^8

Mi Li

•CHa-Zi-COOH

-Yi-C-C-R₇

Il II Mi Li

HO

Ra

Yi-C—C-R₇

Il

Q Li

XXl XXII

XXI I XXIV

XXV

609882/1

-46-Sctiema A (Fortsetzung).

XXl !I

XXV

609882/.1162

Schema B

HO

-COOH

XXXI

ν . ^CH₂

HO.	Il Il Mi Li
	J
	^-CH2-Zi-COOH
z4 (I
Y/ ό	"^Yi-C-C-R7 II II Mi Li I
	^CH2-Zi-COOH r
	^Yi-C-C-R7 Il Il M8 Li
HO	^-CH2-Zi-COOH
V HO	Yi-C-C-R7 M8 Li

Hd Il H

M₈ Li

1 . XXXII XXXM XXXIV

-CH₂-; XXXV

609882/1

Schema B (Fortsetzung)

XXXVI XXXV

Mi Li

609882/1162

HO

üchema

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R,

Mi Li

XLl

HO

R₃

CH₂-Zi-COOH

y ~~ L K₇

H Ii

M₇ Li

38

CH₂-Z₁-COOH

L-^^ U K₇

Il H

M₇ Li

CH₂-Zi-COOH

-C-C-R₇

Il H M₇ Li

RioO

, -Yi-C-C-R₇

R₃₈ Il Il

M₇ Li

R10Q

•I

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Mi Li XLI I XLI XLIV XLV XLV

609882/ 1

Scliema G (Fortsetzung)

XLVl I

XLVI

XLIX

Lt

60 9 882/1162

Schema C (Fortsetzung)

ο- Yrfr⁷ ' 609882/1162

Schema D

HO

H₂-Ii-COOH

ho I! I!

Mi Li

M₁ L₁ LX

LXI I

(Gi)₃-Si-(J

LXI I LXIV LXV LXV

- LXXiI

609882/ 1 1 62

-53-Schema D (lPrt Setzung)

HO

(Gj)₃-Si-O

ViT⁷

0. Li

Il

H₂-Z_x-C

LXV

R₅ 0

f!

H₂-Zi-C

-Y₁-C-C-R₇

ο I I |ί

Rs

LXVl I LXV LXIX

LXX!

LXX LXXI I

609882/ 1

Schema E

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇

I! II-

Mi Li

* ι

,-CH₂-Zi-C

,R₈ ) I H

R₅ O '

0,

-COOH

Il ί

Mi Li

V Q

YiT-Cr-C-R₇

HO I!

L/ CH₂-Z₁-C

HO ff

Nl L^xCH₂-Z_x-C.

V^-sY.-r_,

R₅ 0 L₁ 2627875

LXXX

LXXXI I

LXXX I I I LXXXIV LXXXV LXXXV

609882/1 162

Schema F

|1

R_c

I!

-CH₂-Zi-C

'¹JTT¹¹⁷

R₅ OJ_i XCI

XCII

XCI

XCIV

XCV

0 9 8 8 2/1162

-56- ■Schema F (Fortsetzung).

R₅ O L·

Il

CH₂-Z₁-C

Y₁-C^C-R₇ R₅ OL¹

Il

R₅ O

XCVI

XCV! I XCVi

609832/1162

Schema G

CH₂-Z₁-COOH

-Yi-C-C-R₇

H H Mi L₁

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇ Il Il Mi Li

CH₂-Z₁-COCH

Yi-C-C-R₇

I! Il Mi .Li

Ii

CH₂-Zi-C

Yi-C-C-R₇

ί I Π R₅ O. '

C!

C! I CV

CV

8 2/1162

Seherna H

HO

HO

Hd

-CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ HO" I! II

Mi Li

,-CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇

Il H Mi Li

^CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Ii

M₈ Li

CH₂-Zi-COOH

	M8	Li
	^CH2-Zi	-COOH
V si-d	k-c- M8	C-R7 Il Li
Ri0O	Ψ ^-CH2-Zi r	-COOH
V Si-O	^Yi-C- Il M8	C-R7 Li
	I I

CXI CX CXl I I CXlV CXV CXV

609882/1

Schema H (Fortsetzung) 2627875

Rio 9

HO

CH₂-Z-I-COOH

Yi-C C-R₇

t! Il

M₈ Li

RioO

CXV CXVI

HO

Il

V₁-C-C-R₇

Mi Li CXIX

CXX

Il

CH₂-Zi-C

Yi-C-C-R₇

Il Il

M₇ Li CXX

2/1162

Schema H (ffortaetzunp;)

. O Il CH₂-Z₁-C.

-Yi-C-C-R₇

I! H-Mi

CXXi I CXXi

Schema J

HQ

Ho

HO

-COOH

Yi-C-C-R₇ Il l| Mi Li

-COOH

HO

II Il

M_n- Li

(Cu)₃-Si-O

COOH

HO

Il

Li

ψ O

Il

H₂-Zi-C _

Yi-C-C-R₇

ο.

Il

H₂-Zi-C

Yi-C-C-R₇

il Il /

Mi Li '

CXXXl

CXXXI !

CXXX! I I CXXXiV CXXXV CXXXV

9 882/1162

	HO >	-62-	2627675
	V O	Schema K
	-Si-O	^^ΟΗ2-ΖΧ-ΟΟΟΗ	CXLl
	V O	Mi5Li
(Gi)3	-si-c. >	^-CH2-Z1-COOH	CXLII
	Mti	Υι"ιι ii"Rt Mi5Li
(Gi)3	-Si-O λ	^CH2-Z1-COUH	CXLI I I
	ν HQ
(Gi)3	-Si-O	,-CH2-Zx-COOH	CXLIV
	^Yi-C-C-R7 Il H Mi5Li
(Gi)3	I ο

CXLVI I !

CXLV CXLVI

609882/ 1 18 2

«63-Schema K (Fortsetzung)

CXLVI CXLV

6 0 9 B 8 2 / 1 1 6 2

Schema L

Λ<

CH₂-Zx-C

•Yi;C- C-R₇ HO j X

R₅

CLl

CLI I CLI

RioQ

CLIV

RioQ

Il

CH₂-Zi-C

HO

₇ R

Jr CLV

8 2/1162

Schema L (Fortsetzung)

HO

V O

Ii

CHp_ ~Z χ " C

Y₁-C-C-R₇

R₅ 0

ο Il

^CH₂-Z₁-C.

Li CLV CLVI

609882/1162

S c he ma M

HO

h6

HO

-COOH

— C~* C*" R-r

Il il

M₈ Li

J-

(Gi)₃-Sl-O Π

HO

-COOH

^γι~Ρ, Ρ,-^RT

V ,-CH₂-Zi-COOH

(Gi)₃-Si-G

(Gi)₃-Si-O

HO

CH₂-Zi-C

Y₁-C-C-R₇ M₈ L₁

CLX!

CLX!

CLXI CLXIV CLXV

809882/1162

212-7675

Schema M (Fortsetzung)

CLXV C LXV

0 9 8 8 2/1162

Sc he ma N

Il

^Yi-C-C-R₇

Il Ii

Li

Mi

CLXXI CLXXI

CLXXI !

CH₂-Z_x-C

^ΥιΊΓΡ^τ

Mi Li CLXXIV

609882/ 1

-69-Schema O

ff

CLXXVI CLXXV CLXXVI I

609882/1

HO

HO

-70-« Schema P

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

!· Il Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇

Il I!

Mi L₁

HO

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

[I H i L₁

HO

CH₂-Z₁-COOH

¹Yi-C-C-R₇

Il Il

Mi Li I CH₂-Z₁-COOH

Y₁-C-C-R₇

Il Il

M₈ Li

Y₁-C-C-R₇

Il Il

M₃ Li 2627S75

CLXXX CLXXXI CLXXXI I CLXXXIV CLXXXV

CLXXXV

609882/ 1

Schema P (Fortsetzung)

2β27Ι7§

V₁-C-C-R₇ M₁ Li

CLXXXV CLXXXVI

609882/ 1162

Schema R

HO

HO

HO

^CH₂-Zi-COOCH₃

Yi-C-C-R₇

Il I!

Mn Li

CH₂-Zi-COOCH₃

R9O	H Mn	-C-R7 Il Li	H Li -COGH
(Gi)3-Si-O	.,-CH2-Zi	-COOCH3	-C-R7 Li
ν	"^Yi-C-C-R7
	Mi8 .-'CH2-Zi
V1 h6	1 H Mi«

(Gi)a-S'i-O Il

,'CH₂-Z₁-

fl

Uli Li 609882/1162 2S27S7S

CXCI CXCi CXCI CXCIV

CXCV

CXCVI

^627675

In den . ...-·■ . Schemata besitzen L-, M₁, Y^und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung, Eg bedeutet Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, Rg eine Acyl-Schutzgruppe und R eine Schutzgruppe.

R,, bedeutet einen Rest -0-Si-(G₁),, worin G₁ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, den Phenyl- oder einen durch Alkyl oder Halogen substituierten Phenylrest darstellt, wobei die verschiedenen Reste G₁ in -Si-(G₁), gleich oder verschieden sein können.
Z. bedeutet einen Rest

CH₃-(CH₂), -B

h \ oder

worin Ϊ und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und h eine Zahl von 2 bis 4 und vorzugsweise die Zahl 5 ist. M₇ bedeutet ^_n

R₅ "OSi(Gi)₃.

R₅ OSi(Gi

Mq bedeutet

R
oder

Rs "ORio,

worin R₅ und R₁Q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

609882/ 1 162

bedeutet

oder

CH₃ OH.

,, bedeutet 15

R₅ OR₁₀,

i (Gi )

oder

R₅" OSi (Gi

Μ-/- bedeutet

Rc

oder

R₅ OH

₁Q bedeutet Io

'OS! (Gi)₃

60.9882/1

2627875

CH₃ OSi(Gi)₃

Zu Acyl-Schutzgruppen entsprechend Rq gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1, 2, 3, 4 oder 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder Nitrogruppen substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Al= kyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein hönnen,

(c) durch Aiboxycarbonylreste substituierte Benzoylreste, wobei der Alkoxycarbonylrest 2 bis ο Kohlenstoffatome aufweist,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Naphthoylresto, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten/'än jedem der Naphthyirirxge 10 nicht ' - überschreitet , mit der weiteren Maßgabedaß die Substituenten gleich oder verschieden sein kennen, und

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate der hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen werden allgemein bekannte Methoden angewandt. Zum Beispiel wird eine aromatische Säure der Formel R_nOH, worin R_n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zum Beispiel Benzoesäure, mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel

/" -von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome

609882/1162

(Rq^O, zum Beispiel Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise verläuft das in vorstehendem Abschnitt beschriebene Verfahren jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids der Formel RgHaI, worin das Halogen aus Chlor, Brom oder Jod besteht. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen nach allgemein bekannten Methoden durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man milde Bedingungen: 20 bis 60⁰C, Kontakt der Reaktjionsteilnehmer in flüssigem Medium (zum Beispiel in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, To« luol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöcbioaietrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrisehern Über~ echuß eingesetzt.

Für die folgenden Reste Rq stehen Säuren (RqOH), Anhydride (Rq)₂O od.sr Acylchloride (R_qCl) zur Verfügung: Den Bensoyl= rest, substituierte Benzoylreste, zum Beispiel den p-Phenylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4~)Methylbenzoyl-, (2-, 3~ oder 4~)~ Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbep!soyl~, (2-, 3« oder 4~)~tert.-Butylbenzoyl~, 2,4-Dimethylbeazoyl-, 3>5-Dirnethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,S-Trimethylbenznyl-, Pentamethylbenzoyl-, O^ -Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl-, (2-, 3- oder 4~)~Anäthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4r)~Nitro« benzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl-, 2,3-Di= methyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthyl-benzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl- oder 3-Nitro-2~phenäthyl-ben= zoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Tere»

609882/ 1 162

phthaloylreste, den 1- oder 2~Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, zum Beispiel den (2-, 3-, 4-» 5~, 6—, oder 7~)~Methyl-1~naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-1-napb.tb.oyl~, 2~Isopropyl~1--naphthoyl-, 4,5-Diiaethyl~1-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4~rßethyl-1~naphthoyl-, 8~Benzyl-1~naphthoyl~, (3-» 4-, 5- oder 8-)~Nitro-1-naphthoyl~, 4,5-Dinitro~1-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7~ oder 8-)~Methyl~1-naphtfcioyl~, 4~Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8~)-Nitro~2-naphthoylrest und den Acetylrest.

Beispielsweise kann man somit Benzoylchlorid, 4~Nitroben= zoylchlorid, 3T5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das . heißt Verbindungen der Formel Rq^{cl m}i* ^?co entsprechend obiger Definition verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann es aus der entsprechenden Säure und Phocphorpentachlorid in bekannter Weise dargestellt werden. Vorzugsweise sollten die Reagentien RqOH, (K^gOoder RqGl keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie zum Beispiel den tert.-Butylrest an den der Carbonylgruppe benachbarten beiden ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acyl~Schutzgruppen mit dem Rest Rq werden durch Deaoylie— rung entfernt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alka= limetallcarbonate bei Raumtemperatur. Beispielsweise wird Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C erfolgreich angewandt. Gemäß einem bevorzugten Verfahren verwendet man jedoch ein Alkalimetallhydroxid in wässrigem Methanol, zum Beispiel Kali umhydroxid.

Die Schutzgruppen im Rahmen von R₁Q sind beliebige Gruppen, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und durch die be:j/den Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen werden noch so reaktionsfreugig sind wie die Hy=

609882/1 162

ZÖZ7&7&

droxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, zum Beispiel der Tetrahydropyranylrest und substituierte Te= trahydropyranylreste, siehe zum Beispiel Eo J. Corey, . Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)· Zu den Schutzgruppen, die sich als brauchbar erwiesen, gehören

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der. Formel

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch ein bis drei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁₂ und R<-2, die gleich oder verscbieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste der Formeln -(CH₂) - oder -(CH₂)^-O-(CH₂)_c, worin a die Zahl 3_f 4 oder 5 oder b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten_$ unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R.. . Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des PGr-Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfon=

609882/1162

saure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stochiometrisehern Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 100-facher stöchiometrischer Menge eingesetzt. Die Umsetzung ist bei 20 bis 5O⁰C gewöhnlich in weniger als 1 Stunde beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydro= furan.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

j)(R₁₂)~CH(E

₁₃

worin R₁₁, K , R₁- und R... die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Yinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder einem beliebigen Vinyläther der Formel

o(OH_l1)(R_l2)=c(ii₁₃)(a_u)

worin R₁₁, R-i?' ^1*5 ^un(* ^l4. ^^{e vors}^^le'^:iei:1(i angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung, zum Beispiel i-Cyclohexen-i-yl-methyl= äther oder 5,6-Dihydro-4~methoxy~2H~pyran, vgl. C. B, Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89» 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinylather und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen entsprechend R₁Q werden durch mildfeaure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise wird bei der Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Tempera-

609882/ 1 162

-so-

türen unterhalb 55⁰C die Schutzgruppe hydrolysiert.

Bei verschiedenen Reaktionen in den vorstehenden Schemata werden Silylgruppen der Formel ~Si(G.j), eingeführt· In einigen Fällen erfolgen diese Silylierungen allgemein, indem sie sämtliche Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen silylieren_f in anderen dagegen sind sie selektiv, wobei eine oder mehrere Hydroxylgruppen silyliert werden, jedoch mindestens eine weitere Hydroxylgruppe unverändert bleibt. Für alle diese Silylierungen sind Beispiele für Silylgruppen im Rahmen von -Si(Gr^), der Trimethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl-, Tri= phenylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder Methylphenylbenzyl« silylrest. Beispiele für Alkylreste G. sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentylrest und dergleichen, für Aralkylreste der Benzyl-, Plienäthyl-, QL-Phenyl-äthyl-, 3~Phenylpropyl-, c6~Naphthylmethyl~ und 2-(ß-Naphthyl)-äthylrest. 3eispiele für durch Halogen oder Alkylreste substituierte Phenylreste sind der p-Ghlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Iolyl-, 2,4--£ichlorphenyl~, p-tert.-Butyl= phenyl-, A-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4--Dicblor-^-meth^l» phsnylrest.

Diese Silylgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel Pierce "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical. Company, Rockford, 111. (1968). Sullen silylierte Produkte einer chroinatographischen Reinigung unterworfen werden, so ist die Verwendung von Silylgruppen, die bekanntlich gegenüber einer Chromatographie unbeständig sind (zum Beispiel der Trimethylsilylrest) zu vermeiden. Sollen die Silylierungsmittel selektiv eingeführt werden, so verwendet man leicht zugängliche Silylierungsmittel, die bekanntlich selektive Silylie= rungen ergeben. So verwendet man zum Beispiel zur selektiven Einführung Iriphenylsilylgruppen und t-Butyltrimethylsilyl=

609882/1 162

gruppen. Sollen ferner Silylgruppen selektiv gegenüber Sctmtzgruppen ILq oder Acyl-Sehutzgruppen hydrolysiert werden, soverwendet man solche, die leicht zugänglich sind und bekanntermaßen leicht unter Verwendung von Tetra-n-butylanimonium= fluorid hydrolysieren. Besonders bevorzugt wird der t~Butyldimethylsilylrest, obgleich auch andere Silylgruppen (zum Beispiel der Trimethylsilylrest) verwendet werden können.

Gemäß Schema A wird die PGF₀J.-* 11-DeOXy-PGF₀^-, PGF_ß- oder 11-Deoxy«PGF_ß~Verbindung der Formel XXI in ein 1,9-Lacton IXIl oder ein 1,15-lacton XXV umgewandelt. Ferner liefert Schema A ein Verfahren, nach welchem die 8ß, 12C£-PGF^,-, 1i~Deoxy~8ß- 12Q^-PGFQi,-, 8ß,12aL~PGF_ß- oder 11~Deoxy-8ß, 12--C ~PGF_ß-Verbindung in das entsprechende 1,9-kacton XXIV-oder 1,15-Lacton XXVI umgewandelt wird.

Die Iactonisierung gemäß Schema A (XXI—> XXII oder XXV und XXIII—-> XXIV und XXVI) verläuft wie vorstehend beschrieben. Das Produkt der Lactonisierung wird als Gemisch aus 1,9- und 1,15-LaCtODen isoliert* Das überwiegende Produkt ist das 1,9-lacton, dessen Menge bei Verwendung von Benzol anstelle von Xylol bei der Lactonisierung zunimmt.

Schema B zeigt ein-Verfahren zur Herstellung- des PGD-I,9-Lactons XXXVII aus der PGF^ -Verbindung XXXI. Ferner verwendet man die 8ß,12c£-PGFc£ -Verbindung entsprechend Formel XXXI zur Herstellung einer 8ß,12<X -PGD-Verbindung entsprechend Formel XXXVII.

Die Verbindung XXXII wird aus der Verbindung XXXI durch Cyclo(alkyl- oder -arylboronisierung) gewonnen. Entsprechend erhält man die bicyclische Verbindung XXXII durch Umsetzung der Verbindung XXXI mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuß der entsprechenden Alkyl- oder Arylboronsäure.

609882/1 162

Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig gaschromatographisch verfolgt und die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter kräftigem Rühren bei Rückflußtemperatur. Das bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Umwandlung ist Methylenchlorid, obgleich auch andere geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden können. Die so entstandene Verbindung der Formel XXXII wird dann am C-15 veräthert, indem man den Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt. Hierbei arbeitet man nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Dann wird die Verbindung der Formel XXXIV aus der Verbindung XXXIII durch Decycloboronierung hergestellt. Zu diesem Zweck vereinigt man ein Alkalihydroxid (zum Beispiel Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung XXXIII in einem mit V/asser mischbaren Verdünnungsmittel, welches zur Ausbildung eines homogenen Reaktionsgemisch befähigt ist (zum Beispiel Methanol oder Äthanol). Die resultierende Lösung wird dann mit ver-Iünnter wässriger Wasserstoff= peroxidlösung behandelt. Dann wird die Verbindung XXXV aus der Verbindung XXXlY durch die vorstehende Lactcuisierung gebildet. Das PGi¹Ci «1,9-Lacton XXXV wird sodann durch Oxidation der Hydroxylgruppe am C-11 zur Oxogrupps in das entsprechende PGD-1,9~Lacton umgewandelt. Zu dieser Reaktion

■wendet man an sich bekannte Methoden an. Beispielsweise kann mau einen schwachen stdchiometrivichen Überschuß an Jones-Reagens mit der Verbindung XXXV bei einer Temperatur von -20 bis -40⁰C umsetzen. Die Verbindung XXXVII wird aus der Verbindung XXXVI durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung der PG-F₀^ - oder 11-DeOXy-PGF(X -artigen Verbindungen XLI in ein PGF₀(L,-1 11-Deoxy-PGFcc-» ?&Vq~ oder 11-Deoxy~PGF_ß~1,15-lacton XLVllIoder ein PGE- oder 11-Deoxy-PGE-i,15-lacton L oder ein PG-D-1,15-lacton LII.

60988 2/1162

2627678

Nach, dem Verfahren von Schema C wird die Verbindung XLI durch selektive Silylierung am C-11 und C-1 5 im Gegensatz zu C-9 in die Verbindung XLII umgewandelt. Zweckmäßig verwendet man Silylgruppen der Formel -Si(G-),, worin G- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt» Bezüglich selektiver Mono3Üy= lierungen wird auf die US-PS 3 822 305, DOS 2 259 195 (Derwent Parmdoc CPI No. 36457U-B) oder NL-PS 7 214 142 (Derwent Farm= doc CPI No. 26221U-B) verwiesen. Dann erfolgen die fakultativen Umwandlungen der Verbindung XLII in die Verbindung XLIII und dann ¹O¹Xe Verbindung XLIV. Die Verbindung XLIII wird aus der Verbindung XLII durch. Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe hergestellt, wobei man an sich bekannte Methoden verwendet, indem man beispielsweise mit Jones-Reagens oder Collins-Reagens oder anderen Reagentien arbeitet, die zur Umwandlung von PGPci-Verbindungen in PGE-Verbindungen bekannt sind· Dann wird die Verbindung XLIII in die Verbindung XLIV überfüart, indem man die 9-Oxogruppe zur 9-Hydroxylgruppe reduziert und das 9ß~Hydroxy-Isomer aus dem so gewonnenen Iso= merengemisch abtrennt. Diese Reduktion erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Natrium--, Kalium- oder Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel oder anderen Mitteln, die bekanntermaßen PGE-Verbindungen in Gemische aus PGFqjj,- und PGFß-Verbindungen überführen. Das Spimerengemisch wird zweckmäßig durch Silikagel-chromatographie zerlegt, wobei man das Produkt XLIV erhält.

Sodann werden die Verbindungen XLII oder XLIV in Verbindungen XLV überführt, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe gemäß R-_Q ersetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt werden. Die Verbindung XLV wird dann durch selektive Hydrolyse der Silylgruppen, im Gegensatz zu den Schutzgruppen R₁₀, in die Verbindung XLVI umgewandelt. Die selektive Entfernung der Silylgruppen erfolgt nach bekannten Methoden, vergleiche Corey, et al·, Journal

609882/1162

of the American Chemical Society 94,6190 (1972). Ein zu die sem Zweck besonders geeignetes Reagens ist Tetra-n-butylammoniuKLfluorid in Tetrahydrofuran.

Die Verbindung XLVI wird dann durch 1,15-Lactonisierung in die Verbindung XLVII überführt, wobei man die vorstehend be schriebenen Methoden anwendet.

Die PGFQi-, 1I-Deoxy-PGF^~, PGF_ß~ oder 11-Deoxy~PGF_ß-1,15-lactone XLVIII werden aus der Verbindung XLVII durch Hydro= lyse der Schutzgruppen R^₀ gewonnen, wobei die Hydrolyse nach obigen Verfahren durchgeführt wird.

Das PGE- oder 11-Deoxy~PGE-1,15-laeton L wird dann aus dem PGFct*- oder 11-Decxy-PGFoi~1,15~lacton XLVIII erzeugt, indem man zunächst selektiv am C-11 silyliert (Formel XLIX), wobei man die Methoden anwendet, die bei der Umwandlung der Verbindungen XLI in XLII beschrieben wurden, die so gebildeten siDylierten Verbindungen XLIX zur entsprechenden 9-Oxoverbindung oxidiert unter Anwendung bekannter Methoden zur Umwandlung PGFqJ. -artiger Verbindungen in PGE-Verbindüngen und dann gegebenenfalls vorhandene Silylgruppen nach, bekannten Methoden hydrolysiert.

Die Verbindung XLVII dient auch zur Herstellung der Verbindung LI. In diesem Fall wird die 11-Hydroxylgruppe der Verbindung XLVII nach bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel Tetrahedron Letters, 2255 (1974)) zur 11-Oxoverbindung LI oxidiert. Zu den zu diesem Zweck geeigneten &eagentien gehören die Oxidationsmittel, die bei der Umwandlung von I¹GF-Verbindungen in PGE-Verbindungeη als brauchbar beschrieben wurden. Die Verbindung LI wird dannjam C-9 hydrolysiert, wobei man das PGD-1,15-lacton LII erhält.

Schema D liefert ein Verfahren, gemäß welchem die 8ß,12ct-.-artige Verbindung LXI in ein 8ß,12CC-PGFc^-1,15-lacton

609882/1 162

LXIV, ein 813,12Qt-PGE-1,15-lacton LXIX, ein 813-12CX-PGF₁₃-1,15-lacton LXXI oder ein 8ß,12ct-PGD-1,15-lacton LXXIII umgewandelt wird« Die Umwandlungen an der Verbindung LXI unter Bildung der Verbindung LXII werden gegebenenfalls auch auf die 8,12-Isomeren der durch die Formeln LXI bis LXIV wiedergegebenen Verbindungen angewandt, wobei man die PGFc£~ 1,15-Lactone entsprechend Formel LXIV erhält.

Die Umwandlung der Verbindung LXI zur Verbindung LXII gemäß Schema D erfolgt nachdem in Zusammenhang mit Schema B beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen XXXII aus den Verbindungen XXXI. Die Verbindung LXII wird dann 1,15-lactonisiert unter Bildung der Verbindung LXIII. Diese Lactonisierung erfolgt nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Dann wird die Verbindung LXIII decyclo-(alkylboronisiert), wobei man das in Verbindung mit Schema B beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen ΪΧΧΙΙΙ in Verbindungen XXXIV anwendet· Auf diese Weise erhält man 8ß, 12ct~PG?cx -1,15-lactone.

Dann wird die Verbindung LXIV durch selektive Silylierung der C-9-Hydroxylgruppe in die Verbindung LXV umgewandelt. Die selektive ^ilylierung erfolgt nach bekannten Methoden, siehe zum Beispiel die US-PS 3 822 303/^2Pg 195 (Derwent Faradoc CPI No. 36457U-B) oder NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI No. 26221U-B). Die Verbindung LXV wird dann zur Herstellung der VerbindungLXVI oder LXXII eingesetzt.

Die Verbindung LXV wird in die Verbindung LüVI überführt, indem man den Wasserstoff der 11-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R₁Q ersetzt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Die. Verbindung LXVI wird durch selektive Hydrolyse der SiIyI=

60B8B2/1 162

gruppen im Gegensatz zu den Schutzgruppen R₁₀ in die Verbindung LXYII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren zur selektiven Hydrolyse anwendet (vergleiche die Umwandlung der Verbindung XLIV in die Verbindung XLVI gemäß Schema C),

Die Verbindung LXVII wird dann durch Oxidation der 9-Hydroxyl= gruppe zur 9-Oxogruppe in die Verbindung LXVIII umgewandelt, wobei man zur Umwandlung von PGF₀^-Verbindungen in PGE-Verbindungen bekannte Reagentien und Verfahren anwendet. Die Verbindung LXVIII wird dann hydrolysiert, wobei die Schutzgruppen R-Q entfernt werden und man das 8ß,12c£ -PGE-1,15-lacton der Formel LXIX erhält. Zur Hydrolyse der Schutzgruppen R^₀ v/erden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.

Die Verbindung LXIX wird dann durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe in die Verbindung LXXI überführt, wobei man an sich bekannte Methoden zur Umwandlung von PG-E-Verbindungen ±u die entsprechenden PGFg-Verbindungen anwendet. Somit verwendet man zur Reduktion Natrium-, Kalium- oder Li cn ium= borhydrid und schließt eine chromatographische Absonderung des 9ß~Hydroxy-Epimeren aus dem so erhaltenen Epimerecgemisch an. Man erhält auf diesp Y/eise 8ß,12<X-PG"P_ß-1,15-lactone LXXI.

Die Verbindung LXV dient zur Herstellung der Verbindung LXXII, wobei man die C-11-Hydroxylgruppe selektiv zur Oxogruppe oxi= diert, Man verwendet Methoden, die in Schema G und bei der Umwandlung von Verbindungen XLVII in LI verwendet werden. Dann wird die Verbindung der Formel LXXII nach oben beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse von Silylgruppen in das 8ß, 12ac~PGD~ 1,15-lacton LXXIII überführt.

Schema E zeigt ein Verfahren, nach welchem ein PGE- oder 11-

609882/1182

Deoxy-PGE-Ausgangsmaterial der Formel LXXXI in PGE- oder 11~Deoxy-PGE-i,15-lactone LXXXII oder PGF₀₁-*, 11-Deoxy-PGF^ ~, PGF₁₃- oder 11-Deoxy-PGF_ß-1,15-lactone LXXXV überführt wird. Ferner beschreibt Schema E die Verwendung einer 8ß,12Ct-PGE- oder 11-Deoxy~8ß,12QC-PGE-Verbindung der Formel LXXXIII zur Herstellung von 8ß,12Qi-PGE- oder 11-Deoxy-8ß, 12<*.~PGE-1,15-lactonen LXXXIV oder 8ß, 12Ot-PGI¹Ct -, 11-Deoxy-8ß, 12tt-PGF_a -, 8ß,12d-PGF_ß- oder 11-Deoxy-8ß, 12c£-PGF_ß~1,15-lactonen LXXXVI.

Zur Umwandlung der Verbindungen LXXXI oder LXXXIII in die Verbindungen LXXXII oder LXXXIV werden die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren verwendet. Dann wird die Verbindung LXXXIV bezw. LXXXVlZ^^c^^e^M^n¹¹¹^iHSngRändigen Carbonyj.gi'uppe und anschließende Trennung der C-15-Epiineren hergestellt.. Reduktion und Trennverfahren erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden, vergleiche die Umwandlung XLII —> LXIV in Schema C.

Schema F liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer PGE-artigen Verbindung XCI in das PGA-1,15-lacton XCII; das 8ß,12ct-PGE-ijiS-lacton/Krtfzum 8ß, 12c£-PGA-1,15-lacton XCIV uiagesetzt,' das PGD-1,15-lacton XCV zum 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-1,15-lacton XCVI oder ein 8ß,12Q6-PGD- 1,15-lacton XCVII zum g-Deoxy-g.iO-didehydro-eß, K'öL-PGD- 1,15-lacton XGVIII.

In sämtlichen Reaktionen gemäß Schema F wird die Hydroxyl= gruppe am Cyclopentanring dehydratisiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung mit αί,β-Doppelbindung gegenüber der Ketogruppe, wobei man mildjsaure Bedingungen anwendet. Beispielsweise können bekannte Methoden zur Umwandlung von PGE-artigen Verbindungen in PGA-artige Verbindungen verwendet werden. Ferner können auch die verschiedenen Ausgangsmaterialien gemäß Schema F in die entsprechenden Acetate

809882/ 1 1 62

überführt v/erden (mit Acetanhydrid), worauf an Siükageychro=- ■ matographiert wird unter Bewirkung der gewünschten Dehydratisierung.

Schema G zeigt ein Verfahren zur Umwandlung einer PGA-Verbindung CI, einer PGB-Verbiηdung CII oder einer 11-Deoxy-PGE-Verbindung 'CY bezw. deren 8ß,12Ql-Isomeren in das entsprechende PG-1,15-Lacton CVI, wobei die Cyclopentan-Ringstruktur des Ausgangsmaterials beibehalten wird. Da sämtliche Verbindungen der Formeln CI bis CV Monohydroxy!verbindungen sind, erfolgt die Lactonisierung nach den obigen Verfahren ohne Verwendung selektiver Bloclderungsmittel.

Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung einer PGi^ -Verbindung CXI zum PGFct-1,11-lacton CXIX, PGE-1,11-Iacton CXXII oder PG?_ß~1,11-lacton CXXIII.

In Schema H verwendet man bei der Umwandlung der Verbindung CXI in die Verbindung CXIV die in Verbindung mit Schema B bsachrieb^nen Methoden zur Umwandlung der Verbindungen XXXI in Verbindungen XXXIV. Dann wird die Verbindung CXV aus der Verbindung CXIV durch selektive Silylierung erzeugt. Dabei verwendet man die in Verbindung mit Schema C zur Umwandlung von Verbindungen XLI in Verbindungen XLII beschriebenen Verfahren.

Die Verbindung CXV wird in die Verbindung CXVI überführt, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, wobei man vorstehend beschriebene Methoden verwendet. Dann wird die Verbindung CXVI durch selektive Hydrolyse der 11-Silylgruppe in die Verbindung CXVII überführt, wobei ebenfalls die vorstehend beschriebenen Me= thoden angewandt werden_f vergleiche die Umwandlung XLV —ί> XLVI von Schema C.

609882/1 162

Die Verbindung der Formel CXVII wird 1,11-lactonisiert unter Bildung der Verbindung GXVIII. Diese Lactonisierung erfolgt nach bekannten und vorstehend beschriebenen Methoden.

Sodann wird das PGFc^ -1,11-lacton CXIX aus der Verbindung CXVIII durch Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ hergestellt, wobei bekannte und vorstehend beschriebene Methoden angewandt werden.

•Die Verbindung CXX wird aus der Verbindung CXIX durch selektive Silylierung gewonnen. Diese selektive Silylierung an der C-15-Hydroxylgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, die in Verbindung mit Schema G bei der Umwandlung XLI —> XLII beschrieben werden. Dann wird die Verbindung dar Formel CXX in 9-Stellung zur Oxoverbindung CXXI oxidiert, wobei man bekannte Me= thoden B".r Umwandlung von PGFo£ -Verbindungen in die entsprechenden PGE-Ve rb in düngen anwendet. Sodann wird das PGE--1,11-lacton CXXII durch Hydrolyse der Silylgruppen nach bekannten Kethoden gebildet«

Schließlich werden die PGF_ß-1,11-lactone CXXIII aus den PGE-1,11-lactonon CXXII durch Reduktion der ringständigen Carbo= nylgruppe und Trennung des dabei erhaltenen Epimerengemischs hergestellt. Dabei werden vorstehend beschriebene Methoden angewandt, dao heißt die aus Schema C bekan^en Methoden (siehe Umwandlung der Verbindung XLIII in die Verbindung XLIV).

Schema J. liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 8ß,12aL~ PGF<x -Verbindung CXXXI in ein 8ß, 12Ct-PGF₀; -, 8ß, 12cc-PGF_ß- oder 8ß, 12Oi-PGE-LH-IaCtOn CXXXVI.

Gemäß Schema «I wird die Verbindung der Formel CXXXI durch

609882/ 1 162

selektive Verätherung am C-15 in die Verbindung CiXXlI umgewandelt, wobei in den obigen Schemata beschriebene Metho= den angewandt werden_f vergleiche die Umwandlung der Verbindungen XXXI in Verbindungen XXXIV gemäß Schema B. Dann wird die Verbindung CXXXII am C-9 selektiv silyliert unter Bildung der Verbindung CXXXIIIo Diese selektive Silylierung erfolgt nach den Methoden, die in Verbindung mit Schema D am Beispiel LXIV —> LXV beschrieben wurden.

Die Verbindung der Formel CXXXIII wird sodann durch 1,11-Lactonisierung in die Verbindung CXXXIV überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Lactonisxerungsverfahren verwendet. Sodann wird die Verbindung CXXXV aus der Verbindung CXXXIV durch selektive Hydrolyse der Silylgruppe in Gegenwart der Schutzgruppe R₁₀ gebildet, wobei man die in Verbindung mit Schema C beschriebenen Methoden zur Umwandlung von XLV —> XLVI anwendet.

Die Verbindung der Formal CXXXV wird dann in eine Verbindung CXXXVI umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen. Methoden zur Umwandlung von PGFoi -Lactonen, in PG-E- und PGF^- Ii8ctone anwendet.

Schema K liefert ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung CXLI oder deren 8iö, 12a!· -Isomer in das entsprechende PG-I .,11-lacton CXLVIII oder dessen 8ß,12a' -Epimer.

Das Av.figangsmaterial der Formel CXLI wird wie die Verbindung XXXV aus Schema B hergestellt, wenn M₁₅ mit Mq identisch isü, Die 8ß,12'CiL-Verbindung, worin M₁₅ gleich ist wie M_g entsprechend Formel CXLI wird in gleicher Weise wie die Verbindung XXXV aus Schema B hergestellt, wobei man ein 8ß,I2od-PGFo:- Ausgangsmaterial entsprechend Formel XXXI verwendet.

609 882/1162

Ist M₁₅ in Formel CXLI von Schema K gleich M₇, so erhält man die betreffende Verbindung durch selektive Silylierung, wobei man die in Schema H am Beispiel CZIX —> CXX beschriebene Methode anwendet.

Die Verbindung CXLII wird aus der Verbindung CXLI durch Si= lylierung am C-9 hergestellt, wobei bekannte Methoden zur Einführung von Silylgruppen verwendet werden. Sodann wird, die Verbindung CXLIII aus der Verbindung CXLII durch Reduktion der 11-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe gewonnen. Diese Reduktion erfolgt nach Methoden, die am Beispiel der Umwandlung von PGE-Verbindungen in die entsprechenden PGF-Verbindungen beschrieben wurden. Schließlich wird die Verbindung der Formel CXLIV aus der Verbindung CXLIII durch Trennung des 11-Epimerengemischs mit Hilfe einer Silikagelchromatographie hergestellt.

Die Verbiudung CXLIV wird dann 1,11-lactoniaiert unter Bildung der Verbindung CXLV. Diese Lactonisierung erfolgt n&ch den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren. Die Verbindung CXLV wird dann durch Hydrolyse der Silylgruppen in die Verbindung CXLVI umgewandelt. Ist M₁₅ gleich 11g» so erfolgt die Hydrolyse selektiv nach vorstehend beschriebenen Methoden, vergleiche die Umwandlung der Verbindung XLV in die Verbindung XLVI laut Schema C. Andernfalls verv/endet man allgemein bekannte Methoden zur Entfernung von Silylgruppen ohne Hydrolyse von Esterbindungen.

Sodann wird die Verbindung der Formel CXLVI, worin M^ gleich Mg ist, in die Verbindung CXLVII umgewandelt, wobei man die zur Umwandlung von PGF<x -in PGE-Verbindungen beschriebenen Verfahren anwendet. Schließlich wird die Verbindung CXLVII in die verschiedenen PG-1,11-lactone CXLVIII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Ringumwandlungen an-

609882/1 162

«92-

wendet und die Schutzgruppe R^ nach obigen Verfahren hydro=- lysiert.

Schema L liefert ein Verfahren zur Umwandlung eines PGE-1,15-lactone CLI oder dessen 8ß,12OL-Isomer in das entsprechende 9B-PGD- oder PGD-artige 1,15-Lacton CLVII oder dessen 813,12*6-Isomer.

Gemäß Schema L wird die Verbindung CLII aus der Verbindung^l CLI durch Silylierung dargestellt, wobei man bekannte und vorstehend beschriebene Methoden anwendet· Die Verbindung CLIII wird sodann aus der Verbindung CLII durch. Reduktion einer ringständigen Carbonylgruppe hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden verwendet. Das auf diese Weise gebildete Epimereagemisch wird durch Silikagelchro= matographie getrennt, wobei man die einzelnen Epimeren CLIII erhält.

Die Verbindung CLIV wird sodann aus der Verbindung CLIII erhalten, iiiaem man den Wasserstoff der 9~Hydroxylgruppe durch, eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt werden. Dann wurden die Silylgruppen selektiv gegenüber der Schutzgruppe R.q hydrolysiert wobei man wiederum die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Sodann wird die Verbindung CLV in 11-Stellung zur entsprechenden 11-Oxoverbindung oxidiert, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet, insbesondere die Reaktion XXXV —> XXXVI von Schema B.

Sodann werden die 9ß-PGD~ oder ^GD-artigen 1,15-lactone der Formel CLVII aus den Verbindungen CLVI durch Hydrolyse der Schutzgruppen R₁₀ gebildet, wobei man bekannte und vorstehend beschriebene Methoden anwendet.

608882/1182

Schema ^¹ liefert ein Verfahren zur Umwandlung von PGF,-^ -artigen Verbindungen CIXI in 9ß~PGD~1,9-lactone CLXVII.

Die Verbindung CLXI ist ebenso zugänglich wie die Verbindung XXXIV von Schema B. Sie wird durch selektive Silylierung am C-11 in die Verbindung CLXII überführt, wobei man die in Schema C beschriebenen Methoden verwendet (XLI —> XLII).

Die Verbindung CLXII wird dann einer 9-Epimerisierung unterworfen, wobei man die PGF_ß-artige Verbindung CLXIII erhält. Diese Epimerisierung erfolgt nach einer der bekannten Metho= den. Zum Beispiel kann man die Verbindung CLXII zur 9-Oxoverbindung oxidieren und dann die 9-Oxoverbindung zum entsprechenden 9"-Hydroxy~Epimerengemii3ch reduzieren. Ferner kann man auch das Verfahren von B. J. Corey, et al., J. Chem. Soc, Chemical Communications 658 (1975) verwenden.

Die Verbindung der Formel - "wird sodann 1,9-lactonisiert, wobei man die Verbindung CLXIV erhält. Dabei werden die vorstehend beschriebener Lactonisierangsverfahren angewandt. Aus der Verbindung CLXIV wird sodann durch selektive Hydro= lyse der Silylgruppen in Gegenwart der Schutzgruppen R₁-. die Verbindung CLXV hergestellt. Dabei verwendet man die in Verbindung mit Schema C zur Umwandlung der Verbindung XLV in die Verbindung XLVl beschriebenen Verfahren. Die Verbindung CLXVI wird sodann aus der Verbindung CLXV durch Oxidation der Π-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gewonnen. Diese Oxidation erfolgt nach den in Schema B am Beispiel XXXV —ν XXXVI beschriebenen Methoden.

Das PGD-1,9~Lacton CLXVII wird aus der Verbindung CLXVI durch j Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ gewonnen, wobei man die -vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

609882/1 162

Schema N beschreibt ein Verfahren zur Umwandlung eines 8ß, 9ß112Qi-PGP-IJg-IaCtOnS GLXXI in das entsprechende 8ß,9ß_f 12OL-PGD-1,9-lacton CLXXIVo

Gemäß Schema IT wird die Verbindung der Formel CLXXII aus der Verbindung CLXXI durch selektive Silylierung der C-15-Hydro= xylgruppe hergestellt. Diese selektive Silylierung erfolgt wie in Schema H am Beispiel CXIX —> CXX beschrieben. Dann wird die Verbindung CLXXIII aus der Verbindung CLXXII durch Oxidation der 11-Hydroxylgruppe dargestellt. Diese Oxidation erfolgt analog der in Schema B beschriebenen Umwandlung XXXV —* XXXVI.

Sodann wird aus der Verbindung CLXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppe am C-15 das 8ß,9ß,120!.-PGD-1,9-lacton CLXXIV gebildet. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden zur Entfernung von Silylgruppen ohne Beschädigung von Esterbindungen .

Schema O liefert ein Verfahren, nachöem ein 9~Deoxy-9,10-didehydro-PGD-1,15-lacton CLXXVI in das entsprechende 9-Deoxy-PGD-1,15-laeton CLXXVIII überführt wird. Anstelle eines Ausgangsmaterials der Formal CLXXVI kann man auch 91 iO-Didehydro-9-deoxy-8ß, 12Oi--?GD~Verb indungen verwenden zur Herstellung von 9~Deoxy-8ß,1200-PGD-Produkten.

Das Ausgangsmaterial CLXXVI oder dessen 8ß, 12Qi -Is.omer wird durch Dehydratisierung des entsprechenden PGD- oder 8ß,12c6-PGD-artigen 1,15-Lactons erzeugt. Diese Dehydratisierung erfolgt unter mild-saurer Katalyse, wobei man organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressig3äure, Zitronensäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet. Die Dehydratisierung erfolgt rasch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 40 C.

609882/1 162

Ferner wird die Dehydratisierung bewirkt, wenn man das Vovprodukt (oder dessen 8ß, 12C£-Isomer) in einer Säule mit Säure-gewaschenem Silikagel stehen läßt.

Die Reaktionsfolge von Schema O folgt bekannten Methoden zur Umwandlung von ^GA-Verbindungen in die entsprechenden 11-Deoxy-PGE-Verbindungen. Demgemäß wird das Ausgangsmaterial der Formel CLXXVI einer an sich bekannten Reduktion mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumborhydrid unterworfen. Die Reaktion wird beispielsweise bei etwa -20⁰C durchgeführt und ist' gewöhnlich inne-rhalb weniger Minuten beendet. Sodann wird die so erhaltene Verbindung der Formel CLXXVII zum 9-Deoxy-PGD-1,15-lactcm CLXXVHI oxidiert, wobei man zu diesem £weck bekannte Oxidationsmittel verwendet, beispielsweise Jonesoder Collins-Reagens. ·

Schema P liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 11ß~PGF_ß-Verbindung CLXXXIlI (oder deren 8ß, 12c£-Isomer) in <?in 9ß-PGD-1,9-lacton CLXXXVIII (bezw. das 8ß,9ß»12Ct-PGDrIi9-lacton).

Die Verbindung CLXXXIII ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden dargestellt werden. Die Herstellung verläuft beispielsweise aasgehend von einer PGA-Verbindung CLXXXI durch 9i 10-Epoxidierung, Reduktion des Epoxids zu einem (11RS)-Hy= droxyl-Gemisch und chromatographische Abtrennung der 11ß-Hydroxylverbindung aus dem Epimerengemisch. Dieser Reaktionsfolge, die zur Verbindung CLXXXII führt, folgt dann eine Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe unter Bildung des Ausgangsmaterials CLXXXIII. Wird das 8ß,12Λ-Isomere der Verbindung CLXXXIII gewünscht, so sind die entsprechenden Verbindungen bekannt oder können nach bekannten Methoden für Enantiomere oder 15-epi-Enantiomere von PGFp -artigen Ver-

609882/1162

bindungen dargestellt werden. Methoden zur Epoxidierung, Reduktion des Epoxids und Trennung dee epimeren Alkoholgemischs sind in der BE-PS 804 837 (Derwent Farmdoc CPI ITo. 22865V) beschrieben.

Die Verbindung CLXXXIII wird dann cyclo(alkylboroniert) unter Bildung der Verbindung CLXXXIV (siehe Schema B XXXI —-» XXXII). Dann wird die Verbindung CLXXXIV gemäß Schema B, XXXII —> XXXIVj in die Verbindung CLXXXV überführt. Diese am C-15 selektiv geschützte Verbindung CLXXXV wird dann zur Verbindung CLXXXVI 1,9-lactonisiert, wobei man die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren anwendet. Die Verbindung CLXXXVI wird sodann in die Verbindung CLXXXVIII umgewandelt, indem man die Methoden aus Schema B zur Herstellung der Verbindung XXXVII aus der Verbindung XXXV anwendet.

Schema R liefert ein Verfahren, gemäß welchem man das ί5~ Methyl-PGrlfc^-i, 11-lacton CXGVI bequem aus der 15-Methyl-PGFQ^- Verbindung CXCI herstellen kann.

Gemäß Schema R wird die ^verbindung CXCII durch selektive Acy= lierung aus der Verbindung CXCI hergestellt. Diese selektive Acylierung wird erzielt, indem man ein einziges Äquivalent des Acylierungsmittels (zum Beispiel eines Aoylchlorids) verwendet und die Reaktion sofort nach erfolgtem C-11-Schutz beendet. Man verwendet allgemein beschriebene Methoden zur Einführung von Acyl-Schutzgruppeo.

Sodann wird die Verbindung CXCIII aus der Verbindung CXCII durch Silylierung gebildet, wobei man bekannte Silylierungsverfahren verwendet. Sodann wird die Verbindung CXCIV aus der Verbindung CXCIII durch selektive Entfernung der Acyl-Schutzgruppe R_Q dargestellt. Diese selektive Entfernung der Acyl=

-■■*

609832/ 1 162

gruppe erfolgt mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumhydroxid in wässrigem !«ethanol wie vorstehend beschrieben.

Sodann wird die Verbindung CXCV aus der Verbindung CXCIV durch 1,11-Lactonisierung hergestellt, wobei man wie vorstehend beschrieben vorgeht. Schließlich wird die Verbindung CXCVI aus der Verbindung CXCV unter Entfernung der Si= lylgruppen wie vorstehend beschrieben erzeugt.

Mit Ausnahme des Verfahrens von Schema R, gemäß welchem der Wasserstoff der 15-Hydroxylgruppe einer 15-Methyl-PG-Verbindung ersetzt wird, oder der Schemata H, J. und K, nach wel-. chen PG-artige 1,11-Lactone gebildet werden, ist die Einführung von SiIy!gruppen oder Schutzgruppen R₁₀ anstelle des Hy= droxyl-Wasserstoffs am C-I¹O bei vielen Umwandlungen, die mit 15~Methylverbindungen vorgenommen werdön, nicht erfordern ich. Ist somit die 15-Hydro.xylgruppe die einzige Hydroxylgruppe,

ZU/

die zu blockieren oder silylieren ist, so kann diese Blokkierung oder Silylierung unterbleiben. Sind ein oder beide sekundäre Hydroxylgruppen am C-9 oder C-I1 zusätzlich zur tertiären Hydroxylgruppe am C-15 zu blockieren oder zu sily= lieren, so muß die die Blockierung oder Silylierung bewirkende Reaktion nur so lang aasgeführt worden, bis sämtliche sekundären Hydroxylgruppen umgewandelt sind.

Wird Jedoch der V/asserstoff der Hydroxylgruppe einer 15-Me= thyl-PG-artigen Verbindung durch, eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, so wird bei der anschließenden Hydrolyse der Schutzgruppe die C-15-Hydroxylgruppe in zahlreichen Fällen epinie= risiert. In diesen Fällen erfordert die Procuktreinheit sodann eine Trennung unter Verwendung einer Silikagelchroma= tographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder anderer bekannter Techniken zur Trennung von Siastereomeren Prostaglandinverbindungen.

6 C s ι: <: 2 / 1 1 6 2

-QR-

Die vorliegende Erfindung befaßt sich insbesondere mit einem prostaglaudinartigen 1,9-Lacton der formel

■Yi-.C—C-R₇ W₂.

worin Z., W₂, Y,, M^, I^ und R₇ dr'.e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Sämtliche dieser erfindungsgemäßen prostaglandinartigen 1,9-Lactone sind für die gleichen Zwecke brauchbar wie die entsprecheade freie Säure. Insbesondere werden diese Prosta= glandin-1,9-lactone auf gleichem 'wege wie die entsprechenden freien Säuren und für die gleichen Zwecke verabreicht in Do= sen von etwa der 5- bis 1000-fachen Menge, in welcher die entsprechende freie Säure auf gleichem Weg verabreicht wira.

Überraschenderweise zeigt bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen prostaglandinartigen 1,9-lactone der behandelte Or= ganismus eine erhöhte Toleranz und weniger unerwünschte Nebeneffekte, die mit jeder Verabreichungsart verbunden sind.

609832/1164

Werden beispielsweise die erfindungsgemäßen Prostaglandin-1»9~lactone intravenös verabreicht, so können höhere In= fusionsgeschwindigkeiten mit Erfolg angewandt werden, wobei unerwünschte lokale Effekte,die bei Verabreichung der entsprechenden Säure eintreten,vermindert oder aufgehoben werden.

Ferner ergeben die erfindungsgemäßen PG-1,9~lactone bei intramuskulärer Verabreichung gleichmäßigere Abgabegeschwindigkeiten von der Injektionsstelle aus und insbesondere eine langer anhaltende Abgabe als die entsprechende freie Säure. Bei diesem Verabreichungsweg zeigen die erfindungsgemäßen Prostaglandin-1,9-lactone daher eine überraschende und unerwartet verlängerte Wirkung.

Diese PGD-1,9-lactone und 8ß,12Ct-PGIM ,9-lactone 3ind daher überraschenderweise bessere Mittel zur Senkung des Blutdrucks, bessere antisekretorische Mittel und Mittel zur Inhibierung der Blutplattchen-Aggregation als die entsprechenden freien Sauren. Außerdem zeigen die Lactone eine überraschend verbesserte Stabilität, sowohl als Groiichemikälien wie in den fertigen pharmazeutischen Formulierungen. Bei Verabreichung in therapeutischen Dosen entwickeln diese lactone überraschenderweise eine langer anhaltende Wirkungsdauer als die entsprechenden freien Säuren, einen verbesserten therapeutischen Index und eine geringere Häufigkeit prostaglandinabhängiger gastrointestinaler und bronchiopulmonärer Nebeneffekte wie die freien Säuren. Diese Verbindungen sind daher überraschend brauchbarer als die freien Säuren zur Behandlung von Hochdruck, gastrointestinaler Hyperacidität, Magen/Darm-Geschwüren und coagulativen Störungen des cardiovaskulären Systems.

Die PGFa'-1» 9-lactone, 8ß, 12Q£-PGF&-1, 9-lactone, 11-Deoxy-

609882/ 1162

-1,9-lactone, 11~Deoxy-*8ß, 12c£-PGF₀^-1, 9-lactone, PGF_ß-1,9-lactone, 8ß,12<3-~PGF_ß-1,9-lactone, 11-Deoxy-PGF_ß-~1,9-lactone,und 11-Deoxy-8ß,12oi -PGF_ß-1,9-lactone sind daher überraschenderweise brauchbarer als die entsprechenden Säuren bei Verwendung als Mittel zum Abschwellen der Nase, als Oxytocinmittel, Regulatoren des Fortpflanzungszyklus von Säugetieren und Inhibitoren entzündlicher proliferativer Dermatosen (wie Psoriasis), indem sie eine längere Wirkungsdauer ausübene Sie sind ferner überraschenderweise brauchbarer als die entsprechenden freien Säuren bei der Einleitung einer die Schwangerschaft beendenden Menstruation' und zur Verhütung übermäßiger Blutungen nach der Entbindung. Überraschenderweise zeigen diese Verbindungen neben der verlängerten Wirkungsdauer bei therapeutischen Dosen vermindertes Auftreten von mit Prostaglandin verknüpften gastroin= testinalen Nebenwirkungen, insbesondere Brechreiz, Erbrechen und Duvctrf all, und bei der Verwendung als Oxytoein oder anderweitige Regulatoren des Fortpflanzungszyklus bei Säugetieren eine geringere Häufigkeit cardiovaskulärer oder pulmonärer Nebeneffekte.

Die PGF- oder 11-Deoxy«-PGF-1,9-lactcne und ihre 8ß,12aL-Iso= meren erzeugen außerdem hyperthermische oder hypothermische Reaktionen, und dem-entsprechend ist es beim Beginn der Behandlung mit diesen Lactonen besonders wichtig, die Körpertemperatur zu verfolgen, wobei die Dosen so gewählt werden, daß die absolute Veränderung der Körpertemperatur gegenüber den Normalwerten weniger oder gleicn 1,5 bis 2⁰C beträgt. Die Verabreichung des Lactons wird somit unterbrochen oder die Verabreichungsmenge wird gesenkt, falls übermäßige Veränderungen der Körpertemperatur auftreten.

Die vorstehend beschriebenen Lactone werden für die vorstehend

609882/ 1 162

beschriebenen Zwecke oral, vaginal, topisch., internasal,
interamniotisch oder parenteral verabreicht und als Tabletten, Kapseln, Nasentropfen, Aerosole, Cremes, Salben, Suppo= sitorien oder Lösungen oder Suspensionen auf Öl- oder wässriger Basis formuliert, wie dies bei den freien Säuren und
deren Alkylestem geschieht.

60 9882/1162

In den folgenden Beispielen wurden sämtliche Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kemmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D und Ϊ-60 aufgenommen, und zwar an DeutoroChloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts). Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 21-110B oder einem Gaschromatograph-Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden Trime= thyläilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chronatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hat.

Das bei dc-r Dünnsohichtenehroraatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/Gycle= hexan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100 gemäß M. Hainberg und B. Samuelason, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Skellysolve B (SSB) ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Unter einer Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen uer Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt (das heißt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen) enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat ausgeführt.

609882/1162

Die spezifischen Drehungen /c£_/wurden an Lösungen einer Ver bindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bes t immt.

Beispiel 1. PGF^-I,9-lacton (Formel XXII: Z₁ «

CiS-CH=CH-(GH₂)₅-, Rg = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=CH-, R, und R, von L. und R₅ von M₁ = Wasserstoff, Β.η η-Butyl). Yergl. Schema A.

A. Eine Lösung von 35 mg PGF₉(V , 39 mg Triphenylphosph'in und.

—d-i—

33 mg 2,2'-Dipyridylsulfid in 0,5 ml trockenem sauerstofffreiem Benzol wird bei 25°C 18 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann mit 25 ml Benzol verdünnt und 24 Stunden, am Rückfluß erhitzt. Die dürmschichtenchromatographi sehe Analyse in 15$ Aceton und Methylenchlorid zeigt ein Gemisch aus PGi¹ _2C£ -1,9-lacton und -1,15-lacton im Verhältnis etwa 8 zu 1 an. Das reine Produkt wird dann aus dem Reaktionsgeniisoh durch Silikagelclirome.tographie-Trennung isoliert.

E. Bildung des PG1'_2C£ -1»9-lactons unter Verwendung eines 11,15-Bis-äthers als Ausgangsmaterial.

(1) Eine Lösung aus 496 lag PGF₂^ -1,11-bis(Qi -äthoxyäthyl= äther) in 5 ml wasserfreiem sausrstoffreiem Xylol wird mit 330 mg 2,2'-Dipyridylsulfid und 393 mg Triphenylphosphin behandelt. Dieses Gemisch wird dann in Stickstoffatmosphäre bei 25⁰C 2 1/2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit 250 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol verdünnt und 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Xylols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen werden mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

60S882/ 1 162

trocknet und eingeengt.

(2) Das Rohprodukt gemäß (1) wird dann in 4-0 ml Tetrahydro= furan und 30 ml Wasser gelöst. Dieses Gemisch wird mit 6 ml 85$ iger Phosphorsäure behandelt und in Stickstoffatmosphäre bei 40⁰C 2 1/2 Stunden gerührt. Nachdem die ^auptmenge des Tetrahydrofurans bei vermindertem Druck entfernt wurde, wird der Rückstand mit Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbo= natlösung verdünnt und die Titelverbindung wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 50 g neutralem Silikagel chromatographiert, wobei die Säule mit Äthylacetat/Hexan (1:1) gepackt ist und mit reinem Äthyl= acetat eluiert wird. Dabei erhält man 500 ia.g reines Produkt. Dieses wird erneut in einer Silikagelsäule chromatographiert, die mit 10$ Aceton und Methylenchlorid gepackt ist, wobei man mit 10 b*5 35$ Aceton in Methylenchlorid eluiert. Dabei erhält man 210 mg reines PGF₂^ -1,9-lacton; IR-Absοrptionen bei 3460, 3000, 1730, 1705, 1335, 1285, 1230, 1210, 1180, 1150, 1085, 1065, 1025, 970 und 720 cm"¹; Peaks im Massenspektrum bei 318, 300, 289, 274, 247, 229, 219 und 192.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, durch Formel I beschriebenen PGF_2Q^-artigen Verbindungen anstel3.e des ^GkF₂Q: ' ^{s0 erlläl1:} man die entsprechenden ^G^d -1.,9-laetone·

Beispiel 2 8ß,12Qi-PGF_2a-1,9-lacton (Formel XXIV: Z₁, R_Q, Y₁, M₁, I₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

609882/1162

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder Teil B wird 8ß, 12QJ-PSP₂₀₆ oder ein 8ß, 12CL-PGP₂^-I1,15-bis-äther in die Titelverbindung umgewandelte

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch mit den verschiedene^ von Formel I umschriebenen 8ß, 12C£ -PGi¹ ₂^y -ar tigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12Qi-PGF₂₀-, so erhält man die entsprechenden 8ß,12QL-PGF₂--1,9-lactone.

Beispiel 3 PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, R₈, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, 3?eil A oder B, jedoch unter Verwendung von PGrP2β ^oder einem PGF_2ß~11,15-bis-äther, so erhält man die Titelverbindung«

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3» jedoch mi« den verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGF_2ß-artigen Verbindungen anstelle von PGF_?ß, so erhält Dian die entsprechenden Pü-Fpß-1,9-lactone.

Beispiel 4 8ß, 12ct -PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXIV: Z-,, Rg, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 8ß·, 12#-PGF_2ß oder einem 8ß,12<3i-PGF_2ß-11,15-bis-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, durch Formel I umschriebenen PGF_2ß-Verbindungen anstelle des 8ß,12Ct-PGF_2ß, so erhält man die entsprechenden 8ß,12Qi-PGFp_ß-1,9-lactone.

609882/ 1 1 62

Beispiel 5 11~Deoxy-PGF_2(X~1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Y₁, M₁, L. und R„ wie in Beispiel 1, E₈ = Wasserstoff),
Vergl. Schema A

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verv/endung von 11-Deoxy~PGF_2c£ oder einem 11-Deoxy-PSF^_a -15-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen H-Deoxy-PGFpQ^ -artigen Verbindungen anstelle des 11~Deoxy~ PGF_2C£ , so erhält man die entsprechenden 1ι-DeOXy-PGF₂₀^ 1,19-laetone.

Beispiel 6 11-Deoxy-8ß, 12CV -PGF_2C( -1,9-lacton (Formel XXIV: Z₁, Rg, Y₁, M₁, L₁ und R~ wie in Beispiel S*) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 11-Decxy-Sß,12c£ -PGF_2cy oder einem 11-Deoy-Sß, 12Cd-PGF₂₀/ -15-äther, so erhält nan. die Ti-χelverbindung·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-8ß, 12QL-PGF₂₁^₁-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß,12Ct-PGF_2ci , so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-8ß,12Ct-PGF_2c^-1,9-lactone.

Beispiel 7 11-Deoxy-PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Rg, Y₁, M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1,· Teil A oder B,

609882/1162

jedoch mit 11~Deoxy-PGF_ß oder einem 11~Deoxy~PGFp_ß~15-äther_f so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung, der verschiedenen} von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-PGFp_ß-ari?igen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-PG-Fpß, so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-PGF_2ß-1,9-lactone.

Beispiel 8 11-Deoxy-8ß,12CC-PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXIV: Z-, Rg, Y-, M-, L-j, und R„ wie in Beispiel $*) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch mit 11~Deoxy-8ß,12O£-PGF_2ß oder einem 11-Deoxy~8ß,12cd-PGFpo~15~äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit den verschiedenen, von Formel I umschriebenen 1i-Deo:ry~8ß,12 0£-~ PGFpß-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß, 12Ct-PGFp_ß, so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy~8ß, -1,9-lactone.

Beispiel 9 PGD₂-1,9-lacton (Formel XXXVII: Zy 1_y M-, L. und Rj wie in Beispiel 1) Vergl. Schema B.

A. 2g PGF₂₀₆ in 15 ml Methylenchlorid werden mit 688 mg n-Butylboronsäure vermischt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei man 5 ml-Mengen Methylenchlorid zusetzt, um abgedampfte Mengen zu ersetzen. Nach 25 Minuten erfolgt Zusatz von 10 ml Dihy= dropyran und 150 mg PyridinhydroChlorid zum Reaktionsgemisch. Nach etwa 20 Stunden ist die Verätherung beendet und das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt. Der

609882/1162

Rückstand wird dann mit 30 ml Methanol und 13 ml 3n~wässriger Kaliumhydroxidlösung verdünnt. Die resultierende klare gelbe Lösung wird zwei Stunden stehengelassen und dann mit 5 ml einer 30$ igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung und 30 ml Wasser behandelt. Dann wird das Methanol bei vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 25 ml 2n-wässriger KaIi= umnisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 3,3 g eines Öls, das an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird, Beim Eluieren jii 75$ Äthylacetat in Hexan erhält man 2,0 g PGF_2Q, ~15-(tetra= hydropyranyläther) XX)CIV₅.

B. Eine Lösung aus 1,7g des Reaktionsprodukte von Teil A, 1,52 g Triph.enylphosph.in. und 1,28 g 2,2'-Dipyridyldieulfid in 10 ml trockenem, sauerstoffreiem Benzol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1 1 sauerstoffreiem Benzol verdünnt, worauf das Gemisch 23 Stunden unter Stickst off atmosphäre am Rückfluß gekocht wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird da3 Gemisch zu einem öl eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule mit 450 g Silikagel,die mit 30$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chro matographiert. Beim Eluieren mit 50 bis 60$ Äthylacetat in Hexan werden 1,23 g des 1,9-Lactonn XXXY erhalten. Der SiIi= cagel~R_f-Wert in 50$ Äthylacetat/Hexan beträgt 0,26, IR-Absorption^en bei 3500, 2980, 2910, 1750, 1580, 1530, 1450, 1420, 1360, 1345, 1320, 1260, 1230, 1200, 1180, 1120, 1080, 1020, 990, 970, 940, 905, 870 und 815'cm""¹.

609882/1 162

C# Bine Lösung von 5»5 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in. Aceton wird auf -30⁰G abgekühlt. Dann werden 3,6 ml Jones-Reagens zugesetzt und die Lösung wird 1 Stunde bei -3O⁰C gehalten. Sodann werden 6 mg Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung wird weitere 30 Minuten bei -30⁰G gerührt. Dann wird das Gemisch in 600 ml Eiswasser gegossen und mit Di= äthyläther und Hexan (1:2) extrahiert. Der organische Extrakt wird, dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (5 g). Dieses rohe Öl wird an 375 g Silikagel, welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 25$ Äthylacetat und. Hexan eluiert. Dabei erhält man 3>4 g der Verbindung XXXVI in Form eines farblosen Öls, Silicagel-R^ = 0,50 in Athylacetat/Hexan/Essigsäure (35:14:1)? IR-Absorptionen bei 2980, 2910, 1750, 1450, 136.0, 1340, 1260, 1230, 1200, 1180, 1130, 1080, 1020, 990 und. 870 cm"*¹.

D. Eine Lösung von 0,5 g des Reaktionsprodukts aus Teil C in 25 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) wird 1 Stunde auf 40⁰C erwärmt und dann in 100 ml kalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat und Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung und eiskalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,37 g)· Dieses rohe Öl wird dann an 20 g Silikagel Chromatographiert, welches mir 20$ Äthylacetat und Hexan gepackt ist. Beim EIu= ieren mit 40$ Äthylacetat in Hexan erhält man 0,27 g PGD-1,9-lacton in Form eines hellgelben Öls, Silicagel-R_f = 0,37 in 50$ Äthylacetat in Hexan, IR-Absorptionen bei 3460, 3000, 2960, 2920, 2860, 1740, 1580, 1560, 1450, 1365, 1335, 1265, 1230, 1205, 1175, 1130, 1070, 1050, 1025, 970 und 945 cm"¹. Charak=

609882/1 162

teristische NMR-Absorpticnen werden bei 5,40, 4,0 und 0,9*5 beobachtete Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 406, 2522 und weitere Peaks bei 588, 378, 373 und 335.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGD-artigen Verbindungen anstelle des PGD₂, so erhält man die entsprechenden PGD-1,9-lactone.

Beispiel 10 8ß,12a' -PGD₂ -1,9-lacton, Vergl. Schema B

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 8ß, 12O^-PG-P₂₀^ anstelle von PGF₂^, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß,12C^-PGD-artigen Verbindungen anstelle des 8ß_} 12CX-PGD₂; so erhält man die entsprechenden 8ß, 120t.-PGD-1,9-lactone.

Beispiel 11 9ß-PGD_?-1,3-lacton (Formel CLXXXVIIl: Z.,, Y₁, M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema P.

A. Eine Lösung von 2,5 g Hß-PGFß-methylester und 0,83 g n-Butylboronsäure in 75 ml Äfcbhylenchlorid wird am Rückfluß gekocht. Da 8 ml Methylenchlorid bei der Destillation entfernt werden, werden zusätzlich 8 ml Methylenchlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 15 ml Dihydropyran und 0,2 g Pyridinhydro= Chlorid zugegeben. Das Gemisch wird dann 12 Stunden gerührt, dann wird das Methylenchlorid bei vermindertem Druck abgedunstet und ein gekühltes Gemisch aus 10 ml 30$ igem Wasser-

609882/ 116 2

peroxid und 50 ml In-Natriumbiearbonatlösung wird zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 45 Minuten gerührt, dann wird Äthylacetat zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Produkt wird an 200 g Silikagel chromatographiert, weichte s mit 50$ Äthylacetat und Skellysolve B gepackt ist, wobei man mit 50 bis 70$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Dabei erhält man 1,8 g des Methylesters der Formel CLXXXV in Poim eines farblosen Öls; Silicagel~R_f = 0,33 in 70$ Äthyl= acetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3500, 2980, 2900, 1740, 1460, 1440, 1320, 1200, 1130, 1110, 1090, 1080, 1020, 980 und 870 cm""¹.

B. 0,75 g des Methylesters von Teil A in 30 ml 3n-Natrium= hydroxidlösung und Methanol (1:1) werden 90 Minuten geführt. Dann wird das G-emisch in 50 ml eiskalte 2n-Natriumbisulfat~ lösung eingegossen, worauf zweimal mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,70 g der freien Säure CLXXXV erhält j Silicagel-R_f = 0,36 im Lösungsmittelsystem AiX.

C. 1,0 g des Reaktionsprodukts von Teil B, 0,90 g Triphenyl= phosphin und 0,75 g 2,2'-DipyridyldisulfId in 15 ml sauerstoffreiem Benzol werden bei Raumtemperatur über Nacht in Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird das Gemisch mit 200 ml säuerstoffreiem Toluol verdünnt und die Lösung wird 3° Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man ein gelbes Öl erhält. Dieses rohe gel-

609882/1 162

be Öl wird dann an 300 g Silikagel, das mit 15$ Äthylacetat und Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit 25$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 0,50 g des Lac= tons CLXXXVI in Form eines Öls erhalten, Silicagel-R_f =0,25 und 0,32 in 25$ Äthylacetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3550, 3000, 2920, 1750, 1460, 1420, 1350, 1310, 1260, 1235, 1200, 1140, 1115, 1080, 1020, 985 und 870 cm"¹.

D. Eine Lösung von 0,45 g des Reaktionsprodukts von Teil C in 25 ml Aceton wird auf -25°0 abgekühlt. Dann werden 0,50 ml Jones-Reagens zugegeben und nach 45 Minuten bei -25°bi'S-20°C noch 0,5 ml Isopropanol. Nach weiteren 20 Minuten wird das Gemisch in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,43 ,Z der Verbindung CLXXXVII in Form eines Öls erhält, Silicagel-R^, = 0,50 jn 25$ Äthylacetat

•Α.

in Hexan. Eine Lösung dieses Öls in 25 ml eines Geniisch aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3*6) wird 90 Minuten auf 40⁰C erwärmt, dann in 100 ml kalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit 375 ml 30$ igem Äthyl= acetat in Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Dieses rohe Öl wird an 40 g Silikagel, welches mit 15$ Äthyl= acetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 30$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 0,30 g gereinigtes Produkt, das 105 mg farbloser nadeiförmiger Kristalle ergibt, F. 54 - 55°C Silicagel-R_f = 0,25 in 30$ Äthylacetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3550, 3000, 2920, 1750, 1460, 1420, 1350, 1320, 1270, 1230, 1150, 1075, 1070, 970 und 975 CnT¹J NMR-AbSorptionen bei 5,50, 5,10 und 4,15δ . Das

609882/1 162

Massenspektrum zeigt den Scammpeak bei 334» 2173«

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 9ß-PGD-artigen Verbindungen anstelle des 9ß--PGDp, so erhält man die entsprechenden 9B-PGD^-Iactone,

Beispiel 12 8ß,9ß,12Oi-PGD₂-I,9-lacton (Formel GLXXIV: Z.J, Y-, KL, L. und R^ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema N

A. Eine lösung von 0,60 g 8ß, 12o< -PGF_2ß-1,9~lacton (siehe Beispiel 4) in 70 ml trockenem Aceton wird auf -20⁰C abgekühlt, dann werden 2,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von weiteren 2,8 ml Trimethylsilyldiäi-hylamin. Nach 1 1/2 Stunden wird das Gemisch auf -7O⁰O abgekühlt und mit 150 ml gekühltem (-70⁰O) Diäthyläther versetzt· Dieses Gemisch wird, dann in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit eiskalter gesättigter Natriumbicarbonat= lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den PGF_2ß-1,9-lacton-15-trimethylsilyläther CLXXII ei-hält.

B. Mit Collins-Reagens wird das Reaktionsprodukt von Teil A zur entsprechenden Verbindung CLXXIII oxidiert.

C. Nach däm Verfahren von Beispiel 9, Teil D, wird das Re= aktionsprodukt von Teil B zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß,9ß,12QL_PGD-artigen Verbindungen anateile des 8ß,9ß»12O£- PGD₂, soerhält man die entsprechenden 8ß,9ß|12OC-PGD-1,9-laotone.

609882/1162

262787*

Beispiel 13 PG3?_2o(-1,11-lacton (Formel CXLVIII: Z.,, Y₁, M₁, L₁ und H₇ wie in Beispiel 1 ,

_{w s}H J)E), Vergl. Schema K

A. Erstes Verfahren gemäß Schema K:

(1) Eine Lösung von 1 g PG-D₂ (0⁰C) in 25 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 3 g Triphenylsilylchlorid behandelt und das resultierende Gemisch wird dann 6 Stunden bei 25⁰C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird erneut auf O⁰C gekühlt und mit 100 ml Te= trahydrofuran von O⁰G und 40 ml Wasser von etwa'4O⁰C verdünnt. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei O⁰C gerührt-.

Das resultierende Gemisch wird in gesättigte Natriumchlorid= lösung eingegossen, τη.it 325 ml 1 η-Natriumbisulfatlösüng angesäuert und mit Äthylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt« Das so erhaltene Rohprodukt wird an 300 g Silikagel, welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit 10 bis 20% Äthylacetat in Hexan eluicrt. Dabei werden 2,15 g des PGD₂-9,15-bis-(triphenylsilyläthers) CXLII erhalten; IR-Absorptionen bei 3300, 3100, 2700, 1750, 1720, 1600, 1490, 1430, 1370, 1240, 1115, IO4O, 1000, 970, 740, 710 und 700 cm""¹; NMR-Absorptionen bei 10,75, 7,9-7,2, 5,75-5,05 und 4,75-4,155 .

(2) Zu einer Lösung von 4,10 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (1) in 250 ml Methanol von O⁰C werden unter Rühren 3,0 g Nafriumborhydrid in 100 mg-Portionen im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Nach weiterem 15-minütigem Rühren bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis, Wasser, verdünnter Natriumbisulfatlösüng und 50^c/o Äthylacetat in Hexan gegossen. Nach Phasentrennung

609882/1 162

wird, die wässrige Schicht zweimal mit Äthylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an 450 g mit Säure gewaschenem Silikagel chro= matographiert» Die Säule ist mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit 20$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 2,90 g des VGF₂Pl ~9> ¹5-bis-(triphenylsilyläthe3s) CXLIV.

(3) Eine lösung von 2,90 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (2), 1,10 g 2,2'~Dipyridylsulfid und 1,31gTriphenylphosphin in 40 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol wird bei 25 C in Stickstoffatmosphäre 10 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit 800 ml Xylol verdünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Xylol bei vermindertem Druck entfernt und man erhält einen dunkelroten Rückstand, der an 450 g neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule ist mit Benzol gepackt und wird mit Benzol eluiert. Dabei erhält man 2,20 g des PGF₂^,-1,11 -lacton-9,15-bis(tri= phenylsilylätliers) CXLV; IR-Absorptionen bei 3100, 3050, 1730, 1590, 1480, 1440, 1420, 1325, 1260, 1220, 1180, 1140, 1110, 1000, 970, 905, 900, 875, 740, 710 und 700 cm**¹.

(4) Ein Gemisch aus 2,20 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3), 100 ml Tetrahydrofuran, 80 mlWasser und 20 ml 85$ iger Phosphorsäure wird 2 Stundenlauf 45 C erwärmt· Nach dem Einengen des reaktionsgemische bei vermindertem Druck wird Wasser zugegeben und das Produkt wird durch Extraktion mit einem 3J1/-Gemisch Äthylacetat und Hexan isoliert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsul=

609882/1 162

fat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 125 g neutralem Silikagel chromatographiert, das mit 25$ Äthylace= tat in Hexan gepackt ist, wobei man mit 40 bis 70$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 615 mg der Titelverbindung erhalten, IR-Absorptionen bei 3400, 3000, 2920, 2850, 1730, 1710, 1450, 1355, 1335, 1270, 1225, 1185, 1145, 1100, 1085, 1005, 965 und 705 cm s. Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 480,3073 und weitere Peaks bei 465, 409, 390, 375, 319 und 199.

B. Zweites Verfahren gemäß Schema K:

(1) Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil A, wird in den PGFp . -15-(tetrahydropyranyläther) überführt.

(2) 2 g PGF₂₀, ~15-(tetrahydropyranyläther) in 75 ml Aceton werden auf -45⁰C abgekühlt und dann mit 1,2 ml Jones-Reagens behandelt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei -35 bis -45⁰O gerührt und dann mit 0,5 ml Isopropanol behandelt. Dann wird noch weitere 15 Minuten gerührt. Das resultierende Gemisch wird in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Diäthyl= äther eingegossen, letzteres wird mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der auf diese Weise erhaltene rohe PGD₂-I5-(tetrahydropyranyläther) (1,8) wird an 360 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 45$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 80C mg der reineu Verbindung erhalten.

(3) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A, (1) wird das Reaktionsprodukt gemäß vorstehendem Teil (2) am C-9 äi= lyliert, wobei man den PGD₂-I5-(tetrahydropyranyläther)- 9-(triphenylsilyläther) erhält.

609882/1 182

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird das Reaktionsprodukt gemäß vorstehendem Teil (3) reduziert und chromatographiert, wobei man die Verbindung der Formel CXLIV erhält.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (3) wird das Reaktionsprodukt von vorstehendem Teil (4) lactonisiert, wobei man den ΐ&^ρα *"1,11-lacton-15-(tetrahydropyranyläther)-9-

(triphenylsilyläther) erhält·

(6) Das Reaktionsprodukt von Teil (5) wird in 25 ml Tetrahy= drofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetra-n-butylammonium= fluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 65⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, mi+ gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt vird mit 2m-wässriger Kaliumbisulfatlösung und gesättiger Natrium= ehloridlöfuing gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengeii bei vermindertem Druck erhält man den PGF^ — 1,11-lacton-15(tetrahydropyranyläther).

(7) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (4) wird das Reaktionsprodukt von vorstehenden Teil (6) durch Hydrolyse in die Titelverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen artigen Verbindungen anstelle des PGF₂^ , so erhält man die entsprechenden PGF₀^ -1,11-lactone.

Beispiel 14 8ß,12O(-PGF₂^-1,11-lacton (Formel CXXXVI: Z₁, Y , M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),

W₁ -

H OH). Vergl. Schemata >I und K

.609882/1 162

A« Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13» Teil A unter Verwendung von 8ß,12o( -PGD₂ anstelle von PGD₂, so.erhält man die Titelverbindung.

B. Verfahren nach Schema «I:

(1) Nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil A wird 8ß,12qf ~ PGF_2oC in den 8ß,12tf ~PGF_2oi -15-(tetrahydropyranyläther) CXXXII überführt.

(2) Nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) am G-9 selektiv silyliert.

(3) Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird das Reaktionsprodukt von Teil (2) 1,11-lactonisiert, wobei man die Verbindung der Formel CXXXIV erhält.

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Tell B (6) wird das Reaktionsprodukt aus obigem Teil (3) am C-9 selektiv hydroly= siert, wobei man den 8ß, 12C< -PGF₂^ -1,11-laeton~15-(t«?trahy= dropyranyläther) CXXXV erhält.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird bei Einsatz des Keaktionsprodukts gemäß obigem Teil (4) die Titel-Verbindung erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12Oi-PGF^- -artigen Verbindungen anstelle des öß, 12 <^~PGF₂ . , so erhält man die entsprechenden 8ß,12öl -PGF₀^-1,11-lactone.

Beispiel 15 PGE₂-I,11-lacton (Formel CXXII: Z₁, Y₁ M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schemata H oder K.

609882/1 162

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 9» ^eil C, wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 13» Seil B (6) zum PGE-1,11-lacton CXXI oxidiert.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch unter Verwendung der verschiedenen PGF₂ , -artigen 1,11-Lacton -15-(tetrahydropyranyläther), die den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 13 beschriebenen J?GF_2o, -artigen 1,11-lactonen entsprechen, so erhält man die entsprechenden PGE₂""''»11-lactone.

Beispiel 16 8ß,12of-PGE₂-I,11-lacton (Formel CXXXVI: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1,

H OB). Vergl. Schemata «I und K

A, Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil C wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel Η, Teil B (4) in den 8ß,12«V-,.-1,11-lacton-15-(tetrahydropyranyläther) überführt.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird das . Reaktionsprodukt gemäß Teil A in die Titelverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung der verschiedenen PGF^ -artigen Ί,11-Lacton*~15-(te» trahjidropyranyläther) CXXXV anstelle des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 14, Teil B, (4), so erhält man die entsprechenden 8ß,1201-PGE-1,11-Iactone.

Beispiel 17 PGF_2ß~1,11-lacton (Formel CXXIII: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl· Schemata H und K

609882/1 162

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, Teil B (4), .jedoch unter Verwendung des Reaktionsprodukts von Beispiel 15» 30 erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 15 be~ schriebenen PGE~artigen 1,11-lactone anstelle des PG-Ep-1,11-lactons, so erhält man die entsprechenden PGF_ß~1,11-lactone.

Beispiel 18 8ß, 12o{ ~PGF_2ß (Formel CXXXVI: Z₁₁ Y₁, M₁, L₁ und R~ wie in Beispiel 1, W₁ =

H OH). Vergl. Schemata <I und K.

Wiederholt man das Verfahren von Beippiel 13, Teil B (4), jedoch unter Verwendung des Reaktionsprodukte von Beispiel 16, so erhält man die TLtelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 16 bescariebenen 8ß, 12Oi-PGE-artigen 1, 11-Lactone anstelle des 8ß,i2«*- PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12(V ~PGF_ß~1,11-lactone.

Beispiel 19 15~Methyl~PGF₂₀₍ -1,11-lacton ' (Formel CXCVI: Z₁, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, R^ von M₁₁ = Methyl). Vergl. Schema R.

A. 15-Methyl-PGF₂₀, wird mit 1 Äquivalent p~Phenylbenzoylchlo= rid umgesetzt. Die Reaktion wird durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt, und nach beendeter Acylierung am C—11 wird die Umsetzung beendet und die Verbindung CXCII isoliert.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) verwendet

609882/1162

man t~Butyldimethylsilylchlorid zur Umwandlung de3 Reaktions-Produkts gemäß Teil A in das 9,15-Ms-(t-butyldimethylsilyl)~ derivat GXCIII.

C. Das Reaktionsprodukt von Teil B wird mit Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol deacyliert. Dabei erhält man die reine Verbindung der Formel CXCIV.

D. Nach der Vorschrift von Beispiel 1A wird das Reaktionspro= dukt gemäß Teil C 1,11-lactonisiert, wobei man die Verbindung

CXCV erhält.

E. Die Verbindung CX(JV wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 13» Teil A (4) hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19> jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel .1 umschriebenen 15-Methyl-PGFp^-artigen Verbindungen anstelle von 15-M et hy 1-PGFp₀, so erhält man die entsprechenden 15-Methy1-PGA-1,11-lactone.

Beispiel 20 PGF_2C<, ~1,15~lacton (8(Y ,12ß~Isomer der Formel LXIV: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema D.

A. Eine lösung von 5»5 g P^pc*' ^und 1 »79 g n-Butylboronsäure in 150 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wird etwa die Hä.ifte des Methylenchlorids bei Normal-druck abdestilliert und weiteres MethylenChlorid wird zugegeben, um das Volumen von 150 ml zu ergänzen. Diese Destillation und Ersatz des Methylenchlorids werden dreimal wiederholt, dann wird sämtliches Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dabei erhält man das Rohprodukt der Formel LXII.

609882/1162

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 180 ml wasserfreiem, säuerstoffreiem Xylol gelöst und mit 5,128 g 2,2'-Dipyridyldisulfid behandelt, dann werden 6,27 g Triphenyl= phosphin zugegeben. Nach 18 Stunden bei 25⁰O in Stickstoffatmosphäre wird die Lösung mit 300 ml sauerstoffreiem Xylol verdünnt und anschließend im Verlauf von 10 Stunden unter kräftigem Rühren in 3,2 1 unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß kochendes Xylol eingetropft« Nach beendeter Zugabe werden 100 ml Xylol abdestilliert und die Lösung wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man die Verbindung ίΧΙΙΙ erhält.

C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird in 500 ml Tetra= hydrofuran aufgenommen und mit 10 ml 30$ igem Wasserstoffperoxid und 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Dieses G-emisch wird dann 30 Minuten bei 35⁰C kräftig gerührt und danach bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1n-wässriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösuüg gewaschen. Nacli dem Trocknen über Natriumsulfat erhält man beim Entfernen ^os Lösungsmittels ein viskoses gelbes Öl, das an 500 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule wxrd mit 25fo Äthylacetat in Hexan gepackt und mit 50$ Äthyiaeetat in Hexan eüuiert. Die Titelverbindung wird dann aus 40 ml Diäthyläther und Hexan (1:1) kristallisiert, dabei werden 1,559 g Ausbeute erhalten, F. 110-111⁰Cj jIR-Absorptionen bei 3500, 3370, 3290, 3010, 1700, 1320, 1310, 1290, 1260, 970 und 730 cm*"¹; NMR-Absorptionen bei 6,00-5,75, 5,75-4,95, 4,30-3,85 und 2,658 . Stamm-Peak im Massenspektrum bei

609882/1 162

480,3102 und weitere Peaks bei 465, 436, 409, 390, 380, 364, 238 und 217.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PG-Fq artigen Verbindungen anstelle des PGF₂₀, so erhält man die entsprechenden PGF₀J -1,15-lactone.

Beispiel 21 8ß, 12Of-PGF₂₀J -1,15-lacton, vergl. Schema D

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 8ß, 12Of -PGF₂₀₄ anstelle von PGF₂₍y , so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12oi -PGF₀^ -artigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12CV -PGF_2oC, so erhält man die entsprechenden 8ß,12Of-PGF(^ -1,15-lactone.

Beispiel 22 PGB₂ -1,15-lacton (Formell: Z^, R-, Y., Rc, L₁ und R™ wie in Beispiel 1), vergl. Schema C

A. Eine lösung von 1,7 g PGF₂₀^-1,15-lacton XLVIII in 45 ml

wasserfreiem Aceton wird unter Stickstoff auf -45 bis -4O⁰C abgekühlt. Diese Lösung wird dann mit 4,5 ml Trimethylsilyl= diäthylamin behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei -45 bis -40⁰C 2 Stunden gerührt, darin auf -78⁰C abgekühlt, mit 150 ml vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und in ein Gemisch aus Eis und gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Nach der Extraktion mit Hexan werden die vereinigten organischen Phasen mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

609 3 82/1162

Dabei erhält man 1,47 g der 11-Trimethylsilylverbindung XLIX..

B. Collins-Reagens wird zubereitet, indem man 2,45 g kenes Chromtrioxid zu einer kalten (O⁰C) Lösung aus 3,99 ml wasserfreiem Pyridin und 120 ml Methylenchlorid unter Rühren zugibt. Die resultierende, dunkel gefärbte Lösung wird dann 1 Stunde bei 25⁰C gerührt und anschließend auf O⁰C abgekühlt. Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 6 ml Me= thylenchlorid wird auf/einmal zu dem kräftig gerührten Collins-Reagens zugegeben. Das Eisbad wird sodannfentfernt und das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf eine Säule gegossen, welche 150 g neutrales Silikagel enthält. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert, dabei werden 1,357 g PGErj-1,15-lacton-11-trimethylsilyläther erhalten.

Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird dann in 150 ml Metha= nol gelöst, mit 60 ml wässriger 2,5$ iger Zitronensäure Lösung verdünnt und 30 Minuten bei 25⁰C gerührt. Nach dem Abdunsten von etwa der Hälfte des Methanols bei vermindertem Druck wird die restliche Lösung luit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat ext;rahiert. Die vereinigten organischen Extiakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= · sulfat getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wird aus Diäthyläther und Hexan kristallisiert, dabei erhält man 6,08 g der Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 2^Ü beschriebenen PGi¹C* -artigen 1,15-lactone anstelle des PGF_2cf-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden PGE-1,15-lactone.

609882/1162

In einem Alternativverfahren werden die Titelverbindung von
Beispiel 22 oder die verschiedenen Verbindungen gemäß vorstehendem Absatz direkt durch Lactonisierung von PGEp oder einer PGE-artigen Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A gebildet.

Beispiel 23 8ß,I2o/ -PGB₂-I,15-lacton (Formel LXIX: Z₁
Y-, R₁-, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
vergl. Schemata I) oder E.

A. Verfahren gemäß Schema D:

(1) Nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A wird 8ß,12Qf — PGF₂₀^-1,15-lacton (siehe Beispiel 20) selektiv am C-9 sily= · liert.

(2) Nach der Vorschrift von Beispiel 9> Teil A wird das Reaktionsprcdukt gemäß Teil (1) in den entsprechenden 11-3'etra=
hydropjranyläther der JTcrmel LXVI überführt.

(3) Nach dem Verfahren von Beispiel 13, Teil B (6) wird das
Reaktionsprodukt gemäß Teil (2) selektiv am C-9 (Silyläther)
hydrolysiert, wobei man den PGF_2cy~1,15-lacton~11-(tetrahydro pyranyläther) EXV'II erhält.

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil C wird das .Reaktionsprodukt gemäß Teil (3) in das entsprechende PG?J₂-1,11-lacton LXVIII überführt.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil D wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (4) zur Titelverbindung hydrolysiert.

B. Gegebenenfalls kann die Titelverbindung durch Lactonisierung von 8ß, 12Of-PGEp nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A hergestellt werden.

609882/1 162

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 23» jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 21 beschriebenen 8ß, 12Oi ~PGity -artigen 1,15-Lactone oder der von Formel I umschriebenen 8ß,12oi-PGE-artigen Verbindungen anstelle von 8ß,12o(-PGF₂^-1,15-lacton oder 8ß, 12Cf-PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß, 12Qf-PGE-1,15-lactone.

Beispiel 24 PGF_2ß-1,15-lacton (Formel LXXXV: Z₁", Bg, Y₁, R₅, L.. und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schemata D oder E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13» Teil A (2) wird das Reaktionsprodukt von Beispiel 22 reduziert und chrcmatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24» jedoch unter Verwendung der verschiedenen im Anschluß an Beispiel 22 beschriebenen PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des PGEp-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden PGF_ß~1,15-lactone.

Beispiel 25 8ß,12<V -PGF₃₃-I,15-laeton (Formel LXXXVI?

Z₁, Rq, Y-, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 8ß,12c/-PGEp-1»15-laeton reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 25, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 23 beschriebenen 8ß,12CY-PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 8ß,12oi -PGE₂-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 8ß,12o{ ~PGF_ß-1,15~lactone.

609 882/1162

262767S

Beispiel 26 11-Deoxy-PGE - 1,15-lacton (Formel CVi

Z₁, Y₁, M.., Ii₁ und R„ wie in Beispiel 1), vergl. Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird 11-DeοXylactonisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-PGE -artigen Verbindungen anstelle von 11-DeοXy-PGE₂, so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-PGE-1,15~laetone.

Beispiel 27 11-Deoxy-Sß,12^-₂ vergl. »Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird 11-Deoxy-8ß, lactonisiert, wobei man die Titelvorbindung erhält

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-«Sß,12a -PGE-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß,12CV-PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß.12<*-11-Deoxy-PGE-1,15-lactone.

Beispiel 28 "!I-Deoxy-PGF^ - oder 11-Deoxy-PG?_2ß (Formel

LXXXV: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R™ wie in Beispiel 1, R₈ = Wasserstoff)
vergl. Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 11-Deoxy-PGEp-1,15-lacton reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26

609882/ 1162

beschilebenen 11-Deoxy-PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 11-Deoxy~PGE₂~1,15-lactons,so erhält mar. die entsprechenden 11-Deoxy-PGE-i, 15-lactone.

Beispiel 29 11-Deoxy-8ß, 12«^ -PGF₂^ "* ^{oder 1}1-Deoxy-Sß,

PGP₂₀ (Formel LXXXVI: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, Rg = Wasserstoff), vergl. Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 11-Deoxy-8ß,12OJ-PGE₂ reduziert und chromatographiert, wobei man die i'itelverbindungen erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 29, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 27 beschriebenen 8ß,12°i -PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 8ß« I20C -PGE₂~1»15~laetons, so erhält man die entsprechenden PGE-1,15-lactone.

Beispiel 30 PGAg-1,15-lacton. (Formel XCII: Zy T₁, R₅, L₁ und Ry wie in Beispiel 1), vergl. Schema F oder G.

A. Verfahren gemäß Schema F:

(1) PGE₂-I,15-lacton wird in Pvridin gelöst, mit 1 Äquivalent Acetanhydrid versetzt und 3 Stunden bei 25⁰C stehengelassen. Dabei entsteht das PGE₂-I, ^-lacton-H-acetat. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten werden 20 ml Methanol zugetropft. Dann läßt man das Eisbad schmelzen und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach weiteren 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Diäthyläther, Wasser und 70 ml 2n~ wässriger Kaliumbisulfatlösung gegossen. Dieses Gemisch wird sorgfältig mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte

609882/1162

werden mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumcliloridlösung gewaschen. Dann wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

(2) Das Rohprodukt gemäß Teil (1) wird dann an 100 g neutralem Silikagel chromatographiert. Die Säule wird mit 15$ Äthylacetat in Hexan gepackt und eluiert, wobei man 46 mg der Titelverbindung erhält. Dieses Material kristallisiert beim Stehen, die Umkristallisierung erfolgt aus Diäthyläther und Hexan, F. 60 - 61,5°C; NMR-Absorptionen bei 7,50-7,33 und 6,27 bis 6,06$ . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak . bei 316,2074 und weitere Peaks bei 298, 288, 259, 229 und 198. IR-Abs .orptionen bei 3010, 1715, 1705, 1580, 1355, 1345, 1325, 1245, 1170, 1145, 1140, 1035 und 970 cm*""¹.

B. Die Titelverbindung kann auch aus PGA₂ durch direkte Iacionisierung nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A hergestellt werden.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 30, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26 beschriebenen PG3~artigen 1,5-Iactone oder der von Formel . .1 umschriebenen PGA-artigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden PGA-1,15-lactone.

Beispiel 31 8ß,12oi-PGA₂-I,15-Iacton (Formel XCIV: Z₁, Υ.., Re, Iu und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema F oder G.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 30, Teil A oder B, so werden 8ß,12tf-PGE₂-I,15-lacton bezw. 8ß,12OT-PGA₂ in die Titelverbindung überführt.

609882/1 162

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 31, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 27 beschriebenen 8ß,12C( -PGS-artigen 1,15-Lactone oder der von Formel I umschriebenen PGA-artigen Verbindungen anstelle von 8ß, 12Of -PGE₂-1,15-lacton oder 8ß, 12CY-PGA₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12<* -PGA-1,15-lactone.

Beispiel 32 PGB₃-I,15-lacton (Formel CVIi Z₁, Y₁, R₁-J L^ und R- wie in Beispiel 1), vergl. Schema G.

0,334 g PGB₂, 5 ml trockenes, sauerstoffreies Xylol, 0,393 g Triphenylphosphin und 0,33 g 2,2'-Dipyridyldisulfid werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt* Dann wird das resultierende Gemisch mit 250 ml trockenem sauerstoff reiem Xylol verdünnt und die Lösung wird 16 Stunden am Rückfluß erhitat. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck und einer Eadtemperatur von 40⁰C eingeengt, um das Xylol zu entfernen. Der Rückstand wird an einer trocken gepackten Säule aus 100 g Silikagel und 20 ml Diäthyläther chromatographiert. Die Säule wird >nit 60$ Diäthyläther in Hexan elüieit, dabei erhält man 200 mg PGB₂-I,15-laoton, SiIi= oagel-R- = 0,37 in Diäthyläther und Hexan (1:1). Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 316,2021 und weitere Peaks bei 298, 288, 269 und 217; charakteristische KMR-Absorptionen bei 5,97-^,80, 5,07-5,70 und 2,83-3,125 j UV-Absorption bei 277 mV- (ζ = 16800).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 32, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGB-artigen Verbindungen anstelle von PGB₂, so erhält man die entsprechenden PGB-1,15-lactone.

Beispiel 33 PGD₂-I,15-lacton, vergl. Schema C.

609882/1162

A. Mit PGFp₀^-1,15~lacton als Ausgangsmaterial arbeitendes Verfahren:

(1) Zu einer Lösung von 1,0 g PGity «1,15-lacton und 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid von O⁰C wird bei O⁰C unter Rühren eine lösung von 474 mg t-Butyldimethylsilylchlorid und 428 mg in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei O⁰C unter Stickstoff 1 Stunde gerührt, dann in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, kalter wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an 140 g neutralem Silikagel chromatogra= phiert, wobei die Säule mit 5$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist und man mit 20$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 1,10 g PGP_2a-1,15-lacton-11-(t-butyldimethylsilyläther) erhalten; IR-Absorptionen bei 3500, 1730, 1460, Ί240, 1125» 1110, 1040, 1005, 975, 880, 854, 040 und 780 cm¹ Sorptionen bei 5,90-4,95, 4,25-3,75, 3,70 und 0

(2) Eine lösung von 1,05 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil (1); 5 ml frisch destilliertem Dihydropyran und 50 mg Pyridin= hydrochlorid in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 25°C gerührt. Dannwird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Natriumbicarbonat und Wasser gegossen und sorgfältig mit Hexan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchl·- ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,4g Produkt erhält, das an 140 g neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule ist mit 5$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit $ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden" 1,16 g PGP_2o(.-

609882/1 162 ■Vf.

nen PG-IiV . -1,1 5-lacton-9-( tetrahydropyranylether), IR-Absorptionen bei 3500, 1730, 1440, 1340, 12A0, 1200, 1160, 1140, 1120, 1080, 1040, 1020, 990, 970, 920, 870, 815 und 735 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 6,0-5,0, 5,75-5,0, 4,35-3,30, und 2,35& .

(4) Eine Lösung von 920 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3) in 30 ml Aceton wird auf -20 bis -3O⁰C abgekühlt. Zu diesem abgekühlten Gemisch werden da:nn 0,8 ml des Jones-Reagens zugetropft. Nach 75 Minuten bei -20 bis --30⁰C werden 0,5 ml Isopropylalkohol zugegeben, um überschüssiges Oxidationsmittel zu zerstören. Nach weiterem 10-minütigem Rühren bei -25 C wird das Gemisch mit 400 ml Wasser verdünnt und sorgfältig mit einem 4:1-Gemisch aus Hexan und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, eis-

1,15-lacton~9~( tetrahydropyranyl ättier) -11-(t-butyldimethyl= silyläther) erhalten; IR-Absorptionen bei 1740, 1460, 1350, 1240, 1140, 1120,'1040, 1020, 990, 975, 860, 840 und 780 cm*"¹; NMR-Absorptionen bei 5,95-5,0, 4,75-4,50, 4,30-3,25 und 0,88$

(3) Zu einer Lösung von 1,17 g des Keatkionsprodukts gemäß Teil (2) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 25⁰C in Stickstoffatmosphäre 22 ml einer 0,3m-Lösung von Tetra~n- I butyl-ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reak- : tionsgemisch wird dann 30 Minuten bei 25⁰C gerührt und an- f schließend in ein Gemisch aus Eis, Wasser, Natriumbicarbonat j und Hexan gegossen. Das resultierende Gemisch wird sorgfältig mit Hexan extrahiert und die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (1,1 g) wird ohne weitere Reinigung verwendet. 75 mg dieses Rohprodukts .jedoch werden an 15 g neutralem Silikagel,welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, Chromatographiert und mit ?ό Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 16 mg rei

509882/1162

114SfECTpD

man 243 mg der/Titelverbindung vom i\ 93 - 94 G erhält: IR-Absorptionen bei 3470, 3020, 1735, 1725, 1245, 1225, 1160, 1145, IO45, 1025, 960 und 917 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,95-5,35, 5,4-4,95, 4,65-4,30 und 2,45£ . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 406,2574 und weitere Peaks bei 391, 383, 373, 335, 316, 290 und 279-

B. Verwendung von PGFp₀^ als Ausgangsmaterial:

(1) PGP_2Cl/ wird selektiv am G-11 und C-15 silyliert, wobei man die Verbindung XLII erhält, am C-9 veräthert unter Bildung der Verbindung XLV und selektiv am C-11 und C-15 de= silyliert, wobei die Verbindung XLVI gebildet wird« Hierzu wendet man die Verfahren gemäß Beispiel 33, Teil A^-(1), (2)

kalter wässriger Nafcriumbisulfatlüsung, Wasser, wässriger Na- j triumbicarbonatlösurig und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dieses Rohprodukt (900 mg) wird, dann an 140 g neutralem Silikagel, welches j mit 5i° Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert ! und. mit 20$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 750 mg PGDp-1,15~lacton-9-(tetrahydropyranyläther) erhalten, IR-Absorptionen bei 1745, 1460, 1440, 1370, 1340, 1240, 1200, ^: 1160, 1140, 1120, 1080, 1040, 1020, 995, 980, 920, 870, 815 und 735 cnT¹; NMR-Absorptionen bei 5,90-5,0 und 4,80-3,40fi . :

(5) Ein Gemisch aus 700 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil (4), 33 ml Tetrahydrofuran, 33 ml Wasser und 66 ml Essigsäure wird 3 Stunden auf 4O⁰C ervärmt. Dann wird unterhalb Raumtemperatur abgekühlt und in ein 1:1-Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gegossen, das sorgfältig mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit wässriger Natriumbicar= bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Diäfchvläther/Hexan-Gemischen kristallisiert, wobei

Tlb 3 G hält IR

609882/1 162

und (3) an.

(2) Das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A 1,15-lactonisiert, wobei man den PG-F₂₀₍·-1 > 15-lacton-9-(tetrahydropyranyläther) XLVII erhält.

(3) Das Reaktionsprodukt aus Teil (2) wird am C-11 zum Keton oxidiert und am C-9 hydrolysiert, wobei man der Vorschrift von Beispiel 33, Teil A (4) und (5) folgt und <äie Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 33_f Teil A oder B, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 20 beschriebenen PG-Fq/ -artigen -1,15-Lactop.e oder der von Formel I umschriebenen PG-F₀^ -artiger. Verbindungen anstelle von PG-Fp^-1,15-lacton oder PG-F₀^, so erhält man die entsprechenden PG-D-1,1 5-lactone.

Beispiel 34 8ß,12« -PGDg-1,15-lactou (Formel LXXIII: Z₁, Y₁, R₁-, 1* und R wie in Beispiel 1), vergl. Schema D.

8ß,12ai ~PGF_2o6 -1,15-iacton (siehe Beispiel 21) wird nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A selektiv am C-9 silyliert, wobei man die Verbindung LXV erhält.

B. Diese Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B am C-11 oxidiert, wobei man den PG-D-artigen 9-Silyläther LXXII erhält.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil C wird das Reaktionsprodukt aus Teil B hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

609882/1 162

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 34, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 21 beschriebenen 8ß, 12Oi -PGity -artigen 1,15-Lactone anstelle des 8ß,12a-PGP-.-1,15-lactons.so erhält man die entsprechenden

8ß,12a-PGP -1,15-lactone.

Beispiel 35 9ß-PGD₂~1t15-lacton (Formel CLVII: Z₁,

Υ.., Rc, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),

vergl. Schema L.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 12., Teil A wird PGE₂-1,15-lacton am C-11 silyliert, wobei man die Verbindung CLII erhält .

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 13, Teil B (4) wird das Reaktionsprodukt aus Teil A am C-9 reduziert und chromatographiert, wobei man eine 9ß-Hydroxy-Verbindung der Formel CLIII erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 33, Teil A, (2) bis (5) wird das Reaktionsprodukt aus Teil B am C-9 veräthert, wobei man

CEntfernung von Silyl)

die Verbindung CLIV erhält, dann am C-11 rs el ekln, ν hydrolysiert unter Bildung der Verbindung CLV, am C-11 oxidiert unter Bildung der Verbindung CLVI und am. C-9 hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35, jedoch mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 22 beschriebenen PGE-artigen 1,15-Lactonen anstelle von PGE₂-I,15-lacton, so erhält man die entsprechenden 9ß-PGD-1,15-lactone.

Beispiel 36 8ß,9ß,12A'-PGD₂-1,15-lacton, ,

vergl· Schema L.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35t- jedoch unter Verwendung von 8ß,12c< -PGEg-1,15-lacton (siehe Beispiel 23), anstelle des PGE₂-I,15-lactons, so erhält man die Titelver-

609882/1162

bindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 36, jedoch mit den Verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 25 beschriebenen 8ß,12Oi-PGE~artigen 1,15-Lactonen, anstelle des 8ß,12oC -PGE₂-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 8ß,9ß>12°i-PGD-1,15-lactone.

Beispiel 37 9-Deoxy-9,1O-didehydro-PGD₂~1,15-lacton {.Formel XGVI: ¹Z₁, Y , R_, I₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema F.

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 wird PGD₂~1,15-lacton dehydratisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 37» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel ;'3 erwähnten PGD-artigen 1,15-Lactone oder der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 9»IO-Didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Verbindungen, so werden die entsprechenden 9-Deoxy-9>10-di=* dehydro-PGD-1,15-lactone erhalten.

Beispiel 38 9-Deoxy~9,10-didehydro-3ß, 12o( -PGD₂

(Formel XCVIII: Z₁, Y₁, H₅, L₁ und R₇ v/ie in Beispiel 1), vergl. Schema F.

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 wird 8ß,12ctf -PGD₂-1,15-lacton dehydratisiert, wobei man die l'itelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 38, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 34· beschriebenen 8ß,12W -PGD-artigen Verbindungen oder der von For-

609882/1 162

mel .1 umschriebenen 9~Deoxy-9,10-didehydro~8ß,12¹V -PGD-ar~ tigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy-9,10~didehydro-8ß,12tf -PGE-I,15-lactorie.

Beispiel 39 9-DeOXy-PGD₂-IjIS-IaCtOn (Formel CLXXVIII: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema O.

A. Zu einer Lösung von 9~Deoxy-9_}iO-didehydro-PGDp~1,15-lacton in Methanol von -25⁰C wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und Methanol zugegeben. Dieses Gemisch wird bei -2O⁰G 20 Minuten gerührt, dann wird eine kleine Menge Essigsäure vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wird eingeengt und weiteres Wasser wird zugesetzt, dann wird der pH-Wert des Gemischs mit Zitronensäure auf 3 eingestellt. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrak'-e werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 9-Deoxy-PCF^ -1,15-lacton CLXXVII erhält.

B. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in Aceton von -2O⁰C wird unter Rühren im Verlauf von einer Mi-

tr*AjH£S

nute das Jones-Reagens 1 zugegeben. Das reaultierende Gemisch wird weitere 20 Minuten bei -2O⁰C gerührt, dann wird wenig Isopropanol zugegeben. Sodann wird noch etwa 10 Minuten bei -20 C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, der resultierende Rückstand, wird an Silikagel Chromatographiert, wobei man dieiTitelverbindung erhält.

von/

Wiederholt man das Verfahren Beispiel 39, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel CLXXVI umschriebenen 9-.Deoxy~9,10-didehydro-PGD-artigen 1,15-Lactone, anstelle

609882/1 162

des 9-Deoxy-9,10~didehydro~PGD₂-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy-PGD-1,15-lactone.

Beispiel 40 9-Deoxy-8ß,12« -PGD₃-I,15-lacton (Formel CVl/ Z₁, Y.J, R,-, L₁, R„ wie in Beispiel 1),
vergl. Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 39 wird 9-Deoxy-9,10-di= dehydro-8ß,12o(-PGD^-1,15-lacton in die Titelverbindung umgewandelt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 40, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 39 be schriebenen 9~Deoxy-9,10-didehydro~8ß,12<< ~PGD~artigen 1,15 Lactone, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy-8ß, -I,15-lactone.

Beispiel 41 cis-4,S-Didahyddro-PGF₁ -1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁ = CiS-CH^-CH=CK-(CH₀)_o-, Sg, Y₁, M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 1), vergl. Schema A.

130 mg cis-4,5-DidehydTo-PGF₁ werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A lactonisiert, wobei man 40 mg der Titelverbindung vom F. 83 - 85⁰C erhält; NMR-Absorptionen bei
7,80-7,42, 5,68-5,08, 4,23-3,52 und 3,33-O,65S.

Beispiel 42 15-epi-15-Methyl-13,14-dihydro~PGF_2c<-

1,9-lactcn oder i5~epi--15~Methyl-13,1 4-dihydro-PGF_1a -1,9-lacton.

1,17 g 15-Methyl-PGF_9Ö,-1,9-lacton (siehe Beispiel 43), 234 ml Äthylacetat und 0,7 g 5$ iger Palladium/Kohle-Katalysator werden vereinigt und bei O⁰C in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach etwa 2 Stunden ist die Wasserstoffaufnähme beendet und das Filtrat wird eingeengt und mit Benzol azeotropiert, wobei

6 0 9 8 8 2/1162

man 1,189 g eines Öls erhält. Dieses wird an Silikagel chro= matographiert unter Eluieren mit 75°° Äthylacetat in Hexan. Dabei werden 0,2 g 15-epi-15-Methyl-13, H-didehydro-PGi¹^ 1,9-lacton und 0,58 g 15-epi~15-Methyl-13, H-dihydro-PGi¹^ 1,9-lacton erhalten. Für das 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF^q,-1,9-lacton zeigt das Kassenspektrum einen Stamm-Peak bei 483,3303 und einen weiteren Peak bei 488; NMR-Absorp= tionen bei 5,5-5,03, 4,25-3,60 und 3,üO-O,6oS .

Beispiel 43 15~epi~15-Methyl~PGF_2O(.-1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁, Rg, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, M₁ ~

CH₅ OH). Vergl. Schema A.

1,01 g 15~epi~15-Methyl-PGF_2O( , 5 ml Benzol, 1,04 g Triphe= nylphosphin und 0,87 g 2,2'~Dipyridylsulfid werden nach der Vorschrift von Beispiel 1, Tei3 A umgesetzt. Das Produkt wird aus dem Reaktxonsgemisch durch Hochdruck-Flüssigkeitschromato= graphie isoliert, wobei man mit 100$ Äthylacetat eluiert. Dabei werden 1,08 g Produkt erhalten, das erneut an 125 g Si= likagel chromatographiert wird unter Eluieren mit DiäthyI= äther. Das Chromatographieren wird fortgesetzt, bis man 380 mg reines Produkt erhält, Silicagel-R_f = 0,3 in 75$ Äthylacetat in Skellysolve B. Das Massens.pektrum zeigt einen Grundpeak bei 494,3234 und weitere Peaks bei 479, 423, 404, 389, 333, 186 und 143; IR-Absorptionen bei 3420, 2960·, 2940, 2860, 1740, 1715, 1450, 1370, 1350, 1270, 1225, II8O, 1145, 1125, 1085, 1045, 1030 und 970 cm""¹.

Beispiel 44 15-epi~15-Methyl~PGF_2ß~1,9-lacton

und

(Formel	XXII: Z	1·	Rq,	M	1'	L1
wie in	Beispiel	43)	f
vergl.	Schema A.

609882/1 162

0,62 g 15~epi-15~Methyl~PGF_?J3, 0,67 g Triphenylphosphin und 0,65 g 2,2'-Dipyridylsulfid werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A. lactonisiert« Die resultierende gelbgefärbte lösung wird dann bei 45⁰G eingeengt, wobei man 2,3 g einen gelblich-braunen öls erhält. Dieses Öl wird in Äthyl= acetat gelöst, mit 2m~Natriumbisulfatlösung, gesättigter ITatriumbicarbonatlösung und gesättigter Fatriumchloridlcsung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man 1,8 g eines hellbraunen Öls erhält. Dieses Öl wird erneut an 200 g Silikagel, das mit 50$ Äthylacetat in okellysolve B gepackt ist, unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert. Dann chromatographiert man mit Silikagel, welches in 25$ Äthyl= acetat in Hex& gepackt ist. unter Sluieren mit 50$ Athylace = tat in Hcxcin- wobei 130 mg der Titelverbindung erhalten werden; Silicagel-R^ = 0,42 in 75$ Äthylacetat in Skellysolve B. Das Ivlassenspektruin zeigt den G-rundpeak bei 494,3249 (Triiue= t hyls ilylde rivat).

Beispiel 45 15-Methyl-PG?_2o^ -1, 9-lacton.

(Formel XXII: Z₁, Rg, Y₁, L₁ und wie in Beispiel 43, M₁ =

Cl₅ OH). Yergl. Schema A.

Eine Lösung von 185 mg 15-Methyl-PGFp in 2,5 ml.wasserfreiem, säuerstoffreiem Xylol, die 165 mg 2,2'-Dipyridylsulfiα und 196 mg Triphenylphosphin enthält, wird unter Stickstoff bei 25°C 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 150 ml Xylol verdünnt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Dünnschicht enchromatograrim (80$ Äthylacetat/Hexan) zeigt im wesentlichen ein einziges, weniger polares Produkt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man einen Rückstand erhält, der mit Eis, Wasser, Natriumbicarbonat und Äthyl=

609382/1162

acetat verdünnt wird, worauf nan mit Äthylacetat sorgfältig extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter NatriumchloridlÖGung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus (15J3)-15-Methyl-PGU¹P₀J -1,9-lacton erhält. Dieser Rückstand wird durch Chromatograph!ereη an 50 g neutrale^ Kieselg_el , ^₃J mit 10$ Aceton/Methylenchlorid gepackt ist, und Eluieren (5 ml-Fraktionen) mit 200 ml 10$ Aceton/Methylenchlorid, 1500 ml 20$ Aceton/Methylenchlorid und 1000 ml 35$ Aceton/ Methylenchlorid gereinigt.

Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalten (Fraktionen 135 bis 229) werden vereinigt, wobei man das reine 15-Methyl-PGFp^· -1,9-lacton erhält.

Das Produkt zeigt IR-Absorptionen bei 3400, 3000, 2960, 2920, 2860, 1740, 1715, Ί45υ, 1370, 1350, 1265, 1225, 1205, 1180,-1145, 1125, 1085, 1030, 970, 935, 905 und 715 cm"¹ und Peaks im Massenspektrum bei m/e 350 (M+), 33Λ-18), 314. 303, 238, 261, 243.

Beispiel 46 15-Methyl-17~phenyl~18, ig^O-tri&or-PGi¹^ -1,9-D-acton (Formel XXII: Z₁, Rg, Y₁, M₁ und L-wie in Beispiel 45, R₇ =

CH₂-V > ). Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 474 mg 15-Methyi-17~phenyl-18,19,2ü~trinor-PGEp in 10 ml Benzol wird mit 464 mg Triphenylphosphin und 390 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wird unter Stickstoff 2 Stunden bei 25⁰O gerührt und dann mit 250ml V/asserf reiem, sauerstoff reiem Benzol ver-

609832/ 1 162

dünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, der an 60 g neutrale¹¹* Kieselgel ,, welches mit 10$ Aceton/Methylen= chlorid gepackt ist, chromatographiert wird unter Eluieren mit 300 ml 10$ Aceton/Methylenchlorid und dann mit 1000 ml 20$ Aceton/Methylenchlorid (Größe der Fraktionen etwa 7 ml).

Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm. homogenes Produkt enthaltenden Fraktionen (Fraktionen 80 bis 95) werden vereinigt, wobei man reines 15~Methyl-17-phenyl~18,19,20-trinor PGF₂^ 1,9-lacton erhält; IR-Peaks bei 3400, 3060, 2960, 2940, 2860, 1735, 1710, 1605, 1495, 1450, 1365, 1345, 1265, 1225, 1180, 1145, 1115, 1085, 1030, 975, 750, 720 und 700 cm"*¹; NMR-Peaks bei 7,27 (Phenyl; Singulett; 5H), 5,8-5,1 (Vinyl und C-9H; MuI= tiplett; 5H), 4,30-3,75 (CHOH; Multiplett; 1H) und 1,40 ppm (15-CH₃; Singulett; 3H); Peaks im Massenspektrum bei M+ 528,3112 (ber. für C₅₀H₄₃Si₂O₄: 528,309') und m/e 513, 438, 423, 333, 91..

^•iöpjL^LjJ. 2, 2-Dixluor-15-methyl-PGF_2o(. -1, 9-lacton

£Formel XXII: Z₁ = cis-CH=CH~(CHg)₂-CF₂-, Eg, Y^, M., L. und R^ wie in Beispiel 45). Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 150 mg 2, 2-Difluor-15-methyl-PGF^ -methyl= ester in 5 ml Methanol von O⁰C wird, mit 4 ml 3n-wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt und 30 Minuten bei 0 C unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättiger Katriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus 2,2-Difluor~15-methyl~PGF_2Ci erhält.

609882/1162

Dieser Rückstand wird sofort in 10 ml wasserfreiem, sauerstofffreiem Benzol gelöst, mit 14-1 mg Triphenylphosphin und 118 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid versetzt und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, worauf das Dünnschichtenchromatogramm (Lösungsmittelsystem A-IX) anzeigt, daß zusätzlich zur Pyridin= thiolesterbildung auch Lactonisierung eingetreten ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, der das 2, 2-Difluor~1 5~methyl~PGF_2of ~1»9~lacton enthält.

Dieser Rückstand wird durch Öhromatographieren an 60 g neutrale^ Kiesel^&Ä- ,>, d*5 mit 30$ Aceton/Methylenchlorid gepackt ist, unter Eluieren mit 40$ Aceton/Methylenchlorid (Fraktionen von etwa 6 ml) gereinigt. .

Diejenigen Fraktionen; die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogen sind (Fraktionen 49 bis 56) werden vereinigt und ergeben das reine (i5S)-2,2-Difluor-15-methyl-PGF₂^ -1,9_lacton mit NMR-Peaks bei 5,90-5,10 (Vinyl und C-9H; Multiple«, 5K), 4,10-3,65 (^HOH; Multiple«; 1H) und 1,26 ppm (GH₃; Singulett; 3H).

Das Massenspektrum bestätigt das Molekulargewicht zu m/e 530,307s für den Trimethylsilyläther (ber. für C₂₇H₄₈Si₀ORF₂: 530,3059).

Beispiel 48 cis-4,5-Didehydro-PGF.j . -1,15-lacton

(8ß, 12c/-Isomer der Formel LXIV: Z^ -CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂)₂-, R₈, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema D *

A. 200 mg cis-4, 5-Didehydro-PGF.. und 65 mg n-Butylboronsäure in 10 ml Methylenchlorid werden nach der Vorschrift von Bei-

609882/1162

spiel 20, Teil A umgesetzt, wobei man 340 mg eines Öls erhält .

B. Dieses Öl wird in 6,5 ml sauerstoffreiem Xylol gelöst und mit 190 mg 2,2^f-Dipyridylsulfid und 223 mg Triphenyl= phosphin versetzt. Dann läuft die Reaktion wie in Beispiel 20, Teil B und C beschrieben, ab. Beim Chromatographieren erhält man 80 mg reines Produkt, Silicagel-R« = 0,35 in Äthyl= acetat. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 430,3069 und weitere Peaks bei 480* 465, 390, 364, 300 und 217; NMR-Absorptionen bei 6,25-4,83, 4,30-3,80 und 2,90-0,65^ .

Beispiel 49 13»14-Didehydro-PGF_1Q, -1,15-lacton

(8ß,12Cf-Isomer der Formel LXIV: Z₁ = -(CHg)₅-, Y₁ = -C=C-, R₈, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
Vergl. Schema D".

Nach der Vorschrift von Beispiel 48 werden 800 mg 13,14-Di= dehydro-PGF..^ in 30 mg der Titelverbindung überführt, F. 75 76⁰C; Ifi-Äbsorptionen bei 3500, 2950, 2250, 1740, 1455, 13/0, 1235, IO4O, 735 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,58-5,20, 4,40-3,90, 3,53-0, 60S .

Beispiel 50 13,14-D:.dehydro-PGF_2c, -1,15-laeton

(8Oi, 1213-Isomer der Formel LXIV: Y₁ = -C=C-, Z₁, Rf-, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema D.

Nach der Vorschrift von Beispiel 48 erhält man bei Verwendung von 240 mg 13,14-Didehydro-PGF_2oj80 mg der Titelverbindung; R_f = 0,4 in Diäifchyläther; IR-Absorptionen bei 3300, 294O, 1735, 1330, 1240, 1140, 1115, 1100 und IO4O cm"*¹; NMR-Absorptioner bei 5,75-5,22, 4,38-4,03 und 2,93-0,725 .

609882/1162

Beispiel 51 17~Fhenyl-18,19,20-trinor-PGF₂^ -1 _f 15-lacton (8Qf ,12ß-Isomer der Formel LXIV: Z₁, Y₁, R₅ und L^ wie in Beispiel 1,

CH₂ -\ 7 ). Vergl.Schema D.

A. Eine Lösung von 776 mg 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2oi und 225 mg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid wird am Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten läßt man das Methylen= Chlorid langsam abdöstillieren, und frisches Methylenchlorid wird zugegeben, sobald das Gesamtvolumen etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens erreicht hat. Nach 90 Minuten wird sämtliches Methyienchiorid im Vakuum abdestilliert, wobei man das zyklische Boronat des Ausgangs-Prostaglandins erhält.

B. Bas zyklische Boronat wird in 5 ml wasserfreiem, sauerstoff reiem Xylol gelöst und mit 660 mg 2,2'-Dipyridyldisulf i<± und 786 mg Tripnenylphosphin versetzt. Nach 4 Stunden bei 25 C wird das Reaktionsgemische mit 500 sil Wasserfreiem, sauerstoff reiern. Xylol verdünnt und 18 stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Xylol wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird in 50 ml Tetrahydrofuran, welche3 1 ml 301* iges wässriges Wasserstoffperoxid (11,6 MiIIi= mol) enthält, aufgenommen und bei 25°0 mit einer Lösung von. 1,68 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser behandelt. Dieses Gemisch wird j50 Minuten kräftig gerührt und dann bei verminderten Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der in gesättigter Natriumchloridlösung/Äthylacetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbisulfatlösung, wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus rohem 17-Phenyl-

609882/ 1162

18,19,20-trJnor-PGF_2c/ -1,15-lacton erhält.

Das rohe Lacton wird durch Chromatographieren an 400 g neutralem Kiesel fet ., dÄS mit Äthylacetat gepackt ist, unter Eluieren mit Äthylacetat (22 ml-Fraktionen) gereinigt, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Produkt enthaltenden Fraktionen ergeben das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF₂^.-1,15-lacton. Es kristallisiert beim Verreiben und zeigt nach 2 Umkristallisierungen aus Äthylacetat/Hexan einen Schmelzpunkt von 116 bis 117⁰C.

IR-Peaks bei 3460, 3400Sch, 3020, 1705, 1650, 1605, 1495, 1325, 1300, 1265, 1150, 1100, IO4O, 1020, 1000, 970 und 700 cei~ ; das Mat-senspektrum zeigt Fragemente bei m/e 370 (M-13), 352, 334, 303, 298, 261, 243, 225; ein M⁺-Peak ist nicht sichtbar.

Be-ispiel 52 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂~1.1 5-lacton

(Formel LXXXII: Z., fi„ Y₁, R_c und L₁ wie

1 o' 1 5 Λ

in Beispiel 1, R₇ =*

-CHp-W^ \\ ).Vergl. Schema E.

Eine Lösung von 735 Eg 17~Phen;yl-i8,19,20-trinor~PGE₂, 628 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid und 748 mg Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol wird bei 25°C in Stickstoff atmosphäre 2 Stunden gerührt. Dann wird daa Gemisch mit 400 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol verdünnt, 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum bei 30 C zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird an 100 g neutralem Kiesel£«£ -i chromatographiert," d<t$ mit 80# Äther/Hexan gepackt ist und mit diesem Gemisch eluiert wird (8 ml-Fraktionen). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchro=

609882/1162

matogramm homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20~trinor~PGE₂~1,15-lacton. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man das reine Produkt vom F. 81 - 83°C, IR~Peaks bei 3440, 3000, 1725, 1605, 1500, 1330, 1240, 1160, 1145, 1085, 1045, 975, 745, 725 und 700 cm ; das Massenspektrum zeigt Frag-mente bei m/e 368 (M-18), 350, 332, 297, 296, 277, 264, 259, 241 (kein M⁺ sichtbar).

Zo

Beispiel 53 i6_Phenoxy-17,18, igftetranor-PGF^ ~1,15-lacton

(Formel XXII: Z₁, R_Q, Y., R₅ und L₁ wie in Beispiel 1, R₇ =

"~°~\ 7 )· Vergl, Schema A.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird unter Ersatz des PGF₂ , durch 16-Phenoxy~17,18,19,20-tetranor~PGF_2Oi ein Rohprodukt aus 16~Phenoxy--17,18,19,20~tetranor-PGF_2a -1,15-lacton in Form eines viskosen gelben Öls hergestellt.

Dieses Rohprodukt wird gereinigt duroh Chromatographieren an neutralem Kieselfci> _;, welches mit 50$ Äthylacetat/Hexan gepackt ist, wobei man mit 50yi Äthylacetat/Hexan und dann mit 70$ Äthylacetat/Hexa;i eluierto Diejenigen Fraktionen, die gemäß Diinnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben kristallines 16-Phenoxy-17,18,19-20-tetranor~PGrF_2c< -1, 15-lacton. Das so erhaltene Lacton wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man das reine Produkt vom F. 185 - 186⁰G erhält. Das Massenspektrum des Tri= methylsilylderivats zeigt einen Peak bei M⁺ 516,2733 (ber. für C₂₈H₄₄Si₂O₅: 516,2727) und Fragmente bei m/e 501, 426, 423·, 409, 400, 333, 217 und 181.

609882/1162

Beispiel 54 PGF₁ ,-1,15-lacton oder 15-epi-PGF_1c< -1,15-lacton (Formel XXII? Z₁ = -(CHp),--, Rp-, Y₁, Μ.., L₁ und R- wie in Beispiel 1), Vergl. Schema A.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird unter Ersatz des PGF₉^ durch PGF₁^ ein Rohprodukt als viskoses gelbes öl erhalten, welches PGF.. ^ -1,15~lacton enthält.

Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographieren an 700 g neutrale/W Kiesel.ptc gereinigt, d*5 mit 50$ Äthylacetat/Hexan gepackt ist und mit diesem Gemisch eluiert wird. Die ersten zv;ei Liter des Eluats werden verworfen, dann werden 100 ml-Fraktionen aufgefangen.

Ein Nebenprodukt, das zunächst aus der Säule eluiert wird (Fraktionen 14 bis 19, die gemäß Dünnschichuenchroiaatograinm homogen sind und vereinigt werden) ergibt das 15-epi-PGF^^ 1,15-lacton /"(15R)-PGF^_n, -1,15-laetonj IR-Peyks bei 3450, 1730, 1585, 1250, 1100, 970 und 7>5 cm""¹ ^i^eäks (S ^"S) bei 5,85-5,05 (Vinyl und C-15; Multiplett; 3H) , 4,25-3,85 (CHOK; Multiplett; 2H) und 3,30 ppm (Singulett , verlagert sich feld-abwärts beim Abkühlen der Probe; OH; 2H).

Das später aus der Säule eluierte Hauptprodukt ( Fraktionen 21 bis 28. die vereinigt werden) liefert das gereinigte PGF_1Q, 1,15-lacton. Dieses kristallisiert beim Verreiben mit Äther und liefert nach dem Umkristallisieren aas Äthylacetat/Hexan eine reine Probe vom F. 105 - 106⁰C; IR-Peaks bei *max 3520, 3480, 3380, 1710, 1300, 1290, 1265, 1250, 1235, 1160_s 1110, 1075, 1055, 1000 und 965 cm"¹; Peaks bei 6,0-5,75 (Vinyl;. Multiplett 2Hj 5,60-5,00 (C-15H; Multiplett; 1H), 4,25-3,30 (CHOH; Multiplett; 2H) und 3,08 ppm (OH; Singulett verlagert

609882/1162

sich beim Abkühlen feldabwärts; 2H); das Massenspektrum zeigt Fragmente bei 333 (M⁺), 320, 302, 266, 249, 231.

Beispiel 55 PGE.j-1,15-lacton (Formel L: Z₁ = -(CH₂)₅-, R₈, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
Verglo Schema C.

Nach der Vorschrift von Beispiel 22 wird unter Ersatz des PG-Fp₀₄ -1,15~lactons durch PGF.^ -1,15-lacton ein Rohprodukt hergestellt, welches das PGE₁-I₁IS-IaCtOn enthält. Beim Ohro= matographieren an neutralem Kiesel.^tJt ^, d4r§ mit 20$ Äthyl= acetat/Hexan gepackt ist, erhält man das reine PGE₁-I,15-lacton vom F. 87 - 88⁰C.

Das Infrarotspektrum zeigt Peaks bei 3390,. 33?O Sch, 1745.

1720, 1335, 1255, 1?35, 1195, 1180, 1160, 1100, 1075 und 980 cm""¹; MäS-Peaks (<S ^g¹3) bei 6·, 1-5,85 (Vinyl; Multiplett; 2H), 5,45-5,05 (C-15H; Multiplett; 1H), und 4,40-3,85 ppm (C-IIH; Multiplett; 1H); das Massenspektrum des Trimethy3bi= lyläthers ze igt Ii⁺ 408,2694: (ber. für C₃^H₄₀SiO₄ = 408,2696) und Peaks bei m/e 393, 390, 380, 375, 365^ 364, 318, 264, 150 und 99.

Beispiel 56 15-Kethyl-PGF₂^ -1,15-lacton (Fornel LXIY: Z₁, Y₁, L₁ und Rr, v/ie in Beispiel 1, R,- = Methyl).
Vergl. Schema D.

1,97 g 15~Methyl-PGF_2c. werden nach dem Verfahren von Beispiel 20, Teil A in äas Cycloboronat umgewandelt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird dann in 4O Xylol mit 2,10 g Triphenylphosphin und 1,67 g 2,2'-Dipyridyl= disulfid umgesetzt, wobei man 4 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dabei wird der Pyridinthiolester des Reaktionsprodukts

609882/ 1 1 62

gemäß Teil A erhalten.

C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B (etwa 40 ml) wird dann in 2 gleiche Volumenmengen unterteilt, die gesondert wie folgt lactonisiert werden:

Etwa die Hälfte des Reaktionsprodukts gemäß Teil B (20 ml) wird mit 1 Liter sauerstoffreiem Xylol vereinigt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Xylol wird bei vermindertem Druck abgedunstet.

D. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil C wird dann mit 100 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Wasserstoffperoxid und 20 ml gesättigter Natriumbicarboriatlösung versetzt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten kräftig gerührt, mit 50 ml Wa3Ger verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird irit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, dann wird die organische Pnase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,wobei man 3,2 g Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird an 15Qg Silikagel, welches mit 50$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatbgraphiert unter Eluieren mit 5^ bis 100$ Äthylacetat in Hexan und dann mit 20$ Methanol in Äthyl= acetat. Die reine T it el verbin dung enthaltend eni'raktionen werden vereinigt, wobei man 3,5 mg Ausbeute erhält. Das Massenspektrum des Tetrsmethylsilvlderivats zeigt einen Stainm-Peak bei 494,3234 und weitere Peaks bei 479, 450, 423, 404, 378, 367, 314, 351 und 217-

Wiederholt man die Verfahren der vorstehenden Beispieles so werden sämtliche der in den folgenden Tabellen aufgeführten PG-artigen Lactone aus den entsprechenden freien Säuren erhalten.

609882/1162

-ten .

In den folgenden Tabellen bezeichnet jede formel ein prostaglandinartiges Lacton, dessen gesamter Name entsteht, wenn man den unterhalb der jeweiligen Formel angegebenen Namen mit dem betreffenden Präfix kombiniert, das sich in der Spalte "Name" im tabelarischen Teil findet.

609832/1 162

TabQlle. A

HO' H

CH₂' CH₂-(CHa)-CH₂-C

C-C-(CH₂) -CH₃

ir Π ^m

C-C

ir Π

Mi Li

1,g- lactone-

Hd

l^-DihydT

C=C^ Hy

^(CH₂J₉-CH₂-C

MCH₂ J₂-C-C- (CH₂ L-CH₃ Il Il ^m

Mi U

GF₂T_1x- 1,9" lactone

er HJ

-CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-C

-C-(CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

Hd

PGFi₀,-

j9~ lactone.

cc HO CH₂-(CH₂ )₃-(CH₂ )_g-CH₂-C,

(CH₂ )₂-C-C-(CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

15,l4-J)ihydro-PGFi_a- 1,9-lactone

6 0 9 8 32/1162

2827675

Tab eile A (S. 2)

-(FC-C₁-C₁-(CHa)_1n-CH₃

■fit

Mi Li 13,l*M)idehydrO-PGF_2a- ., 1,9-lactone·

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-C^/

CFC-C-C-(CHa)_1n-CH₃ Mi Li

-Didehydro-PGFir,- 1,9-lactone-

^^ H_x M ■ 0\

9 >^C I!/

^CH₂ ^CH₂-(CHa)-CF₂-C¹

/H

HO

C-C- (CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

,2-Di fluor -PGF₂Q- 1,,9-lactone

'(CHa)₈-C-C-(CHa)₁₁₁-CH₃ Mi Li

2,2-B!i fluor -13,
1,9"lactone

i\ 2/1162

Tabelle A (S. 3)

CH₂-(CHa)₃" C= C,

HO

2,2-Ώ fluor· >-c-(cH_a)_m-CH₃

Mi Li · 1,9-lactone-

HO CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-C

CC Mi Li

2,2-JÖifluon -13^14-dihydro-PGFia-: 1,9- lactone

Hd

y - lactone. C=C-C-C-(CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

-^^-di fluor,.-

V ^CH₂-(CHa)

, V^^c=c-c~-c-

HO Ii Ii

₃-(CHa)₉-CF₂-C

Ii Ii

Mi Li _!

13,l^-Didehydro-2,2-difluor -PGFi_a-1,9-lactone

608882/1162

Tabelle A (S. 4)

-CHr

. 1,9-lactone.

5-Oχ<?-

(CHa)₂-C-C- (CHs)_1n-CH₃ Mi Li

(CH₂J₂-O-CH₂-(CHa)₉-CH₂-C

CC<

Mi Li

HO

1,9" lactone

(CHs)₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-C'.

(CH₂J₂-C-C-(CH₂) -CH₃ Il Il ^m

Mi Li

5-Oxa-13,l4-dihydro-PGFi_a- 1,9-lactone

<x

HO

6093*2/1162

/756

Tabelle A (S. 5_)

(CHa)_n-CH₂-C⁷

Mi Li

13, H-D.idehydro-ci 5-^,5-didehydro-PGFi_a-1,9"lactone

(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-C

ho

Il

Mi Li

idehydro-5-oxa-PGFia-,9-lactone

0·'

(CH₂)₃-O-(CHa)_g-CH₂-C

HO

4-O.xa-PGFicT

^)m

^C=C ^H ^c-C-(CH₂L-CH₃ !I H

M₁ Li 1,9- lactone:

CC

HO

(CHa)₂-C-C-(CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

1,9-lactone-

60988 2/1162

Tabolle A (G. 6),

(CH₂ )₄-0- (CH₂ )_g-c'

HO

H' ^XC—C-(CH₂)-CH₃

II- Π ^m

Mi Li

Il

J^ .-(CHa)-O-(CHa)-C

(CHa)₂-C-C- (CH₂)_m-CH₃ HO Il !I

Mi Li

3-Qx_a~13,l4-dihydro--PGFi_a- 1,9-lactone·

0-ν

HO

(CHa)₃-O-(CHa)₉-CH₂-C

CC Ii i! Mi Li

13,l^-Didehydro-4-oxa-PGFi_a- . 1,9-lactone.

O O" . IL

HO ^C=C7rfr^(CH2)m"^CH3

Mi Li

13_Jlⁱl--Didehydro-3-oxa-PGFi_a- . 1,9-lactone·

609^32/1162

._Λ5ί

Tabelle A (S. 7)

HO H' C-C-(CH₂) "CH₃ Il . Il ^m

Mi Li

3,7-inter-m-Phenylen· -4,5,β-trinor-PGFi_a-1,9"lactone

CH₂-(CH₂)_g-C

C-C-(CH₂)_m-CH₃ Mi L₁

3,7" i ntcr-m-P-henylen --4,5*6-tr I nor-13,14-di hydro-PGF_lcx-1,9-lactone

CH

O-(CH₂)_g-C^y

HO H^ "C-C-(CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

3,7- inter-m-Phenylen' -3"Oxa-4,5,6-tr i nor-PGFi_a· 1,9-lactone

O-(CH_a)_g-C

'(CHa)₂-C-C-(CHa)_1n-CH₃

1! Ii Mi Li

3,7-inter-m-phenylen -3-0X3-4,5^6"trinor· :13,li|--dihydro-PGFi_a- 1,9-lactone

-6098 3 2/1162

Tabelle A (S. 8)

CH₂- (CH₂ ) -C

'C³⁵C-C-C-(CHa)_1n-CH₃ M₁ L₁

15s 14- Didehydro-3j7~ inter-m-phenylen' -4,5*6" trinor-PGFio,- 1,9- lactone: _;

O- (CH₂ )_g-c'

Hd

C=C-C-C-(CH₂) Mi Li

,l4-D idehydro-3i7- i nter-m-pheny len ,. l,9r.Jactpne

609HH2/1162

Tabelle A (S. 9)

Li

	Beispiel	g	m	R3	R4	R5	et
	A-I	1	3	methyl	" H	H	Ot
CD O	A-2	1	3	methyl	H	methyl	ß
CO co co '	A-3	1	3	methyl	Ή	-. ' 1H	CSi
ro	A-4	1	3	methyl	methyl	H	C*
k	A-5	1	3	methyl	methyl	methyl	P
co ro	Α-β	1	3	methyl	methyl	H	α
	A-7	1	3	fluor·	' H ·	Hi	α
	A-8	1	3	fluor	H	methyl	-. P
	A-9	1	3	fluor	H	H	α
	A-IO	1	3	fluor»	fluor.	H	a
	A-H	1	3	fluor	fluor«.	methyl	ι P
	A-12	1	3	fluor.	fluor.	t. H-	α
	A-13	1	3	H -	H	; ;H .	P
	A-14	1	3	H	) ' H	H

Name

l6-methyI 15,16-dimethyl 15-ep i-Io-methyl 16,16-dimethyl 15,16,16-trimethyl 15-epi-16,16-dimethyl 16-fluor

15-methyl-l6-fluor 15-epi-Ιβ-f luop-Io,l6-d· fluor»· 15-methyl-l6,l6-difluorr 15-epi-l6,l6-di fluor· T'it,elverbinduag 15-epi

ιη

σι

(U •Η

P₁

CQ
•Η

(D

ο ο

-C

■ο

_η

Cv!

ro
OJ

JT
4-J

— (U

>~ E ijc—o

+J 1- 3

E ■ ¹^

— VD

"Ό

VO

VO
rH

J-

T) ι

Xi OJ •ν Π3 CJ

4->
0)

VO

X! I

VO

in vo

rH H

I I

O O

Xl

OJ tu

JD OJ

ro

OJ

sz +j

JC -C O

+j -j rj

α) ω —

E E '■+-

	VO	C--	CO
J-\		rH	rH
I	I	I	I

Τ3

VD VO

ι—I 1

(U

LA

!—1

J3 OJ

ro

OJ

Τί

JT ■μ O)

O 3

JT O O

<u .— ^

EM-M-

BOr; :j 2 I 1 1 6

Tabelle B

„-CH₂" "CH₂-(CH₂) -CH₂-C

Hd H'

cc

Ii H

Mi Li

PGF_2a" . 1,9- lactone'

CH₂ ' 1CH_£

(Tj,

(1 Il W M₁ L₁

i,g- lactone

CH₂-(CH₂J₃-(CH₂Jg-CH₂-C

'= C H" ^C-C-O-:

Il Il V=

Mi Li

1,9-lactone

CHa-(CH₂J₃-(CH₂) -

V
HO

, 1,9- lactone

609882/ 1 1

Tabelle. E (S. 2)

P' c=c It

-CH₂^ "XH₂-(CHa)_n-CH₂-I

V^hC=C-!

⁹ (τ):

HO

Mi Li

»jl^-D idehydro-PGF_2a" 1*9" lactone·

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CHp-C

^{/ίτ s}

Hd

Il If

Mj Li

15,1¹J-T) idehydro-PG

,9-lactone-

CH₂-(CHa)₉-CF₂-C (T)

M₁ L₁

2,2-Di fluor -

1,9-lactone

(CHa)₂-C-C-O
Il II
Mi

2,2-Di fluor -^, 1,9"lactone

6 0 9 8 8 2 / 1 1 B 2

Tabelle. Bj 3_._ 31

H-

^CH₂-(CHa)₃-(CH₂ )_g-CF₂-C

HO Η' X-C-O

Il U

Mi Li

2,2-Si fluor -PGFi₀- 1,9-lactone·

2,2- Di fluor ,-lj>,l&-d] hydro-PGFi_a-1,9-lactone

:^sc-c—c-o-I! IL \=.

Mi Li

13,14- Hdehydro-2,2-di fluor- 'PGFa₀₁-. 1,9-lactone

HO

-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-C^/

C=C-C-C-O

Il Π Mi Li

13,l4-D.idehydro-2,2-di fluor -PGFm-1,9" lactone-.

6 0 9 8 S2/1162

Tabelle B (S, 4)

HO

H O

■>(CH₂) -CH₂-C

C-C-O

Il Il

Mi Li

1,9-lactone«

0'

HO

l,9~lactone·

CC Mi L

[J. (T)₅

ll)

(CHa)₂-O -CH₂" (CH₂)₉-CH₂-C' -^H /^{T)s

HO H X— C-

Mi Li

5-0xa-PGFi_a-· 1,9-lactone-

^(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)-CH₂-C

.(T)₅

HO

Mi L₁ 5-0xa-15,l4-dihydro-PGFi

1,9-lactone

1

Tab eile B (S> 5)

H : J\

-(CHa)₂'

C=C.

HO

c^c-c—c-o Il Il .\=

Mi Li

I₃ 9-lactone

Ki Li 13,lA-Didehydro-5-oxa-PGFia

1,9-lactone-

(CH

I₂J₉-CH₂-C (T)..

Ho

H' >-C-0

>C0 Mi Li

1,9-iactone

lh

'(CHa)₃-O-(CHa)₉-CH₂-C⁷ ■

HO

\—

Mi Li . 1,9-lactone

609882/118

2S27S7S

Tabelle B (S. 6)

Ο'

V_.^(CH₂)₄-O-(CH₂)_g-i

HO W

Lt

3-0xa-PGFi_a- .. 1,9- lactone

Il Il

M₁ L₁

3-0 xa-13_Jlⁱl-dihydro-PGFi_a- 1,9-lactone.

0'

(CH₂)₃-O--(CH₂Jg-O-

.«ix

I >

Z— C - C *™ C

Il Il

Mi L₁

1,9-lactone

(.CH₂ J₄-&-(CH₂-J-,

CC

U Il

M₁ L₁

,V

(T)₁

3-3,1¹I-Di dehydr 0-3-oxa-PG Fi_a- 1,9- lactone

609882/ 118

Tabelle E (S. 7)

CH₂-(CH₂)_g-C (T)₅

7-1 nter-m-phenylen . 9"lactone.

inor-PGFia-

9'

HO

CC [I Il Mi Li

3,7 "^ nter-m-phenylen -ⁱi_J5j6'trinor-13_Jl^-di hydro-

PGFi₀₀- l_} 9- lactone:

O-(CH₂)_g-C

3,7-1nter-m-phenylen -3-0x3-4,5,6-trinor-PGFi _a~ 1,9t lactone

0-(CHa)₉-C

Hd

(CH₂^-C-C-O

If II

(T)₁

Mi

3,7-Inter-m-phenylen» -^- dihydro-PGFi_a- 1,9-lactone

382/7162

Tab .eile BjS. 8)

CH₂-(CH₂J-C'

ν ' 7 <

13,14-D.i dehydro-5 ^ 7" ί nt er-m-phenyl en -trinor-PGFi_a-" l^-lactone

13, l4-Didehydro-5i7~ · nter-rn-phenyl en -y-oxa-PGFiQ-, 1,9-lactone

60 9 882/1162

Tabelle B-(S. 9)

Beispiel 9 ^s

'OH

Name

B-I

σ> Β-2 ο

οο Β-5

B-5

■B-6 B-7 B-8 B-9 B-IO

1

1 1 p-fluor

1 1 m-chlon

1 1 rrrtri fluor· methyl

1

1

1 1 m-chlor·¹

1 1 m-trifluor methyl

1

1 1 p-fluor·

II H

H H H H H H H H

II	H	α
H	H ■	α
H	' H	α
H	H .	α
H	methyl	α
H	■! methyl	α
H	methyl	α
H	Methyl	α
H	H	β
Ii	H	β

16- phenoxy-17,18,19,20-tet ranor

16-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16- (m-ch lor -phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16-(m-trifluor methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-methy1-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-methyl -l6- (p-fluor 'phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-methy 1 -16- (m-ch 1 or !phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-methyl -l6- (m-t r i fluor >methy 1 phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor

15~epi-l6~ (p-fluor· .phenoxy)-17,18,IQ,20-tetranor

--j cn

Tabelle B (S. 1Q)

iieispielg s

-OH

Name

B-Il 1 1 m-chlor'

Ot B-12 1 1 m-tri fluor -

co methyl

■^ B-13 1 0

B-I¹J- 1 1 p-fluor

B-15 1 1 m-chlor-

B-16 1 1 m-tri fluor- -

methyl

B-17 1 0

B-18 1 1 p-fluor

B-19 1 1 m-chlor

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

• H	β
H	β
H	α
H	α
H	a
H	a
methyl	a
methyl	a.
methyl	α

15-epi-16-(m-chlor>phenoxy)-17,18,19.20-tetranor

15-epi-16-(m-trifluor methyl phenoxy )-17,18,19,20-tetranor

l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor

16-methyl-16-(p-fluor phenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methy1-l6-(m-ch1 or phenoxy)-18,19,20-trinor

16-methyl-16-(m-tri fluor methyl phenoxy)-18,19,20-trinor

15,16-dimethy1-16-phenoxy-18,19,20-trinor

15,16-dimethyl-l6-(p-fluor phenoxy )-18,19,20-tr!nor

15,16-dimethyl-16-(m-chlor phenoxy)-18,19,20-trinor

Tabelle B (S. 11 )

Beispielg 5

Name

B-20

o B-21

S B-22

B-25

1 1 m-trifluor methyl

1 0

1 1 p-fiqor'

1 1 m-chlor

B-24	1	1	m-tri fluor ■- methyl	m'^th'
B-25		O		H
B-26		1	p-fluor	H
B-27		1	m-chl or	H
B-28		1	m-tri fluor - methyl	U

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl

methyl	α
K	β
H	α
. H ■ - ■	β
H	β
H	α
H	α
H	C-

H ι α

15,16-dimethy1-16-(m-trifluor methy!phenoxy)-18,19,20-tri nor

15-epi-l6-methy1 -16-phenoxy-18,19,20-trinor

l6-methyl-16-(p-fluor phenoxy)-l8,19,20-trinor

15-epi -ΐβ -methyl -1β- (m-chlor' 'phenoxy ) -18,19,20-trinor

15-epi-16-methy 1-l6-(m-trifluor methyl phenoxy)-18,19,20-tri nor

2a,2b-dihomo-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-di horno-*l6- (p-fluor iphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6-(m-chlor iphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6-(m-trifluor methy!- phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tabelle 3 (S. 12')

Beispiel g s

B-2Q

O

6098	B-30	3	1	p-f luor·
	Β-51	3	ι	m-chlor»
σ>	B-32	VjJ	1	m-tr!fluor methyl

H H H H -

Mi

Ri

H H H

ΌΗ

Name

methyl α 2a,2b-dihcmo-15-methy1-Ιβ-phenoxy-

17,18,19,20-1etra nor

■ methyl α 2a,2b-di homo- 15-methyl -16- (p-f luor ·>-

phenoxy)-17,l8,19,20-tetranor

.1 methyl ex 2a ,2b-di homo-15~methy 1 -1β- (m-ch lor -

phenoxy)-17,IS,19,20-tetranor

methyl α 2a,2b-dihomo-15-friethy 1 -16- (m-tri -

fluor, neth yl phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tabelle C

Q\

.H CH₂-(CH₂)_g-CH₂-C (T),

HO W^y ^C-C-CH₂

Ii Il

Mi Li

18,19,20~trinor--PGF_2Cr , 1,9-lactone

j)

HO

-C—C-CHp

" Il Il " Mi Li

18,19,20-tr inor-15, 1,9-lactone

^-Di hydro-PGF_2a-

HO W X-

Mi Li

18,19,20-trin.or-PGFia-

1,9-lactone

HO

CH₂- (CH₂ )a- (CH₂)_n-CH₂ -Γ (T).

CH₂ )₂- C-C-CH₂

Il Il Mi Li

l8,19,20-trinor-13,l4-Di hydro-PGF_Xa-1,9-lactone-

609882/1162

-4ft·

Tabelle C (S. 2)

CH₂-(CHs)₀-CH₂-C

HO

-C-C-C-CH₂-/ ^V

Il π \=/

Mi Li

⁹ Tt >s

,1¹I-D.idehydro-18,19,2Ο~tr i nor- PGF₂₀₀-9~lactone:

13,3 ¹^-¹Ii dehydro-l8,19,20-tri nor-PGFi_a Ij9" lactone..

O OC Il

^χ -CH₂^ ^CH₂-(CH₂) -QF₂-C'

HO H C-C-CH₂-

IMI W

Mi Li

l8,l9,20-trinor-2,2-Difluor -| 1,9"lactone

O feC Hy

V^ ^'CH₂ CH₂-(CH₂) -CF₂-C⁷

" (T)s

(CH₂J₂-C-C-CH₂ HO Il Il

Mi Li

l8_i19,20-trinor-2_i2-Di fluor -!^, PGF_2a-

1,9-lactone

0 2/1162

Tabelle C (S. 3)

HO H

l8,19,20-trinor-2,,2-Di fluor 1,9"lactone:_

18,19,20-tri nor-2,2-D,i fluor·-13,lit-dihydro PGFi_a- 1,9-lactones

H^ /H

C=C

CH₂'

CH₂-(CHa)₉-CF₂-C

HO

C-C-CH₂-^ 7 Mi Li

13,H-'lWehydro-l8,l?*20-trinor-2,2-di fluor PGF_2a--^: 1,9" lactone

HO

CH₂-(CH₂ )₃-(CH₂)q-

Il Il

Mi Li

-Di dehydro-l8,19,20.-trinor-2,2-di fluor -.. _-. 1,9-lactone

609882/1 -1,62.

Tab eile 0 (S. 4)

^Hd "

Mi L₁

l8_J19_i20-trinor-cis-ⁱi-_i5-JD;idehydro-PGFi_a-1,9" lactone·

Hd

₁(CHa)₂-C-C-CH Il Il

Mi L₁

l8_J19,20-trinor-cls-4_i5--^idahydro-15,l4-dihyd ro-PGFi₀- , 1,9-1actonri_:__

(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)₉-CH₂-C⁷

HO

H (T),

C-C-CH₂-<Or '

π Ii \=y

Mi Lt

i l8,19,20-trinor-5-0xa-PGFi_a- 1,9-lactone.

HO

18^-19,20-tri 1,9^-lactone

(CHa)₂-O-CH₂-

(CHa)₂-C-C-CH Μ» Lt

1 T β

Tabelle ü (S. 5)

13,14-Didehydro~l8,19,20-trinor-ci s-.4,5~didehydro-PGFi_α-^ 1,9-lactone

(CH₂J₂-O-CH₂-

«C-C-C—C-CH₂

Η' Il

Mi Li

CH

13,1²J-D idehydro-18,19,20-tri nor-5-oxa-PGF_la-1,9"lactone

1,9-lactone

V ,-(CH₂)₃-O-(CH₂)_Q-CH₂-C

(CH₂J₂-C-C-CH₂ Mi L₁

l8,19,20-trinor-ί{■-0χa-13,U-dihydro-PGFl_α-1,9-lactone

Tabelle C_£_S_._6l

HO

-0-(CHa)-C'

Mi Li

18,19,20-trinor-J-Oxa-PGFia-

,9"lactone

HO

I I Mi Li

18,19,20-t rinor-3-⁰Xa-1,9-lactone

OC Hd (T)

C=C-C- C-CH₂ S Mi L₁

13_il^-Didehydro-l8,19_i20-trinor-4-oxa-PGFi_a-1,9-lactone

,-0-(CiO₉-* _(τ)(

>C-C-C-CH₂ Mi Li

HO

y : 1,9-1 actone_

609882/1

Tabelle Q (S. Y)

CH₂-(CH₂)_g-C^; (T),

C-C-CH₂ Mi L₁

J>₃ 7- Inte r-m- pheny len - 4,5 ,6* 18,19,20 -hexanor PGFi₀- ·■ 1,9-lactone·

3,"-Inte r-m-phenylen- - 4,5,6.:18,19,20 -hexanor-135,1^-dihydro-PGFia" , 1,9-lactone

HO W

3,7-.Inter-m-pheny len'. -3-OXa-¹I-, 5,6,18,19^20-hexanor-P_-GFiO^_- Α»9~ lactone·.

O-(CH,)_g-.

KCH₂J₂-C-C-CH₂-/ ^) .

Il Il \/

Mi Li

3,7-Inter-m-phenylen. -3-OX3-4,5,6,18,19,20-

" " ■ " ' . 1,9-lactone

609882/1 16 2

Tabelle C (S. 8)

j— C~ C C "CH₂ ■ M₁ Li

.^,1K-D. ι dehydro-3,7- i nter-m-phenylen ,5,6,18,19,20-hexanor-PGFict-1,9-lactone·

Mt L₁

13,l4-Didehyd:-o-3,7-inter-m-phenylen .-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGFia-. -. 1,9 lactone-

Tabelle 0 (S. 9)

Beispiel 9

Mi

"Rs

-OH

Name

•C-7'

ι ο

1 1 p-fluor 1 1 m-chlorv

1 1 m-trl fluormethyl

1 1 p-f1uor 1 1 m-chlor"

1 1 m-trifluor methyl

1 0

1 1 ρ-fluor.

1 1 m-chlor"

1 1 nv-tr i fluor methyl

H H H H H H H H

H. H H H

H	; η	α
H	Ή ■	α
H	" H	α
H	H ι	α
H	methyl	α
H	. methyl	α
H	■; methyl	α
H	methyl	α
H- .	: η	β
II	H	β
H	H	β
H .	H	ca

17-phenyl

l7-(p-fluor phenyl)
17-(m-chlor phenyl)
17-(m-trifluor nethylphenyl) . 15-methyl-l7-phenyl
15-methyl-17-(p~fluor phenyl) 15-methy 1-17-(m-chlor phenyl) 15-methyl-17- (m-tri fluor 'methyl phenyl)

15-epi-17-phenyl
. 15-epi-17-(p-fluor-»-phenyl) 15-epi-17-(m-chlor -phenyl) 15-epi-17- (m-tri fluor jmethy 1 pheny1)

ND CD K)

Tab "eile U (S. 10)

σ> σ co οο

CX) NJ

• 'Beispiel- g s

Li

Mi

C-13 C-U

C-15 ■ C-16

σ> ^C"¹⁷ ^ C-18

V- c c-19 c-20

c-21 c-22

c-23

1 p-fluor;.

1 m-chi or.

1 m-tri fluor· methyl

1 p-fluor'

1 m-chlor«

m-trifluor methyl

1 p-fluorr

1 m-chlor

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

' H ■ ' H H

methyl methyl

methyl methyl methyl

- methyl methyl methyl

'OH

Name

α
α
α.
α

α
α

α α

β
β

•16,16-dimethyl-17"phenyl 16,16-dimethyl-17"(p-fluor phenyl) 16,16-dimethyl-17-(m-chlor phenyl) 16,l6-dimethvl-17-(m-trifluor »- methyl phenyl)

15,16,16-trimethyI-I7-phenyl 15,l6,l6-trimethyl-17-(p-fluor phenyl)

15,16,l6-trimethyl-l7-(m-chlor phenyl)

15,l6,l6-trimethyl-17-(m-tri fluor, methyl phenyl)

15-epi-16,16-dimethyl-17-phenyl 15-epi-16,16-dimethyl-17-(p-fluor ■ phenyl)

15-epi~l6,l6-dimethyl-l7- (m-chlor ,· phenyl )

Tab eile G (S. 11.)

Beispiel g s

"Rs

Name

- methyl methyl

C-26
co

C-24 1 1 m-trifluon

methyl

C-25 5 0:, H 'H

5 1 p-fluor H H

C-27 5 1 m-chlor H 'H

C-28 5 1 m-tri fluor·- . H ,· · H

methyl

C-29 5 0 H-¹H

C-30 5 1 p-fluor H H..

C-31 5 1 m-chlor. H . H

C-32 J 1 m-tri fluor- !H 'H methyl

C-33 1 0 fluor fluor

Z-Jk 1 1 p-fluon fluor, fluor.

H	OL
H ■	a
K	a

. H

methyl α methyl α

methyl methyl

H H

β 15-epi-l6,l6-dimethyl-17-(m-trifluor -nethylphenyl )

2a., 2b-dihomo-17-phenyl

2a, 2b -dihomo-17- (p-fluor phenyl ) ··

2a,2b-dihomo-17-(m-chlor phenyl)

α 2a ,2b-dihomo-17- (m-tri fluor· methylphenyl)

2a,2b-dihomo-15-methyI-I7-phenyl

2a.,2b-dihomo-15-methyl -I7- (pf luor /phenyl )

a. 2a_J,2b-dihomo-15-methyl-17-(mchior jpheny 1 )

α 2a,2b-dihomo-15-methyl-17" (m-trif luor' methyl phenyl )

α I6,l6-difluor -17-phenyl

a 16,l6-difluon -17-(p-fluor »phenyl )

cn ho -j cn ■<i cm

Tabelle C (S. 12)

Beispiel

Mi

Κ

Name

co ώ co co co K)

C-35	1	1	m-chlor.	fluor·	f luori.	; H	α
C-36	1	1	m^-trif luor - methyl	fluor·	fluor·	H	α
C-5?	1	0		fluor·	fluor	methyl	α
C-58	1	1	p-f luor'	fluor	fluor· .	methyl	α
	1	1	m-chlor	fluor·	fluor	methyl	α
C-40	1	1	m-trifluor - methyl	fluor-	fluor	niet hy 1	α
C-41	1	0		fluor ■	fluor	H	α
C-42	1		p-f luorv	fluor .	• fluor	H	α
C-43	1	1	m-chlor^	fluor·	fluor	H	β
C-44	1	1	m-tr ί fluor ·- methyl	fluor·	fluor .	H....	β

I6,l6-difluor -Ι7-(m-chlor phenyl) 16,16-difluor -17-(m-trifluor 1-methylphenyl)

15-methyl-16,16-difluor .-17-phenyl 15-methyl-l6.l6-difluor -I7-(pfluorophenyl)

15-methyl-l6,l6-difluor -I7-(mch1orophenyl)

15-methyJ-l6,l6-di fluor«-I7-(mtri fluoromethy!phenyl) 16,16-difluor. -17-phenyl. I6,l6-di fluor -17-(p-fluor phenyl) 15-epi-l6,l6-di fluor. -17- (m-chlor. phenyl)

15-epi-16,16-difluor·-17-(m-trifluor methyl phenyl)

Tab eile D

CL

HO H

.CH₂" "CH₂-(CH₂) -ι

Η CH₂-CH₃

t 9-lactone

- O C=C

CH₂' ^CH₂-(CH₂L-CH₂-C'

c= c

T(CH₂ )a-C—C^ ^CH₂-CH₃ HO H Il

Mi'L:

1,9-lactone

-(CHa)₃-(CHa)₉-CH₂-C

HO

Mi Li 5_J6-Dihydro-PGF3_Ct- -.. 1,9-lactone.

J)

V ^CH₂-(CH₂)₃-(CH₂Jq-CH₂-C

C-c Il I) Mi Li

r
HO

,9-lactone·

1 1

JSO9 8 82/.U.6

Tabelle D (S. 2)

CH₂-(CHs)₀-CH₂-C

CH₂-CH₃ M₁ Li
13,14-iDidehyd TO-PGF₃C₆-- 1,9-lactone

9'

-(CH₂J₃-(CH₂) -CH₂-!

SC-C-C-C=C

Il Il CH₂-CH₃

Mi Li

13_il4-Didehydro-5,6-dihydro-PGF_3a- . 1 act one:

1.-9-

CH₂-(CH₂)_g-CF₂-C^y

C-C Mi L₁

CH₂-CH₃

2,2-DIfIuOn-PGF₃₀-. 1,9-lactone

V ^CH₂

Ol

CH₂-(CH₂J₀-CF₂

C-C₁" ^CH₂-CH₃ Il Il Mi Li

-C'

2,2-JD.i fluor· .-13,1^-di hydro-PG F_3a-1,9"lactone

6098 82/!.162

Tabelle D (S. 3)

LVCH₂-(CH₂J₃-(CH₂L-CF₂-C

H,

:c=cf

HQ H' ^XC—C" ^CH₂-CH₃
Mi Li

2,2-D.ifluor -5,6-dihydro-PGF₃₀r 1,9"

lactone.

o Il

L ,'CHa-(CHa)₃-(CHa)₀-CF₂-C

I ^K

C_r Mi

^CH₂-CH₃

2,2-Djfluop -5,6,13_ilⁱl-1,9-lactone

CH₂-(CHs)₀-CF₂-C

Il

Mi L_x

CK₂-CH3

13,1^-2 idehydro-2,2-difluop 1,9"lactone

CH₂-CH₃

15,l4-Uidehydro-2_J2-di fluor· -5,6-dihydro-PGF₃₀-, 1,9-lactone

609882/1162

TAheile D (S. 4)

HO H

1,9-lactone

H^ M (T

c=c |ί

)*' (CH₂)_g-CH₂-C^y

Λ\ H-. yti

CH₂-CH3

C-C
Mi Li

α_ _ . _._ (CH₂L-CH₂-C

^H>- r
, (CHsJa-C C CH₂-CH₃

Ii

Π Mt Li

HO

PGFi_a- i 1,9-lacton

-(CHa)₂-O-CH₂-

HO H

Mi L

CH₂-CH₃

1,9-lactone

-(CHa)-CH₂-^

€-C UH Hx U

HO

pP?i<a-13,l·^^^ i hyd FO-C \ß*Vf, 18- di dehytir p-PG:Fi_m-

Tabelle D (S. 5)

(CH₂) -CH₂-C' Ji 9 C

CL ^K>

V^S^C-C—C "CH₂-CH₃

ho Ii (I

y
!^-lactone:

HO

CH₂-CH₃

13,1^-^D i dehydro-5- oxa-c ϊ -ϊ -17,18- d i dehyd ro PGF_lct- ι 1,9~ lactone^

CCH₂)₃-O-C€H₂)_g-CH₂-C^/

.H

HO H^x ^p-Q' ^CH₂-CH₃

I! B

Hx Lt

lactone.

CH₂-CH₃

Tabelle J) (S. 6)

C—C CHa^-CH₃

Mi Li
,18-didehydro-PGFict- 1,9-lactcne·

/ Υ H. ^y^H

Tr ^k f TU 1 ! ι C ι f YU

it>na/a *-> *-> Ι/Π2

ho Il Il

C Mi Li

1,9-lactone

(CHa)₃-O-(CHa)₁ C=C^

V^Vchc-c-c

ο^Λ

-CH₂-I

C C Mi Li

HO

PGFi_a-' 1,9-lactone.

C^SC-C—C CH₂-CH₃

II Ν Mi Li

^y
PGFi_a- l,9-1actone:

60 9 88 2/1162

Tabelle D (S. 7)

3,7-Inter-m-phenyleri' -\,5_S 6-t r i nor-cis-17,18 didehydro-PGFi_a-" . 1,9-lactone.

O'

^CHi

.01

CH₂-(CH₂) -'C M 9

C Mi

5j7-Inter-rn-phenylen .-^,5,6-tr\ dihydro-cis-lT^lS-didehydro-PG.Fia 1,9"1a°tone

CH₂-CH₃

HO H

3*7-Inter-m-phenylen> -^- 17,18-didehydro-PGFia- . - 1,9-lactone.

609882/1162

Tabelle D (S. 8)

O-(CH₂)g-

C=C
Ia)₂-C-C" CH₂-CH₃

Mi Li

3j7" inter-fT.-phenyleni:-3-oxa-²J-,5i6-trinor-1,9-lactone

CH₂-CH₃

13,l¹J--^I)idehydro-3,7-inter"m-pheriyleri· trinor-cis-lTjie-didehydro-PGFia-1 act one.

₃5₃ 1,9"

CH₂-CH₃

13,l4-.I)idehydro-3,7-inter-m-phenylen.:-3-oxa-

^^,ö-trlnor-cIs-lTiiS-ddhd 1,9-lactone

6 0 9 S H 2 I 1 1 B 2

Tabelle D (S. 9)

_U

Mi

	Beispiel	•9	R3	R4	R5	-OH
	D-I	1	;methyl	H	H	a
6098	D-2 D-3	Ά		H H	methyl H	a β
co Ki	D-4	1	mm*	methyl	H	α
	0-5	1		methyl	methyl	α
ISO	0-6	1		methyl	H	α
	0-7	; .1	■:rß\uotr·	H	H	ß
	0-8	; .1	rte\tmt·	H	methyl	α
	D-9	-. ι		H	H	β
	D-IO	1	ffuibr'	f 1uor	K	α
	D-Il	■ -i	if I uo r	fluor·	methyl	α
	D-12	•1	: MIuor ·	fluor.	H	β
	D-13	-1	' "V"H	H	H	α
	D-14	1	'ViE	H	methyl	α.

Name

l6-methyl 15,16-dimethyl 15-epi-l6-methyl Ιβ,ΐβ-dimethyl 15,l6,l6rtri.methyl Ιβ,ΐβ-dimethyl 15-epi-l6-fl uor 15-methy 1-JL6- fluor 15-ep!-16-fluor I'5,l6-dl f luon 15-methyl-16,16-difluor 15-epi-l6,l6-difluor tr it el verbindung 15-methy 1

Tabelle 1) (S. 10)

Beispiel 9"

U_

Ό Η

Name

cr> ο co co

D-15 D-l6 D-17 D-18 D-19 D-20

5 .methyl ..5;ν methyl 3_S -fluor. 3 fluor

' H methyl methyl fluor fluor'

H a

methyl α

H α

methy.l α

H . α

methyl a

2a,2b-dihomo
2a,2b-dihomo-15-methyl ■ 2a,2b-dihomo-16,16-dimethyl 2a,2b-dihomo-15,16,16-trimethyl 2a,2b-dlhomo-l6,l6-difIuor . 2a,2b-dfhomo-15-methyl-16,16-difluor

Tabelle E

O'

H^ .H

¹X

C=C β

^CH₂-(CH₂) -CH₂-C⁷

^Ml

HO C=C

:—C-(CHa)_m-CH₃

1,9-lactone

ο'

..CHa^: (CHa)₃- (CH₂) - C Mi Li ⁹

. , ^C-C-(CHa)-CH₃

HO C=C

cis-13-rGFi_a- 1,9-lactone

o ">c;

\ .CH-p
A^X' ~ Mi Li ■ ^y

\ A HH

V^S ^C-C-(CH₂L-CH₃ HO C=C^

H H

jc"JJ I T IUOr CIb J-J? ru Γ2ς^

1,9-lactone

-(CHa)₃-(CH₂) -CF₂-C⁷ Mi Li ^y

CC

HO C=C

2,2-Di fluor -ei s-.U.-PGFia- 1,9-lactone

609882/1 162

Tabelle E (S. 1),

HO

J>C (CH₂J₂

Mi L₁ ^a

Il Il

/C-C-(CH₂L-CH₃ C=C. ^m

lactone:

1,9"

HO

HO C=C

C=C H ^NH

M₁ L₁

U H ^C-C-(CHa)-CH₃

.** f^ Ml

1,9" lactones

C=C

Mi Li

M Il

C-C-(GHa)-CH₃

1,9"'actone'

HO

Π'

Mi Li ^g

^C C- (CHa )fn*-^3 ^SH

L, 9-lactone

46*·

Tabelle E (3.

V"^V=

HO H Ή

!-(CHaL-(T Mi ~U

.C-C-(CH₂)_m-CH₃

5j7"I"ter-m-phenylen> -4-,5.,6-tr i 1,9-lactone

3,7-inte r-m-phenyl en- '^-oxa->k₃^₃6-tr\nor-c\s'lj> PGDi-" l_so-lactone

Tabelle B .(S. 4).

	Beispiel	9	m	R3	Li Mi	R5	~0H	Name	15-epi-16-methyl	15-epi
	E-I	1	3	methyl	R4	H-	α	15-epi-15,16-dimethyl l6-methyl 15-epi-16,16-dimethyl
	E-2 E-3 E-4	1 1 1 .	KN KN KN	methyl methyl methyl	H	methyl H H	α β Ci	15-epi-15,l6,l6-trimethyl
	E-5	1	3	methyl	' H H methyl	methyl	a	16,16-dimethyl
2 88609	E-6	1	3	methyl	methyl	H	β	15-epi-16-fluor
—*	■ E-7	1	3	f luon	methyl	H	α	15-ep i -15-methyl -16-fluor·
	E-8	1	3	fluor	H	methyl	α	15-epi-l6-fluor
	E-9	1	3	fluor	' H	H	Ί α	15-epi-16,16-difluon
>	E-IO	1	3	fluor·	H :	H	α	15-epi-15-methyl'-l6,l6-di fluor ,
	E-Il	1	3	fluor	fluor	methyl	α	15-methy 1-16,16-di fluor.
	E-12	1	3	fluor	fluor	methyl	β
	E-IJ	1	3	: η	fluor	H	α
					Ii ,

Tabelle S (S; 5)

	Beispiel	g	m	R3	R4	R5	-UH
	E-H	VjJ	3	H	' H	H	α
ο	E-15	3	3	methyl	methyl	H	α
co OO	E-16	3	3	methyl	methyl	methyl	α
OO ro	E-17	3	VjJ	fluor·	fluor	H .1	Ot
	E-18	3	3	fluor	fluor·	methyl	a
cr>
PO

Name

15-epi-21,2b-d;homo
1.5-epi~2a,2b-dihomo"l6,l6-dimethyl 15-ep!-2a_J2b-dihomo-15,l6,l6-trimethyl 15-epi-2a,2b-dihomo-l6,l6-di fluor

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-I6,l6-di fluor

Tabelle

CH₂-(CH₂)-CH₂-C 9/Ί·\

HO C=C

C—C-0

0'

, 1,9-iacl

CH₂-(CH₂J₃-(CH₂J_n-CH₂-C

HO C=C

Mi Li Il H

.c—c-o

υπ₂· (T),

CiS-IJ-PGFi₀- 1,9-lactone.

CH₂-(Ch₂) -CF₂-C.'

|V

HO

Il
,C—C-0

^ ^H

.C= c;

-CiS-IJ-PGF₂₀-1,9"lactone

r(CH₂)_n-CF₂-.C^y ^^T's

HO C=C

H"

,C— C-O

2,2-Di fluor·.-CiS-IJ-PGFi₀-- 1,9-lactone

609882/1

Tabelle P (S. 2)

• 9'

Hd

C=C

Mi Li ¹L"

H H

HO

'(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂).-CH₂-C' Mi L₁ ,?T),

-c"^C~^CH

H' ^VH

,9" lactone

0'

Mi Li I Il

HO

H H

1,9-lactone

(CHa)₄-O-(CH₂) -C

1,9"lactone

9 882/1182

Tabelle F (S. 3)

be

Mi Ti

II Il . ^ ^c-c-o

HO C=C

H ^VH

3,7-Inter-m-pheny lern -^!-^,ö-1,9"lactone

CH₂-(CH₂) -C

0-(CH₈)^C'

3,7-Inter-m-phenylen -J-

1,9-lactone

609882/1

Tab 'eile P (S. 4)

Beispiel g s

Li

Mi

ΌΗ

Name

F-I

co	F-2
σ
co
co	F-3
82/	F-k-
co
N)	F-5

F-5' F-7 F-8 F-9

F-IO

1

1 1 p-fluor

1 1 m-chlor

1 1 m-trifluor methyl

1

1 1 p-fluor' 1 1 m-chlor

1 1 m-trifiuon methyl

1

1 1 p-fluor

H H H H H H H H

H H

H H H H H H H H ·.

H H

H a

. H α

' H ι α

H ' öl

methyl α

methyl α

methyl α

,methyl ο.

H H

β , β

15-epi-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-(p-fluor.phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-16-(m-ch1 on phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-16-(m-tri fluor.methy 1 phenoxy )-17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methy1-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methyI-I6-(p-fluor.-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-üpi-15-methyI-16-(m-chlor phenyl)-17,l8,19,20-tetranor

15-epi-15-me thy 1-16- (m-tri fluor ·■-methy 1 phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

16-(p-fluor phenoxy)-l7,18,19,20-tetranor

N) CD ISi

Tab eile Jf ('J. 5)

Beispiel 9 ^s

-OH

Name

	F-Il	1	1	m-chlor
σ> ο co co	F-12	1	1	m-tri fluor· - methyl
82/	F-13	1	0
__» ο	F-14	1	1	p-f luor-
	F-15	1	1	m-ch!on
	F-16	1	1	m-tri fluor' - methyl
	F-17	' ■ 1	0
	F-18	1	1	p-fluor
	F-IQ	1	1	FTrchi or "i

methyl

methyl

methyl

methyl

methyl

methyl

methy1

H	H	β
H	' E	ß
methyl	H	α
methy!	' H	α
methyl	H ·■	α
methyl	' H	α
methyl	methyl	α
methy1	methyl	OL
methyl	methyl	α

16-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16-(m-trifluor methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-methyl-l6-phenoxy-18,19,20-trinor

15-epi-l6-methyl-16-(p-fluor phenoxy)-18,19,20-trinor 15-epi -l6-methyl-l6- (m~ch lor »phenoxy ) -18,19,20-trinor

15-epi-16-methy1-16-(m-trifluor methy1 phenoxy)-18,19,20-trinor

15-epi-15.16-dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor

15-epi-15,l6-dimethy1-16-(p-fluor ■ phenoxy)-l8,19,20-trinor 15-epi-15,l6-dimethyI-I6- (m-chlor. phenoxy)-18.19,20-trinor

Tabelle

. 6)

L₁

Mi

Beispiel g s Name

F-20

co F-21

^ F-22 σ> F-23

F-25 F-26 F-27 F-28

1 1 rrrtrifluor methyl

1

1 1 p-fluor

1 1 m-chlon

1 1 m-tr I f luor< »- methyl

3

j5 1 p-fluor

1 m-chlor.

1 m-trifluor - . H methyl

H H H

methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

H	ß
H	β
H	ß
H	. ß
H	α
H	α
K	α

15~epi-15,l6-dimethvl-l6- (m-trifluor. methy1phenoxy)-l8,19,20-tri nor

l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor

l6-methyl-l6-(p-fluor phenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methyl-l6-(m-chlor iphenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methvl-l6-(m-trifluor methylphenoxy)-18,19,20-trinor

15-epI ^a^b-dihomo-lö-phenoxy-17,18,19,20-tetranor J

15-epi-2a_;,2b-dihomo-l6-(p-fluor - <j> phenoxy)-17,18,I9,20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihorn0-16-(m-chlor phenoxy)-I7,18,19,20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomo-l6-(m-tri fluor methyl phenoxy)-17,18,19*20-tetranor

Tab eile j? (S. 7)

Beispielg s

Li

Mi

Name

F-29	5	0	p-fluor
F-50	5	1	m-chlon
F-51	5	1	m-tri fluor' methyl
F-52	5	1

H
H
H

H methyl a ■

H methyl c.

H methyl α

H , methyl α

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-(p-fluor -phenoxy)-18,19,20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-(m-chlor· phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epl-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-(m-trifluor methyIphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tateile.

Γ/ ·

CH₂' CH₂-(CH₂) -CH₂₇C'

^C*-~ C" CH₂

18,19,20-trinor-cis-13-PGF_2(X- 1,9-lactone

Il

V -CH₂-(CHs)₃-(CH₂) -CH₂-C

i⁾

-C⁷

C-C-CH₂

2;^

H H

. 1,9-lactone

-CH₂' ^CH₂-(CH₂) -CF₂-C

?ι ,V -⁹ -^(T)

C — Γ — PLJ L- Un₂

Hd ^c;

H H

l8,l9,20-trinor-2,2-D;ifluor '-eis-: ■ . 1,9" lactone:

Il ^Cn₂ — \ LH₂ /

V-"^^ C r-

Hd C=C

H" H

I₃-(CH₂Jg-CF₂-C

^y (T).

CH₂

,9-lactone.

609882/1

Tabelle G (S. 2)

O=C |

(CHa)₂'' (CHa)-CH₂-C'

M₁ L, _1 .(T).

X-C-CH₂

HO

C=C

1,9"lactone

0"

.-(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂)^-CH₂-C'

// vr ■CH₂·

>^--(CH₂ J₂-O-I

α η.

Un Γ— Γ

π U (L·= L

H H

18,19,20-Ir
ϊ ,9" lactone

-PG Fi α

--(CH₂ )₃-0-Mi Li

C-C-CH₂

18,19,20-tri nor-4- O.xa-cis-15-PGFia-1,9-lactone

.-(CHs)₄-O-(CHs)₀-C⁷

Mi Li ⁹ Al),

Il H ~

^C-C-CH₂

HO C=C

H" '

18,19,20-trinor-3-Oxa-cis-13-PGFi_a-1,9-lactone:

609882/1162

Tab eile G (S. 3)

HO

CH₂

.C=C

¹CH₂-(CHs)_n-C'

IMi¹ - *^l

,C C"CH₂ ^-

3,7-Inter-m-phenylenc -4,5,6,18,19, cis-13-PGFio,- 1,9-lactone-

.'CH₂-U^]L₀-(CH₂) -S/ MiT₁ ⁹JT)₁

Il Il /Γ~

/C-C-CH₂-" HO C=C

H" ^ΝΗ

3_i7"Inter-m-phenylen-.-3-oxa-4,5,6,l8,l9,20-hexanor-eis-13-PGFia-" 1,Q-lactone

609882/1 162

Tabelle g (S. 4)

Li

Mi

Beispiel 9 ^s

Name

G-IO
G-Il
6-12
6-13

10 'H "H . Ή -. . α

1 1 p-fluor H . " H H α

1 1 m-chlor H H ' H α

1 1 m-trifluor H ι H Ηα methyl

10 "H^-H methyl α

1 1 p-fluor«- H H . methyl α

1 1 m-chlor- · H . " H methyl α

1 1 m-trifluor-- "H H . methyl α methyl

10 H ' H ■ H β

1 1 p-fluor H II H β

1 1 m-chlor H H . ' H β

1 1 m-trifluor - ' H "H- H β methyl

1 0 ■ methyl methyl " H α

15-epi-l7-phenyl

15-epi-17- (p-fluor· .phenyl) 15-ep?-17-(m-chlor phenyl) 15-epi-17-(m-trifluor methyl phenyl)

15-epi-15-methyI-I7-phenyl 15-epi -15-methyl-17- (p-fluor 'phenyl) 15-epi-15-methyl-17"(m-chlor phenyl) 15-epi -15-methy I-I7- (m-tri fluor.. methylphenyl)

17-phenyl

17- (p-fluor· .phenyl)

17-(m-chlor phenyl)

17" (m-tri f luorvnethy 1 phenyl) 15-ep?-16.16-dimethyl-17-phenyl

Tab eile G (S. 5)

Beispiel 9 ^s

R₃

-OH

Name

G-I¹I- 1 1 p-fluor· methyl methyl

G-15 1 1 m-chlor methyl methyl

G-ΐβ I 1 rrrtri fluoro- methyl methyl

methyl

G-17 1 0 methyl methyl

G-18 1 1 p-fluor; methyl methyl

G-19 1 1 m-chlor methyl methyl

G-20 1 1 m-trifluor·. - methyl methyl

methyl

G-21 1 0 methyl methyl

G-22 1 1 p-fluor·. methyl methyl

G-23 1 1 m-chlon. methyl methyl

H α

E «

H *·ί

methyl Oi

methyl «s<

methyl d,

methyl «L

H H H

ß ß

15-epi-16,16-dimethyl-I7-(p-fluor phenyl)

15-epi-16,16-dimethyl-I7-(m-chlor phenyl)

15-epi-26,16-dimethyl-17-(m-trifluor Tiethyl phenyl)

15-epi-15,16,15-trimethyl-17-phenyl 15-epi-15,16.16-trimethyI-I7-(pfluon phenyl)

15-epi-15,l6.l6-trimethyl-17-(mch 1 or. phenyl)

lS-epi-lS^ö^ö-trimethyl- (m-trifluoromethylphenyl)

16,16-dimethyl-17-phenyl 16,16-dimethy 1-17-(p-fluor phenyl) I6,l6-dimethyl-17" (m-chlor /phenyl )

Tab "eile G- (,S. 6)

Beispielg s Name

1 1 m-trifluor methyl

- methyl methyl

G-25

G-26 G-27 G.-28 G-29 G-30 G-31 G-32 G-33

3 0 ·Η : H

3- 1 ρ-fluor- H H

3 1 m-chlon H . H

3 1 m-tri fluor. - ' H H

methyl

3 0 HH

3 1 p-fluor H H

3 1 m-chlon H H

3 1 m-trifluor -H ¹H

methyl

1 0 fluor fluor

H β I6,l6-dimethvl-l7-(m-trifluor,-

methyl phenyl)

H α 15-epi-2a,2b-dihomo-l7-phenyl

H α 15-epi-2a,2b-dihomo-17-(p-fluor -

phenyl)

H α 15-epi-2a,2b-dihomo-17~(m-chlor -

phenyl)

H ι α 15-epi-2a,2b-dihomo-l7-(m-trif luor ,.nethylphenyl)

methyl a 15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-I7-

pheny1

methyl α 15-epi-2a,2b-dihcmo-15-methyl-l7"

(p-fluor phenyl )

methyl α 15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l7~

(m-chlor ^phenyl )

methyl α 15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-I7-

(m-tr i fluor ,methyl phenyl )

H α 15-epi-l6,l6-difluor -17-phenyl

2627875

ro

•Σ.

in
a:

a;

C--

ί-Ο

■Ό

VO

VO ιΗ

CL >-

a) c
t a)

LTVJ= H Ο

JT

C--i-t

ΐ-Ο

TJ

VO

pH

•ί

VO ιΗ

CL >·

(D C

Q)

LH-C

•Η D.

+J

C-ιΗ

3 — .— >»

<+- C ._ φ TJJT

ι α.

VD-■H >-

VD

(U

(U O 1 3 LA — H4

3 H-

r-

1 U

Xl I

VO

VO

«H

SZ +J (U

(U C

ι OJ

t-i Q-

Q)

ΐ-Ο

C C

<u ο;

j= sz

Q. o_

3 —

(U

ΐ-Ο 3

I CL

XJ ι

VO

X-H

XJ XJ--^.

I I ■—

VO VO >·

iH fH C

♦v ·> (L)

VO ^O SZ

γη η α

JZ •Μ

JT

+J

(Li

ir}

	S-	U	O	O	^ .	I_	S-	O	O	O
c	O	O		3	. 0	O	O	3	3	3
3	3	3	«Ζ		3	. 3	3	H^-	H^-	4-
4-	<+-			11-	U-	H-

1_

CL

J_ .—

L- JC 4J +j

ι · O)

E E

O E

ti ^ _{1 |}

s- x:

4-J 4-J

E E

ΐ-Ο

CL

SZ
O
ι

ι- sz +J +J

H	ι	LTV	VO	(N-	CO	Ο\	σ	ιΗ	CVl	"Λ
Φ •Η	CD	ΚΛ
Ul		I	ι	I	ι	I	I	I	I	ι
•Η		CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
α*

609882/1162

Tabelle H

HO

HO

.'CH₂ CH₂-(CHs)₀-CH₂-C

■ Mi Li

X— Cv, ^CH₂-CH₃ C=C C=C^

"H H H

CH₂-

Mi Li

Il H

/C-C_x /CH₂-CH₃ X=C >C.

H ^ ^H H'

1,9- lactone:

CC

HO

.-CH₂^ ^XCH₂-(CH₂ )_g-CF₂-C'

^J¹

C= C'" JC-C ^SH H ^>

^CH₂-CH₃

j 1,9-lactone

Y ,-CH₂-(CH

Vk I-

HO Jj=C^

2,2-Pi fluor
1,9-lactone·

C^ ^.CH₂-CH₃ HH ^H

609882/1

Tabelle H (S. 2)

₂)₂ (CHs)₀-CH₂-C⁷

Mi Li

HJI

^L *^\ .^n₂-CH₃ O=C C=C

H H

eis,ci5-^,5,17,iS-
- . 1,9" lactone.

HO

(CH₂)₂-0-CH₂-(CH₂J₀-CH₂-C' Mi Li ^y

C=C C=C

H^ ^H H^

1,9-lactone

0' Hi

,-(CH₂J₃-O-(CH₂) -CH₂-C M₁ Li

Il Il .,C-C_x /CH₂-CH₃

HO

C=C

C=C

4-CUa-c is-13-CiS-IT, 18-didehyd ro-1,9-lactone

(CH₂)4-0-(CH₂) -C

η* π¹

HO

C=C

C=C

3-axa-cis-13-cis-17,l8-didehydro-PGFi_a-1,9"lactone

609882/1162

.Tabelle H (S. 3)

ν	1	y	Il	Il	^CH2-CH3
			C* r	C^	's,. .
HO					H
	H	H	H

3i7~Inter-m- phenyl en -'!-,5j6-trlnor-cis-13-cis I7,l8-didehydro-PGF"_la-· 1,9-lactone.

H H

n' -3-oxa-4_i5.6-trinor-cisdro-PGFia-. ~. 1,9-lactone

609882/1162

Tabelle H (S, 4)"

Li

Mi

	Beispiel1	9	R3	R*	R5	α
	H-I	1	methyl	H	H	β β σ
809882	H-2 H-3 . H-4	1 1 1	methyl methyl methyl	H H methyl	methyl H H ;	α
-A,	H-5	1	methyl	methyl	methyl	β α
PO	H-6 H-7	l" 1	methyl fluor·	methyl H	H H	α
	H-8	1	fluor	H	methyl	β
	H-9	1	fluor	H	H	α
	H-IO'	1	fluor	fluor	H	α
	H-Il	1	fluor·	fluor	methyl	β
	H-12	1	f luori	fluor	■ ' H	α
	H-I?	1	H	H	K	α
	H-U	1	H ι	H	methyl

Name

15-epi-l6-methyl

15,16-dfmethyl

l6-methy1

15-ep!-16,16-dimethyl

15-epi-15,16,16-trimethyl

16,16-dimethyl

15"<2pi~l6-f Iu on

15-epi-15-me';hyl-16-fluor' .·

16-fluor ·

15-epi-I6,l6-difluor

15-epi-15-methyl-16,16-difluor

16,16-difluor ,

15-epi

15-epi-15-methyl

Ni cn Ni

Tabgllo H (S. 5)

Beispiel	9	R3	P*	R5	~0H
H-15	3	H	H	H	α
H-16	3	H	H	methyl	Ci
H -17	3	methyl	methyl	H	α
H-18	3	methyl	methyl	methyl	α
H-19	3	fluor'	fluor	H :·	α
H-20	3	fluor	fluor	methyl	α

Name

15-epi-2a,2b-dihomo

15-ep!-2^,2b-dihomo-15-methyl

15-epi-2a,2b-dihomo-l6,l6-dimethyl 15-epi-2a,2b-dihomo-15,l6,l6-trimethyl 15-epi-2a,2b-d.ihomo-l6,l6-dif Iuop ; 15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-16,16-difluor

K) CJ)

Fachfolgend wird die Herstellung verschiedener Prostaglandin-Analoga der Formel I an Hand der Schemata S und T beschrieben.

In den Schemata S und T besitzen die entsprechenden Symbole die gleiche Bedeutung wie in den Schemata A bis R. Außerdem werden noch folgende weitere Symbole verwendet: Y^ bedeutet trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -CH=CH-(HaI), worin Hai Brom oder Chlor ist. R..g bedeutet V/asserstoff oder einen Rest -ORq, worin Rq eine Acyl-Schutzgruppe ist. R₁Q bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR₁₀, worin R₁₀ eine Schutzgruppe ist. R₂g bedeutet einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl= rest, den Phenylrest oder einen durch Halogen oder Alkyl substituierten Phenylrest.

M_r bedeutet

H "OH,

H .5H,

oder ein Gemisch auc

"OH

CH₃

CH₃ OH, M/- bedeutet

H O

S09882/1 182

oder ein Gemisch, aus

ORio,

CH

hat dieselbe Bedeutung wie Z^, umfaßt aber nicht

¹CH₂-(CH₂) -

η ist die ganze Zahl 1 oder 2.

809882/1

Schemas

CHO

α.

-C=C Rie W ^C-C-R₇

Il M O Li

cc...

Rie ⁵H Il ⁷

O Li

Y₅ -C-C-R₇

R ie

809882/1182

Il

M₅ Li CCI

CCI I CCI I I

CCIV

ächema S (Fortsetzung)

*8

^C-C-R-

Il Il

M Li

CCV

CC

J] Me

CCV

Y-C-C-R₇ ²II Il M₆ Li

-C-C-R₇

⁵II Il

- XXXI Γ

■/

809882/1182 CCV

CCVI I I

FS (Fortsetzung)

CCVI I

HO

*8

Y₅Tp-C-R-

Il H

M₅ L₁

Il It

M₅ Li

IL

CC

Γ^5 -C-C-R₇

R₁₈ Il Il

M₆ Li

809882^1 182 CClX

CCX

CCX

CCXI

CCXV

Schema S (Fortsetzung)

C-C-R₇ Me L₁

CCXII

- COOH

CCXIV

i^ , (CH₂ )₃ - (CH₂ )_g-c (R₂ )₂ - coOH

χβ

L χ

CCX

CCXVI

,-_n-(CHa)₉-CH₈-COOH CCXVI

609882/1162

262767S

"Schema S (Fortsetzung)·

CV HO	--CH2	f	-COOH
\		-C-R7
		Il
V /	V Y5 -C —
Re
	Il

M₁ L₁

₂-Zt- COOH

Mi L₁ CCXV XIX

809882/1182

Schema

HO

HO

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

H Κ Mi Li CCXXI

HO

(Gi)₃-Si-O

HO

(Gi)₃-Si-O

RioQ

HO

CH₂-Zi-COOH

Y₁-(J-Cj-R, M₈ Li

CH₂-Z₁-COOH

Me I

CH₂-Z_x-COOH

Yi-C-C-R₇

Il CCXXI I CCXX!I I CCXXIV

HO

CH₂-Zi-COOH

¹Yi-C-C-R₇

o Il Il

Mi Li

/TT¹

CH₂-Zi-COOH

/ / Yi "I,—"ν*-

Mi Li CCXXV

CCXXVI

609882/1162

Schema ΐ (Fortsetzung)

Y₁-C-C-R₇ Il Il Mi Li

CCXXV

609882/1 18 2

Schema S betrifft ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel CGI in eine Verbindung der Formel CCXIX überführt wird. Das Ausgangsmaterial CGI ist bekannt. Bezüglich der Verbindungen, bei welchen ILg den Rest -ORq bedeutet, sei auf die NL^PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI. No. 69717U) verwiesen. Ist R₁₆ Wasserstoff, siehe NL-P3 7 309 856. (Derwent Farmdoc CPI No. 1OO95V). Die Umwandlung der Verbindung CGI in die Verbindung CCII erfolgt nach bekannten Metho= den. Zum Beispiel sind Verbindungen der Formel CCI, worin L₁ eine Fluor-Substitution einschließt, in der NL-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI No. 69717U), Verbindungen, worin L. Methylsubstitution umfaßt, in der US-PS 3 903 131, Verbindungen, worin. R₇ phenylsubstituierte Verbindungen umfaßt, in der BE-PS 8Ο4 873 (Derwent Farmdoc CPI No. 22865V) und Verbindungen, worin R₇ P.henoxysubstitu.tioi umfaßt, in der NL-P3 7 306 462 (Derwent Farmdoc CPI No. 732,79U) beschrieben. Die Verbindung der Formel CCIII wild aus der Verbindung CCII durch entsprechende Veränderung der C-I3/C-14-Doppelbindung hergestellt. Beispielsweise wird diese Bindung katalytisch., zum Beispiel mit Palladium/Kohle, in Wasserstoffatmosphäre hydriert. Ferner kann man die cis-13-Verbindurxg CCIII aus der trans-13-Verbindung CCII durch Fotoisomerisierung herstellen. Zu diesem Zw^ck werden an steh bekannte Techniken angewandt. Beispielsweise kann nan die Verbicdung der Forme- CCII einer Strahlung von etwa 300 Angström aussetzen, bis ein Gleichgewichtsgemisch aus trans- und cis-Isomeren entstanden ist, das chromatographisch getrennt werden kann. Schließlich wird be? der Herstellung einer 14-Halogenverbindung CClII die Verbindung CCII dihalogeniert, wobei man das 13>14-Dihalogenderivat erhält, das anschließend mit einer Base dehydrohalogeniert wird. Auch hier werden allgemein bekannte Methoden zur Herstellung viainaler Dihalogenide (zum Beispiel Umsetzung mit molekularem Halogen) und Dehydrohalogenierung angewendet. Die Reaktionsfolge, gemäß welcher die Verbindung der Formel CCIII in die Verbindung CCVII überführt wird, ist bekannt,

809882/ 1 162

vergleiche zum Beispiel BE-PS 817 84S, (Derwent Farmdoc CPI No. 09124W) und NL-PS 7 305 817 (Derwent Farmdcc GPI No. 69717U).

Die Reaktionsfolge gemäß Schema S, bei welcher die Verbindung CCVII in die Verbindung CCIX überführt wird, ist ebenfalls bekannt, vergleiche die NL-PS 7 305 434, (Derwent Farmdoc CPI No. 69665U).

Die Verbindung CCX wird aus der Verbindung CCIX durch Oxidation des Lactols zum Lacton hergestellt. Hierbei verwendet man zum Beispiel Silberoxid als OxidationsEiittel, worauf eine Behandlung mit Py r id inhyd ro Chlorid folgt;. Das Lacton CCX wird dann in den Äther CCXI überführt, indem man freie Hydroxyl= gruppen in Scnutzgruppen R₁₀ umwandelt, wobei man die entsprechenden vorstehend beschriebenen Methoden anvendet. Dann wird die Verbindung der Formel GCXII (worin, η die Zahl 2 bedeutet) auG der Verbindung CCXI durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt, wie bei der Umwandlung der- Verbindung CCVI iu die Verbindung CCVII. Das Lactol CCXTI wird Su= dam nach ebenfalls bekannten und in der NL-PS ⁿ 305 817 (Derwent Farmdoe CPI No. 69717U) beschriebenen Verfahren in die Verbindungen CCXTV und OCXV überführt- Man kannjauch die Verbindung der Formel CCXII nach der Vorschrift der US-PS 3 864 387 in die Verbindung der Formel CCXVI und dann CCXVII umwandeln. Die Verbindung CCXVIII wird durch Hydrolyse von Schutzgruppen R₁₀ erhalten, wobei diese Stufe in Verbindung mit den vorangehenden Schemata beschrieben wurde.

Schließlich wird die Verbindung der Formel CCXVIII,wenn Y₅ -CH=C(HaI)- bedeutet, durch Dehydrohalogenierung in die Verbindung CCXIX umgewandelt, wobei man allgemein bekannte Me= thod en verwendet.

S09882/1 18 2

Nach dem Verfahren von Schema S werden PGify - oder 11-Deoxy-PGS¹Oj -artige Produkte oder deren R..₀-Gruppen enthaltende Vorprodukte nach den Verfahren der NL-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI No 69717U) in die entsprechenden PGE- oder 11-Deoxy-PGE-, PGF_ß- oder 11-Deoxy~PGF_ß~, PGA- oder PGB-artigen Verbindungen überführt.

Zur Herstellung der 8ß, 12CX-Isomeren der im vorangehenden Absatz oder in Schema S beschriebenen Produkte werden die Verfahren von Schema S oder des vorstehenden Absatzes verwendet, mit der Abweichung, daß man anstelle des bicyclischen Lacton= aldehyds der Formel CCI folgende Verbindung einsetzt:

Dieser epimere bicyclische Lactonaldehyd ist in dei BE-PS 8C4 873, (Derwent Farmdcc CPI No, 22865V) und in flor NL-PS 7 309 856 (Derwent Farmdoc CPI No. !0095V) beschrieben. Dementsprechend wird das 86,12CJf-PGi¹J₃- oder 11-Deoxy-PGF,-artige Produkt CCXIX erzeugt . Nach dem im vorangehenden Abachnitt angegebenen Verfahren wird diese Verbindung ebenfalls in die entsprechende PGE- oder 11-Deoxy-PGE-, PGF₀^ - oder 11-Deoxy-PGi¹Qf-, PGA- oder PGB-artige Verbindung überführt. Die verschiedenen 8ß,12Φ -PG-artigen Verbindungen der Formel I können auch aus ent-PGA-artigen Verbindungen hergestellt werden. In diesem Fall verwendet man das Enantiomer der Verbindung CCI zur Herstellung einer ent-PGA-artigen Verbindung, die dann epoxidiert und zur entsprechenden (HRS)-Sß, 12Of -PGE-Verbindung reduziert wird. Verfahren zu dieser Umwandlung und wei-

60988

tere TJmv/andlungen der (11RS)-8B, 12Of -PGE-artigen Verbindung sind in der BE-PS 804- 873 (Derwent Farmdoc CPI No. 22865V) beschrieben.

PGA-artige oder ent-PG-A-artige Verbindungen werden durch. Reduktion am Cyclopentanring mit Borhydrid oder katalytisch^ Ringreduktion nach, dem Verfahren der NL-PS 7 309 856, (Der= went Farmdoc CPI No. 1OO95V) in die 11-Deoxy-PGE-, 11-Deoxy-PGF₀^- oder 11-Deoxy-PGF_ß-Verbindungen überführt.

Prostaglandin-Analoga der Formel I mit Interphenylen- oder Interphenylenoxa-haltigen Seitenketten werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe US-PS 3 928 4"i8. Die Schemata I und M dieser Patentschrift beschrieben zum Beispiel Verfahren zur bequemen Darstellung von Interphenylenoxaverbindungen aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien. Zur Herstellung von Interphenylen-haltigen Prostaglandin-Analoga, das heißt Verbindungen, worin Z-

-CH₂-(CH₂) -, 9

bedeutet, verwendet man das Verfahren von. Schema M der US-PS 3 928 413 mit der Abweichung, daß man in St'jfe (a) dieses Schemas einen Aldehyd der Formel

^N-CH₂- (CH₂)_g-COOH

anstelle des dort erwähnten Ausgangsmaterials einsetzt.

Die bevorzugte Darstellungsweise zur Herstellung von 16-Phenoxy-interphenylen-Verbindungen erfolgt durch Ozonolyse

609882/1 162

der trans-13~Doppelbindung des PGF₀^ -Endprodukts unter Bildung der entsprechenden 13,14,15,16,17,13,19,20-0ctanor-13-carboxaldehyd~PGF<^ -Verbindung. Dieser Aldehyd wird dann nach dem Verfahren von Schema S (zum Beispiel der Aufbau der 2ß-Seitenkette des Aldehyds CCI) in die 16~Phenoxy-3,7-inter-m-phenylen- oder 3,7-Inter~m-phenylen-3-ox4t-16-phenoxy- -artige«Verbindungen überführt.

Sollen Interphenylen- oder Interphenylenoxagruppen enthaltende Prostaglandin-Analoga der Formel I, worin Y₁ -CHpCHp- bedeutet, hergestellt werden, so hydriert man die trans~13-Verbindung katalytisch, wie vorstehend beschrieben. Sind Interphe=· nylen- oder Interphenylenoxagruppen enthaltende Prostaglandin-Analoga mit Ϊ. cis-CH=CH- oder -CsG darzustellen, so erfolgt zunächst die Oxidation der 15-Hydroxylgruppe (von Verbindungen, worin R^ Wasserstoff bedeutet) zur Oxogruppe, wobei man Reagentien verwendet, die diese Oxidation bekanntlich selektiv ausführen, beispielsweise 2,3-Dichlor~5,6-dicyan= benzoehinon. Dann erfolgt die Umwandlung der so gebildeten Ci₁ ß-ungesättigten Ketone wie bei der Umwandlung CCII —> CCIII. Soll eine 13·-Acetylengruppe'eingeführt werden, so erfolgt Dehydrohalogenierung mit einer Base. Nach der Darstellung der verschiedenen Interphenylen- oder Interpheriylenoxa-PGF₁^ -Ansloga erfolgt deren Umwandlung in die entsprechenden PGE-, PGF_ß-, PGA-, PGB, 11-Deoxy-PGF^ - oder 1i-Deoxy-PGF^- artigen Verbindungen nach den Methoden von Schema -8. Zur Herstellung von 8ß,12 O(-Verbindungen werden ent-PGFo/ -artige Verbindungen entsprechend den Schemata L und M verwendet, die in die ent-PGA-artigen Verbindungen überführt werden, die dann in die!verschiedenen 8ß,12Oi -Isomeren mit den verschidenen, vorstehend beschriebenen Ringstrukturen umgewandelt werden.

609882/1162

Schema T liefert ein Verfahren, nach welchem die verschiede nen PG-Fc/ -artigen Verbindungen, die .in Schema S und im An-

njJUuAju

schluß daran beschrieben werden, inl PG-artigenVerbindungen

mit 11-Oxogruppe enthaltendem Gyclopentanring überführt werden (Formeln CGXXV, CGXXVI und CCXXVII).

Die Reaktionen gemäß Schema T sind sämtliche in den vorangehenden Schemata allgemein beschrieben. So erfolgt zum Beispiel die Umwandlung der Verbindung CCXXI in die Verbindung CCXXII unter selektiver Blockierung, die bei der Umwandlung der Verbindung XXXI in die Verbindung XXXIV gemäß Schema B beschrieben wird, worauf die selektive Silylierung gemäß XLI —=r XLII von Schema C erfolgt.

Die fakultative Epimerisierung der Verbindung CCXXII unter Bildung der Verbindung CCXXIII verläuft wie am Beispiel CLXII —> CLXIII vcn Schema M beschrieben. ScbJ ießlich ist die C-9-Blockierung und selektive Hydrolyse am C-H, die mit der Verbindung der Formel CGXXIII unter Bildung der Verbindung CCXXIV durchgeführt werden, in Schema C am Beispiel XLII oder XLIV —> XLVI beschrieben. Die Oxidation der Verbindung CCXXIV unter Bildung der Verbindung CCXXV erfolgt gemäß Schema C₁ XLVII —> LI —> LII.

Die Umwandlung der Verbindung CCXXV in die Verbindung CCXXVI erfolgt nach Schema F XCIII —>■ XCIV.

Die Umwandlung der Verbindung CCXXVI in die Verbindung CCXXvTlI erfolgt nach den im Anschluß an Schema S beschriebenen Metho= den zur Umwandlung von PGA-artigen Verbindungen in 1T~Deoxy-PG-E-Verbindungen.

60988 2/116

Claims (48)

/ι Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines prootaglandinartigen 1,9-Lactons der Formel

W.

Mi L₁

worin W,

0 oder 'Ι,

H t)H,

oder ein Gemisch aus

R₃

-R₃ R₄

609882/1162

wobei R, und R.^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R₇, und R. nur dann Fluor ist, wenn der

j 4·

andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, ^M1

R₅ OH

worin R_q Y/asserstoff oder Methyl bed^a-uuet, llj -(CH₂) -ClL₅, worin m eine Zahl von 1 bis 5 ist, cis-CH=CH-CH_o-CH,, oder einen Rest

-z

worin T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest nit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist und Z-, die Oxa- oder Methylengruppe bedeutet, unter der Maßgabe, da'4 nicht möhr als 2 Reste ¹I von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß Z, nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, Y₁ trans-CH=CH-, -CH₂CH₂-, cis-CH=CH- oder -C^C-; und

609882/116?

(1) CiS-GH=CH-CH₉-(CH₉) -CH₉-,

(2) CiS-CH=CH-CH₉-(CH₉) -CF₉-, (5) CiS-CH₉-CH=CH-(CH₉) -CH₉-,

(4) ~_232g2

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-_f

(7)

0-(βΗ₂)_σ-, oder

(8)

worin g eine Zahl -von 1 bis 3 bedeutet, darstellen, dadurch.

gekennzeichnet, daß man

(i) ein Piostaglancün-Analogori der Formel

HO

CH₂-Z₁-COOH

Mi

HO

P^CH₂-Zi-COOH

Mi₆

6 0 9 :s ^lI / / 1 1 6 2

iind.
worin Hp Wasserstoff oder die HyaroxyJ.gruppe, Ϊ.Ί.. r das gleich?

wie U^,

wobei Rp die vorstehende angegebene Bedeutung besitzt und R eine Schutzgruppe bedeutet, darstellen und Z-, Y^, I<- und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, lactonisiert,

(2) die 11-Hydroxylgruppe oxidiert, falls

darstellt und {}) die Schutzgruppe hydrolysiert, falls

w₂ η

darstellt.

609 S ö2/1162

,9-Lactone von Prostaglandinderivaten mit der Formel

oder

Mi Li

worin W₂ die Gruppierung

II bedeutet;

H H,

H OH, oder

die Gruppierung

oder

609882/ 1 162

oder ein Gemisch der Gruppierungen

R, R₄ darstellt;

R₃ und R₂,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome darstellen, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R_ und R_ü nur dann ein Pluoratom bedeutet, wenn der-andere ein Wasserstoff- oder Pluoratom darstellt;

M₁ die Gruppierung

^R5

bedeutet, worin R₁- ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe darstellt;

R₇ die Gruppe -(CHp) -CH₃, worin m eine Zahl von 1 bis bedeutet, CXS-CH=CH-CH₂-CH₃ oder

-Z

darstellt, worin T ein Chlor- oder Pluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die verschiedenen Gruppen oder Atome T gleich oder verschieden sein können, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und Z, eine Oxa- oder Methylengruppe darstellt,

6 0 9 H 3 / /116 2

wobei nicht mehr als

2 Gruppen oder Atome T von Alkyl verschieden sind und Z, nur dann eine Oxagruppe bedeutet, wenn R, und R₁., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten; Y₁ die Gruppierung trans-CH=CH-, -CH₂-CH₂-, cis-CH=CH- oder -C=C- darstellt; und

Z. eine der folgenden Bedeutungen aufweist:

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CHg-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

(4) -(CH₂)₃-(CH₂) -CH₂-,

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(7)

O-(CH₂)_g-,

oder

(8)

CH₂-(CH₂)g- ,

worin g eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopentanring die Gruppierung

HO

oder

bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopentanring die Gruppierung

HO

HO

bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopentanring die Gruppierung

HO

oder ή

^R8

HO

bedeutet.

b ü -^:; ^: w / ι 1 ß ?

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopentanring die Gruppierung

H₉

HO

bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R„ der Formel die Gruppe cis-CH=CH-CH₂-CH_, bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ der Formel die Gruppe

-CH₂

bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ der Formel die Gruppe

bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ der Formel die Gruppe -(CHg^-CH, bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der Formel die Gruppierung -C=C- bedeutet.

609882/ 1 162

12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der Formel die Gruppierung cis-CH=CH- bedeutet.

13« Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der Formel die Gruppierung -CH₂-CHp- bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der Formel die Gruppierung trans-CH=CH- bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch l4, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der Formel die Gruppierung cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der Formel die Gruppierung -(CH₂),-(CH₂) -CF₂- bedeutet.

17. Verbindung nach Anspruch I¹I, dadurch gekennzeichnet, daß

Z₁ der Formel die Gruppierung -(CH₂)₂~0-(CH₂) -CH₃- bedeutet

18. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der Formel die Gruppierung cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-bedeutet.

19. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der Formel die Gruppierung -(CH₂K-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch Ik₃ dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der Formel die Gruppierung,

CH₂-(CH₂)_g-

bedeutet.

609882/ 1 162

21. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der Formel die Gruppierung

bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der Formel die Gruppierung cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -^CH ₂"

bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ der Formel die Gruppierung

R_c OH D

bedeutet.

24. Verbindung nach. Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß M. der Formel die Gruppierung

_c OH

bedeutet.

25· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß m und g der Formel beide die Zah.i 3 bedeuten.

26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R,- der Formel die Methylgruppe bedeutet.

27. 2a,2b-Dihomo-15-methyl-PGF₂ -1,9-lacton.

609 8 82/116 2

28. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R₁. der Formel ein Wasserstoff atom bedeutet.

29. 2a,2b-Dihomo-PGF_? -1,9-lacton.

30. Verbindung nach Anspruch 2Ά, dadurch gekennzeichnet, daß

m der Formel die Zahl 3 und g der Formel die Zahl 1 bedeuten.

31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- der Formel die Methylgruppe bedeutet.

32. Verbindung nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und Rj, ein Fluoratom bedeutet.

33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und Rn der Formel Fluoratome darstellen.

34. 15-Methyl-l6,l6-difluor-PGF₂ -1,9-lacton.

35· Verbindung nach Anspruch 3I₉ dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R-, und Rj, eine Methylgruppe
darstellt.

36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rjj der Formel beide Methylgruppe darstellen.

37. 15 316, 16-Tr imethyl-PGF^-1,9-lacton.

38. Verbindung nach Anspruch 3I₃ dadurch gekennzeichnet, daß R^. und Rn der Formel beide Wasserstoffatome bedeuten.

'^; 11 1 6 ?

- afc*. - -4V>

39. 15-Methyl-PGP₂ -1,9-lacton.

40. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- der Formel ein Wasserstoff atom bedeutet.

41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste FU und R^ ein Fluoratom bedeutet

42. Verbindung nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rn beide Pluoratome bedeuten.

43. l6,l6-Difluor-PGF_2oC-l,9-lacton.

44. Verbindung nach Anspruch HO, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R-, und R₂, eine Methylgruppe
bedeutet.

45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R-z und R₂J beide Methylgruppen bedeuten.

46. I6,l6-Dimethyl-PGF₂₍£ -1,9-lacton.

47· Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R-, und R₂, beide Wasserstoffatome bedeuten.

48. PGF_2öC-1,9-lacton.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Micjef,, V.St.A.

Ii

Dr.H.J.töolff
Rechtsanvialt

609882/1162