DE2627674A1

DE2627674A1 - Prostaglandinartige 1,11-lactone und ein verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2627674A1
Application number: DE19762627674
Authority: DE
Inventors: Gordon Leonard Bundy
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1976-06-21
Publication date: 1977-01-20
Also published as: US4049648A; US4067991A; FR2361877A1; DE2627675A1; DE2627671A1; NL7606612A; GB1554025A; FR2315268B1; FR2315266A1; FR2315267B1; AU1428976A; FR2315267A1; US4032543A; GB1554023A; DE2627673A1; FR2315268A1; US4045449A; NL7606763A; AU1429076A; FR2361877B1

Description

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIi _{m Λ} , , ._

ALFREDHOEPPENER 18. Juni 1976

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. hans chr. beil

6« FRANKFURTAM MAIN-HOCHS?

Unsere Nr. 20 523

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandinartige 1 ,,11-Lactone und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Lactone einiger bekannter Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga.

Zu den bekannten Prostaglandinen gefrören die PGE-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin E₁ (PG-E^), Prostaglandin E₂ (PGE₂), Prostaglandin E₃ ..(PGE,) und JJihydroprostaglandin E^ . (Dihydro-PGE-). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner die PGi¹J^ -Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin ), Prostaglandin F₂Oi (^PGi>2c\)^J Prostaglandin F₅₀/

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und Dihydroprostaglandin F^ (Di hy dro-PG-F.. ). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner die PGF_ß-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin F.j_ß (PGF_1ß), Prostaglandin F_2ß (P(XF₂₁₃), Prostaglandin F,_ß (PGF^j₃) und Dihydroprostaglandin F_1ß (Dihydro-PGF.j_ß). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGA-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin A₁ (PGA₁), Prostaglandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin A, (PGA₅) und Dihydroprostaglandin Α., (Dihydro-PGA..). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGB-Yerbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin B^ (PGB₁), Prostaglandin B₂ (PGB₂), Pro= staglandin B~ (PGB₅) und Dihydroprostaglandin B₁ (Dihydro-).

Jedes dieser bekannten Prostaglandine (PG¹s) ist ein Derivat der Prostan3äure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist:

COOH

Siehe zum Beispiel Bergstrom et alo, Pharmacol. Rev· 20. 1 (I968) und dortiger Literaturnachweis. Die sy-stematische Bezeichnung der Probtansäure lautet 7~/"~(2ß~0ctyl)~oyclopent· 1 QL"-yl/^rheptansäure ·

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Formeln; PGE₄

COOH

OH

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COOH

H OH

Dihydro-PGE

""OH

COOH

OH

COOH

3Od/ COOH

^s0H

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DihydTo-

OH

COOH

^N0H
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COOH

OH

COOH

Dihydro-PGA,

^N0H

OH

COOH

H * ^N0H
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Dihydro-PGB.,

In den obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in 06-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopen= tanrings. Die Verwendung einer Wellenlinie (<~^f) bezeichnest die Bindung der Substituenten in CX*- oder ß-Konfiguration oder die Bindung in Form eines G-emischs aus C6- und ß~Konfi~ guration.

Die fieitenkettenständige Hydroxylgruppe am C—15 in obigen Formeln liegt in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie zum Beispiel C-9, C-11, C-15 und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffacom des Prostaglandin-Analogen, das die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure innehat.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zv/ei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts— oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch ak~

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tive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Car= bonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglan= dine erhält (siehe zum Beispiel Bergstrom et al·, loc# cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere des jeweiligen Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Pro= staglandin korrekt wiederzugeben.

Der Einfachheit halber wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder ¹¹PG" die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE- aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemische Form einos dieser Prostaglandine, so werden das V/ort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt·

Unter einer "prostaglandinartigen" (PG-artigen) Verbindung werden beliebige Cyclopentanderivate verstanden, die für min~ destens einen der pharmakologisehen Zwecke, die die Prostaglandine haben, brauchbar sind.

Unter prostaglandinartigen Zwischenprodukten werden Cyclopen= tanderivate verstanden, die zur Herstellung prostaglandinartiger Verbindungen geeignet sind.

Die in vorliegender Beschreibung verwendeten Formeln, die eine prostaglandinartige Verbindung oder ein zur Herstellung einer prostaglandinartigen Verbindung geeignetes Zwischenprodukt bezeichnen, stellen jeweils das betreffende Stereoisomer

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der prostaglandinartigen Verbindung dar, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prosta= glandin aus Säugetiergewebe besitzt, oder das jeweilige Ste= reoisomer des Zwischenprodukts, das sich zur Herstellung des erwähnten Stereoisomeren der prostaglandinartigen Verbindung eignet.

Unter "Prostaglandin-Analogen" werden diejenigen Stereoisomeren einer prostaglandinartigen Verbindung verstanden, die die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes. Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzen, ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und dessen Enantiomeren oder dessen Enantiomer. Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezeichnet der Ausdruck "Prostaglandin-Analogon" die Verbindung dieser Formel, oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Unter "prostaglandinartigen Lactonen" werden 1,9» 1,11- oder 1>15~Lactone eines Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen verstanden, unter der Voraussetzung, daß die C-9-, C-11- oder C-15-Steilung hydroxyliert und somit zur Lactonbildung mit der PG-Carboxylgruppe befähigt ist. Iia Fall einer PGE-artigen Verbindung (zum Beispiel PGEp) bezieht sich daher der Ausdruck "prostaglandinartiges Lacton" nur auf ein 1,11- oder 1,15-Lacton. Wird eine Formel verwendet, um ein prostaglandinartiges Lacton oder ein Prostaglandin-Analogon, aus dem das prostaglandinartige Lacton hergestellt v/ird, wiederzugeben, so bezieht" aer Ausdruck "prostaglandinartiges Lacton" auf die Verbindung dieser Formel (oder daraus hergestellte^ Lacton) oder ein Gemisch aus dieser Verbindung (oder dem daraus hergestellten Lacton). und deren Enantiomeren.

Die verschiedenen, vorstehend erwähnten Prostaglandine, deren

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Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener "biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al·, Pharmacol· Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen zum Beispiel an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Y/ühlmäusen),

(b) die Beeinflussung der lipolytischen Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischsr Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättcuen-Haftung (nachgewiesen an der Kaftung der Blutplättchen an Glas) und die Ibhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ATP, ADP, Serotonin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus, und

(h) die Beschleunigung des Y/achsturns von Epidermiszeilen und Keratin bei Tieren.

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Bei den PGiOi-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen zum Beispiel an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) das Abschwellen der Nasenräume,

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der.durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und

(e) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.

Bei den PGI? ,,—Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meersehweinchen-Ileuni, KaninchenDo^idenum oder Colon von Wühlmäusen),

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der liasenräume,

(e) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättehen as Glas) und die Inhibierung

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der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und (f) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Y/ehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.

Bei den PG-A-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschv/einclien-Ileumj Kaninchen-Duo de num. oder Colon von Vfiihlmas^en),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandin3ynthetase~Inhibitoren,

(d) das Abschwellen der Nasenräume und

(e) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere·

Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologiechen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, KaninchenrDuodenum oder Colon von Y/ühlmäusen) und

(b) die Beschleunigung des Y/achsturns von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Er-

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leichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als v/irksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytoein-Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga, Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Pur die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist· Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro ifag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie erwähnt, sind PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin' induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die

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zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetesjmellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei Säugetieren einschließlich Menschen und ITutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Magensekretion vermindern» vermindern oder vermeiden auf diesem Y/ege die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder in= tramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 iig/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt»

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetase— inhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Ent— zündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE₃, 13,14-Dihydro-PGE.j und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Vermin-

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derung der unerwünschten Effekte auf Magen und Dana, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbuta= zon oder Aspirin resultieren· Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern! beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Viird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so Iiann auch das Prostaglandin .oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei !Trauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zua Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Y/ird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral oder im Fall von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiere?, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase·

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Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Syn= thetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Dannwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro= staglandine eignen sich beispielsweise als Bronchendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SES-A and Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneu= monie und Emphysem. Pur diese Zwecke v/erden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten,. Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder in= tramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis'5 mg/kg Körpergewicht werden 1-bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (iso»

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proterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xan= thinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cortico= steroiden (ACTH und Prednisolon)ο Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 5 644 638·

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 lag bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bezeichneten Prostaglandine vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten die Thrombusbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von G-efäSpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ä'tiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht· Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

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!Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden« Yfährend dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von !eilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Pur den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zv/ei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Geaamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Hatten zur Entwicklung neixer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation«

Die vorstehend als Ersatz für Oxytoein bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet» Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 Mg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem/GeDurTs-

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Zeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation ■beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht—tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferieche Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls

eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfrucht~ barkeitjdient die durch diese Verbindung^e]verur3achte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen

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kanne Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist· Für diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht·

Das Prostaglandin wird beispielsv/eise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben v/erden· Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zünden Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine· Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst und ihre Feststellung ermöglichen eine v/irksamere Beeinflußung von Empfängnis und Y/ehen und ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die DosierungsSchemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsv/eise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindüngen, ihre Derivate und Salze erhöhen den.

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Blutfluß in der Säugetierniere, so^daß Volumen und Elektro= lytgehalt des Urins zunehmen» Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindüngen brauchbar in Fällen von Nieren-Dysfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefäßschicht. So sind zum Beispiel PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die zum Beispiel aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 iig/ kg Körpergewicht,oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt v/erden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen be-Bchleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt τ/urde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach außen bedecken sollen und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten (homografts)·

Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch, an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder

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Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merk~ lichem Flüssigkeitsverlust im Pail umfangreicher Verbreiftinger oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungsv/ege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sub-JLinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Paktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/

2 Haut-

oder dritten Grades von 5 bis 25 cm /Fläche arbeitet zweckmäßig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500yUg/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind ciese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetra= cyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Maf enid-hydro=·= ■ Chlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Pred= nisolon, Methylprednisolon und Pluprednisolon, wobei diece ■Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentratiocen angewandt werden. Zur Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Lactone wird auf die gleichzeitig

eingereichte deutsche Patentanmeldung (unsere Nr.

20 515) verwiesen.

Neben den obigen Prostaglandinen wurden auch zahlreiche Pro= staglandin-Analoga aufgefunden. Insbesondere kennt man Pro= staglandin-Analoga der Formel

CH2-Z.1-COOH

CCR₇

Mi Li

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HO

j R₈ *

, 0

HO

cc

R

,R₈ * h

oder

wobei Eq 'Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist,

R3 R4J

oder ein Gemisch, aus

R3 R4J

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wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, M₁

tffoH

oder

R₅ OH

wobei Rt- Wasserstoff oder Methyl ist,

R„ ~(CH₂)_m-CH₃, worin m eine Zahl von 1 bis 5 ist, cis-CH=

CH-CH₂-CH₃ oder

wobei T Chlor, Fluor, den Trifluonnethylrest, einen Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei verschiedene Reste T gleich oder verschieden sein können, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und Ζ, die Oxo- oder Methylengruppe bezeichnen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und der weiteren Maßgabe, daß Z-, nur dann die Oxogruppe ist, wenn R-z und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, Y- trans-CH=CH-, -CH₂CH₂-, CiS-CH=CH- oder -C=O-; und

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-,

609883/ 1 278·

(3) CiS-GHp-CH=CH-(CH₂) -GHp-,

(4) -(CH₂)₅-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) ~(CH₂)₃-(CH₂)_g«GF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(7) /^~\-0-(QH₂)_g-, oder

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 ist, darstellen.

Die Verwendung und Herstellung von zahlreichen der obigen
Prostaglandin-Analoga ist zwar weitgehend bekannt, doch beschreibt ein Hachtrag zur vorliegender Beschreibung die Herstellung der verschiedenen Verbindungen der obigen formel I,

Pur die Prostaglandin-Analoga der Formel I erhält man ein
zweckmäßiges Klassifizierungssystem je nach der Cyclopentane Ringstruktur, indem man spricht von

(a) PGPoi-artigen Verbindungen, wenn.

HO

CC

HO (b) 11-Deoxy-PG^-artigen Verbindungen, wenn Jj

609883/1278

(c) PGE-artigen Verbindungen, wenn ~f)

Hd

(d) 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen, wenn

(e) PGFß-artigen Verbindungen, wenn

HO

(f) PGD- oder 9ß-PGD-artigen Verbindungen, wenn

Hi oder '<- /T"' und

(g) 9-Deoxy-PGJD-artigen Verbindungen, wenn iy

(h) 9-Deoxy-9,10-dideh.ydro-PGD-artigen Verbindungen, wenn

609883/1278

(i) PGA-artigen Verbindungen, wenn Jj

PGCB-artigen Verbindungen, wenn Jj

(k) Sß,

~artigen Verbindungen, wenn JJ H9

<x

HO
(1) 83,12c£-11-Deoxy-PGF^ -artigen Verbindungen, wenn Π

(m) 8ß,12C6-PGE-artigen Verbindungen, wenn Jj

HO

(n) 8ß, 12QJz-H-DeOXy«PGE-artigen Verbindungen, wenn Π

60 9 883/1278

(ο) 8ß,120i.~PGF_ß-_artigen Verbindungen, wenn

(p) 8ß,12oL~PGD- oder 8ß,9ß,12c£-PGD~artigen "Ver bindungen, wenn ^/Ύ\

HO

(q) 8ß,12oi,~9-Deoxy-PGD-artigen Verbindungen, wenn y

(s) 8ß,12Of--PGA-artigen Verbindungen, vienn \j

cis-CH=CH-CH₂-

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, worin (CH₂) -CH₂- oder cis~CH=CH-CH₂~(CH₂) -CF₂- bedeutet, werden als "PG₂"-Verbindungen bezeichnet. Die letztgenannten Verbindungen sind weiterhin "2,2-Difluor"-PG₂-Verbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3, so sind die entsprechenden Prostaglandin-Analoga "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in die-

60SB83/1278

sem Fall die Carboxyl-terminierte Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGE₁ aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden so betrachtet, als seien sie zwischen C-2 und C-3 eingeschoben. Sie erhalten daher die Bezifferung C-2a und C-2b, wobei man von der C-2- zur C-3-Stellung zählt.

Ist Z₁ einer der Reste -(CHg)₅-(CH₂) -CHg- oder -(CH₂) () ₂, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung be) CF

sitzt, so werden die entsprechenden PG-Analogen als "PG₁"-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3> so handelt es sich um "2a-homo" und 2a,2b-dihomo"Verbindungen, wie im vorangehenden Absatz erläutert.

Ist Z₁ ein Rest der Formel -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-, so werden die entsprechenden PG-*Analogen als "5-0Xa-PG₁"-Verbindungen bezeichnet« Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» se handelt ev sich wiederum um"2a-honio" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen.

Ist Z₁ ein Rest der Formel cis-CHg-CHeCH-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "eis—4»5-Didehydro-PG "— Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3* so handelt es sich wiederum um "2a-homo" oder "2a_s2b-dihomo"-Verbindungen· PG-Analoga, worin Z₁ einen der Reste

oder

CH₂-(CH₂)_g-

609933/1278 OWQINALlNSPtCTW

bedeutet, sind 3~0xa~3,7~inter-m-phenylen-4,5,6~trinor- oder 3»7~inter-m-Phenylen~4>5,6-trinor-PG-Verbindungen, wenn g die Zahl 1 ist. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so handelt es sich wiederum um "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo" PG-Verbindungen.

Die Prostaglandin-Analoga mit einer cis-CH=CH-Gruppe in C-13 bis C-14 v/erden als "13~cis"-Verbindungen bezeichnet·

Handelt es sich zwischen C-13 und C-14 um einen der Eeste -C3C- oder -CHpCHp*-» so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als "13,14-Didehydro"- oder "13»14-Dihydro"-Verbin düngen _o

Bedeutet R₇ einen Rest -(CH₂)_m-CH^, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "19,20-dinor"-, "20-nor"-, "20-Methyl"- oder '20-AtIIyI", wenn in die Zahl 1, 2, 4 oder 5 darstellt. Ist E₇ ein Rest der Formel

-CH₂

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "17—Phenyl' 18,19,20-trinor"-Verbindungen, wenn s die Zahl 0 ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um "17~(substituier~

tes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen. Ist R₇ ein Rest der Formel

609883/1278

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und sind v/eder R, noch R. Methylgruppen, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"~Verbindungen, falls s die Zahl 0 bedeutet. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so sind die entsprechenden Verbindungen "16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"-Derivate. Ist nur einer der Reste R, oder R. ein Methylrest oder sind beide Reste R~ und R, Methylreste, so werden die entsprechenden Verbindungen als "16-Phenoxy- oder 16-{substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor"- bezw. "16~Methyl-16~ phenoxy- oder 16-(substituiertes phenoxy)-18,19»20-trinor" bezeichnet.

Bedeutet R₇ den Rest cIs-CH=CH-CH₂-CH,, so handelt es sich

um "PGr-"- oder "cis-17,18-Didehydro"-Verbindungen, je nach dem ob Z, CiS-CH=CH-(CH₂) -C(R₂)₂ bedeutet, worin R₂ Wasserstoff, Fluor oder ein anderer Rest isto

Ist mindestens einer der Reste R^ und R. von Wasserstoff verschieden, so handelt es sich (mit Ausnahme der vorstehend beschr"ebenen 16-Phenoxy-Verbindungen) um die "16-Methyl"-Verbindungen (nur ein Rest R^ oder R. bedeutet Methyl), "16,16-Dimethyl"-Verbindungen (R, und R, bedeuten beide Methyl), "16-Fluor"-Verbindungen (einer der Reste R^ und R. bedeutet Fluor), oder "16,16-Difluor"-Verbindungen (beide Reste R₃ und R. bedeuten Fluor). Diejenigen Verbindungen, bei denen R, und R. voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich "(16S)" und "(16R)". In der vorliegenden Beschreibung wird auch das C-16-Epimerengemisch beschrieben/als "(16RS)¹J.

Bedeutet R₁- den Methylrest, so werden die Verbindungen als "15~Methyl"-Verbindungen bezeichnet·

609883/1278

Einige Formeln der nachstehend beschriebenen ^-cis-Oyclopentanderivate enthalten einen Rest der Formel

-C-C-R₇

⁴H Il
M Li

worin der Cyclopentanring verschieden substituiert ist, M eine in vorliegender Beschreibung vorgesehene Bedeutung besitzt* L.J und B.J die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y. CiS-CH=CH- darstellt· Die Formel kann auch so gezeichnet sein, daß einer oder beide Reste 1.. und M oberhalb des Kohlenstoffatoms stehen wie zum Beispiel in

■" 'Γ⁷

Wird eine der obigen Darstellungsweisen verwendet, so gilt folgende Übereinkunft hinsichtlich der Wiedergabe der cis-13-Doppelbindung:

/C^ /R₇ te (£ C H' "H I

Entsprechend dieser Übereinkunft gilt, wenn M zum Beispiel

oder

R₅ OH

609883/ 1278

bedeutet, folgende Darstellung

Li

als JM
Γ— Γ Γ

H'

HÜ

Li

Somit sind in vorliegender Beschreibung sämtliehe-Po-rmeln·,-die ^-cis-Cyclopentanderivate darstellen, nach, der gleichen Übereinkunft gezeichnet, die für eis-13"-PGE.. folgendes ergibt:

COOH

Nach dieser Übereinkunft liegt die (15S)-Hydroxylgruppe von cis-13-PGrE₁ in ß-Konfiguration vor·

Vorliegend gezeichnete cis-13-PG-artige Verbindungen mit einer Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15 in 06-Konfiguration haben umgekehrte relative Stereochemische Konfiguration am C-15 wie das cis-13-PG-E.. und werden daher als »i5-.epi"~

Verbindungen bezeichnet. Liegt eine ß-Hydroxy- oder Methoxy= gruppe vor, ist keine besondere Bezeichnung dieses stereochemischen Zustands vorgesehen.

609883/1278

Die Verbindung 15~epi~16, i6-Difluor-cis-13-PGD₂ wird daher wie folgt gezeichnet;

Hv. /H
C=C

(CH₂)₃-C00H

v^oh

C^ ^CF₂-(CHa)₃-CH₃

Andere Darstellungen der Verbindung cis-13-PGEu beeinträchtigen die Darstellung von oi— oder ß~Hydroxyl am C-15· Bei anderer Wiedergabe als vorstehend übereingekommen, erscheint die Verbindung cis-13-PG-E-j wie folgt:

COOH

Daher muß Sorgfalt darauf verwendet werden, die Formeln für cis-13"PG—artige Verbindungen stetig zu zeichnen, derart, daß das C~15-Kohlenstoffatom genau wiedergegeben wird, das heißt sämtliche cis-13-15-epi-PG's besitzen 15C£~Hydroxy~Konfigu~ ration·

13|14-trans~13,14-Dihydro~ oder 13,14-Didehydro-cyclopentan= derivate enthalten den Rest

M Li

wobei der Cyclopentanring verschieden substituiert ist, M die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen kann, L^ und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

609883/1278

und Y₅ trans-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder ~C5C- darstellt. Bei dieser Wiedergabe wird hiermit definiert, daß folgende Übereinkunft hinsichtlich der Wiedergabe der Gruppierung C-13 bis C-H gilt:

H'

.CH₂ CH₂ ^/ "

M oder

M Ist M beispielsweise

R₅ OH so sehen die trans-13-Verbindungen wie folgt aus:

609883/1278

«35-

V-Lr, Ζ*

C=C^ /C C

OH

η |Γ

H VR₇

r's OH die 13,14-Dih.ydro-Verbindungen, wie folgt:

R₅ OH oder

L₁

r's OH und die 13,14~Didehydro~Verbindujagen wie folgt:

11

R₅ OH

Li

Il C=C /C

/C\ R₇

R₅ οκ 609883/1278

Alle Formeln betreffend trans~13~» 13,14~Dihydro~ oder 13,14-Didehydro-cyclopentanderivate werden daher nach der gleichen Übereinkunft wie PG-E₁ gezeichnet, das wie folgt aussieht:

COOH

Bei allen vorliegend gezeichneten trans-13-i 13»14-Dihydro- oder 13i14-Bidehydro-PG—artigen Verbindungen entspricht somit die Konfiguration der 15Qd-Hydroxylgruppe bezüglich dem C-15 der sterecchemischen Konfiguration von PG-E₁ aus Säugetiergeweben. Bei der Bezeichnung dieser Verbindungen wird die C-15-Stereochemie nicht speziell berücksichtigt. Pur Verbindungen mit umgekehrter stereochemischer Konfiguration am C-15 (das heißt 15ß~Hydroxylgruppe) wird die Bezeichnung ^Mi5-epi" verwendet·

Die Prostaglandin-Analoga der Formel I entsprechen bekanntlich insofern den oben beschrieben Prostaglandinen, als sie prostaglandinartige Wirkung entfalten.

Insbesondere die PGE-, 8ß,12Ci-PGE-, 8ß, und 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen obigen PGE-Verbindungen, indem erstere für die gleichen Zwecke wie die PGE-Verbindungen brauchbar sind und auch in gleicher Wei se wie diese eingesetzt werden.

Die PGP₀^-, 8ß, 12(X-PGi¹OkU-» 8ß, 12oL -11-DeOXy-PGF₀/ - und 11-DeOXy-PGF₀₄ -artigen Verbindungen entsprechen den obigen PGE Verbindungen insofern, als erstere für die gleichen Zwecke wie die PGFqj, -Verbindungen brauchbar sind und auch in glei-

609383/1278

eher Weise wie diese eingesetzt v/erden.

Die PGD-, 9ß~PGD-, 8ß,12Qi-PGD-, 8ß,9ß,12Cu-PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 8ß, 1202.-9-DeOXy-PGD-, 8ß, 12a£-9,10-Didehydro~9-deoxy~ PGD- und 9₉10-Didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Verbindungen gemäß Formel I entsprechen den obigen PGE- oder PGi¹^, -Verbindungen in-sofern, als erstere für die gleichen Zwecke wie die PGE- oder PGJ¹Qi -Verbindungen brauchbar sind und in gleicher V/eise wie diese eingesetzt v/erden.

■Die PGA- oder 8ß,12Oi-PGA-artigen Verbindungen der Formel I entsprechen obigen PGA-Verbindungen in der V/eise, daß erstere für die gleichen Zwecke wie die PGA-Verbindungen brauchbar sind und in gleicher V/eise wie diese verwendet v/erden. Die PGB-artigen Verbindungen der Formel I entsprechen den vorstehend beschriebenen PGB-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden.

Von den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen ist bekannt, daß sie sämtliche mehrere biologische Reaktionen verursachen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die Prostaglandin-Analoga der Formel I bekanntlich wesentlich selektiver hinsichtlich der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen, und sie besitzen eine etwas längere Wirkungsdauer. Sämtliche dieser Prostaglandin-Analoga sind daher für mindestens einen der beschriebenen pharmakologiaeheη Zwecke gleichermaßen oder sogar besser brauchbar als die entsprechenden Prostaglandine.

Eine weitere Eigenschaft der Prostaglandin-Analoga der Formel

609883/1278

I besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandineη darin, daß die Analoga bekanntlich wirksam oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, und zwar in zahlreichen Fällen, in denen das entsprechende Prostaglandin bekanntlich nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist. Andere Verabreichungswege erleichtern jedoch bekanntlich die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper mit wenigeren oder kleine^^osen und erlauben die Selbstverabreichung durch den Patienten·

Die Prostaglandin-Analoga der Formel I können somit bekanntlich auf verschiedenen Wegen für verschiedene Zwecke verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bekanntlich bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen verwendet. Zur oralen und sublingualen Verabreichung dienen Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen !rager enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise hergestellt* Pur Gewebeimplantate verwendet man sterile Tabletten oder Silikonkaut= schukkapseln oder andere Gegenstände, die den Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind.

Methoden zur Herstellung großringiger Lactone sind bekannt, siehe zum Beispiel E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 96J 5614 (1974). Ferner sind bestimmte 1,9-Lactone von cyclopentylhaltigen Carbonsäuren bekannt, vergleiche die ZA-PA 737 357, Derwent Farmdoc CPI No. 28414V, welche 1,9-Lactone von ω-heterocyclischen Pro=

609883/1278

staglandin-Analoga offenbart, die JA-PA 0037-793, Derwent Farmdoc CPINo. 61H7W, die das 15~Deoxy-15-methyl~PGF_2o, ~ 1,9~lacton off enbart, und E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 97: 653 (1975), wonach das 1,9-lacton und das PGF_2C^ -1,15~lacton bekannt ist.

Schließlich offenbart die JA-PA 50013-385, Derwent Farmdoc CPI No. 562671^1,9-LaCtone von PGF₂₀₆und (15BS)~15-Methyl~ PGF₂₀₆.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, den Cyclopentanring enthaltende Lactone und Verfahren zu. deren Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung

(1) ein 1,9~> 1,11- oder 1,15-Lacton eines Prostaglandin-Analogen .der Formel

HO

"CH₂-Zi-COOH

t L. 0"K₇ I I

HO Il H

Mi L₁.
oder

HO

!CH₂-Zi-COOH

^Y₁-C-C-R₇ Ml

HO Π I

Mi L₁

worin L-, M-, R~, Y- und Z- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(2) ein 1,9- oder 1,15-Lacton eines Prostaglandin-Analogen der Formel

609883/1278

HO

CH₂-Z₁-COOH

»Yi-C—C-Ry W₂ Il Il

Mi Li

IV

CH₂-Zi-COOH

^Yi-C-C-R₇

W₂ Il Il

Mi Li

worin L^, M., R~, Y. und Z^ die obige Bedeutung besitzen, und

Ο
W₂ » oder

H H

bezeichnet,

(3) ein 1,11- oder 1,15-lacton eines Prostaglandin-Analogen •der Formel

HO

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-Ry

W Il M₁ Li

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇ Il Il Mi Li

Vi Vl I

worin I«» M.., E₇, Y₁. und Z.. die obige Bedeutung besitzen,

(4) ein 1,15-lacton eines Prostaglanain-Analogen der Formeln

^Yi"|I~iT^Rt

M₁ U VIII

Il

M₁

CH₂-Ii-COOH

V₁-C-C-R₇ Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

- Yi-C-C-R₇

H Il Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇

Il II

Mi Li IX

Xl XII

609383/1278

	0 ·
	C

	Γ
	ν 0
	O
	V 0
oder
	VJ

worin L.,	M₁, ]
^^CHs-Zi-COOH
^r₁-C- -R₇
Mi Li
^ CH₂-Zi-COOH
^ΥιΤΡ⁷ Mi Li
S? CH₂-Zi-COOH
^ Yi-C-C-R₇ il Ii Mi Li
^ CH₂-Zi-COOH
"^ Yi-C-C₁-R₇ Il I
Il Il Mi Li .
ϊ_?, Y₁ und Z d:

XV XV

₇ ^ ₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·

Die folgenden Schemata erläutern Methoden, nach denen die vorstehend beschriebenen Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga in ihre 1,9-» 1,11— oder 1,15-Laetone überführt werden. Da sämtliche dieser Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga eine Hydroxylgruppe am C-15 aufweisen, ist jedes zur Bildung eines 1,15-Lactons befähigt. Ferner können 1,9- oder 1,1!-Lactone der obigen Prostaglandine oder Prostaglandin-

609683/ 1 278

Analoga gebildet werden, wenn der Cyclopentanring eine 9-Hydroxyl- bezw. eine 11-Hydroxylgruppe besitzt. Entsprechend können die PGA-, PGB-, 9~Deoxy-PGD-, 9~Deoxy~9,10-didehydro-P.GD- und 11- Deoxy-PGE-artigen Verbindungen und deren 8ß,12 Isomere nur 1,15-Lactone bilden. Die PGD-, 9B-PGD-, 11-Deoxy-PGI¹Q/ - und 1 1-De oxy-PGi¹ ,.-artigen Verbindungen oder deren 8ß, 12c6 -Isomere können nur 1,9- oder 1,15-Lactone ergeben, und die PGE-artigen Verbindungen oder deren 8ß,12c£-Isomere können nur 1,11- oder 1,15-Lactone ergeben. Schließlich können die PGFoL- und PGPß-Verbindungen und deren 8ß,12oL«l_somere 1»9-> 1,11- "und 1,15-Lactone bilden·

Die vorliegende Beschreibung behandelt sämtliche der verschiedenen Lactone sämtlicher vorstehend beschriebener Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga; die folgenden Schemata behandeln die Methoden, nach welchen das gewünschte Lactonpro= dukt mit hoher Selektivität gewonnen wird. In Jedem Fall verläuft die Laetonisierung nach bekannten Methoden·

So lehrt zum Beispiel die ZA-PS 737 357 (Derwent Parmdoc CPI No. 28,414V)die Herstellung von 1,9-Lactonen bestimmter PG-Verbindungen durch Anwendung von Hitze auf unverdünnte Proben des PG-artigen Produkts. Pur die Zwecke vorliegender Erfindung ist dieses Verfahren jedoch ungeeignet, da es nur komplexe Produktgemische erzeugt.

Ein weiteres Verfahren zur Lactonisierung von PG-artigen Verbindungen ist aus der JA-PA 5-OO37-793 (Derwent Parmdoc CPI No. 61147W) und JA-PA 5-0013-385 (Derwent Parmdoc CPI No. 56267W) bekannt, wonach man als Lactonisierungsmittel Tri» fluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid verwendet. Ferner erfolgt die Lactonisierung prostaglandinartiger Produkte nach dem Lactonisierungsverfahren von S. Ilasaume, Journal of the American Chemical Society 97, 3515 (1975).

809«83/1278

In diesem Verfahren arbeitet man mit einem durch Quecksilbertrifluoracetät katalysierten Ringschluß eines üJ-Hydroxyt-butylthiolesters.

Das bevorzugte Verfahren zur Lactonisierung von Prostaglan= din-Analogen gemäß vorliegender Beschreibung besteht jedoch in der Umwandlung der Carboxylgruppe der prostaglandinartigen Verbindung in den entsprechenden 2-Pyridinthiolester und anschließendem Ringschluß. Die allgemeine Methode dieser bevorzugten Lactonisierung wurde von E. J. Corey, Journal of the American Chemical Society 96, 5614 (1974) beschrieben, ferner wird ihre Anwendung auf PGFp^/ ^von E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 97, 653 (1975) beschrieben· Nach diesem bevorzugten Verfahren erfolgt die Bildung des 2—Pyridinthiolesters durch Umsetzung der pro= staglandinartigen freien.Säure mit 1_f5 Äquivalenten 2,2'-Dipyridyldisulfid und 1,5 Äquivalenten 3?riphenylphosphin in trockenem (wasserfreiem) Sauerstoffreiem Xylol oder Benzol als Verdünnungsmittel. Die 2-Pyridinthiol-Veresterung verläuft bei Raumtemperatur innerhalb etwa 2 bis 24 Stunden. Der Ringschluß erfolgt dann, indem man zunächst den so erhaltenen Ihiolester mit trockenem, sauerstoffreiem Xylol oder Benzol verdünnt und dann 1 bis 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Eine Abwandlung des bevorzugten Verfahrens zur lactonisierung beschreiben H. Gerlach, et ale, HeIv. Chim. Acta. 57 (8) 2661 (1974)· Sie besteht im Ringschluß eines i»3 -.Hydroxy-2-pyridinthio." esters unter Katalyse mit Silberionen (Perchlorat oder Fluoydborat) in Benzol bei Raumtemperatur·

6098 8 3/1278

HO

-45-

Schema A

,-CH₂-Z₁-COOH

'Yi-C-C-R₇

A₈ Il Il

Mi Li

HO

Mi Li

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

11 Il Mi Li

O Il

L^CH₂-Zi-C'

Vk,

CC Mi Li

HO

Yi-C C-R₇

/1 H

fts Q L

XXI XXH

XXIII XXIV

XXV

^XXVI 609883/1278

Schema A (Fortsetzung)

XXVl

609883/1278

	~47~	* CH₂-Z₁-COOH Y₁-C-C-R₇ Il Il M₈ Li \
	Schema B	O Ι\|] V^^. -CH₂-Zi -C⁷ V^^Yi-C—C-R₇ Hd Il II M₈ Li
HO Λτ''	CH₂-Z₁-COOH
Vk HO	Mi Li ι
\<Χ	\ CH₂-Z₁-COOH
Xr^ ^χο	Y₁-C-C-R₇ Il II Μι Li I
/^.-CH₂-Z₁-COOH M₈ Li
HO CC HO

XXXl XXXI I XXXI XXXIV

XXXV

609 8 83/1278

Schema B (Fortsetzung)

CH₂-Z₁-C

Me Li

XXXVI XXXV

609383/1278

Scheiaa G

HO

<x

CH₂-Z₁-COOH

^Yl'fiT^Rv

Mi Li XLl

HO

R₃

M₇ Li

CH₂-Zi-COOH

Y^C-C-R₇ M₇ Li

R:

■3 8

RioQ

8

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇ M₇ Li

,-CH₂-Z₁-COOH

Yi-C C-R₇

Π Il

M₇ Li

RioQ

CH₂-Zi-COOH

CC I! Ii Mi Li XLl I XLI

XLIV

XLV

ΰο 3/ 1

Schema C (Fortsetzung)

Rio

R_f

CH2 -

Yi~C C^-R₇

/Ί Il R₅ ο.

•Yi-C C-R₇

R_s f\ W

Rs,

α CH₂-Z₁-C-Yi-C C₁-R₇

R₃₀ S\'

R₅ α

XLV

XLVI ί XLIX

LI

60bi?d3/ ι ii / £

Schema C (Fortsetzung)

LIl

e^:' 83/1278

~52~
Schema D

H9

HO

Vi-C-C-R₇ Mi L₁

J-

(Gi)₃-Si-O (Gi)₃-Si-(J

RioO

Mi Li

609883/1278

LX

LXI Il LXlV LXV LXVI

. LXXlf

Schema D ($rt Setzung)

HO

I il

, -Yi-C C-R₇

RioO S \ II

R₅ 0,

VL_x-CH₂-Zi- C

u.

R₅ 0

■Q

HO

Il

CH₂-Zi- ο.

Rs. 0 Li

i ο

HO II

'CH₂-Zi-C

HO

R₅ 0.

LXV

LXVI LXVI LXIX

LXXI

I!

i^^^**CH₂ - Z ι - C

R₅ 0

H₂-Zi-C

R₅ 0.

h^83/1278 LXXII LXXI

~54~

Schema E

-CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

(! I! Mi Li

LXXX

LXXXI I

H₂-Zi-COOH

V₁-C-C-R₇ Mi Li LXXX!

0 I!

CH₂-Zi-C.

a Γ: LXXXIV

LXXXV

HO
k^^CH₂-Z!-C

SA, LXXXVi

609383/ 1 278

«55-

Schema P

.1

CH₂-Zi-C

■Υι,Ι

I!

R₅ C·

XCl XC

XCI Il XCIV

HO

O Il

CH₂-Zi-C

R₅ O

XCV

60': ■■ 83/1278

Schema JP (Fortsetzung)

-CH₂-Zi-C

Y₁^

XCV!

O Il

CH₂-Zi-C

V₁-C-C-K₇

R₅ 0_ "

I 5 Il

H₂-Z₁-C

Rs

XCVI I XCVI I

60b V 83/1278

-57-Schema G

CH₂-Zi-COOH

-Yi-C-C-R₇

II H Mi Li

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇ Il II Mi Li

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Il

Mi .Li

Il

CH₂-Z₁-C.

Cl

Cl CV

CVI

6 0 9883/127

Schema H

HO

-.COOH

Yi-C—C-R_T

ho I! H

Mi Li I

,-CH₂-Z₁-COOH

Mi L₁

,-CH₂-Zi-COOH

-C-C-R₇

Il Ii M₈ L₁

HO

CH₂-Z_x-COOH

Hd

(Gi)₃-Si-O

RioO

M₈ Li CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Il M₈ Li

Ψ
-CH₂-Zi-COOH

CXI CX CX! CXIV CXV CXVi

Schema H (Fortsetzung)

- CH₂-Z₁-COOH

V^N. v.-r — r-

HO

Yi-C-C-R₇

H Il M₈ Li

HO Il

>-^.-- -CH₂-Z₁- C.

HO

0.

Il

CH₂-Z₁-C

V^Vy₁-C-P-

II

₇ Li

6098Q3/ 1

CXVI I

CXVI CXIX CXX CXX

Schema H (Portsetzung)

CXXI I CXXII

609883/1278

HQ

HO

(Gi)₃-Si-O

HO

Schema J

-COOH

-. V - Γ — Γ - D , ϊ 1 ^ U K₇

HO H Ι|

Mi Li

-COOH

Yi-C-C-R₇

Il I!

Μ« Li

.-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Il M_Q Li

Yx-C-C-R₇ U Il Zk Li

0 9 0 8 3/1278

CXXXl

CXXXIl

CXXXI CXXXIV CXXXV CXXXVI

Schema K

HO

(Gi)₃-Si-O

CH₂-Z₁-COOH

M₁₅L₁

(Gi)₃-Si-(J

CH₂-Z₁-COOH Y₁-C-C-R₇

Ii !I

M₁₅L₁

J/

CH₂-Z₁-COOH

Y₁-C-C-R₇

Il Il

M₁₅L₁

L^-CH₂-Z₁-COOH

/^Yi-C- C-R₇ HO Ii H

M₁₅L₁

^ O

(Gi)₃-Si-O Il

,-CH₂-Z₁-I

α·ΌΙ I₂ L. J. - ^ _L -Y₁-C-C-

6. π η

CXLVIJI

Il

-CH₂-Z₁-C.

Y₁-C-C-R₇

Il Ii /

Mi β

0 3883/127 8

2627874

CXLI CXLI CXLNl CXLIV

CXLV

CXLVJ

Schema K (Portsetzung)

CXLV

CXLV CXLVI I

0^3/1278

Scheina L

CH₂-Ii-C

•YijC—-C-Rt

HO j ) Il

R₅ ^" '

CLI

Jl .-CHa-Ii-C

Y₁-C-C-R₇ R₅ OJ^_

HO Il

-CH₂-Zi-C

(Gi)₃-Si-O S

j R₅

CLU CLl Il

RioQ

(Gi)₃-Si-O

CLlV

RioQ

HO

Il

R₅ O. ' CLV

602883/1278

Schema L (Fortsetzung)

RioQ

CLVI

HO

ο II

CLV

883/1278

-66-Schema M

HO

h6

HO

(Gi)₃-Sl-O

CH₂-Z₁-COOH

-C C-R7·

Il II

M₈ L₁

j-

CH₂-Z₁-COOH

(Gi)₃-Si-O

(G₁J₃-Si-O

\_ .-CH₂-Zi-C

Γ^*Υι-C-C-R₇ HO H Il

M₈ Li

CLXI

C LX1 I

CLXIf CLXIV CLXV

609883/1278

Schema M (Fortsetzung)

¹Yi-C- C-R₇ It Il Mi L₁ CLXVi CLXVI

609883/ 1278

Sc he ma N

Mi

CLXXl CLXX CLXXl CLXXIV

M₁ L₁

609883/1-2 78

-69-Schema O

CH₂-Z₁-C

- C-—C-R₇, R₅ O L₁

CLXXV CLXXV CLXXVf Π

609883/1278

Sc he ma P

CH₂-Ii-COOH

M₁ Li CLXXX

HO

CH₂-Ii-COOH

V₁-C-C-R₇ Mi Li

CH₂-Ii-COOH

Yi-C-C-R

HO

M₁"

Li

CH₂-I₁-COOH

'Y₁-C-C-R₇

Il H Mi L₁

^CH₂-I₁-COOH

Y₁-C-C-R₇

Il Il M₈ L₁

CLXXXt I CLXXXI CLXXXIV CLXXXV

CLXXXV:

609883/1278

J/

V₁-C-C-R₇ Mi Li CLXXXVl I CLXXXVl!1

609883/ 1 278

Sehema R

HO

►Yi-C—C-R₇ HO Il Κ

MnLi CXCI

HO

CH₂-Zi-COOCH₃

¹Yi-C C-I

R₉O II IJ

Mi₁ Li

CXCI

CC,

CH₂-Zi-COOCH₃

R₉O

CXCi I

HO

.-CH₂-Zi-COOH

Yi-C C-R₇

Il Ii Mi₈ Li CXCIV

(Gi)₃-S¹J-O

CXCV

609883/1278 CXCVI

In den . ... ·· . Schemata besitzen L.., M₁, Y..A>nd R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung, Bg bedeutet Y/asserstoff oder die Hydroxylgruppe, Rq eine Acyl-Schutzgruppe und R₁₀ eine Schutzgruppe«

R,, bedeutet einen Rest -0-Si-(G.. K, v/orin G. einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, den Phenyl- oder einen durch Alkyl oder Halogen substituierten Phenylrest darstellt, wobei die verschiedenen Reste G. in -Si-(G.,).* gleich oder verschieden sein können.
Z^ bedeutet einen Rest

CH₃-(CH₂) -B '

h \ oder

(T)s

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und h eine Zahl von 2 bis 4 und vorzugsweise die Zahl 3 ist, M₇ bedeutet ^^

R₅ "OSi(Gt)₃.

i (Gi)₃,

U bedeutet

R₅
oder

R₅

worin R₅ und R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

«74-

bedeutet

oder

CH₃ OH.

M₁₄₁- bedeutet Ti)

»i (Gi)_;

oder

R₅" OSi (Gi)₃,

bedeutet

R₅

R₅ OH. oder

R₅ OH

M^g bedeutet

CH₃ "oSi (Gi);

CH₃ OSi(Gx)₃

Zu Acyl-Schutzgruppen entsprechend Rq gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1, 2, 3, 4 oder 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder Nitrogruppen substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Al= kyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkpxycarbonylreste substituierte Benzoylreste, wobei der Alkoxycarbonylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist.

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die ITi= trogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten/än jedem der Naphthylringe 10 nicht ' - überschreitet , mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate der hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen werden allgemein bekannte Methoden angewandt. Zum Beispiel wird eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zum Beispiel Benzoesäure, mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der formel

/~ -von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome

609883/1278

(Rq)₂O, zum Beispiel Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise verläuft das in vorstehendem Abschnitt beschriebene Verfahren jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids der Formel RgHaI, worin das Halogen aus Chlor, Brom oder Jod besteht. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Fängers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen nach, allgemein bekannten Methoden durchgeführt werden· Im allgemeinen verwendet man milde Bedingungen: 20 bis 60⁰C, Kontakt der Reakt^onsteilnehmer in flüssigem Medium (zum Beispiel in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten lösungsmittel wie Benzol, To» luol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchio= metrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrisehem Überschuß eingesetzt.

Für die folgenden Reste Rg stehen Säuren (RgOH), Anhydride (Rg)₂O oder Acylchloride (RgCl) zur Verfügung: Den Benzoy3= rest, substituierte Benzoylreste, zum Beispiel den p-Phenyl= benzoyl-, (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-AthylbenzoyH-, (2-, 3- oder 4-)~Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4~)-tert.-Butylbenzoyl~, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3»5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,5-2rimethylbenzoyl~, Pentamethylbenzoyl-, Oi -Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl-, (2-, 3- oder 4~)-Änäthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4r)~Nitro* benzoyl-, (2,4-» 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl-, 2,3-Di= methyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3~Nitro-2-phenäthyl-benzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl- oder 3-Nitro-2-phenäthyl~ben« zoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Tere=

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phthaloylreste, den 1- oder 2~Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, zum Beispiel den (2-, 3-» 4-» 5-» 6-, oder 7~)~Methyl~1-naphthoyl-, (2- oder 4~)-A"thyl~1-naphthoyl~, 2~Isopropyl~1-naphthoyl~, 4>5~Dimethyl-1-naphthoyl-, 6-Isopropyl~4~methyl-1~naphthoyl-, 8-Benzyl-i-naphthoyl-r» (3-» 4-, 5- oder 8-)~Nitro~i-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8~)~Methyl-1-naphthoyl-, 4~Äthyl~2~naphthoyl- und (5- oder 8-)~lTitro-2-naphthoylrest und den Acetylrest.

Beispielsweise kann man somit Benzoylchlorid, 4-Nitroben» zoylchlorid, 3T5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel KqCl mit Rq entsprechend obiger Definition verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter V/eise dargestellt werden· Vorzugsweise sollten die Reagentien RgOH, (R„)₂0oder RgGl keine rauinfüllend^n hindernden Substituenten wie zum Beispiel den tert.-Butylrest an den der Carbonylgruppe benachbarten beiden ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acyl-Schutzgruppen mit dem Rest Rq werden durch Deacylie— rung entfernt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alka= limetallcarbcnate bei Raumtemperatur· Beispielsweise wird Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C erfolgreich angewandt· Gemäß einem bevorzugten Verfahren verwendet man jedoch ein Alkalimetallhydroxid in wässrigem Methanol, zum Beispiel Kaliumhydrcxid.

Die Schutzgruppen im Rahmen von R₁₀ sind beliebige Gruppen, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und durch die beiden Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen v/erden noch so reaktionsfreugig sind wie die Hy=

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droxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der pro.staglandinartigen Verbindungen durch Y/asserstoff wieder ersetzt v/erden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, zum Beispiel der Tetrahydropyranylrest und substituierte Te= trahydropyranylreste, siehe zum Beispiel E. J. Corey, . Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Zu den Schutzgruppen, die sich als brauchbar erwiesen, gehören

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der. Formel

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch ein bis drei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁₂ und R«-zi die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste der Formeln -(CH₂) - oder -(CH₂),-0-(CH₂)_Q, worin a die Zahl 3, 4 oder 5 oder b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R.. , Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen·

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des PG-Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfon=

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säure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran v/ird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 100-facher stöchiometrischer Menge eingesetzt. Die Umsetzung ist bei 20 bis 50⁰C gewöhnlich in weniger als 1 Stunde beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3~Dihyd.ro= furan.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

worin R₁₁, R , R₁-, und R₁, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder einem beliebigen Vinylether der Pormel

C(OR₁₁)(R₁₂)=C(R₁₃)(R_U),

worin R^₁, R-ip» ^i3 ^un^ ^14. d-ie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder hetero= cyclischen Verbindungi zum Beispiel i-Cyclohexen-i-yl-methyl= äther oder 5»6-Dihydro-4-methoxy~2H-pyran, vgl. C. B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen entsprechend R-q werden durch mildfeaure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise wird bei der Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in tetrahydrofuran bei Tempera-

609883/127 8

türen unterhalb 55⁰G die Schutzgruppe hydrolysiert.

Bei verschiedenen Reaktionen in den vorstehenden Schemata v/erden Silylgruppen der Formel -Si(G^), eingeführt. In einigen Fällen erfolgen diese Silylierungen allgemein, indem sie sämtliche Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen silylieren, in anderen dagegen sind sie selektiv, wobei eine oder mehrere Hydroxylgruppen silyliert v/erden, jedoch mindestens eine weitere Hydroxylgruppe unverändert bleibt· Pur alle diese Silylierungen sind Beispiele für Silylgruppen im Hahmen von -Si(G₁ )₅ der Trimethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl-, Tri= phenylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder Methylphenylbenzyl= silylrest. Beispiele für Alkylreste G₁ sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentylrest und dergleichen, für Aralkylreste der Benzyl-, Phenäthyl-, αί,-Phenyl-äthyl-, 3-Phenylpropyl-, oL-lTaphth.Ylmethyl- und 2-(β~Ιί3ρ!ιΐ1^1)~αί1^ΐΓβ3Ϊ. Beispiele für durch Halogen oder Alkylreste substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-!Tolyl~, 2,4-3)ichlorphenyl~, p-tert.-Butyl-· phenyl-, 4-Ghlor-2-methylphenyl- und 2,4-Diehlor-3-methyl= phenylrest.

Diese Silylgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel Pierce "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical. Company, Rockford, 111. (1968). Sollen silylierte Produkte einer chromatographischen Reinigung unterworfen werden, so ist die Verwendung von Silylgruppen, die bekanntlich gegenüber einer Chromatographie unbeständig sind (zum Beispiel der Trimethylsilylrest) zu vermeiden. Sollen die Silylierungsmittel selektiv eingeführt werden, so verwendet man leicht zugängliche Silylierungsmittel, die bekanntlich selektive Silylie= rungen ergeben. So verwendet man zum Beispiel zur selektiven Einführung Triphenylsilylgruppen und t-Butyltrimethylsilyl=

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gruppen. Sollen ferner Silylgruppen selektiv gegenüber Schutzgruppen E₁₀ oder Acyl-Schutzgruppen hydrolysiert werden, soverwendet man solche, die leicht zugänglich sind und bekanntermaßen leicht unter Verwendung von Tetra~n-butylammonium= fluorid hydrolysieren. Besonders bevorzugt wird der t—Butyl= dimethylsilylrest, obgleich auch andere Silylgruppen (zum Beispiel der Trimethylsilylrest) verwendet werden können.

Gemäß Schema A wird die PGF₀J.-, 11-DeOXy-PGP₀^ ~, PGP_ß- oder 11-Deoxy-PGF_ß-Verbindung der Formel XXI in ein 1,9-Lacton ΣΧΙΙ oder ein 1,15-Lacton XXT umgewandelt. Ferner liefert Schema A ein Verfahren, nach welchem die 8ß, 12Qi- ~PGF<£, -, 11~Deoxy~8ß-12Q^-PGF(X-, 8ß,12o!.~PGF_ß~ oder 11-Deoxy-8ß, 12^- -PGF_ß-Verb3ndung in das entsprechende 1,9-Lacton XXIV-oder 1,15-Lacton XXVI umgevrandelt wird.

Die Laοionisierung gemäß Schema A (XXI-> XXII oder XXV und XXIII—£ XXIV und XXVI) verläuft wie vorstehend beschrieben. Das Produkt der Lactonisierung wird als Gemisch aus 1,9- und 1,15-Lactonen isoliert. Das überwiegende Produkt ist das 1.9-Lacton, dessen Menge bei Verwendung von Benzol anstelle von Xylol bei der Lactonisierung zunimmt.

Schema B zeigt ein Verfahren zur Herstellung- des PGD-1,9-Lactons XXXVII aus der PGFq/ -Verbindung XXXI. Ferner verwendet man die 8ß,12Oi-PGFc^ -Verbindung entsprechend Formel XXXI zur Herstellung einer 8ß,^Ct-PGD-Verbindung entsprechend Formel XXXVII.

Die Verbindung XXXII wird aus der Verbindung XXXI durch Cyclo(alkyl- oder -arylboronisierung) gewonnen. Entsprechend erhält man die bicyclische Verbindung XXXII durch Umsetzung der Verbindung XXXI mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuß der entsprechenden Alkyl- oder Arylboronsäure.

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Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig gaschromatographisch verfolgt und die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter kräf~ tigern Rühren bei Rückflußtemperatur. Das bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Umwandlung ist Methylenchlorid, obgleich auch andere geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden können. Die so entstandene Verbindung der Formel XXXII wird dann am C-15 veräthert, indem man den Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R^₀ ersetzt. Hierbei arbeitet man nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Dann wird die Verbindung der Formel XXXIV aus der Verbindung XXXIII durch Decycloboronierung hergestellt. Zu diesem Zweck vereinigt man ein Alkalihydroxid (zum Beispiel Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung XXXIII in einem mit Y/asser mischbaren Verdünnungsmittel, welches zur Ausbildung eines homogenen Reaktionsgemisch befähigt ist (zum Beispiel Methanol oder Äthanol). Die resultierende Lösung wird dann mit verdünnter wässriger Wasserstoff= peroxidlösung behandelt. Dann wird die Verbindung XXXV aus der Verbindung XXXIV durch die vorstehende Lactonisierung gebildet. Das PG-Fct-1,9-Lacton XXXV wird sodann durch Oxidation der Hydroxylgruppe am C-11 zur Oxogruppe in das entsprechende PG-D-1,9-Lacton umgewandelt* Zu dieser Reaktion

■wendet man an sich bekannte Methoden an. Beispielsweise kann man einen schwachen stöchiometrischen Überschuß an Jones-Reagens mit der Verbindung XXXV bei einer Temperatur von -20 bis -4O⁰G umsetzen. Die Verbindung XXXVII wird aus de:·.· Verbindung XXXVI durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung der PGF₀^,- oder 11-Deoxy-PG-F(x-artigen Verbindungen XLI in ein PGFql~» 11-Deoxy-PG-Fcc-j ^PG:BIß~ ^oder 11~Deoxy-PGF_ß-1,15-lacton XLVilloder ein PGE- oder 11-Deoxy-PGE-l,15-lacton L oder ein PGD-1,15-lacton LII,

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Nach dem Verfahren von Schema C wird die Verbindung XLI durch selektive Silylierung am C-11 und C-15 im Gegensatz zu C-9 in die Verbindung XLII umgewandelt. Zweckmäßig verwendet man Silylgruppen der Formel ~Si(G.)^, worin G. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt» Bezüglich selektiver Monosily= lierungen wird auf die US-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoe CPI No. 36457U-B) oder NL-PS 7 214 142 (Derwent Farm= doc CPI No. 26221U-B) verwiesen. Dann erfolgen die fakultativen Umwandlungen der Verbindung XLII in die Verbindung XLIII und dann ¹CpIe Verbindung XLIV. Die Verbindung XLIII wird aus der Verbindung XLII durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe hergestellt, wobei man an sich bekannte Methoden verwendet, indem man beispielsweise mit Jones-Reagens oder Collins-Reagens oder anderen Reagentien arbeitet, die zur Umwandlung von PG3?c\L-Verbindungen in PGE-Verbindungen bekannt sind. Dann wird die Verbindung XLIII in die Verbindung XLIV überführt, indem man die 9-Oxogruppe zur 9-Hydroxylgruppe reduziert und das 9ß-Hydroxy-Isomer aus dem so gewonnenen Iso= merengemisch abtrennt. Diese Reduktion erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel oder anderen Mitteln, die bekanntermaßen PGE-Verbindungen in Gemische aus PGFq^- und PGFn-Ve rbindungen überführen. Das Ep im er engend, sch wird zweckmäßig durch Silikagel-chromatographie zerlegt, wobei man das Produkt XLIV erhält.

Sodann werden die Verbindungen XLII oder XLIV in Verbindungen XLV überführt, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe gemäß R-q ersetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt werden. Die Verbindung XLV. wird dann durch selektive Hydrolyse der Silylgruppen, im Gegensatz zu den Schutzgruppen R.q, in die Verbindung XLVI umgewandelt. Die selektive Entfernung der Silylgruppen erfolgt nach bekannten Methoden, vergleiche Corey, et al·, Journal

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of the American Chemical Society 94,6190 (1S72). Ein zu diesem Zweck besonders geeignetes Reagens ist Tetra—n-butyl— ammoniuisf luorid in Tetrahydrofuran.

Die "Verbindung XLTI wird dann durch 1,15~Lactonisierung in die Verbindung XLVII überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Die PGFoi-, 1 1-Deoxy-PGFa/. ~, PGF_ß~ oder 11-Deoxy-PGF_ß-1,15-lactone XLVIII werden aus der Verbindung XLVII durch Hydro= lyse der Schutzgruppen P^₀ gewonnen, wobei die Hydrolyse nach obigen Verfahren durchgeführt wird.

Das PG-E- oder 11«Deoxy~PGE-1,15~lacton L wird dann aus dem PGi¹Oi,- oder 11-Deoxy-PGpQ/,-1,15-lacton XLVIII erzeugt, indem man zunächst selektiv am C-11 silyliert (Formel XLIX), wobei ;nan die Methoden anwendet, die bei der Umwandlung der Verbindungen XLI in XLII beschrieben wurden, die so gebildeten silylierten Verbindungen XLIX zur entsprechenden 9-Oxoverbindung oxidiert unter Anwendung bekannter Methoden zur Umwandlung PGFqJ. -artiger Verbindungen in PGE-Verbindungen und dann gegebenenfalls vorhandene Silylgruppen nach bekannten Methoden hydrolysiert.

Die Verbindung XLVII dient auch zur Herstellung der Verbindung LI. In diesem Pail wird die 11-Hydroxylgruppe der Verbindung XLVII nach bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel Tetrahedron Letters, 2235 (I974))zur 11-Oxoverbindung LI oxidiert. Zu den zu diesem Zweck geeigneten &eagentien gehö ren die Oxidationsmittel iie bei der Umwandlung von PGP-Verbindungen in PGE-Verbmdungen als brauchbar beschrieben wurden. Die Verbindung LI wird dannjam C-9 hydrolysiert, wobei man das PGD-1 ₃ 15-lacton LII erhält.

Schema D liefert ein Verfahrens gemäß welchem die 8ß₉12c£~

f- Π <1 Q O O / "i ») 17 a

b U a ο d -J / ! I l ü

artige Yerbiadung LXI ia ein 8Ii₁12SL^PSFoL-'^ s 'S

LXIV, ein 8ß,12Q^-PGE-I,15~lacton LXIX, ein 8ß~12<X~PGF_ß~ 1,15-lacton LXXI oder ein 8ß,12QL-PGD-1,15-lacton LXXIII umgewandelt wird«. Die Umwandlungen an der Verbindung LXI unter Bildung der Verbindung LXII werden gegebenenfalls auch auf die 8,12-Isomeren der durch die Formeln LXI bis LXIV wiedergegebenen Verbindungen angewandt, wobei man die PGFo£,~ 1,15-Lactone entsprechend Formel LXIV erhält.

Die Umwandlung der Verbindung LXI zur Verbindung LXII gemäß Schema D erfolgt nachdem in Zusammenhang mit Schema B beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen XXXII aus den Verbindungen XXXI. Die Verbindung LXiI wird dann 1,15-lactonisiert unter Bildung der Verbindung LXIII. Diese Lactonisierung erfolgt nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Dann v/ird die Verbindung LXIII decyclo-(alkylboronisiert), wobei man das in Verbindung mit Schema B beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen XXXIII in Verbindungen XXXIV anwendet. Auf diese V/eise erhält man 8ß, 12ct-PGFcx -1,15-lactone.

Dann v/ird die Verbindung LXIV durch selektive Silylierung der C-.9~Hydroxyigruppe in die Verbindung LXV umgewandelt. Die selektive Silylierung erfolgt nach bekannten Methoden, siehe zum Beispiel die US-PS 3 822 303/^25S 195 (Derwent Farmdoc CPI No. 36457U-B) oder KL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI No. 26221U-B). Die Verbindung LXV v/ird. dann zur Herstellung der VerbindungLXVI oder LXXII eingesetzt.

Die Verbindung LXV v/ird in die Verbindung LXVI überführt, indem man den Wasserstoff der 11-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R^₀ ersetzt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Die Verbindung LXVI wird durch selektive Hydrolyse der SiIyI=

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gruppen im Gegensatz zu den Schutzgruppen R₁₀ in die Verbindung LXVII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren zur selektiven Hydrolyse anwendet (vergleiche die Umwandlung der Verbindung XLIV in die Verbindung XLVI gemäß Schema C).

Die Verbindung LXVII wird dann durch Oxidation der 9~Hydroxyl= gruppe zur 9~0xogruppe in die Verbindung LXVIII umgewandelt, wobei man zur Umwandlung von PGS¹Qj, -Verbindungen in PGE-Verbindungen bekannte Reagentien und Verfahren anwendet. Die Verbindung LXVIII wird dann hydrolysiert, wobei die Schutzgruppen R-jQ entfernt werden und man da3 8ß, 12o£ -PGE-1,15-lacton der -Formel LXIX erhält. Zur Hydrolyse der Schutzgruppen R_1Q werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.

Die Verbindung LXIX wird dann durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe in die Verbindung LXXI überfuhrt, w:>bei man an 3ich bekannte Methoden zur Umwandlung von PG-E-Verbin— düngen in die entsprechenden PGi?_ß-Verbindung en anwendet. Somit verwendet man zur Reduktion Natrium-, Kalium- oder Lithium= borhydrid und schließt eine chromatographische Absonderung des 9ß~Hydroxy-Epimeren aus dem so erhaltenen Epimerengemisch an. Man erhält auf diese Weise 8ß, 12ct-PGE_ß~1,15-lactor.e LXXI.

Die Verbindung LXV dient zur Herstellung der Verbindung LXXII, wobei man die C-11-Hydroxylgruppe selektiv zur Oxogruppe oxi= diert. Man verwendet Methoden _s die in Schema G und bei der Umwandlung von Verbindungen XLVII in LI verwendet werden. Dann wird die Verbindung der Formel LXXII nach oben beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse von Silylgruppen in das 8ß, 12oc -PGD-1,15-lacton LXXIII überführt»

Schema E zeigt ein Verfahrens nach welchem ein PGE- oder 11-

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Deoxy~PGE~Ausgangsmaterial der Fo im el LXXXI in PGE- oder 11~Deoxy-PGE-1,15-lactone .LXXXII oder, PGF_(X ~, 11-Deoxy-PGF^ ~, PGF_ß~ öder "i1~Deoxy-PGF_ß~1,15-lactb.ne IXXXV überführt wird. " Ferner beschreibt Schema E die Verwendung einer 8ß,12Ct-PGE- oder H-Deoxy-Sßj^ä-PGE-Verbindung der Formel LXXXIII zur Herstellung von 8ß,12Qi-PGE- oder 11-Deoxy~8ß,12<&~PGE~1,15-lactonen LXXXIV oder 8ß, 12ol -PGFq^ -, 11-Deoxy-8ß, 12 0£.~PGF_a ~, 8ß,12ol~PGF_ß~ oder 11-Deoxy-3ß,12c£-PGF_ß-1,15-lactonen LXXXVI.

Zur Umwandlung der Verbindungen LXXXI oder LXXXIII in die Verbindungen LXXXII oder LXXZIV werden die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren verwendet. Dann wird die Verbindung LXXXIV be zw. LXXXv/^^c^^e^&Wö^^^rSgSändigen Carbonylgruppe und anschließende l'rennung der C-15-Epimeren hergestellt. Reduktion und Trennverfahren erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden, vergleiche die Umwandlung XLII —> LXIV in Schema C.

Schema F liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer PGE-artigen Verbindung XCI in das PGA-1,15-lacton XCII; das 8ß,12ct» PGE-1,15-IaCtOnZWi-T-S¹ZUm 8ß, 12Qt-PGA-1,15-lacton XCIV umgesetzt,' das PGD-1,15-lacton XCV zum 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-1,15-lacton XCVI oder ein 8ß,12Q^-PGD- 1,15-lacton XCVII zum 9~Deoxy-9,10-didehydro~8ß,12i£~PGD~ 1,15-lacton XGVIII.

In sämtlichen Reaktionen gemäß Schema F wird die Hydroxyl= gruppe am Cyclopentanring dehydratisiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung mit οί,β-Doppelbindung gegenüber der Ketogruppe, wobei man mild^aure Bedingungen anwendet. Beispielsweise können bekannte Methoden zur Umwandlung von PGE-artigen Verbindungen in PGA-artige Verbindungen verwendet werden. Ferner können auch die verschiedenen Ausgangsmaterialien gemäß Schema F in die entsprechenden Acetate

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überführt werden (mit Acetanhydrid), worauf an 3ilikage3/chro= matographiert wird unter Bewirkung der gewünschten Dehydratisierung.

Schema G zeigt ein Verfahren zur Umwandlung einer PGA-Verbindung CI, einer PGB-Yerbindung GII oder einer 11~Deoxy~PGE~ Verbindung 'CV bezw. deren 8ß,12Q- -Isomeren in das entsprechende PG-1,15-Lacton CVI, v/obei die Cyclopentan-Ringstruktur des Ausgangsmaterials beibehalten wird. Da sämtliche Verbindungen der Formeln CI bis CV Monohydroxylverbindungen sind, erfolgt die Lactonisierung nach den obigen Verfahren ohne Verwendung selektiver BiocMerungsmittel.

Schema H zeigt ein Verfahren zur umwandlung einer PGi^y -Verbindung CXI zum PGFol-1f11-lacton CXIZ, PGE-1,11-lacton CXXII oder PC-I^-1,11-lacton CXXIII.

In Schema H verwendet man bei der Umwandlung der Verbindung CXI in die Verbindung CXIV die in Verbindung mit Schema B beschriebenen Methoden zur Umwandlung der Verbindungen XXXI in Verbindungen XXXIV. Dann wird die Verbindung CXV aus der Verbindung CXIV durch selektive Silylierung erzeugt. Dabei verwendet man die in Verbindung mit Schema C zur Umv/andlung von Verbindungen XLI in Verbindungen XLII beschriebenen Verfahren.

Die Verbindung CXV wird in die Verbindung CXVI überführt, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, wobei man vorstehend beschriebene Methoden verwendet. Dann wird die Verbindung CXVI durch selektive Hydrolyse der 11-Silylgruppe in die Verbindung CXVII überführt, wobei ebenfalls die vorstehend beschriebenen Me= thoden angewandt v/erden₃ vergleiche die Umv/andlung XLV —> XLVI von Schema C.

Γ; -3- 8

Die Verbindung der Formel CXYII wird 1,11-lactonisiert unter Bildung der Verbindung CXVIII. Diese Lactonisierung erfolgt nach bekannten und vorstehend beschriebenen Methoden.

Sodann wird das PGi¹Ci. -1,11-lacton CXIX aus der Verbindung CXVIII durch Hydrolyse der Schutzgruppe R^₀ hergestellt, wobei bekannte und vorstehend beschriebene Methoden angewandt werden.

•Die Verbindung CXX wird aus der Verbindung CXIX durch selektive Silylierung gewonnen. Diese selektive Silylierung an der C-15-Hydroxylgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, die in Verbindung mit Schema C bei der Umwandlung XLI —^- XLII 'beschrieben werden. Dann wird die Verbindung der Formel CXX in 9-Stellung zur Oxoverbindung CXXI oxidiert, v/obei man bekannte Me= thoden zur Umwandlung von PGF₀^, -Verbindungen in die entsprechendem PGE-Verbindungen anwendet. Sodann wird das PGE-1,11-lacton CXXII durch Hydrolyse der Silylgruppen nach bekannten Methoden gebildet.

Schließlich werden die PGE_ß-1,11-lactone CXXIII aus den 1,11-lactonen CXXII durch ?Leduktion der ringständigen Carbo= nylgruppe und !rennung des dabei erhaltenen Epimerengemischs hergestellt. Dabei werden vorstehend beschriebene Methoden angewandt, das heißt die aus Schema C bekannten Methoden (siehe Umwandlung der Verbindung XLIII in die Verbindung XLIV).

Schema 3 liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 8ß,12ci-PGFq,-Verbindung CXXXI in ein 8ß, 12a-PGFa.-> 8ß,12cc~PGF_ß~ oder 8ß,12o^-PGE-1,11-lacton CXXXVI.

Gemäß Schema *I wird die Verbindung der Formel CXXXI durch

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selektive Verätherung am C-15 in die Verbindung CXXXII umgewandelt, wobei in den obigen Schemata beschriebene Metho= den angewandt werden, vergleiche die Umwandlung der Verbindungen XXXI in Verbindungen XXXIY gemäß Schema B. Dann wird die Verbindung CXXXII am C-9 selektiv silyliert unter Bildung der Verbindung CXXXIII» Diese selektive Silylierung erfolgt nach den Methoden, die in Verbindung mit Schema P am Beispiel LXIV —> LXV beschrieben wurden.

Die Verbindung der Formel CXXXIII wird sodann durch 1,11-Lactonisierung in die Verbindung CXXXIV überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren verwendet. Sodann wird die Verbindung CXXXV aus der Verbindung CXXXIV durch selektive Hydrolyse der Silylgruppe in Gegen-Y/art der Schutzgruppe R₁₀ gebildet, wobei man die in Verbindung mit Schema C beschriebenen Methoden zur Umwandlung von XLV —5- XLVI anwendet.

Die Verbindung der Formal CXXXV wird dann in eine Verbindung CXXXVI umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Umwandlung von PGFq^ -Lactonen in PGE- und PGF_ß~ Lactone anwendet.

Schema K liefert ein. Verfahren zur Umwandlung der Verbindung CXLI oder deren 8i3,12od.-Isomer in das entsprechende PG-1,11-lacton CXLVIII oder dessen 8ß,12c£ -Epimer.

Das Ausgangsmaterial der Formel CXLI wird wie die Verbindung XXXV aus Schema B hergestellt, wenn M-^ mit Mg identisch ist. Die 8ß, 12CL-Verbindung, worin M^ gleich ist wie Mg entsprechend Formel CXLI wird in gleicher Weise wie die Verbindung XXXV aus Schema B hergestellt, wobei man ein 8ß, I2o£-PGFc* Ausgangsmaterial entsprechend Formel XXXI verwendet.

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Ist IiL₁- in Formel CXLI von Schema K gleich M₇., so erhält man die betreffende Verbindung durch selektive Silylierung, wobei man die in Schema H am Beispiel CXIX —>· CXX beschriebene Methode anwendet.

Die Verbindung CXLII wird aus der Verbindung CXLI durch Si= lylierung am C-9 hergestellt, wobei bekannte Methoden zur Einführung von Silylgruppen verwendet werden. Sodann wird , die Verbindung CXLIII aus der Verbindung CXLII durch Reduktion der 11-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe gewonnen. Diese Reduktion erfolgt nach Methoden, die am Beispiel der Umwandlung von PGE-Verbindungen in die entsprechenden PGP-Verbindungen beschrieben wurden. Schließlich wird die Verbindung der Formel CXLIV aus der Verbindung CXLIII durch Trennung des 11-Epimerengemischs mit Hilfe einer Silikagelchromatographie hergestellt.

Die Verbindung CXLIV wird dann 1,11-lactonisiert unter Bildung der Verbindung CXLV. Diese lactonisierung erfolgt nach den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren. Die Ver~ oindung CXLV wird dann durch Hydrolyse der Silylgruppen in die Verbindung CXLVI umgewandelt. Ist M-^ gleich Mg, so erfolgt die Hydrolyse selektiv nach vorstehend beschriebenen Methoden_f vergleiche die Umwandlung der Verbindung XLV in die Verbindung XLVI laut Schema C. Andernfalls verwendet man allgemein bekannte Methoden zur Entfernung von Silylgruppen ohne Hydrolyse von Esterbindungen.

Sodann wird die Verbindung der Formel CXLVI, worin M-g gleich. Mg ist, in die Verbindung CXLVII umgewandelt, wobei man die zur Umwandlung von PGF<x -in PGE-Verbindungen beschriebenen Verfahren anv/endet. Schließlich wird die Verbindung CXLVII in die verschiedenen PG-1,11-lactone CXLVIII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Ringumwandlungen an-

G O Λ 0 / 1 O Ί Q

wendet und die Schutzgruppe R^₀ nach, obigen Verfahren hydrolysiert.

Schema L liefert ein Verfahren zur Umwandlung eines PG-E-1,15-lactons GLI oder dessen 8ß,12c£-Isomer in das entsprechende 9ß-PGD~ oder PGD-artige 1,15-Lacton CLVII oder dessen 8ß,12^6-Isomer.

Gemäß Schema L wird die Verbindung CLII aus der Verbindung' CLI durch Silylierung dargestellt, wobei man bekannte und vorstehend beschriebene Methoden anwendet. Die Verbindung CLIII wird sodann aus der Verbindung CLII durch Reduktion einer ringständigen Carbonylgruppe hergestellt, wobei man

N.

die vorstehend beschriebenen Methoden verwendet. Das auf diese V/eise gebildete Epimerengemisch wird durch Silikagelcb.ro= matographie getrennt, wobei man die einzelnen Epimeren CLIII erhält.

Die Verbindung CLIV wird sodann aus der Verbindung CLIII erhalten, indem man den Wasserstoff der 9-Hyd roxylg ruppe durch eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt werden. Dann wurden die Silylgruppen selektiv gegenüber der Schutzgruppe R₁₀ hydrolysiert, wobei man wiederum die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Sodann wird die Verbindung CLV in 11-Stellung zur entsprechenden 11-Oxoverbindung oxidiert, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet, insbesondere die Reaktion XXXV —> XXXVI von Schema B.

Sodann werden die 9ß-PGD~ oder PGD-artigen 1,15-laotone der Formel CLVII aus den Verbindungen CLVI durch Hydrolyse der Schutzgruppen R^₀ gebildet, wobei man bekannte und vorstehend beschriebene Methoden anwendet.

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Schema ^ liefert ein Verfahren zur Umwandlung von PGFq: -artigen Verbindungen CLXI in 9ß~PGD-1,9-lactone GLXVII.

Die Verbindung CLXI ist ebenso zugänglich v/ie die Verbindung XXXIV von Schema B. Sie wird durch selektive Silylierung am C-11 in die Verbindung CLXII überführt, wobei man die in Schema C beschriebenen Methoden verwendet (XLI —^ XLII).

Die Verbindung CLXII wird dann einer 9-Epimerisierung unterworfen, wobei man die PGFß-artige Verbindung CLXIII erhält. Diese Epimerisierung erfolgt nach einer der bekannten Metho= den. Zum Beispiel kann man die Verbindung CLXII zur 9-0xo-Verbindung oxidieren und dann die 9-Oxoverbindung zum entsprechenden 9-Hydroxy-Epimerengeiaisch reduzieren. Ferner k^nn man auch das Verfahren von E. J. Gorey, et al», J. Chem. Soc, Chemical Communications 658 (1975) verwenden.

Die Verbindung der Formel . "wird sodann 1,9-lactonisiert, wobei man die Verbindung CLXIV erhält, Dabei v/erden die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren angewandt. Aus der Verbindung CLXIV wird sodann durch selektive Hydrolyse der Silylgruppen in Gegenwart der Schutzgruppen R-q die Verbindung CLXV hergestellt. Dabei verwendet man die in Verbindung mit Schema C zur Umwandlung der Verbicdung XLV in die Verbindung XLVI beschriebenen Verfahren. Die Verbindung CLXVI wird sodann aus der Verbindung CLXV durch Oxidation der 11-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gewonnen. Diese Oxidation erfolgt nach den in Schema B am Beispiel XXXV ν XXXVI beschriebenen Methoden.

Das PGD-1,9L-Lacton CLXVII wird aus der Verbindung CLXVI durch Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ gewonnen, v/obei man die stehend beschriebenen Methoden anwendet.

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Schema N beschreibt ein Verfahren zur Umwandlung eines 8ß, 9ß,12o:~PGF-1,9-lactons CLXXI in das entsprechende 8ß,9ß, 12OL-PGD-1_f9-lacton. CIXXIVo

Gemäß Schema ET wird die Verbindung der Formel CLXXII aus der Verbindung CLXXI durch selektive Silylierung der C-15-Hydro= xylgruppe hergestellt. Diese selektive Silylierung erfolgt v/ie in Schema H am Beispiel CXIX —^ CXX beschrieben. Dann wird die Verbindung CLXXIII aus der Verbindung CLXXII durch Oxidation, der 11-Hydroxylgruppe dargestellt. Diese Oxidation erfolgt analog der in Schema B beschriebenen Umwandlung XXXV —> XXXVI. · ·

Sodann wird aus der Verbindung CLXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppe am C-15 das 8ß, 9ß, 12c£~PGD-1,9-lacton CLXXIV gebildet. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten. Methoden zur Entfernung von Silylgruppen ohne Beschädigung von Esterbindungen.

Schema O liefert ein Verfahren, nachjlem ein 9~Deoxy-9_; 10-didehydro-PGD-1,15-lacton CLXXVI in das entsprechende 9-Deoxy-PGD-I,15-lacton CLXXVIII überführt wird. Anstelle eines Ausgangsmaterials der Formal CLXXVI kann man auch 9,10-Didehydro-9-dsoxy-8ß,12 0^-PGD-Verbindungen verwenden zur Herstellung'von 9-Deoxy-8ß, 1 20—PGD-Produkten.

Das Ausgangsmaterial CLXXVI oder dessen 8ß,120:-Isomer wird durch Dehydratisierung des entsprechenden PGD- oder 8ß,12c6~ PGD-artigen 1,15-Lactons erzeugt. Diese Dehydratisierung erfolgt unter mild-saurer Katalyse, wobei man organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet. Die Dehydratisierung erfolgt rasch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 40 C.

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Ferner wird die Dehydratisierung bewirkt, wenn man das Vorprodukt (odsr dessen 8ß, 12C&-Isomer) in einer Säule mit Säure-gewaschenem Silikagel stehen läßt.

Die Reaktionsfolge von Schema 0 folgt bekannten Methoden zur Umwandlung von ^GA-Verbindungen in die entsprechenden 11-Deoxy-PGE-Verbindungen. Demgemäß wird das Ausgangsmaterial der Formel CLXXVI einer an sich bekannten Reduktion mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumborhydrid unterworfen. Die Reaktion wird beispielsweise bei etwa -2O⁰C durchgeführt und ist' gewöhnlich innerhalb weniger Minuten beendet. Sodann wird die so erhaltene Verbindung der Formel CLXXVII zum 9-Deoxy-PGD-1,15-lacton CLXXVIII oxidiert, wobei man au diesem 'Zweck bekannte Oxidationsmittel verwendet, beispielsweise Jonesoder Collins-Reagens. ·

Schema P liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 11ß~PGF_ß-Verbindung CLXXXIII (oder deren 8ß,12c£-Isomer) in ein 9ß-PGD-1,9-lacton CLXXXVIII (bezw. das 83,9ß,12Ct-PGDrI,9~lacton).

Die Verbindung CLXXXIII ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden dargestellt v/erden. Die Herstellung verläuft beispielsweise ausgehend von einer PGA-Verbindung CLXXXI durch 9>10-Epoxidierung, Reduktion des Epoxids zu einem (11RS)-Hy= droxyl-Gemisch und chromatographische Abtrennung der 11ß-Hydroxylverbindung aus dem Epimerengemisch. Dieser Reaktionsfolge, die zur Verbindung CLXXXII führt, folgt dann eine Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe unter Bildung des Ausgangsmaterials CLXXXIII. Y/ird das 8ß, 12QL-Isomere der Verbindung CLXXXIII gewünscht, so sind die entsprechenden Verbindungen bekannt oder können nach bekannten Methoden für Enantiomere oder 15-epi-Enantiomere von PGF_Oa/ -artigen Ver-

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bindungen dargestellt v/erden. Methoden zur Epoxidierung, Reduktion des Epoxids und Trennung des epimeren Alkoholgemisciis sind in der BE-PS 804 837 (Derwent Farmdoc CPI Fo. 22865V) beschrieben.

Die Verbindung CLXXXIII wird dann cyclo(alkylboroniert) unter Bildung der Verbindung CLXXXIV (siehe Schema B XXXI —» XXXII). Dann wird die Verbindung CLXXXIV gemäß Schema B, XXXII —> XXXIVj in die Verbindung CLXXXV überführt« Diese am C-15 selektiv geschützte Verbindung CLXXXV wird dann zur Verbindung CLXXXVI 1,9-laetonisiert, wobei man die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren anwendet. Die Verbindung CLXXXVI wird sodann in die Verbindung CLXXXVIII umgewandelt, indem man die Methoden aus Schema B zur Herstellung der Verbindung XXXVII aus der Verbindung XXXV anwendet.

Schema R liefert ein Verfahren, gemäß welchem man das 15-Methyl-PG-^-ijH-lacton CXCVI bequem aus der 15-Methyl-PGF^- Verbindung CXCI herstellen kann.

Gemäß Schema R wird die Verbindung CXCII durch selektive Acy= lierung aus der Verbindung CXCI hergestellt. Diese selektive Acylierung wird erzielt, indem man ein einziges Äquivalent des Acylierungsmitteis (zum Beispiel eines Acylchlorids) verwendet und die Reaktion sofort nach erfolgtem C-11-Schutz beendet. Man verwendet allgemein beschriebene Methoden zur Einführung von Acyl-Schutzgruppen.

Sodann wird die Verbindung CXCIII aus der Verbindung CXCII durch Silylierung gebildet, wobei man bekannte Silylierungsverfahren verwendet. Sodann wird die Verbindung CXCIV aus der Verbindung CXCIII durch selektive Entfernung der Acyl-Schutzgruppe Rq dargestellt. Diese selektive Entfernung der Acyl=

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gruppe erfolgt mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumhydroxid in wässrigem Methanol wie vorstehend beschrieben.

Sodann wird die Verbindung CXCV aus der Verbindung CXCIV durch 1,11~Lacionisierung hergestellt, wobei man wie vorstehend beschrieben vorgeht. Schließlich wird die Verbindung OXCVI aue der Verbindung CXCV unter Entfernung der Si= lylgruppen wie vorstehend beschrieben erzeugt.

Mit Ausnahme des Verfahrens von Schema R, gemäß welchem der Wasserstoff der 15-Hydroxylgruppe einer 15-Methyl-PG—Verbindung ersetzt wird, oder der Schemata H, J. und K, nach welchen PG~artige 1,11-Lactone gebildet werden, ist die Einführung von Silylgruppen oder Schutzgruppen R.._Q anstelle des Hy= droxyl-Wasserstoffs am C-15 bei vielen Umwandlungen, die mit 15-Methylverbindungen vorgenommen werdön, nicht erforderlich. Ist sonit die 15-Hydroxylgruppe die einzige Hydroxylgruppe,

ZU/

die zu blockieren oder silylieren ist, so kann diese Blokkierung oder Silylierung unterbleiben» Sind ein oder beide sekundäre Hydroxylgruppen am C-9 oder C-11 zusätzlich zur tertiären H3'-droxylgruppe am C-15 zu blockieren odor zu sily= lieren, so muß die die Blockierung oder Silylierung bewirkende Reaktion nur so lang ausgeführt v/erden, bis sämtliche sekundären Hydroxylgruppen umgewandelt sind.

Wird jedoch, der Wasserstoff der Hydroxylgruppe einer 15 thyl-PG—artigen Verbindung durch eine Schutzgruppe R₁Q ersetzt, so wird bei dei anschließenden Hydrolyse der Schutzgruppe die C-15-Hydroxylgruppe in zahlreichen fällen epime= risiert. In diesen Fällen erfordert die Produktreinheit sodann eine trennung unter Verwendung einer Silikagelchroma= tographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder anderer bekannter Techniken zur Trennung von äiastereomeren Prostaglandinverbindungen.

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Die vorliegende Erfindung befaßt sich, insbesondere mit einem prostaglandinartigen 1,11-Lacton der Formel

ν^Χν,.Γ — r-ß_ !

worin Z₁, W₁, Y.., M₁, L₁ und &„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Sämtliche dieser erfindungsgeaäßen prostaglandinartigen 1,11-Lactone sind für die gleichen Zwecke brauchbar wie die entsprechende freie Säure. Insbesondere werden diese Prosta= glandin-1,11-Lactone auf gleichem Wege wie die entsprechenden freien Säuren und für die gleichen Zwecke verabreicht in Do= sen von etwa der 5- bis 1000-fachen M.en.ge_y in welcher die entsprechende freie Säure auf gleichem Weg verabreicht wird.

Überraschenderweise zeigt bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen prostaglandinartigen 1,11-Lactone der behandelte Or=

Arzneimittel- , . ,, ._

ganisEius exne eraohte/tDoleranz und weniger unerwünschte Nebeneffekte, die mit jeder Verabreichungsart verbunden sind.

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Werden beispielsweise die erfindungsgemäßen Prostaglandin-1,11-lactone intravenös verabreicht, so können höhere In= fusionsgeschwindigkeiten mit Erfolg angewandt werden, wobei unerwünschte lokale Effekte, die bei Verabreichung der entsprechenden Säure eintreten, vermindert oder aufgehoben werden.

Ferner ergeben die erfindungsgemäßen PG-1,11-lactone bei intramuskulärer Verabreichung gleichmäßigere Abgabegeschwindigkeiten von der Injektionsstelle aus und insbesondere eine langer anhaltende Abgabe als die entsprechende freie Säure. Bei diesem Verabreichungsweg zeigen die erfindungsgemäßen Prostaglandin-1,11-lactone daher eina überraschende und unerwartet verlängerte Wirkung.

Die PGS-artigen 1,11-lactone und 8ß,12Of-PGE-1,11-lactone sind daher überraschenderweise besser als die freien Säuren bei der Regulierung des Menstruationszyklus, da diese Lactone weniger Nebenwirkungen, längere Wirkungsdauer und verminderte Toxizität zeigen. Insbesondere bewirken diese Lactone die Beendigung einer Schwangerschaft bei Anwendung von Dosen, bei welchen die vom Prostaglandin bewirkten gastrointestinalen und kardio= vaskulären Nebeneffekte niedriger sind als bei der freien Säure. Ferner erfordern die PG-E- und 8ß, 12Cf-PGE-artigen Säuren besondere Sorgfalt bei der Einhaltung von Handhabungs- und La— gerungsbedingungen und bei der Formulierung, damit die entsprechende Stabilität gewährleistet ist, während die erf. gem. PGE-1,11-lactone oder 8ß,12Of -PGE-1,11-lactone überraschenderweise stabiler sind und daher ihrer Stabilität weniger Aufmerksamkeit geschenkt werden muß. Überraschend sind diese Verbindungen auch wirksamere Konstriktoren der Schleimhautgefäße in der Nase, so daß sie die Nase wirksamer abschwellen als die freien Säuren. Ein besonderer Vorteil liegt darin, daß bei den Lactonen die von den freien Säuren hervorgerufene

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lokale Heizung in der Nase (z. B. durch Nasentropfen oder Aerosole) vermindert ist. Die Lactone sind überraschenderweise auch nützlicher als die freien Säuren bei der Verwendung als Bronchiendilatoren, und sie sind besonders vorteilhaft zur Verhütung von Asthmaanfallen. Hier entwickeln sie eine verlängerte Wirkungsdauer und überraschenderweise entsteht keine Heizungdes Kehlkopfs wie bei therapeutischen Hosen der entsprechenden Säuren. Der Husten, der bei therapeutischen Dosen der freien Säuren einsetzt, wird bei Verwendung der Lactone vermindert oder unterbleibt ganz. Weiterhin sind diese Lactone überraschenderweise brauchbarer als die freien Säuren zur Behandlung von Hochdruck, da sie eine unerwartet längere Wirkungsdauer haben.

Die PGP₀; -1,11-lactone, 8ß, 12CX-PGF₀^ -1,11-Iactone, q 1,11-lactone, und 813,12O( -PGF,,-!,11-lactone sind daher überraschenderweise brauchbarer als die entsprechenden Säuren bei Verwendung als Mittel zum Abschwellen der Nase, als Oxytocinmittel, Regulatoren des Fortpflanzungszyklus von Säugetieren und Inhibitoren entzündlicher proliferativer Dermatosen (wie Psoriasis), indem sie eine längere Wirkungsdauer ausüben. Sie sind ferner überraschenderweise brauchbarer als die entsprechenden freien Säuren bei der Einleitung einer die Schwangerschaft beendenden Menstruation und zur Verhütung übermäßiger Blutungen nacs Entbindung. Überraschenderweise zeigen diese Verbindungen neben der verlängerten Wirkungsdauer bei therapeutischen Dosen vermindertes Auftreten von mit Prostaglandin verknüpften gastroin= testinalen Nebenwirkungen, insbesondere Brechreiz, Erbrechen und Durchfall, und bei der Verwendung als Oxytocin oder anderweitige fiegulatoren des Portpflanzungszyklus bei Säugetieren eine geringere Häufigkeit cardiovaskulärer oder pul= monärer ITebeneff ekte.

Die PG-P- oder PGS-artigen 1,11-Lactone und ihre 8J3,

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meren erzeugen außerdem hyperthermische oder hypothermische Reaktionen, und dementsprechend ist es beim Beginn der Behandlung mit diesen Lactonen besonders wichtig, die Körpertemperatur zu verfolgen, wobei die Dosen so gewählt werden, daß die absolute Veränderung der Körpertemperatur gegenüber den Normalwerten weniger oder gleich 1,5 bis 2⁰C beträgt. Die Verabreichung des Lactons wird somit unterbrochen oder die Verabreichungsmenge wird gesenkt, falls übermäßige Veränderungen der Körpertemperatur auftreten.

Die vorstehend beschriebenen Lactone werden für die vorstehend beschriebenen Zwecke oral, vaginal, topisch, internasal, interamniotisch oder parenteral verabreicht und als !Tabletten, Kapseln, Nasentropfen, Aerosole, Cremes, Salben, Suppositorien oder Lösungen oder Suspensionen auf Öl- oder wässriger Basis formuliert, wie dies bei den freien Säuren und deren Alkylestern geschieht.

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In den. folgenden Seispielen wurden sämtliche Infrarot—Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D und 1-60 aufgenommen, und zwar an Deutorochloroformlösungen mit ÜJetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts). Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 21—HOB oder einem Gaschromatograph-Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden Irime= thyläilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden, der Säule, erreicht hat.

Das bei der Dürmschichtenchromatographie verwendete lösungs— mittelsystem A-IX besteht aus Ä-fchylacetat/Essigsäure/Cyclo= hexan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100 gemäß M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Skellysolve B (SSB) ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Unter einer Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Diinnschichtenchromatographie das reine Produkt (das heißt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen) enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat ausgeführt.

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Dig spezifischen Drehungen /oiyVurden an Lösungen einer Verbindung im angegebenen lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bes t immt.

Beispiel 1 PGF_2Q^-1,9~lacton (formel XXII: Z^ =

CiS-CH=CH-(CH₂)₅~, R₈ = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=CH-, R, und R. von L^ und R₅ von 1/L = Y/asserstoff, R₇ η-Butyl). Vergl. Schema A.

Λ. Eine Lösung von 35 mg PGP_2Q, , 39 mg Triphenylphosph'in und 33 mg 2,2^I-Dipyridylsul"fid in 0,5 ml-trockenem sauerstofffreiem Benzol v/ird bei 25°C 18 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann mit 25 ml Benzol verdünnt und 2\ Stunden am Rückfluß erhitzt. Die dünnschichtenchromatographi sehe Analyse in 15$ Aceton und Methylenchlorid zeigt ein Gemisch aus PGF₂₀^-1,9-lacton und -1,15-lacton im Verhältnis et v/a 8 zu 1 an. Das reine -Produkt wird dann aus dem Reaktions— gemisch durch Silikagelchromatographie-Srennung isoliert.

B» Bildung des PGP₂₀, -1,9-lactons unter Verwendung eines 11,15-

Bis-äthers. als Ausgangsmaterial.

(1) Eine Lösung aus 496 mg PGP₂^ -1,1i-bis(QL-äthoxyäthyl= äther) in 5 ml wasserfreiem sauerstoffreiem Xylol wird rait

—di—

33O mg 2,2'-Dipyridylsulfid und 393 mg .Triphenylphosphin behandelt. Dieses Gemisch wird dann in Stickstoffatmosphäre bei 25⁰C 2 1/2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch v/ird mit 250 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol verdünnt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Xylole bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen werden mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

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trocknet und eingeengt,

(2) Das Rohprodukt gemäß (1) wird dann in 40 nil Tetrahydro= furan und 30 ml Y/asser gelöst. Dieses Gemisch v/ird mit 6 ml 85$ iger Phosphorsäure behandelt und in Stickstoffatmosphäre bei 40⁰C 2 1/2 Stunden gerührt, Nachdem die ^auptmenge &^ea Tetrahydrofurans bei veimindertem Druck entfernt wurde, v/ird der Rückstand mit Äthylacetat und wässriger ITatriumbicarbo= natlösung verdünnt und die Titelverbindung v/ird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Ilatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt v/ird an 50 g neutralem Sllikagel chromatographiert, wobei die Säule mit Äthylacetat/Hexan (1:1) gepackt ist und mit reinem Äthyl= acetat eluiert wird. Dabei erhält man 500 m.g reines Produkt. Dieses wird erneut in einer Silikagelsäule chromatographiert, die mit 10$ Aceton und Methylenchlorid gepackt ist, wobei man mit 10 bis 35$ Aceton in Methylenchlorid eluiert. Dabei erhält man 210 mg reines PGPp^-1,S-l& IR-Absorptionen bei 3460, 3000, 1730, 1705, 1335, 1285, 1230, 1210, 1180, 1150, 1085, 1065, 1025, 970 und 720 cm*"¹; Peaks im Kassenspektrum bei 318, 300, 289, 274, 247, 229, 219 und 192.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Jedoch unter Verwendung der verschiedenen, durch Formel I beschriebenen PGP₂Ct ~^ar1;ig^en Verbindungen anstelle des ^GP,,^ , so erhält man die entsprechenden PGF₂^-1,9-laetone.

Beispiel 2 8ß,12Qi~PGF_2Q, -1,9-lacton (Formel XXIY: Y₁, M₁, I₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

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Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder Teil B wird 8ß, 120.'-PGF₂₀₆ oder ein 8ß, 12<^-PGF_2a-11,15-bis~äther in die Titelverbindung umgewandelt»

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch mit den verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12Oi-PG-F₂Q^-ar tigen Verbindungen anstelle des 8ß,12Qi -PGF₂₀-, so erhält man die entsprechenden 8ß,12Oi-PGF₂Q^-1,9-lactone.

Beispiel 5 PGF_2ß~1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Rg, Y., Μ.., L.. und R„ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, 3?cil A oder B, jedoch unter Verwendung von PGF_2ß oder einem PGF_2ß-11,15-bis-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3» jedoch mit den verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGF2ß-artigen Ver bindungen anstelle von PGFp_ß, so erhält man die entsprechenden PGF₂₁₃-1,9-lactone«

Beispiel 4 8ß,12Ct-PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXIV: Z₁, Rg, Y₁, M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 8ß,12<2 ~PGF_2ß oder einem 8ß,12c£- PGF_2ß-11,15-bis-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, durch Formel I umschriebenen PGF_2ß-Verbindungen anstelle des 8ß,12QL~PGF_2ß, so erhält man die entsprechenden 8ß,12Od -PGF_2ß-1,9-lactone.

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Beispiel 5 11-Deoxy-PGF_2ct-1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 1, R₈ = Y/asserstoff),
Vergl. Schema A

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 11-Deoxy~PG-F_2c£ oder einem 11-Deoxy—PGF_?a -15-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-PGFpp^-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy~ PG-FpQj, j ^so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-PG-Fp^- 1,19_lactone.

Beispiel 6 11-Deoxy-8ß,12Of -PGP_20i -1,9-lacton (Formel XXIV: Z₁, Rg, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 5) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 11-Beoxy-8ß, 12qL -PG-F₂^ oder

₂^

einem 11~Deoy~8ß, 12<X-PGF_2Q/ ~15-ätiier_; so erhält man die Eitelverbindung .

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-8fl, 12 <3— PGFp^-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß, 12Cfc-PG-F₂-^ , so erhält man die entsprechenden 11-J)eoxy-8ß, 120- -PG-F₉^-1, 9-lactone.

Beispiel 7 1i-Deoxy-PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Ro, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 5) Vergl» Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B,

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3edoch mit 11~Deoxy~PGI£_ß oder einem 11-Deoxy~PGFp_ß-15~äther, so erhält man die iitelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung, der verschiedenen, von Formel I umschriebenen

PGPp^-arfrigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxypß so erhält man die entsprechenden 11~Deoxy~PGFp_ß-1,9-lactone.

Beispiel 8 11-Deoxy-8ß,12Ct-PGP_2ß-1,9-lacton (Formel XXIV: Z.., Eg, Y.J, M.., L-j, und E„ v/ie in Beispiel 5) Vergl« Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch mit 11~Deoxy-8ß,12Od-PGF_2ß oder einem 11-Deoxy-8ß, PGFpß-·15-äther, so erhält man die ^fü it elver bindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit den verschiedenen, von Fennel I umschriebenen 1 i~Deoxy~8ß, 12 Od.-PGFpß-artigen Verbindungen anstelle des 11~Deoxy-8ß,12<X~ so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-8ß,1

PGF_2ß~1,9-lactone.

Beispiel 9 PGDg-1,9-lacton (Formel XXXVII: M₁, L. und R₁, wie in Beispiel 1) Vergl. Schema B.

A. 2 g PGFp₀^ in 15 ml Methylenchlorid v/erden mit 688 mg n-Butylboronsäure vermischt. Dieses Eeaktionsgemisch wird dann unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt, v/obei man 5 ml-Mengen Methylenchlorid zusetzt, um abgedampfte Mengen, zu ersetzen. Nach 25 Minuten erfolgt Zusatz von 10 ml -tfihy= dropyran und 150 mg Pyridinhydrochlorid zum Reaktionsgemisch. Nach etwa 20 Stunden ist die Verätherung beendet und das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt. Der

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Rückstand v/ird dann mit 30 ml Methanol und 13 ml 3n-wässri~ ger Kaliumhydroxidlösung verdünnt. Die resultierende klare gelbe Lösung v/ird zwei Stunden stehengelassen und dann mit 5 ml einer 30$ igen wässrigen V/asserstoff peroxidlösung und 30 ml Wasser behandelt. Dann v/ird das Methanol bei vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand v/ird mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 25 ml 2n-wässriger KaIi= umhisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert♦ Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 3,3 g eines Öls, das an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert v/ird. Beim Eluieren mit 75$ Äthylacetat in Hexan erhält man 2,0 g PGF_2Q, ~15-(tetra= hydropyranyläther) XXXIV.

B. Eine Lösung aus 1,7 g des Reaktionsprodukte von Seil A, 1,52 g Triphenylphosphin und 1,28 g 2,2^l~Dipyridyldisulfid in 10 ml trockenem, sauerstoffreiem Benzol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1 1 sauerstoffreiea Benzol verdünnt, worauf das Gemisch 23 Stunden unter Stickstoff atmosphäre am Rückfluß gekocht wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch zu einem Öl eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule mit 450 g Silikagel,die mit 30$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chro= matographiert. Beim Eluieren mit 50.bis 60$ Äthylacetat in Hexan werden 1,23 g des 1,9-Lactons XXXT erhalten. Der SiIi=" cagel-R_f~Wert in 50$ Äthylacetat/Hexan beträgt 0,26, IR-Absorption_en bei 3500, 2980, 2910, 1750, 1580, 1530, 1450, 1420, 1360, 1345, 1320, 1260, 1230, 1200, 1180, 1120, 1080, 1020, 990, 970, 940, 905, 870 und 815 cm*"¹.

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C. Eine Lösung von 5»5 g des Reaktionsprodukts gemäß Seil B in Aceton wird auf -5O⁰C abgekühlt. Dann werden 3,6 ml Jonea-Reagens zugesetzt und die Lösung wird 1 Stunde bei -30⁰C gehalten. Sodann werden 6 mg Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung wird weitere 30 Minuten bei -30⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch in 600 ml Eiswasser gegossen und mit Di= äthyläther und Hexan (1:2) extrahiert. Der organische Extrakt wird dreianal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und"zu einem Öl eingeengt (5 g). Dieses rohe Öl wird an 375 g Silikagel, welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und. mit 25$ Äthylacetat und Hexan eluiert. Dabei erhält man 3»4 g der Verbindung XXXVI in Form eines farblosen Öls, Silicagel-R- = 0,50 in Äthylacetat/Hexan/Essigsäure (35:14:1); IR-Absorptionen bei 2930, 2910, 1750, 1450, 1360, 1340, 1260, 1230, 1200, 1130, 1130, 1030, 1020, 990 und 870 cm"¹.

D. Eine Lösung von 0,5 g des Reaktionsprodukts aus Teil C

in 25 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran, '.Vasse.-r und Essigsäure (1:3:6) wird 1 Stunde auf 40⁰C erwärmt und dann in 100 ml kalte gesättigte Natriumchloridlösuug gegossen und dreimal mit Äthylacetat und Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit gesättigter Natriumchlorialösung und eiskalter gesättigter Katriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,37 g)· Dieses rohe öl wird dann an 20 g Silikagel Chromatographiert, welches mit 20$ Äthylacetat und Hexan gepackt ist. Boim EIu= ieren mit 40$ Äthylacetat in Hexan erhält man 0,27 g PGD-1,9-lacton in Form eines hellgelben Öls, Silicagel-R_f = 0,37 in 50$ Äthylacetat /in Hexan, IR-Absorptionen bei 3460, 3000, 2960, 2920, 2860, 1740, 1530, 1560, 1450, 1365, 1335, 1265, 1230, 1205, 1175, 1130, 1070, 1050, 1025, 970 und 945 cm**¹. Charak=

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teristische NMR-Absorptionen v/erden bei 5,40, 4,0 und 0,9 5 beobachtet» Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 406,2522 und weitere Peaks bei 388, 378, 373 und 335.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PG-D-artigen Verbindungen anstelle des PG-Dp, so erhält man die entsprechenden PG-D-1,9-lactone.

Beispiel 10 8ß, 12Qr-KH)₂ -1,9-lacton, Vergl, Schema B

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter .. Verwendung von 80,12CX-PGFp₀, anstelle von PGF₂Q, , so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß,12Q*.-.PGD-artigen Verbindungen anstelle des 813» 12Ct-PGD₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12O.—PGD—1,9—lactone.

Beispiel 11 9ß~PGD₂~1,9-lacton (Formel CLXXXVIII: Z₁, Y- , M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema P.

A. Eine Lösung von 2,5 g Hß-PG-Sg-methyl ester und 0,83 g n-Butylboronsäure in 75 mlMethylenchlorid wird am Rückfluß gekocht. Da 8 ml Methylenchlorid bei der Destillation entfernt werden, werden zusätzlich 8 ml Methylenohlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 15 nl Dihydropyran und 0,2 g Pyridinhydro= Chlorid zugegeben. Das Gemisch wird dann 12 Stunden gerührt, darm wird das Methylenchlorid bei vermindertem Druck abgedunstet und ein gekühltes Gemisch aus 10 ml 30$ igem Wasser-

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peroxid- und 50 nil In-Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 45 Minuten gerührt, dann wird Äthylacetat zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Produkt wird an 200 g Silikagel chromatographiert, welches mit 50°/o Äthylacetat und Skellysolve B gepackt ist, wobei man mit 50 bis 70fo Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Dabei erhält man 1,8 g des Methylesters der Formel CLXXXV in Form eines farblosen Öls; Silicagel-Rp = 0,33 in 70°/o Äthyl= acetat in Hexan; IR-Absorptionen bei. 3500, 2980, 2900, 1740, 1460, 1440, 1320, 1200, 1130, 1110, 1090, 1080, 1020, 980 und 870 cm"¹.

B. 0,75 g des Methylesters von Teil A in 30 ml 3n~Natrium= hydroxidlösung und Methanol (1:1) werden 90 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch in 50 ml eiskalte 2n-Natriumbisulfatlösung eingegossen, worauf zweimal mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,70 g der freien Säure GLXXXV erhält; Silicagel-R_f = 0,36 im Lösungsmittelsystem AiX.

C. 1,0 g des Reaktionsprodukts von Teil B, 0,90 g Triphenyl= phosphin und 0,75 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 15 ml säuerst of frei em Benzol v/erden bei Raumtemperatur über Nacht in Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird das Gemisch mit 200 ml säuerstoffreiem Toluol verdünnt und die Lösung wird 30 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man ein gelbes Öl erhält. Dieses rohe gel—

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be Öl wird dann an 300 g Silikagel, das mit 15$ Äthylacetat und Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit 25$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 0,50 g des Lac= tons CLZXXVI in Fona eines Öls erhalten, Silicagel-R_f = 0,25 und 0,32 in 25$ Äthylacetat in Hexan; IR-AbSorptionen bei 3550, 3000, 2920, 1750, 1460, 1420, 1350, 1310, 1260, 1235, 1200, 1140, 1115, 1080, 1020, 935 und 870 cm"¹.

D. Eine Lösung von 0,45 g des Reaktionsprodukts von Teil C in 25 ml Aceton wird auf -25°C abgekühlt. Dann v/erden 0,50 ml Jones-Reagens zugegeben und nach 45 Minuten bei -25°b±s~20°C noch 0,5 ml Isopropanol. Nach weiteren 20 Minuten v/ird das Gemisch in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wird zweimal mit gesättigter Natriurnehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,43 g der Verbindung CLXXXVIE in Porm eines Öls erhält, Silicagel-R~ = 0_;50 in 25$ Äthylacetat in Hexan.· Eine Lösung dieses Öls in 25 ml eines Gemisch aus Tetrahydrofuran, V/asser und Essigsäure (1ϊ3ϊ6) wird 90 Minuten auf 40^cC erwärmt, dann in 100 ml kalte gesättigte Ναι riumchloridlö sung gegossen und mit 375 ml 30$ igem Äthyl= acetat in Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses rohe Öl wird an 40 g Silikagel, welches mit 15$ Äthyl= acetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 30$ Äthylacetai; in Hexan "luiert. Dabei erhält man 0,30 g gereinigtes Produkt, das 165 mg farbloser nadeiförmiger Kristalle ergibt, F. 54 - 55⁰C. Silicagel-R_f =0,25 in 30$ Äthylacetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3550, 3000, 2920, 1750, 1460, 1420, 1350, 1320, 1270, 1230, 1150, 1075, 1070, 970 und 975 cnT¹$ NMR-Absorptionen bei 5,50, 5,10 und 4,15 5 . Das

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-113-Massenspoktrum zeigt den Stammpeak bei 334, 2173fr^ ^

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch, unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 9ß-PGD-artigen Verbindungen anstelle des 90-KrD₂I so erhält man die entsprechenden 9ß-PGD —lactone.

Beispiel 12 8ß,9ß,12Od-EGD₂-I,9-lacton (Formel GLXXIV: Z.J, Y^, M^, L₁ und E„ wie in Beispiel 1), Vergl« Schema N

A. Eine Lösung von 0,60 g 8fi, 12:\' ~PGF_2ß-1 ,9~lacton (siehe Beispiel 4) in 70 ml trockenem Aceton wird auf -20⁰C abgekühlt, dann werden 2,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin zugegeben« Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von weiteren 2,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin. Nach 1 1/2 Stunden wird das Gemisch auf -70⁰C abgekühlt und mit 150 ml gekühltem (-70⁰C) Diäthyläther verseist. Dieses Gemisch wird dann in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumbiearbonatlösung gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther= extrakte werden mit eiskalter gesättigter Natriuoibicarbonat= lösung und gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den PGF_2ß-1,9-lacton-15-trimethylsilyläther CLXXII erhält.

B. Mit Collins-Reagens wird das Reaktionsprodukte von Teil A zur entsprechenden Verbindung CLXXIII oxidiert.

C. Nach däm Verfahren von Beispiel 9, Teil D, wird das Re= aktionsprodukt von Teil B zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt ,man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß,9ß,i2Ct-PGD-artigen Verbindungen anateile des 8ß,9ß,12Cd~ PGD₂, soerhält man die entsprechenden 8ß,9ß, 12O(.~PGD~1,9-lactone.

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Beispiel 13 PGF_2oC-1,11-laoton (Formel GXLVIIX: Z₁ M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1 ,

_w H OH). Vergl. Schema K ^W1 * \

A. Erstes Verfahren gemäß Schema K:

(1) Eine Lösung von 1 g PGD₂ (O°C) in 25 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 3 g Triphenylsilylehlorid behandelt und das resultierende Gemisch wird dann 6 Stunden bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird erneut auf O⁰C gekühlt und mit 100 ml Te= trahydrofuran von O⁰C und 40 ml V/asser von etwa 40⁰C verdünnt. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei O⁰G gerührt.

Das resultierende Gemisch wird in gesättigte Natriumchlorid= lösung eingegossen, mit 325 ml 1η-Natriumbisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mi"T gesättigter Natx'iumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an 300 g Silikagel, welches mit 10p Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit 10 bis 20^ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 2,15 g des PGD_?-9_}15-bis-(triphenylsilyläthers) GXLII erhalten; IR-Absorptionen bei 3300, 3100, 2700, 1750, 1720, 1600, 1490, 1430, 1370, 1240, 111p, 104-0, 1000, 970, 740, 710 und 700 cm""¹; NMR-Absorptionen bei 10,75, 7,9-7,2, 5,75-5,05 und 4,75-4,155 .

(2) Zu einer Lösung von 4,10 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (1) in 250 ml Methanol von O⁰C werden unter Rühren 3,0 g Nairiumborhydrid in 100 mg-Portionen im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Nach weiterem 15-minütigem Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis, Y/asser, verdünnter Natriumbisulfatlösung und 50^c/o Äthylacetat in Hexan gegossen. Nach Phasentrennung

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wird die wässrige Schicht zweimal mit Äthylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an 450 g mit Säure gewaschenem Silikagel chro= matographiert. Die Säule ist mit 1O?£ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit 20?ί Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 2,90 g des PGF₂₀, -9,15~bis-(triphenylsilyläthe3s) CXLIV.

(3) Eine Lösung von 2,90 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (2), 1,10 g 2,2'-Dipyridylsulfid und-1,31gTriphenylphosphin in 40 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol wird bei 25°C in Stickstoffatmosphäre 10 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit 800 ml Xylol verdünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Xylol bei vermindertem Druck entfernt und man erhält einen dunkelroten Rückstand, der an 450 g neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule ist mit Benzol gepackt und wird mit Benaol eluiert* Dabei erhält man 2,20 g des PGF_2cy ~1.11 -lacton-9,15~bis(tri= phenylsilyläthers) CXLV; IR-Absorptionen bei 3100, 3050, 1730, 1590, 1480, 1440, 1420, 1325, 1260, 1220, 1180, 1140, 1110, 1000, 970, 905, 900, 875, 740, 710 und 700 TV

(4) Ein Gemisch aus 2,20 g des Reaktionsprodukte gemäß

(3) j 100 ml Tetrahydrofuran, 80 ml V/asser und 20 ml 85?» iger

unter Rühren

Phosphorsäure wird 2 Stunden/auf 45 C erwärmt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemische bei vermindertem Druck wird Wasser zugegeben und das Produkt wird durch Extraktion mit einem 3:1rGemisch Äthylacetat und Hexan isoliert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsul=

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fat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 125 g neutralem Silikagel chromatographiert, das mit 25$ Äthylaee= tat in Hexan gepackt ist, v/obei man mit 40 bis 70$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 615 mg der Titelverbindung erhalten, IR-Absorptionen bei 3400, 3000, 2920, 2850, 1730, 1710, 1450, 1355, 1335, 1270, 1225, 1185, 1145, 1100, 1085, 1005, 965 und 705 cm"«. Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 480,3073 und weitere Peaks bei 465, 409, 390, 375, 319 und 199.

B. Zweites Verfahren gemäß Schema K:

(1) Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil A, wird PGF₂^ in den KiFp · -15-(tetrahydropyranyläther) überführt.

(2) 2 g PGFpw ~15~(tetrahydropyranylätiier) in 75 ml Aceton v/erden auf -45 C abgekühlt und dann mit 1,2 ml Jones—Reagens behandelt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei -35 bis -45⁰C gerührt und dann mit 0,5 ml Isopropanol behandelt. Dann wird noch weitere 15 Minuten gerührt. Das resultierende Gemisch wird in ein Gemisch aus Eis, V/asser und Diäthyl= äther eingegossen, letzteres wird mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel durch Rotations— Verdampfung entfernt. Der auf diese Ϋ/eise erhaltene rohe PGDp-15-(tetrahydropyranyläther) (1,8) wird an 360 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 45$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 800 mg der reinen Verbindung erhalten.

(3) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A, (1) wird das Reaktionsprodukt gemäß vorstehendem Teil (2) am C-9 äi= lyliert, wobei nian den PGD₂-15~(tetrahydropyranyläther)- 9-(triphenylsilyläther) erhält.

'J Z- O i,- ύ

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird das Reaktionsprodukt gemäß vorstehendem Teil (3) reduziert und chromatographiert, wobei man die Verbindung der Formel CXLIV erhält.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (3) wird das Reaktionsprodukt von vorstehendem Teil (4) lactonisiert, wobei man den 2G-Fp -"1j11-lacton-15-(tetrahydropyranyläther)-9~

(triphenylsilylather) erhält.

(6) Das Reaktionsprodukt von. Teil (5) wird in 25 ml Tetrahy= drofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetra-n-butylammonium= fluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 65⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird bei vei-min.dertem Druck eingeengt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 2m-wässriger Kaliumbisulfatlösung und gesättiger Natrium= chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet-Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den PGFp₀^ ~

1, H-lacton-ISCtetrahydropyranyläther)«.

(7) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (4) wird das Reaktionsprodukt von vorstehendem Teil (6) durch Hydrolyse in die Titelverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13» jedoch urrcer Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen artigen Verbindungen anstelle des PGF₂₀/ » ^so erhält man die entsprechenden PGF₀^ ~1,11-lactone.

Beispiel 14 813,12C< ~PGF₂₀₍ ~1,11-lacton (Formel CXXXVI: ., Y , IiL, L. und R₇ wie in Beispiel 1),

^W1

H ^OH). Vergl. Schemata >I und K 609883/1278

A, Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, Teil A unter Verwendung von 8ß,123 -PGD₂ anstelle von PGD₂, so.erhält man die Titelverbindung.

B. Verfahren nach Schema CE:

(1) Nach dem Verfahren von Beispiel 9» Teil A wird 8ß,12tf~ PGF_2öi in den 8ß,i2oi -PGF₂₀/ -15-(tetrahydropyranyläther) CXXXII überführt.

(2) Nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) am C-9 selektiv silyliert.

(3) Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird das Reaktionsprodukt von Teil (2) 1,11-lactonisiert, wobei man die Verbindung der Formel CXXXIV erhält.

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 13» Teil B (6) wird das Re akt ions produkt aus obigem Teil (3) am C-9 selektiv hydroly= sicrt, wobei man den 8ß,12ö( -PGF₂ . -1,11-lacton-15-(tetrahy= dropyranyläther) CXXXV erhält.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 15» Teil B (7) wird bei Einsatz des Reaktionsprodukts gemäß obigem Teil (4) die Titelverbindung erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12Oi-PGFj^- -artigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12 Qf-PGF₂ , , so erhält man die entsprechende^ 8ß,12Qf-PGF₀/-1,11-lactone.

Beispiel 15 PGE₂-I,11-lacton (Formel CXXII: Z₁, Y₁ H₁, L- und R- wie in Beispiel 1) Vergl. Schemata H oder K.

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A. Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil C, wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 13, Teil B (6) zum PGE-1,11-lacton CXXI oxidiert.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch unter Verwendung der verschiedenen PGFp ,-artigen 1,11-Lacton -15-(tetrahydropyranyläther), die den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 13 beschriebenen SGF₂₀.-artigen 1,11-Lactonen entsprechen, so erhält man die entsprechenden PGEp-1,11-lactone.

Beispiel 16 8ß,12Gi-PGE₂-I,11-Iacton (Formel CXXXVI: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 1,

H J)H). Vergl. Schemata J und K

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil C wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 14, Teil B (4) in den 8ß,12cY~ PGEp_;- 1,11-lacton~15~(tetrahydropyranyläther) überführt.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird das . Reaktiontsprodukt gemäß Teil A in die Titelverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung der verschiedenen PGF^ -artigen 1,11-Lacton .~15-(te= trahydropyranyläther) CXXXV anstelle des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 14» Teil B, (4)» so erhält man die entsprechenden 8ß,12Ot-PGE-1,11-Iactone.

Beispiel 17 PGF_2ß-1,11-lacton (Formel CXXIII: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und TL, wie in Beispiel 1), vergl. Schemata K und E

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13_$ Teil B (4), jedoch unter Verwendung des Reaktionsprodukts von Beispiel 15! so erhält man die Titelverbindung.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 15 beschriebenen PGE-artigen 1,11-lactone anstelle des PGEp-1,11-lactons, so erhält man die entsprechenden PGF_ß-1,11-lactone.

Beispiel 18 8ß, 12o{ -PGF₂₁₃ (Formel CXXXYI: Z₁, Y₁, M₁, L₁ und Rr, wie in Beispiel 1, W. =

H ,0H). Vergl. Schemata <I und K.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 13, Teil B (4)» jedoch unter Verwendung des Reaktionsprodukts von Beispiel 16, so erhält man die Titelverbindung.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 16 beschriebenen 8ß, 12CX-PGE-artigen 1,11-Lactone anstelle des 813,12c* r-PGE₀, so erhält man die entsprechenden 813,12CY-PGi¹O-I₁H-lactone.

Beispiel 19 15-Methyl-PGF_2O{~1,11-Iacton. (Formel CXCVI: Z₁, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, R₁- von M₁₁ = Methyl). Vergl. Schema R.

A. 15-Methyl-PGFpQj wird mit 1 Äquivalent p-Phenylbenzoylchlo= rid umgesetzt. Die Reaktion wird durch SiIikagel-Dünnschichtenchromatographie verfolgt, und nach beendeter Acylierung am C-11 wird die Umsetzung beendet und die Verbindung CXCII isoliert.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) verwendet

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man t-Butyldimethylsilylchlorid zur Umwandlung des Reaktionsprodukts gemäß Tail A in das 9,15-Bis-(t-butyldimethylsilyl)~ derivat CXOIII.

C. Das Reaktionsprodukt von Seil B wird mit Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol deacyliert. Dabei erhält man die reine Verbindung der Formel CXCIY.

D. Nach der Vorschrift von Beispiel IA wird das Reaktionspro= dukt gemäß Teil C 1,11-lactonisiert, wobei man die Verbindung

CXCV erhält.

E. Die Verbindung CXCV wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 13> Teil A (4) hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren voa Beispiel 19₅ jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel .1 umschriebenen 15-Methyl-PGFp^-artigen Verbindungen anstelle von 15-üethyl-PG-F so erhält man die entsprechenden 15-Methyl~PGA-1,11-lactone*.

Beispiel 20 PGF₂^-1,15-lacton (SiV ,I2ß-Isomer der Formel LXIV: Z₁, Y^, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema D.

A. Eine Lösung von 5>5 g ^F₂ . ^urL(* ^ »79 g n-Butylboronsäure in 150 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wird etwa die Hälfte des Methylenchloride bei Normal-druck abdestilliert und weiteres Methylenchlorid wird zugegeben, um das Volumen von 150 ml zu ergänzen. Diese Destillation und Ersatz des Methylenchlorids werden dreimal wiederholt, dann wird sämtliches Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dabei erhält man das Rohprodukt der Formel LXII.

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B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 180 ml wasserfreiem, sauerstoffreieni Xylol gelöst und mit 5,128 g 2,2'-Dipyridyldisulfid behandelt, dann v/erden 6,27 g Triphenyl= phosphin zugegeben. Nach 18 Stunden bei 25⁰G in Stickstoffatmosphäre v/ird die Lösung mit 300 ml sauerstoffreieni Xylol verdünnt und anschließend im Verlauf von 10 Stunden unter kräftigem Rühren in 3,2 1 unter Stickstoff atmosphäre am Rückfluß kochendes Xylol eingetropft· Each beendeter Zugabe werden 100 ml Xylol abdestilliert und die Lösung wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man die Verbindung SXIII erhält.

C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B v/ird in 500 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 10 ml 30$ igem Wasserstoffperoxid und 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung behandelt. Dieses Gemisch wird dann 30 Minuten bei 35 C kräftig gerührt und danach bai vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumchloridlösutig und Äthyl= acetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit "In-wässriger Kaliumbisulfatlösung, V/asser, wässriger liatriumbicarbonatlösung und gesättigter !Tatriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat erhält man beim Entfernen des Lösungsmittels ein viskoses gelbes Öl, das an 500 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit 25$ Äthylacetat in Hexan gepackt und mit 50?ά Äthylacetat in Hexan eluiert. Die Titelverbindung wird dann aus 40 ml Diäthyläther und Hexan (1:1) kristallisiert, dabei werden 1,559 g Ausbeute erhalten, i¹. 110-111⁰Cj ^ IR-Ab sorption en bei 3500, 3370, 3290, 3010, 1700, 1320, 1310, 1290, 1260, Πθ% ^1O55i 970 und 730 cm"¹; NIcR-Absorptionen bei 6,00-5,75, 5ϊ75-4,95, 4i30-3,85 und 2,658 . Stamm-Peak im Massenspektrum bei

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480,3102 und v/eitere Peaks bei 465, 436, 409, 390, 380, 364, 238 und 217»

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen artigen Verbindungen anstelle des PGFp₀J, so erhält man die entsprechenden PGF₁^ -1,15-lactone.

Beispiel 21 8ß, 12Of -PGFg₀J -1,15-lacton, vergl. Schema D

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 8ß, 12Oi -PGFg^ anstelle von PGFp₀,, so erhält man die litelverbindung.

Yiiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12oi -PGFq( -artigen Verbindungen anstelle des Sß, 12Of ~PGF_2c< , so erhält man die entsprechenden 8ß,12Cf—PGFcf-1,15-lactone.

Beispiel 22 PGEg.-1,15-lacton. (Formel L: Z₁, R-, Y₁, R₁-, L₁ und R- wie in Beispiel 1), vergl« Schema C

A. Eine Lösung von 1,7 g PGF_2qC-1,15-lacton XLVIII in 45 ml wasserfreiem Aceton wird unter Stickstoff auf -45 bis -40⁰C abgekühlt. Diese Lösung v/ird dann mit .4,5 ml Trimethylsilyl= diäthylamin behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei -45 bis -40⁰C 2 Stunden gerührt, dann auf -78⁰C abgekühlt, mit 150 ml vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und in ein Gemisch aus Eis und gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Nach der Extraktion mit Hexan werden die vereinigten organischen Phasen mit v/ässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

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Dabei erhält man 1,47 g der 11-Trimethylsilylverbindung XLIX

B. Collins-Reagens wird zubereitet, indem man 2,45 g £ kenes Chromtrioxid zu einer kalten (O⁰G) Lösung aus 3,99 ml wasserfreiem Pyridin und 120 ml Methylenchlorid unter Rühren zugibt. Die resultierende, dunkel gefärbte Lösung wird dann 1 Stunde bei 25⁰G gerührt und anschließend auf 0⁰C abgekühlt. Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 6 ml Me= thylenchlorid wird aufjeinmal zu dem kräftig gerührten Collins-Reagens zugegeben. Das Eisbad wird sodannfentfernt und das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf eine Säule gegossen, welche 150 g neutrales Silikagel enthält. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert, dabei werden 1,357 g PGE₉-1,15-lacton-H-trimethylsilyläther erhalten.

Das Reakt ions produkt gemäß Teil E wird dann in 150 ml Metha= nol gelöst, mit 60 ml wässriger 2,5$ iger Zitronensäurelösung verdünnt und 30 Minuten bei 25 C gerührt. Nach dem Abdunsten von etwa der Hälfte des Methanols bei vermindertem Druck wird die restliche Lösung mit gesättigter Natriumchloricilösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wird aus Diäthyläther und Hexan kristallisiert, dabei erhält man 6,08 g der Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 2^ beschriebenen PGi¹C^-artigen 1,15-Lactone anstelle des PGFp^-* 1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden PGE-1,15-lactone.

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In einem Alternativverfahren werden die Titelverbindung von
Beispiel 22 oder die verschiedenen Verbindungen gemäß vorstehendem Absatz direkt durch Lactonisierung von PGEp oder einer PGE-artigen "Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A gebildet.

Beispiel 23 8ß,12<* -PGE₂-I,15-lacton (Formel LXIX: Z₁
Y.., R,-» Im und R₇ wie in Beispiel 1),
vergl. Schemata I) oder E.

A. Verfahren gemäß Schema D:

(1) Nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A wird 8ß,12Of-PGFp₀V *-1,15-Iacton (siehe Beispiel 20) selektiv am C-9 sily=
liert.

(2) Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) in den ent sprechende ti Π-Tetra=
hydropyranyläther der Formel LXVI überführt.

(3) Nach dem Verfahren von Beispiel 13» Teil B (6) v/irel das
Reaktionsprodukt gemäß Teil (2) selektiv am C-9 (Silylather)
hydrolysiert, wobei man den PGFp-,-1,15~lacton~Vi-(tetrahydro pyranyläther) IXVII erhält.

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil C wird das P.eak~ tionsprodukt gemäß Teil ι
lacton LXVIII überführt.

tionsprodukt gemäß Teil (3) in das entsprechende PGE₂~1,11-

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil D wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (4) zur Titelverbindung hydrolysiert.

B« Gegebenenfalls kann die Titelverbindung durch Lactonisierung von 8Sy_t 12of -PGEp nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A hergestellt werden.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 23, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 21 beschriebenen 8ß, 12c< ~PGKf?c( -artigen 1,15-Lactone oder der von Formel I umschriebenen 8ß,12of -PGE-artigen Verbindungen anstelle von 8ß,12o( -PGP₂^ -1,15-lacton oder 8ß,12C( -PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12tf -PGE-1,15-lactone.

Beispiel 24 PGFp_ß~1,15~lacton (Formel LXXXV: Z^", R_Q, Y-, R^J Ii-j und R₇ wie in Beispiel 1), vergle Schemata D oder E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird das Reaktionsprodukt von Beispiel 22 reduziert und Chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24-> jedoch unter Verwendung der verschiedenen im Anschluß an Beispiel 22 beschriebenen PGE-artigen 1,15-laetone anstelle des PGE₂-I,15-lactons, so erhält man die entsprechenden PGFq—1,15-lactone.

Beispiel 25 8ß, 12O₁' -PGF_2ß-1,15-lacton (Formel LXXXVI;

Z₁, Rgj Y^i Res L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13₅ Teil A (2) wird 8ß,12v/~ PGEp-1,15-lacton reduziert und Chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 25, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 23 beschriebenen 8ß,12of-PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 8ß,12oJ-PGEp-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 8ß,12oi-PGF_ß-1,15-lactone.

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Beispiel 26 11~Deoxy-PGE - 1,15-lacton (Formel CV:

Z.., Y₁, M₁, I₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird 11~Deoxy~PGEp lactonisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11 — Deoxy-PGE -artigen Verbindungen anstelle von 11-Deoxy-PGE₂» so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-PGE-1,15-laetone.

Beispiel 27 11-Deoxy~8ß, ₂ vergl. Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird 11-Deoxy-8ß, lactonisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-8ß,12a -PGE-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß|12Qf-PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12<tf~11-Deoxy-PGE-1,15-lactone.

Beispiel 28 11~Deoxy-PGF_2jX, - oder 11-J)eoxy-PGP_2ß (Formel . LXXXV: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, Rg = Wasserstoff)
vergl. Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 11-Deoj:y-PGEp-1,15-lacton reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26

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beschriebenen 11-Deoxy-PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 11-Deoxy-PGE₂-1,15-lactonSjSO erhält man die entsprechenden 11~Deoxy-PGE~1,15-lactone.

Beispiel 29 11-Deoxy-8ß, 12c^ -PGF₂^ - oder 11-Deoxy-8ß,

PGF_2ß (Formel LXXXVI: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1,L= Wasserstoff), vergl. Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 11-Deoxy-83,12OJ-PGE₂ reduziert und chromatographiert, wobei man die Titel verbindungen erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 29, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 27 beschriebenen 8ß,12°{-PGE-artigen 1,15~Lactone anstelle de3 8ß, 12o( -PGE₂-I ,.15~lactons, so erhält man die entsprechenden PGE-1,15-lactone.

Beispiel 50 PGA₂-I,15-laeton (Formel XCII: Z., Y₁, R₅, L₁ und R~ wie in Beispiel 1), vergl· Schema F oder G.

A. Verfahren gemäß Schema F:

(1) PGE₂-1,15-lacton wird in Pyridin gelöst, mit 1 Äquivalent Acetanhydrid versetzt und 3 Stunden bei 25⁰C stehengelassen. Dabei entsteht das PGE₂-1,15-lacton-H-acetat. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten werden 20 ml Methanol zugetropft. Dann läßt man das Eisbad schmelzen und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach weiteren 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Diäthyläther, Wasser und 70 ml 2n~ wässriger Kaliumbisulfatlösung gegossen. Dieses Gemisch wird sorgfältig mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte

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werden Hit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengte

(2) Das Rohprodukt gemäß Teil (1) wird dann an 100 g neutralem Silikagel Chromatographiert. Die Säule wird mit 15$ Äthylacetat in Hexan gepackt und eluiert, wobei man 46 mg der Titelverbindung erhält. Dieses Material kristallisiert beim Stehen, die Umkristallisierung erfolgt aus Diäthyläther und Hexan, P. 60 - 61,5°C; NMR-Absorptionen bei 7,50-7,33 und 6,27 bis 6,O6& · Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 316,2074 und weitere Peaks bei 293, 288, 259, 229 und 198. IR-Abs ,orptionen bei 3010, 1715, 1705, 1580, 1355, 1345, 1325, 1245, 1170, 1145, 1140, 1035 und 970 cm"*¹.

B. Die· Titelverbindung kann auch aus PGAo durch direkte Lactonisierung nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A hergestellt werden.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 30, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26 beschriebenen PG-E-artigen 1,5-lactone oder der von formel . .1 umschriebenen PGA-artigen Verbindungen, so erhält man dis entsprechenden PGA-I,15-lactone.

Beispiel 31 8ß,12oi-PGA₂-1,15-lacton (Formel XCIV: Z₁, Y₁, Er, L^ und R~ wie in Beispiel 1), vergl. Schema i¹ oder G.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 30, Teil A oder B, so werden 8ß, 12o( -PGE₂-I , 15-lacton bezw. 8ß, 12<K -PGA₂ in die Titelverbindung überführt.

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ϊ/iederholt man das Verfahren von Beispiel 31, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 27 beschriebenen 8ß,12Q -PGE-artigen 1,15-Lactone oder der von Formel I umschriebenen PGA-artigen Verbindungen anstelle von 8ß,120i -PGE₂-1,15-lacton oder 8ß, 12<Y-PGA₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12oi-PGA-1,15-lactone.

Beispiel 32 PGB₂-I,15-lacton (Formel CVI: Z₁, Y₁,

_{21 1}

R₁-, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema G.

0,334 g PGB₂, 5 ml trockenes, sauerstoffreies Xylol, 0,393 g Triphenylphosphin und 0,33 g 2,2'~Dipyrictyldisulfid werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 250 ml trockenem sauerstoff reiem Xylol verdünnt und die Lösung wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 4-0⁰C eingeengt, um das Xylol su entfernen. Der Rückstand wird an einer trocken gepackten Säule aus 100 g Silikagel und 20 ml Diäthyläther ehromatogrsphiert. Die Säule wird mit 60·^ Diäthyläther in Hexan eluiert, dabei erhält man 200 mg PGB₂-I₁^-IaCtOn, SiIi= cagel-Rf = 0,37 in Diäthyläther und Hexan (1:1). Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-?eak bei 316, 2021 und weitere Peaks bei 298, 288, 269 und 217; charakteristische EMR-Ab sorption en bei 5,97-6,80, 5,07-5,70 und 2,83-3,12$ ; UV-Absorption bei 277 EiF (β = 16800).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 32, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGB-artigen Verbindungen anstelle von PGB₂, so erhält man die entsprechenden PGB-1,15-lactone.

Beispiel 33 PGD₂-I,15-lacton, vergl. Schema C.

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A. Mit PGiV₀, -1,15-lacton als Ausgangsmaterial arbeitendes Verfahren:

(1) Zu einer Lösung von 1,0 g PGIty -1,15-lacton und 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid von O⁰C wird bei O⁰C unter Rühren eine Lösung von 474 mg t-Butyldimethylsilylchlorid und 428 mg Imidazol in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei O⁰C unter Stickstoff 1 Stunde gerührt, dann in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, kalter 7/ässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an 140 g neutralem Silikagel chromatographiert, wobei die Säule mit 5$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist und man mit 20$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 1,10 g PGF₂₀^ -1,15-lactGn-11~(t-butyldimethylsilyläther) erhalten; IR-Absorptionen bei 3500, 1730, 1460, Ί240, 1125, 1110, 1040, 1005, 975, 880, 854, 840 und 780 cm"¹; NMR-Ab- Sorptionen bei 5,90-4,95, 4,25-3,75, 3,70 und 0,85$ .

(2) Eine Lösung von 1,05 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (1), 5 ml frisch destilliertem Dihydropyran und 50 mg Pyridin= hydrochlorid in 25 ωΐ wasserfreiem Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 25⁰C gerührt. Dannwird das Reaktiönsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Natriumbicarbonat und Y/asser gegossen und sorgfältig mit Hexan extrahiert. Die organischen Extrakte v/erden mit gesättigter Natriumchlo=· ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,4g Produkt erhält, das an 140 g neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule ist mit 5$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit IO5O Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 1,16 g PGF₂ -

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1,15"lacton-9-(tetrahyclropyra!iyläther)-l1-(t-butyldimethyl= silyläther) erhalten; IR-Absorptionen bei 1740, 1460, 1350, 1240, 1140, 1120, 1040, 1020, 990, 975, 860, 840 und 780 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,95-5,0, 4,75-4,50, 4,30-3,25 und 0,83&

(3) Zu einer Lösung von 1,17 g des Keatkionsprodukts gemäß Teil (2) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran v/erden bei 25°C in Stickstoffatmosphäre 22 nil einer O,3m-Lösung von Tetra-nbutyl-ammonitimfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei 25⁰C gerührt und anschließend in ein Gemisch aus Eis, V/asser, Natriumbicarbonat und Hexan gegossen. Das resultierende Gemisch wird sorgfältig mit Hexan extrahiert und die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (1,1 g) wird ohne v/eitere Reinigung verwendet. 75 mg dieses Rohprodukts jedoch werden an 15 g neutralem Silikagel,welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 10$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 16 mg reinen PGFp . -1,15-IaCtOn^-(te trahydroijyranyläther), IR-Absorptionen bei 3500, 1730, 1440, 1340, 1240, 1200, 1160, 1140, 1120, 1030, 1040, 1020, 990, 970, 920, 870, 815 und 735 cnT¹ ; NHR-Absorptionen bei 6,0-5,0, 5,75-5,0, 4,35-3,30, und 2,35&

(4) Eine Lösung von 920 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3) in 30 ml Aceton wird auf -20 bis ~30°C abgekühlt. Zu diesem abgekühlten Gemisch werden da:nn 0,8 ml des Jones-Reagens zugetropft. Nach 75 Minuten bei -20 bis --3O⁰C werden 0,5 ml Isopropylalkohol zugegeben, um überschüssiges Oxidationsmittel zu zerstören. Nach weiterem 10-minütigem Rühren bei -25 C wird das Gemisch mit 400 ml ¥/asser verdünnt und sorgfältig mit einem 4:1-Gemisch aus Hexan und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, eis-

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kalter wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen* Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dieses Rohprodukt (900 mg) wird dann an 140 g neutralem Silikagel, welches mit 5$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 20$ Äthylacetat in. Hexan eluiert. Dabei werden 750 mg PG-Do-1,15-lacton-9-(tetrahydropyranyläther) erhalten, IR-Absorptionen bei 1745, 1460, 1440, 1370, 1340, 1240, 1200, 1160, 1140, 1120, 1030, 1040, 1020, 995, 980, 920, 870, 815 und 735 cm ; NMR-Absorptionen bei 5,90-5,0 und 4,80-3,40S .

(5) Ein Gemisch aus 700 mg des Reaktionsprodukts gemäß Seil (4), 33 ml Tetrahydrofuran, 33 ml Wasser und 66 ml Essigsäure wird 3 Stunden auf 4O⁰G erwärmt. Dann wird unterhalb Raumtemperatur abgekühlt und in ein 1:1-Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und. Wasser gegössen, das sorgfältig mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit wässriger Natriumbicar= bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Diäthylather/Hexan-Gemischeη kristallisiert, wobei man 243 mg der/Titelverbindung vom F. 93 - 94°G erhält: IR-Absorptionen bei 3470, 3020, 1735, 1725, 1245, 1225, II6O, 1145, 1045, 1025, 960 und 917 cm*"*¹ j NilR-Absorptionen bei 5,95-5,35, 5,4-4,95, 4,65-4,30 und 2,45& . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 406,2574 und weitere Peaks bei 391, 3SS, 373, 335, 316, 290 und 279-

B. Verwendung von PGF2oi ^a^-^s Ausgangsmaterial:

(1) PGF₂Q/ wird selektiv am C-11 und C-15 silyliert, wobei man die Verbindung XLII erhält, am C-9 veräthert unter Bildung der Verbindung XLV und selektiv am C-11 und C-15 de= silyliert, wobei die Verbindung XLVI gebildet wird. Hierzu wendet man die Verfahren gemäß Beispiel 33, Teil A' (1), (2)

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und (3) an.

(2) Das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) wird nach, dem Verfahren von Seispiel 1, Teil A 1,15-lactonisiert, wobei man den PG-F₂₀--~1,15-lacton~9~(tetrahydropyranylether) XLVII erhält.

(3) Das Reaktionsprodukt aus Teil (2) wird am C—11 zum Keton oxidiert und am C-9 hydrolysiert, wobei man der Vorschrift von Beispiel 33, leil A (4) und (5) folgt und cäie Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 33, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 20 beschriebenen PGF₀,- -artigen-1,15-lactone oder der von Formel I umschriebenen PG-F₀^ -artigen Verbindungen anstelle von PG-Fp₀/ ~¹ ϊ 15-lacton oder PG-Fp& j ^s0 erhält man die entsprechenden PGD-1,15-lactone.

Beispiel 34 Sß,12tX -PGDg-1,15-lacton (Formel LXXIII: Z₁, . Υ.., Rc₉ L. und R v/ie in Beispiel 1), vergl. Schema D.

8ß,12*£ -PGF₂^ -1,15-lacton (siehe Beispiel 21) wird nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A selektiv am C-9 silyliert, wobei man die Verbindung LXV erhält.

B. Diese Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B am C-11 oxidiert, wobei man den PG-D-artigen 9-Silyläther LXXII erhält.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil C wird das Reaktionsprodukt aus Teil B hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 34» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 21 beschriebenen 8ß, 12O^ ~PG]?o( -artigen 1,1 5~Lactone⁺, so erhält man die entsprechenden 8ß, 12o< -PGFc* -1,15-lactone.

Beispiel 35 9ß~PGD₂~1,15~lacton (Formel CLVII: Z₁, L, Rr, L. und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema L.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil A wird PGEp-1,15-lacton am C-11 silyliert, wobei man die Verbindung CLII erhält.

B. Nach dem Verfahren von Beispiel T3, Teil B (4) wird das Reaktionsprodukt aus Teil A am C-9 reduziert und chromatographiert, v/obei man eine 9ß-Hydroxy-Verbindung der Formel CLIII erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 33, Teil A, (2) bis (5) wird das Reaktionsprodukt aus Teil B am C-9 veräthert, wobei man die Verbindung CLIV erhält, dann am C-H⁺selektiv hydrolysiert unter Bildung der Verbindung CLV, am C-11 oxidiert unter Bildung der Verbindung CLVI und am C-9 hydrolysiert, wobei man die- Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35, jedoch mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel -22 beschriebenen PGE-artigen 1,15-Lactonen anstelle von PGEp-1j15-lacton, so erhält man die entsprechenden 9J3-PGD-1,15~lactone.

Beispiel 36 8ß,9ß,12A' -PGD₂-1,15-lacton, vergl. Schema L.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35, jedoch unter Verwendung von 8ß,12o( -PGEp-1,15-lacton (siehe Beispiel 23)> anstelle des PGE₂-I»15-lactons, so erhält man die Titelver-

+) anstelle des 8ß,lak-PGFp^-l,15-lactons ++) (Entfernung von Silyl)

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bindung»

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 36, jedoch mit den Verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 23 beschriebenen 8ß,12Of-PGE-artigen 1,15-Lactonen, anstelle des 8ß, 1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 8ß, PGD-1,15-lactone.

Beispiel 37 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD₂-1,15-lacton ^Formel XGVI: Z₁, Y , R , L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema F.

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 wird PGD₂-I,15-lacton dehydratisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 33 erwähnten PGD-artigen 1,15-lactone oder der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 9>IO-Didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Verbindungen, ao werden die entsprsolienden. 9-Deoxy-Q, 10-di= dehydro-PGD-1,15-lactone erhalten.

Beispiel 38 9-Deoxy-9,10-didehydro-8ß_#12oi-PGD₂

(Formel XCVIII: Z₁, Y₁, R_R, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema F.

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 wird 3ß,12of-PGD₃-I,15-lacton dehydratisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 38, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 34 beschriebenen 8ß,12tt -PGD-artigen Verbindungen oder der von For-

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mel .1 umschriebenen 9-Deoxy-9,iO~äidehydro-8]3,12^ -PGD~ar~ tigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy-9,10-didehydro~8i3,12tf -PGE-1, 15-lactorie.

Beispiel 39 9-Deoxy~PGD₂-1,15-lacton (Formel CLXXVIII: Z₁, Y., R₅, L^ und R^ wie in Beispiel 1), vergl. Schema 0.

A. Zu einer Lösung von 9~Deoxy-9,iO-didehydro~PGDp-1,15-lacton in Methanol von -25⁰C wird unter Rühren in Stickstoffatrao3phäre eine Lösung von Natriumborhydrid in V/asser und Methanol zugegeben. Dieses Gemisch wird bei -2O⁰C 20 Minuten gerührt, dann wird eine kleine Menge Essigsäure vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wird eingeengt und weiteres Y/asser wird zugesetzt, dann wird der pH-Wert des Gemischs mit Zitronensäure auf 3 eingestellt. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte v/erden nit Wasser und gesättigter NatrJumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 9- ^ -1,15-lacton CLXXVII erhält.

E. Zu einer iiösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in Aceton von -20⁰C wird unter Rühren im Verlauf von einer Mi-

ü. ^ tropfenweise

nute das Jones-Reagens/zugegeoen. Das resultierende Gemisch wird v/eitere 20 Minuten bei -20⁰C gerührt, dann wird wenig Isopropanol zugegeben. Sodann wird noch etwa 10 Minuten bei -20⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Y/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, der resultierende Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert, wobei man die/xitelverbindung erhält.

von/

Wiederholt-^man das Verfahren Beispiel 39, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Fomel CLXXVI umschriebenen 9_Deoxy~9j10-didehydro-PGD-artigen 1,15-lactone, anstelle

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des 9~Deoxy-9,iO-didehydro-PGD₂~1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 9-Beoxy-PGD-1, 1 5-lactone.

Beispiel 40 9-Deoxy-8ß,12« -PGD₃-I,15-Iacton (Formel CYl/ Z₁, Y₁, R^, L^, R₇ wie in Beispiel 1),
vergl. Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 39 wird 9~Deoxy-9,10-di=
dehydro-Sß, 120(-PGD^-1,15-lacton in die l'itelverbindung umgewandelt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 40, jedoch unter
Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 39 be schriebenen 9~Deoxy~9,10-didehydro-8ß,12^-PGD-artigen 1,15 Lactone, so erhält man die entsprechenden 9~Deoxy-8ß,
-I,15-lactone.

Beispiel 41 cis-4, 5-Didehyddro-PGF.. -1,9-iactoii

(Formel XXII: Z^ = Ci₃-CH₂-CH=CH-(CH₂) ₂~, Rn, Y-, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema A.

130 mg cis-4,5-Didehydro-P&]?_1a werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A lactonisiert, wobei man 40 mg der Titelverbindung vom F. 83 - 85⁰C erhält; KMR-Absorptionen bei
7,80-7,42, 5,68-5,08, 4,28-3,52 und 3,33-0,6?S.

Beispiel 42 15~epi-15-Methyl-13,14-dihydro-PGF₀ _, -

1,9-lacton oder 15-epi-15-Methyl-13,14-dihyäro-PGF_v

1,17 g 15-Methyl-PGF_2Cy -1,9-lacton (siehe Beispiel 43), 234 ml ithylacetat und 0,7 g 5$ iger Palladiun/Kohle-KatalySator werden vereinigt und bei O⁰C in V/asserstoffatmosphäre gerührt. Nach etwa 2 Stunden ist die V/asserstoffaufnähme beendet und das Filtrat wird eingeengt und mit Benzol azeotropiert, wobei

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man 1,189 g eines Öls erhält. Dieses wird an Silikagel chro= matographiert unter Eluieren mit 75?ί Äthylacetat in Hexan. Dabei werden 0,2 g I5~epi-15-Methyl-13, H-didehydro-PGFpw 1,9-lacton und 0,58 g 15-epi-15-Methyl-13, H-dihydro-PGF^ 1,9-lacton erhalten. Für das I5~epi-15-Methyl-13,14-didehydro PGF.Q. -1,9-lacton zeigt das Massenspektrum einen Stamm-Peak bei 483,3303 und einen weiteren Peak bei 488; NMR~Absorp= tionen bei 5,5-5,03, 4,25-3,60 und 3,00-0,6θδ .

Beispiel 43 IS-epi-IS-Methyl-PGFg^ -1,9-lacton

(Formel XXIIi Z₁, Eg, Y₁, L₁ und E₇ wie in Beispiel 1, M₁ =

CH₅ OH). Vergl. Schema A.

1,01 g 15-epi-15-Methyl-PGF_2O( , 5. ml Benzol, 1,04 g Triphe= nylphosphin und 0,87 5 2,2'~Dipyridylsulfid werden nach der Vorschrift von Beispiel 1, l'eil A umgesetzt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch durch Hochdruck-Flüssigkeitschromato= graphie isoliert, wobei man mit 100$ Äthylacetat eluiert. Dabei werden 1,08 g Produkt erhalten, das erneut an 125 g Si= likagel chromatographiert v/ird unter Eluieren mit Diäthyl= äther. Das Chromatographieren wird fortgesetzt, bis man 380 mg reines Produkt erhält, Silicagel-R_f = 0,3 in 75^ Ithylacetat in Skellysolve B. Das Massens.pektrum zeigt einen Grundpeak bei 494,3234 und weitere Peaks bei 479, 423, 404, 389, 333, 186 und 143; IR-Absorptionen bei 3420, 2960-, 2940, 2860, 1740, 1715, 1450, 1370, 1350, 1270, 1225, 1180, 1145, 1125, 1085, 1045, 1030 und 970 cm"¹.

Beispiel 44 15~epi-15-Methyl-PGF_2ß-1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁, R_Q, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 43),
vergl. Schema A.

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0,62 g 15-epi-15-Methyl-PGF_2ßl 0,67 g Iriphenylphosphin und 0,65 g 2,2'~Dipyridylsulfid werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Seil A lactonisiert. Die resultierende gelbgefärbte Lösung v/ird dann bei 45 C eingeengt, wobei man 2,3 g eines gelblich-braunen öls erhält. Dieses Öl wird in Äthyl= acetat gelöst, mit 2m-Fatriumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man 1,8 g eines hellbraunen Öls erhält. Dieses Öl v/ird erneut an 200 g Silikagel, das mit 50$ Äthylacetat in Skellysolve B gepackt ist, unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert. Dann chromatographiert man mit Silikagel, welches in 25?= Äthyl= acetat in Hexan gepackt ist,unter Eluieren mit 50$ Äthylace= tat in Hexan, wobei 130 mg der Titelverbindung erhalten werden; Silicagel-R_f = 0,42 in 75$ Äthylacetat in Skellysolve B Das Massonspektrum zeigt den G-rundpeak bei 494_S3249 (Trime= thylsilylderivat).

Beispiel 45 15-Methyl-PG?_2c<-1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁, R_Q, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 43» M₁ -

CH, OH). Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 185 mg 15-Methy 1-PGF₉ ' in 2,5 ml. wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol, die 165 mg 2,2'-Dipyridy3/sulf id und 196 mg Triphenylphosphin enthält, wird unter Stickstoff bei 25⁰C 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 150 ml Xylol verdünnt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Dünnschic hte nc hroma tog ramm (80$ Äthylacetat/Hexan) zeigt im wesentlichen ein einziges, weniger polares Produkt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man einen Rückstand erhält, der mit Eis, V/asser, Natriumbicarbonat und Äthyl=

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acetat verdünnt wird, worauf man mit Äthylacetat sorgfältig extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen .Rückstand aus (15.S) 15*-Methyl-PGP₂ci "^ ,9-lacton erhält. Dieser Rückstand wird durch Ghromatographieren an 50 g neutralem Kieselgel , die mit 10$ Aceton/Methylenchlorid gepackt ist, und Sluieren (5 ml-Fraktionen) mit 200 ml 10$ Aceton/Methylenchlorid, 1500 ml 20$ Aceton/Methylenchlorid und 1000 ml 35$ Aceton/ Methylenchlorid gereinigt.

Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschiehtenchromatogramm homogenes Produkt enthalten (Fraktionen 135 bis 229) v/erden vereinigt, wobei man das reine 15-Meth.yl-PGF_2Oi ~1,9-lacton erhält.

Das Produkt zeigt IR-Absorptionen bei 3400, 3000, 2960, 2920, 2860, 1740, 1715, 1450, 1370, 1350, 1265, 1225, I205, 1180, 1145, 1125, 1085, 1030, 970, 935, 905 und 715 cm"¹ und Peaks im Massenspektrum bei m/e 350 (M+), 332CM-18), 314, 303, 288, 261, 243.

Baispiel 46 15-Methyl-17-phenyl-18,19,20~trin.or-P(}i^l _2tf -1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Rg, Y^, M^ und L^ wie in Beispiel 45, Ry =

)· Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 474 mg 15-Methyl-17~phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂₀, in 10 ml Benzol wird mit 464 mg Slriphenylphosphin und 39Ο mg 2,2'-Dipyridyldisulfid behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wird unter Stickstoff 2 Stunden bei 25°O gerührt und dann mit 250ml Wasserfreiem, sauerstoffreiem Benzol ver-

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dünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Eenzol wird im Vakuum, entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, der an 60 g neutralem Kiesel gel , welche mit 10$ Aceton/Methylen= Chlorid gepackt ist, chromatographiert wird unter Eluieren mit 500 ml 10$ Aceton/Methylenchlorid und dann mit 1000 ml 20$ Aceton/Methylenchlorid (Größe der Fraktionen etwa 7 ml).

Die gemäß Dünnschichtenchromatogramn homogenes Produkt enthaltenden Fraktionen (Fraktionen 80 bis 95) werden vereinigt, wobei man reines l5~Methyl~17-phenyl-13,19,20-trinor PG-F ₂ ^ 1,9-lacton erhält; IR-Peaks bei 54-00, 5060, 2960, 2940, 2860, 1755, 1710, 1605, 14-95, 1450, 1565, 1545, 1265, 1225, 1180, 1145, 1115, 1085, 1050, 975, 750, 720 und 700 cm~¹; NMR-Peaks bei 7,27 (Phenyl; Singulett; 5H), 5,8-5,1 (Vinyl und C-9H; MuI= tiplett; 5H), 4,50-5,75 (CHOH; Multiplett; 1H) und 1,40 ppm (15-CH₃; Singulett; 5H); Peaks im Massenspektrum bei H+ 528,3112 (ber. für C₅₀H₄₃Si₂O₄: 528,5091) und m/e 515, 458, 425, 555, 91.

Beispiel 47 2., 2-Dif luor~ 15-methyl-PG-S¹^. -1.9-lacton

^Formel XXII: Z₁ = cis-CE=0H-(0H₂)₂-CP₂-, Ro, Y₁, M., L. und R₇. wie in Beispiel 45)· Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 150 mg 2,2~Difluor~15-methyl~PffF_2c( -methyl= ester in 5 ml Methanol von O⁰C v/ird mit 4 ml 5n-wässriger Kaliumhydroxidlösung versetzt und 50 Minuten bei 0 C unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus 2,2—Difluor-15— Eiethyl-PGrF_2c, erhält«

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Rückstand wird sofort in 10 ml wasserfreiem, saucrstofffreiein Benzol gelöst, mit 141 nig Triphenylphosphin und 118 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid versetzt und bei Raumtemperatur 20 Kinuten gerührt, worauf das Dünnschichtenchromatogramm (Lösungsmittelsystem A-IX) anzeigt, daß zusätzlich zur Pyridin= thiolesterbildung auch Lactonisierung eingetreten ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, der das 2,2-Difluor~15-methyl~PGF_2ci -1,9-laeton enthält.

Dieser Rückstand wird durch Öhromatographieren an 60 g neutralem Kieselgel- ~-r, die mit 30$ Aceton/Methylenchlorid gepackt ist, unter Eluieren mit 4-0$ Aceton/Methylenchlorid (Fraktionen von etwa 6 ml) gereinigt.

Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenohromatogramm homogen sind (Fraktionen 49 bis 56) werden vereinigt und ergeben das reine (15S)~2,2-Difluor~15-methyl~PGF₂ -1,9_lacton mit NMR-Peaks bei 5,90-5,10 (Vinyl und C~9Hj Multiple«t, 5H), 4,10-3,65 (CHOH; Multiplett; 1H) und 1,26 ppm (CH₅; singulett; 3H).

Das Massenspektrum bestätigt das Molekulargewicht zu m/e 530,307s für den Trimethylsilyläther (ber. für C₂₇H₄₃Si₂ORP₂: 530,3059).

Beispiel 48 cis~4,5~Didehydro~PGF_lQ, -1,15-lacton

(8ß,12cf-Isomer der Formel LXIV: Z₁ = CiS-CH₂-CH=CH- (CH₂)₂-,"H₈,' Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema D.

A. 200 mg cis-4,5-Didehydro-PGF₁₀- und 65 mg n-Butylboronsäure in 10 ml Methylenchlorid werden nach der Vorschrift von Bei-

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spiel 20, Teil A tungesetzt, wobei man 340 mg eines Öls erhält .

B. Dieses Öl wird in 6,5 ml sauerstoffreiem Xylol gelöst und mit 190 mg 2,2'-Dipyridylsulfid und 223 mg Triphenyl= phosphin versetzt. Dann läuft die Reaktion wie in Beispiel 20, Teil B und C beschrieben, ab. Beim Cfrromatographieren erhält man 80 mg reines Produkt, Silicagel-R~ = 0,35 in Äthyl= acetat. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 480,3069 und v/eitere Peaks bei 48O₁ 465, 390, 364, 300 und 217; NMR-Absorptionen bei 6,25-4,83, 4,30-3,80 und 2,90-0,

Beispiel 49 13,14-Didehydro-PGF_1Q, -1,15-lacton

(8ß,12Ci-Isomer der Formel LXIV: Z₁ = -(CHg)₅-, X₁ = -C=O-, R₈, M₁, L₁ und R_? wie in Beispiel 1),
Vergl. Schema D.

Nach der Vorschrift von Beispiel 48 werden 880 mg 13,14-Di= dehydro-PG-F.^, in 80 mg der Titelverbindung überführt, F. 75 76⁰G; IR-Absorptionen bei 35OC, 2950, 2250, 1740, 1455, 1370, 1235, 1040, 735 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,58-5,20, 4,40-3,90, 3,53-0,60S .

Beispiel 5fl 13,14-Didehydro-PS3'_2o( -1,15-lacton

(8CX,i2ß-Isomer der Formel LXIV: Y₁ = -C=C-, Z₁, Rf-, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema D.

Nach der Vorschrift von Beispiel 48 erhält man bei Verwendung von 24O mg 13,14-Didehydro-PGF_2o(80 mg der Titelverbindung; R_f = 0,4 in Diäihyläther; IR-Absorptionen bei 3300, 294O, 1735, 1330, 1240, 1140, 1115, 1100 und IO4O cm""¹; NMR-Absorptionen bei 5,75-5,22, 4,33-4,03 und 2,93-0,725 .

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Beispiel 51 i7~Phenyl~18,19,20~trinor-PGF_2o, -1,15-lacton (8C( ,12ß-Isomer der Formel LXIV: Z.., Y₁, R₅ und L- wie in Beispiel 1, E₇ -

/ y )· Vergl.Schema D.

A. Eine Lösung von 776 mg 17-Phenyl~18,19,20-trinor~PGF_2oi und 225 Kg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid wird am Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten läßt man das Methylen= Chlorid langsam abdastillieren, und frisches Methylenchlorid v/ird zugegeben, sobald das Gesamtvolumen etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens erreicht hat. Nach 90 Minuten wird sämtliches Methylenchlorid im Vakuum abd.es tilliert, v/o bei man? das zyklische Boronat des Ausgangs-Prostaglandins erhält.

B. Das zyklische Boronat v/ird in 5 ml was serfreiem, sauerstoff reiern Xylol gelöst und mit 660 mg 2,2~Dipyridyldisulfi<fc und 786 mg Triphenylphosphin versetzt. Nach 4 Stunden bei 25°C wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml w_asaerfreieir., sauerstoff reiem Xylol verdünnt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Xylol v/ird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird in 50 ml Tetrahydrofuran, v/elchea 1 ml 30$ iges wässriges Wasserstoffperoxid (11,6.MiIIi= mol) enthält, aufgenommen und bei 25⁰C mit einer Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser behandelt. Dieses Gemisch wird 30 Minuten kräftig gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der in gesättigter NatriumGhloridlösung/Äthylacetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbisulfatlösxing, wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus rohem 17-Phenyl-

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18,19, 20-trinor-PGF_2c, -1,15-lacton erhält.

Das rohe Lacton wird durch Chromatographieren an 400 g neutralen Kieselgel , das mit Äthylacetat gepackt isst, unter Eluieren mit Äthylacetat (22 ml-Fraktionen) gereinigt, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Produkt enthaltenden Fraktionen ergeben das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGFp₀, -1,15-lacton. Es kristallisiert beim Verreiben und zeigt nach 2 Umkris tallis ie rungen aus Äthylacetat/Hexan einen Schmelzpunkt von 116 bis 117°C.

IH-Peaks bei 34-60, 3400Soh, 3020, 1705, 1650, 1605, 1495,

1325, 1300, 1265, 1150, 1100, 1040, 1020, 1000, 970 und 700

cia ; das Massenspektrum zeigt Fragemente bei m/e 370 (M-18),

352, 334, 303, 298, 261, 243, 225; ein M⁺-Peak ist nicht sichtbar.

Beispiel 52 17-Phenyl-18,19j20-trinor-PGE₂~1,15-lacton (Formel LXXXII: Z^, Rg, Y^, R₅ und L₁ wie in Beispiel 1, R₇ =

).Yergl. Schema E.

Sine Lösung von 735 mg 17~Phenyl~i8,19,20-trinor-PGE₂, 62S mg 2,2'-Dipyridyldisulfid und 748 mg Tripaenylphosphin in 10 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol wird bei 25^GC in Stickstoff atmosphäre 2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 400 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol verdünnt, 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum bei 30⁰C zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird an 100 g neutralem Kiesel gel Chromatographiert,~ das mit 805$ Äther/Hexan gepackt ist und mit diesem Gemisch eluiert wird (8 ml-Fraktionen). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchro=

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matogramm homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂~1,15-lacton. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man das reine Produkt vom F. 81 - 83°C, IR-Peaks bei 3440, 3000, 1725, 1605, 1500, 1330, 1240, 1160, 1145, 1035, 1045, 975, 745, 725 und 700 cm ; das Massenspektrum zeigt Frag-mente bei m/e 368 (M-18), 350, 332, 297, 296, -277, 264, 259, 241 (kein M⁺'sichtbar).

20

Beispiel 53 i6_Phenoxy-17,18 ,19*_rtetranor-PGP_2c. -1,15-lacton (Formel XXII; Z₁, R_Q, Y₁, R₅ und L wie in Beispiel 1, R₇ =

— 0—ν / )· Vergl. Schema A.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird unter Ersatz des PGP₂.^ ^durch- 16-Phenoxy-I7,18,19,20-tetranor-PGP_2oi ein Rohprodukt aus 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor~PGF_2c. -1,15-lacton in Form eines viskosen gelben Öls hergestellt.

Dieses Rohprodukt v/ird gereinigt durch Chromatographieren an neutralem Kiesel gel ■, welches mit 50$ Äthylacetat/Hexan gepackt ist, wobei man mit 50$ Äthylacetat/Hexan und dann rn.it 70$ Äthylacetat/Hexan eluiert. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Diinnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalten, ■werden vereinigt und ergeben kristallines 16-Phenoxy-17,18,19-20-tetranor-PGP_2c--1,15-"lacton. Das so erhaltene Lacton wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man das reine Produkt vom P. 185 - 186⁰C erhält. Das Massenspektrum des iaethylsilylderivats zeigt einen Peak bei M⁺ 516,2733 (ber. für C₂₈H₄₄Si₂O₅: 516,2727) und Fragmente bei m/e 501, 426, 423, 409, 400, 333, 217 und 181.

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Beispiel 54 PGF₁^ -1,15-lacton oder 15-epi-PGi« -1,15-lac.ton (Formel XXII: Z. = -(CH₂)J--, IU, Y₁, M₁, L₁ und R₇ wie in Seispiel 1), Vergl. Schema A.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird unter Ersatz des PGFp₀^ durch PGF₁₀.- ein Rohprodukt als viskoses gelbes Öl erhalten, welches PGF₁^ -1,15-lacton enthält.

Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographieren an 700 g neutralem Kieselgel : gereinigt, das mit 50$ Äthylacetat/Hexan gepackt ist und mit diesem Gemisch eluiert v/ird. Die ersten zwei Liter des Eluats werden verworfen, dann v/erden 100 ml-Fraktionen aufgefangen.

Ein Nebenprodukt, das zunächst aus der Säule eluiert wird (Fraktionen 14 bis 19, die gemäß DünnschichtenchromatograEm · homogen sind und vereinigt werden) ergibt das 15-ep 1-PG-F₁ ^, —. 1,15-lacton /~(15R)-PGF.„ -1,15-laetonj IR-Peaks bei 3450, 1730, 1585, 1250, 1100, 970 und 735 ce"¹;; Peaks (Sjjig 3) bei 5_s85-5,05 (Vinyl und C-15; Multiplstt; 5H), 4,25-5,85 (CHOH; Multiplett; 2H) und 3,30 ppm (Singulett , verlagert sich f eld-abwärts beim Abkühlen der Probe; OH; 2H).

Das später aus der Säule eluierte Hauptprodulct ( Fraktionen 21 bis 28, die vereinigt werden) liefert das gereinigte PSF 1,15-lacton. Dieses kristallisiert beim Verreiben mit Äther und liefert nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan eine reine Probe vom F. 105 - 106⁰C; IR-Peaks bei Ämax 3520, 3480, 3380, 1710, 1300, 1290,^65, 1250, 1235, II6O, 1110, 1075, 1055, 1000 und 965 cm*"¹;/Peaks bei 6,0-5,75 (Vinyl;. Multiplett 2H; 5,60-5,00 (C-15H; Multiplett; 1H), 4,25-3,80 (CHOH; Multiplett; 2H) und 3,08 ppm (OE; Singulett verlagert

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sich beim Abkühlen feldabwärts; 2H); das Massenspektrum zeigt Fragmente bei 338 (M⁺), 320, 302, 266, 249, 231.

Beispiel 55 PGE₁-I,15-laeton (Formel L: Z. =

g)₅-, R₈, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
Vergl. Schema C·

Nach der Vorschrift von Beispiel 22 wird unter Ersatz des PGF₂^ -1,15-laetons durch PGF₁^ -1,15-lacton ein Rohprodukt hergestellt, welches das PGE₁~1,15~lacton enthält. Beim Chro= ma tog rap hl er en an neutralem Kieselgel -, das mit 20$ Äthyl= acetat/Kexan gepackt ist, erhält man das reine PGE₁-1,15-lacton vom F. 87 - 88⁰C.

Das Infrarotspektrum zeigt Peaks bei 3390,- 3320 Sch, 1745, 1720, 1335, 1255, 1235, 1195, I18O, 1160, 1100, 1075 und 980 cm*"¹; NKR-Peaks (6 ^g¹S) bei 6·, 1-5,85 (Vinyl; Multiplett; 2H), 5,45-5,05 (C-15H; Multiplett; 1H), und 4,40-3,85 ppm (C-11H; Multiplett; IH); das Llassenspektruin des Irimethylsi= lyläthers zeigt M⁺ 408,2694: (ber. für C₂₅H₄₀SiO. = 408,2696) und Peaks bei m/e 393, 390, 380, 375, 365, 364, 318, 264, 150 und 99.

Beispiel 56 i5~Kethyl-PGF_2o/ -1,15-lacton (Formel LXIV: Z₁, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, R₁- = Methyl).
Vergl. Schema D.

1,97 g 15~Methyl-PGF_2C!i werden nach dein Verfahren von Beispiel 20, Seil A in das Cycloboronat umgewandelt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Seil A wird dann in 40 ml Xylol mit 2,10 g Triphenylphosphin und 1,67 g 2,2'-Dipyridyl= disulfid umgesetzt, wobei man 4 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dabei wird der Pyridinthiolester des Reaktionsprodukts

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gemäß Teil A erhalten.

C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B (etwa 40 ml) wird dann, in 2 gleiche Volumenmengen unterteilt, die gesondert wie folgt lactonisiert werden:

Etwa die Hälfte des Reaktionsprodukts gemäß Teil B (20 ml) wird mit 1 Liter sauerstoffreiem Xylol vereinigt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Xylol wird bei vermindertem Druck ab^edunstet.

"Ό

D. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil C wird dann mit 100 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Wasserstoffperoxid und 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Dieses Gemisch-wird bei Raumtemperatur 30 Minuten kräftig gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, dann wird die organische Phase mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,wobei man 3»2 g Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird an 150 g Silikagel, welches mit 50°£ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert unter Eluieren mit 50 bis 100$ Äthylacetat in Hexan und dann mit 20f£ Methanol in Äthyl= acetat. Die reine Titelverbindung enthaltendenFraktionen werden vereinigt, wobei man-S,5 mg Ausbeute erhält. Das Massenspektrum des Tetramethylsilylderivats seigt einen Stamm-Peak bei 494,3234 und weitere Peaks bei 479, 450, 423, 404, 373, 367, 314, 351 und 217.

Y/iederholt man die Verfahren der vorstehenden Beispiele, so werden sämtliche der in den folgenden Tabellen aufgeführten PG-artigen Lactone aus den entsprechenden freien Säuren erhalten.

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In den folgenden Tabellen bezeichnet jede -Formel ein prostaglandinartiges Lacton, dessen gesamter Name entsteht, wenn man den unterhalb der jeweiligen F.oriael angegebenen Namen mit dem betreffenden Präfix kombiniert, das sich in der Spalte "Name" im tabellarischen Teil findet.

609883/1278

Tabelle A

HO

CH₂'

,H O

^CH₂-(CHa)₉-CH₂-C

fi—jj-CCH_Ä>_m-CH_e Mi Li

PGF_2ft- , 1,11-lactone-

HO

C=C

Il

(CHa)₂-C-C-(CHaL-CH₃ ii Il
Mi Li

-Di hydro-PGF_2a-; 1,11-lactone

PGFi_a-* 1,11-lactone

O I

HO

"(CHa)₃-(CHa)₀-CH₂-C,

(CHa)₂-C-C-(CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

13,14-3) i hydro- PG Fi_a- 1,11-lactone·

609883/ 1

-102-

Tabelle A (5. 2)

CH₂^ ^CH₂-(CH₂

C=C-CJ-.Q-(CH₂)_m-CH₃

ιι-

■fi-fi·

Mi Li

15, H-Didehydro-PGF_2a-· 1,11-1actone

-(CH₂J₃-(CH₂

₃W- Di dehyd ro- PGFi_a- 1,11-1 actone·

HO

cc« O CH₂/ ^CH₂ - (CH₂ ) _n - C F₂ - C

^C=C
₂/ ^

^-(J-(CHa)_1n-CH₃

ljll-lactone.

2,2-Ώ fluor. 1,11-lactone ^CH₂-(CH₂) -CF₂-C 9

(CH₈ )a-C—C-(CHa)_1n-CH₃ ) Mi L₃

,l4-dihydro-PGF_2a-

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-1*5-

Tabelle. A₁ (ά. 3)

HO

2,2-Difluor

-(CHa)₃-(CH₂J₀-CFa-O-

-C-(CH₂)_m-CH₃
Mi U

1,11-lactone

HO

[j -(CH₂ )_g-CFa-C

2,2-Di fluor. -15,H-di hydro-PGFi_a 1actone

1,11-

C=C-C-C-(CH₂)_m-CH

13,l4-J)idehydro-2,2-di fluor ' 1,11-lactone-

H₉

Il

-CHa-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₈-C

13,l4-D.idehydro-2,2-difluor -PGFi_a-1,11-lactone·

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Tabelle A (S. 4)

et 5-4,5-^Didehydro-PGFi_a-1,11-lactone

>C

ίϊ

V^(CH₂ J₂-C-C-(CH₂L-CH₃

fi

1,11-lactone

HO - _λ β

(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-C

-P-(CH₂L-CH₃

5-Oxa-PGFicr 1,11-lactone

HO

Cl

O (CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-C

(CHs)₂-C-C-(CH₂) -CH₃ Ii Il ^m

Mi Li

, 1,11- lactone.

609883/1278

Tab .eile A (S. 5)

L.-(CH₂)*/ V^s»C=C-C— C-

Il

(CH₂)_g-CH₂-C

15,H-ßidehydro-cis-4,5-didehydro-PGFi_a-1,11-lactone

HO

(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)₉-CH₂-C

<X "

1,11-lactone

HO

CC

VSc=

(CHa)₃-O- !C= C

Ö W^y" ^VC—C-(CHa)_n,-CH₃

JAi^Li __ ^-Oxa-PGFia-- 1,11-lactone

HQ Il

.-(CHa)₃-O-(CH₂)_g-CH₂-C

CC

(CHa)S-C-C-(CHa)_1n-CH₃

M₁ Li

. 1,11-lactone-

609883/1278

(3. 6)

(CHa)₄-O-(CHz)₉-C

friT^(CHH)m~^CH3

M₁ Li

3-Oxa-PGFia--

HO 1,11-lactone.

(CHa)₂-C-C- (CH₂ )_m- CH₃ i I it

^14-0 ihydro-PGFict- , 1,11-lactone:

HO

ex..

(CH₂)₃-O-(CH₂)_g-CH₂-C

0"C-C-C-(CHa)_1n-CH₃ M₁ L₁

13_il4-^I)iclehydro-^-oxa-PGFi_a- 1,11- lactone

HO •(CH₂)*-O-(CHa)._g-C ^C-C-C-(CHaL-CH

^1^-Didehydro-3-oxa-PGFia-1,11-lactone

609883/1278

Tabelle A (S. 7)

C-C-(CH₂J -CH₃

3.,7-inter-m-ahenylen !,!!-lactone

,5,6-tr i nor-

HO

cc

V^s. (CH

CH₂-(CHs)₉-C

₂J₂-C-C-(CH₂ )_m-CH₃ Mi L

3,7-inter-m-phenylen .-^]T,5,&-tr\ηοΓ-13^1ί|-αΐhydro-' . 1,11-lactone.

H9

rN>c=c

0-(CH₂)_g-C-

O Yf ^c-C.-(CHa)_n," CH₃ ii.

3,7-inter-m-Ehenylen' -^- 1^11-lactone

HO

cc:

(CHa)₂-C- C-(CHaL-CH

3,7-inter-m-phenylen· -J-oxa-^^jö-trinor <J ί h yd_rpdP GEi _a-" " 1,11 -1 act one

609883/127

-108-

Tabelle A (S. 8)

Η?

CHi

O CH₂-(CH₂)_g-C, ^iCBC-[j-"(i"^(CHa)n."^CH3

Mi Li

13,H-Didehydro-3,7-inter-m-phenylen -4,5,6-

1,11-lactone

^H9

0 H

>C- C-C-(CH₂) -CH₃ — MiJ-i

13,1¹I-- Di dehydro-3,1~ inter-m- phenyl en -3-oxa-■4,5j6-trin.or.TE£f_lotr - 1,11-.lactone .

609883/1278

Tabelle A (S. 9)

ro cr>

Mi

«3D CD CO OO OO CO

Jeispie	1 9	m	R₃	R₄	Rs	-OH
A-I	1	3	methyl	' H	H	α
A-2	1	3	methyl	H	methyl	α
A-3	1	3	methyl	^H	H	β
A-4	1	3	methyl	methyl	H	α
A-5	1	3	methyl	methyl	methyl	α
A-6	1	3	methyl	methyl	H	β
A-7	1	3	fluor	H	H	α
A-8	1	3	fluor	H	methyl	α
A-9	1	3	f luon	H	. H	β
A-IO	1	3	fluor	fluor	H	α
A-H	1	3	fluor	fluor	methyl	α
A-12	1	3	fluor	f luorv	H	β
A-13	1	3	H	H	H	α
A-H	1	3	■ H	H	H	β

Name

l6-methyl

15,16-dimethyl 15-epi-16-methyl 16,16-dimethyl" 15,16,16-trimethyl 15-epi-l6,l6-dimethyl 16-fluor .

15-methyl-16-fluor 15-epi-l6-fluor 16,16-difluor, 15~methyl-l6,l6-di fluor 15-epi-l6,l6-difluor Titelverbindung 15-epi

-q! ro

E ro

in cd

■φ

ca

co cc

cn

4-J

-C -C O J-J-Uj (L) (U —

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JT O O J-J 3 =5 O) — —

609883/1278

	H	>C	Tab	elle	B	g	>	-CH₂	O
			/H				1 ■"		Il
HO	,-CH₂						(T)₅	-c
\		/H	^CH₂	-(CH₂	)
/Ί		"C-				-
		Ii		/ \
j d		c-o-<		—
		Ii u	-—

PGFa₀₆-. . Ijll-lactone.

HO

CH₂

i!

Il H W/

Mi Li

,1^-'Di hydro-PGF_2a-. 1,11-lactone

| CH₂- (CH₂ )₃- (CH₂ )_g-CHa-C

PGFi_a- ljll-lactone

Il CH₂-(CHa)₃-(CH₂) -CH₂-C

A⁽

13,14-Dihydro-PGFia- 1,11-lactone.

609883/1278

Tabelle 3 (S. 2)

HP

CH₂ CH₂- (CH₂

O II

^:sc"fj~jj"°\ ^y _Mi Li

⁹(τ)

., 1,11-lactone

HO

-(CHa)₃-

II

₉CHaC

13,H-D idehydro-PGFict- 1,11-lactone-

C=C - \\

CH₂-(CHa)₉-CF₂-C-

2,2-DJjfiuor -PGFscT 1,11-Jactone

/^H 9

CH₂-(CH₂)_g-CF₂-C>.

(CH₂)S-C-C-O-" Mi

2,2-^i fluor. -13,1^-di hydro-PGF_2a-1,11-lactone

609883/1278

-1*5

Tabelle B (6. 5)

O HO Ij

CH₂-(CHa)₃-(CH₂J_n-CF₂-C

2,2-Di fluor- -

1,11-lactone·

HO

-(CH₂)₃-(CH₂)_a-CF₂-C, ⁹ (T),

2,2-Dif1uor.-15,l4-dihydro~PGFi_a~ 1,11-lactone

HO

. M 0

C=C Ij

CH₂-(CH₂Jg-CF₂-C.

15,14- Didehydro-2,2-di fluor 1,11-lactone.

HQ

-(CH

0 Il

-(CHa)₉-CF₂-C

15,14- I>idehydro-2,2-di fluor- -PGFi₀₁-1,11-lactone

609883/1278

Tabelle B (S. 4)

cis-4,5-Didehydro-PGF_ia-

-lactone

ho

I?

(CH₂)_g-CH₂-C,

0.

1,11-iactone

Mi L

HO

(CHs)₂-O-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-C

5-Oxa-PGFiQ,- 1,11-lactone

HO

.6

0 Il

Mi

1,11-lactone.

609883/1278

3 (S. 5)

13,l4-^Il.idehydro-cis-4_J,5-dld.ehydro-PGFi_a· Ij11-lactone

HO

(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂)_σ-CH₂-C

13_il4-Diidehydro-5-oxa-PGFi_a- I₅Il- lactone.

HO J!

-(CH₂)₃-O-(CH₂)_g-CHa-C

, 1,11-lactone·

„11-lactone:

609883/1278

(a. 6)

5-Oxa-PGFia-' 1,11-lactone

HP Il

.'(CHa)₄-O-(CHa)_n-C-

-lactone

HO

I⁰I

C— C-O

Il Il

Mi L₁

1^-H.idehyd ro-4-

1,11-lactone·

(CHa)₄-O-(CH₂)

, 1,11-lactone

609883/1278

Tabelle 3 (5. 7)

CH₂-(CH₂)_g-C

3,7-inter-rn-P-henvlerr -4,5*6-tri nor-PGFi_a I^ il-lactonen

CH₂-(CH₂)_g-C

3,7-inter-m-P'henylen· -4,5^6-trinor-13,1¹I-dihydro-"· 1,11-lactone

3,7-inter-m-P)henylen· -3-oxa-²J-_J5_i6-tr!nor-PGFi_a-1,11-lactone

CH₂-J^y-0- (CH₂)g-C

(CH₂)₂-C~C-0

(T

3,7-inter-m-Pⁱhenylen-;-3-oxa-ⁱi-,5i6'-trinor-13,lⁱfdihydro-PGFiQ,-1,11-lactone

609883/1278

Tab eile 3 (S. 8)

,-CH₂

CH₂-(CH₂)-G

(Tf₅

c=c-c—c-o-v "ν II Il N=

M₁ Li

-Üidehydro-3,7- inter-m-pheny ien< -'4-,5,6-tr ι nor-...1,11-lactone

CH₂

Ii

0-(CHaVc.

s \

13 ί

C=C-C-C-O^

Il Il

Mi Li

- D iüehydro-3,7" inter-m-pheny Ien -3~oxa r?jj nor-PGFiQ- , I^ 11-lactone-

609883/1278

Beispiel g

Tabelle ü X13. 9)

Mi

"R₅

'OH

Name

B-IO

1	0	p-fluor	H
1	1	m-chlor	H
1	1	rn-tri fluor - methyl	II
1	1		II
1	0	ρ - fluor	■ H
1	1	m-chl or·	H
1.	1	m-tri fluor >- methyl	H
1	1		. H
1	0	H

H	H	α
H	H	α
11	H	α
H	Ii	CX
H	methyl	α
H	methyl	α
H	niethy 1	α
H	Methyl	α
H	H	\|3

1 1 p-fluor

16-phenoxy-17,18j 19/20-tetranor

16-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16- (rn-ch lor phenoxy)-17,18,19,20· tet ranor

16-(m-tr i f1uor methyl phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20· tetranor

15-methy 1-16·" (p-fluor iphenoxy)-17,18,19,20-tetranor 15-methyl-Ib-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor 15-methyl-16-(m-tri fluon methy1 phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-phenoxy-17,l8,19/20-tetranor

15-epi-16-(p-fluor phenoxy)-17,18,IQ,no-tetranor

Tabelle B (S. 10)

Beispiel g s

Name

1 m-chlor

09883/	*IuS -·- --** B-12	1	1	*III ^^ t 9 ■ %* 1** m-trifluor - methyl
ro	B-l;5	1	0
OD	B-14	1	1	p-f luor·
	B-15	1	1	m-chl or'
	B-16	1	1	m-tri fluon - methyl
	B-17	1	0
	B-18	1	1	p-f luor''
	B-19	1	m-ch lor«

methyl methyl

H H

methyl methyl methyl

methyl methyl methyl β 15-epi-16~ (m-chl or «phenoxy )-17,18,19,20-tetranor

β 15-epi -16- (m-tri fluor -methy 1 phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

α 1(5-methy l-l6-phenoxy-l8,19,20-tr inor

et 16-methyl-16-(p-f luor -phenoxy )-18,19,20-trinor

ex l6-methy I-16- (m-ch I or« phenoxy)-18,19,20-trinor

methyl methyl. methyl α l6-methyl-l6-(m-trί fluon nethy 1 phenoxy)-18,19,20 -1 r i η or

15,l6-dimethy1-16-phenoxy-18,19,20-trinor

15,l6-dimethyl-l6-(p-fluor pll enoxy)-l8,19,20-trinor

15,l6-dimethyl -l6- (m-ch 1 or· phenoxy)-18,19,20-trinor

Tabelle B (S. 11)

Beispiel 9 ^s

Mi

^:0H

Name

B-20 1 1 m-trifluor- methyl methyl methyl

(T* methyl

LO	B-21	1	0	p-	f luor	methyl	methyl
OO
Co	B-22	1	1		methyl	methy1

3-25 1 1 m-chlor·.

B-2'l 1 1 m-tr i fluor·

me t h y1

B-25 3 0

B-26 'j 1 p-fluon

B-27 'j 1 m-chior

B-28 3 1 m-trifluor

methyl

methyl methyl

H H H H

α β α P p

15,16-dimethyl-16-(m-tr i fluor .-methy1 phenoxy)-18,19,20-trinor

15~epi-l6-methy1 -16-phenoxy-18,19,20-trinor

l6-niethy 1 -16- (ρ- Γ1 uor »phenoxy )-18,19,20-tri ηor

13 -ep ί -ΐβ-methyl -16- (m-ch lor >phenoxy)-l8,19,20-trinor

15-epi-16-methy 1-Ib-(m-tri fluor methy1 phenoxy)-18,19,20-trinor

2a,2b-dihono-l6-phenoxy-l7,l8,19/20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6-(m-trifluor methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tab eile B (S. 12)

Beispiel g s

U.

Mi

Name

B-29 3

B-30 3 1 p-fluor

B-"51 '5 1 in-chlor-

B-32 5 1 m-tri fluor

methyl

ΐχ

methyl a.

methy

methyl

2a,2b-di homo-15-methyl-Ιβ-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-di homo-15~me thy 1 -16- (p- fluor' phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Pa ,',-H)-d i honio-l'5-mtithy 1 - l6- (m-oh lor' phenoxy)-I7,lH, IM,20-tetronor

2a,2b-dihomo-l|3-methy 1 -J.6- (m-t r i fluor methy!phenoxy)-17,18,19,20-t elm nor

CD CD CO CO OO co

ro -j co

Tabelle G

18,19,20-trinor-PGFa_c,-· 1^.1-lactone ^

HO

<τ-

CH₂ (CHa)-CH₂-C

r^S.( CH₂) 2 - C — C - CH₂ O

.,11- lactone HO

-CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-C-

l8,19*20-trinor-PGFi_a- . 1,11-lactone

HO

0.

CH2) 2 ~ C C" CH₂

Π i!

Mi Li

1,11- lactone;

G090Ö3/ 1278

G (3. 2)

C=C

ίϊ

-CH₂' CH₂-(CH₂)_α-CH₂-C

⁹ -(τ )_s

O=C-C-C-CH₂

^y 1,11-lactone·

Ii
- (CH₂)_a-CH₂-C

A^{)

13j14-Didehydro-18,19,20-trinor-PGFi_a-1,11-lactone·

HO

Lj U O

^c= C' Il

CH₂ ^ ^CH₂-(CH₂) -CF₂-C

_Γ _r'^H —^g -^(T)s

O H C-C-CH₂

Π Il

l8,19,20-trinor-2,2-Di fluor- -PGF_2a-1,11-lactone

HO

>=C

^CH₂-(CH₂) -CF₂-C

l8,19,20-trinor-2,2-Difluor -13,1^-dihydro-PGF_2a-1,11-lactone

609883/12 78

-1*5-

H9

Tabelle ü (S. 3) O

Ii

CH₂-(CHa)₃-(CH₂)_g-CF₂-C

l8_Jl9_i20-trinor-2_J2-I)i fluor· -PGFi₀,-l^ll-lactone

HO

0 H -(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-C-.

PGFi_a-

1,11-lactone-

-13,14-dihydro-

Hu η

HO JG= C^ IJ

* -CH₂ CH₂-(CH₂)_g-CF₂-C.

15,1^- D'dehydro-l8,19_/20-trinor-2,2-di fluor PGF_2a- ΊΓ,Ύΐ- lactone

HO

0 II

II

-CH₂-(CHa)₃-(CH₂)_a-CFa-C

⁹U)

Di dehydro-l8,19i20-trinor-2,2-difluor ' . 1,11-lactone

609883/1278

-1Y-6--

Tabelle C (3. 4)

Hu Π

HO C=C H

'(CH₂ Ja*" (CH₂) -CH₂-C.

18, lg^O^tri 1,11-lactone

-c is-4,5^i dihydro- PGFi₀-

/H ■ 0

C=C Il

^V(CH₂)_g-CH₂-C

PGFi_a- 1,11-lactone

0 HO Il

(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)-CH₂-C-

l8,19,20-trinor-5-0 1,11-lactone

1,11- lactone-

609883/1278

Tabelle C (S. 5)

PGFi_a- , IAl- lactone

HO

0 if

(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH^-C

j 11-lactone.

l8,19_J20-trinor-ⁱl--0xa-PGFi_a- . 1,11- lactone'

HO

1-0-(CHa)₉-CH₂-C-

(CHa)₂-C-C-CH₂

18,19,20-trinor-4-0.xa-13,l^-di hydro-PGFi₀₁-1,11-lactone

609883/1278

Tab Pile C (5. 6)

HQ

-(CH₂)₄-O-(CH₂)_g-C

II~S""*

Mi Li

l8,l9,20-trinor-3-°'>o-PGFi_a- 1,11-lactone

1,11-lactone.

HQ

.'(CH₂J₃-O-(CH₂Jg-CH₂-C-

-lactone¹· HO

¹ I CU \ ' mm'f\ —

X^ - ·* V «Π2 I ₄ U

Ol

-^Di dehydro-l8_,l9,20-tri nor-3-oxa-PGFi_a-1,11-lactone

609883/1278

-1*9-

HO

Tabelle C (S. 7)

O CH₂-(CH₂) - C

3,7~inter-m-Phenyl en -4,5,6,18,19,20-hexanor-PGFi_a-' 1,11-iactone

^^yen- -4,5*6,18,19,20-bexanor-15,14-dihydro-PGFia- - 1,11-lactone:·

HO

."CH₂

0 0-(CH₂) -C.

3,7-.inter-m-Bhenylen -3~oxa-¹l-,5,6,l8_i19,20-h^ ,_1_,11- !act one

^H9 ex

'CH₂ (CHa)₂

9 (j)

-C₁-C-CH₂^T ^

Mi Li

3,7- Inter-m-P henylen .-3-0X3-4,5,6,18,19,20-hlJfl^-clinydro-P^Fi^ . 1,11-lactone

609883/1278

Tab eile G (3. 8)

HO

CH

CH₂-(CHa)-C

1²^-J) i deh/d_ro-3i7- i nter-m-pheny len -e'lS'l^^OhhPGFa-· 1,11-1 act one

13,14-B idehydro-3,7-i nter-m-phenylen' -3-oxa-4-,5,6,18,.19,20-hexanor-PGFio,-' 1,11-lactone

609883/1278

Tabelle C (S. 9)

Beispiel

Rs

Name

co	C-I '	1	0	p-f luor<
CD CO	C-2	1	1	m-chlon m-tri fluori methyl
883/127	C-3 C-4	1 1 1	1 1 0	p-fluor
OO	C-S	1	1	m-chlor
	C-7	1	1	m-trifluor methyl
	C-8	1	1
	C-9	1	0	p- fluor
	C-IO	1	1	m-chl or<
	C-Il	1	1	m-tri fluor methyl
	C-12	1	1

H H H H H H

H H H Ii

H H

H.

H H H

H H

H H H H

H α

H . α H -ι α

methyl methyl methyl methyl

H II H H

^a et a α α

β ß

17-phenyl

ΐγ-(p-f luor «phenyl ) 17-(m-chl or phenyl) 17-(m-trifluor methyl phenyl ) 15-methy l-17-pheny 1 15-methy1-I7-(p-fluor phenyl) 15-methyI-I7-(m-chlor phenyl) 15-methyl-I7-(m-trifluor me thy phenyl)

15-epi-17-phenyl 15-epi-17-(p-f1uor phenyl ) 15-epi-17-(m-chlor phenyl) 15-epi-17-(m-tri fluor phenyl·)

Tab eile C (3. 10)

Mi

Beispiel 9

R₄ 'OH

Name

ro ■-j cn

en ο co oo oo co

C-IJ₁ 1 0

C-I¹I- 1 1 p-fluor

C-15 1 1 m-chi or

C-16 1 1 ' m-trifluor
methyl

c-17 1 0

C-18 1 1 p-fluor

C-19 1 1₍ rn-chlor

C-20 1 1 m-trifluor
methyl

C-21 1 0

C-22 1 1 p-fluor

C-25 1 1 m-chlor

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl

methyl . methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl H · α I6,l6-dimethyl-17~phenyl H α I6,l6-dimethyl-17-(p-fluor phenyl) H α 16,l6-dimethyl-17-(m-chlor .phenyl)

H <t 16,l6-dimethyl-17-(m-tri fluor methylpheny1)

methyl α 15,16,16-trimethy1-17-pheny1 methyl a 15/l6,l6-trimethy1-17-(p-fluor -

phenyl)

et 'I5,l6,l6-trimethyl-17-(m-chlor phenyl)

α 15,16,l6-trimethyl-l7-(m-tri fluor · methylphenyl)

H β 15-epi-l6_il6-dimethyl-17-phenyl

H β 15-epi-l6,l6-dimethyl-17-(p-fluor ■ phenyl)

H β 15-ep!-l6,l6-dimethyl-l7-(m-chlor phenyl )

Tabelle C (S. 11)

Beispiel g s

Name

co O	C-2 4	1	1	m-tri f l.uor methyl
co OO	C-25	3	0
co co	C-26	3	1	p-fluor·
ro	C-27		X	m-chlon
--a OO	C-28	VjJ	1	m-tri fluor methyl
	C-29	3	0
	C-30 '	3	1	p-fluor

methyl methyl

C-31 3 3 m-chlor

C-32 3 1 m-tri fluor

methyl

C-33 1 O

C-34 ' 1 1 p-fluor

H H H H

H H

fluor' fluor

' H H

fluor fluor

' H

H H H

methyl
methyl

me t hy1

methyl

H
H

a a a a

a a

a. a

a a

15-epi-l6,16-dimethyl-I7-(m-trifluor > me thy 1 phenyl)

2a,2b-dihomo-17-phenyl 2a,2b-dihomo-17- (p-fluor iphenyl ) 2a,2b-dihomo-17-(m-chlon 'phenyI) 2a_J2b-dihomo-17-(m-tri fluor methyl phenyl)

2a,2b-dihomo-3 !.';-mel_hy 1 -I?-pheny 1 2a,2b-dihorno-15-methyl "¹T" (P" fluor /phenyl )

2a,2b-dihoiTio-15-methy 1 -'VJ- (m~ chlor· .phenyl )

2a,2b-dihomo-15-methyI-I7-(m-trifluor /methylpheny 1 )

Ιό,,ΐβ-di f luoro-17"phenyl Ιβ,ΐβ-di fluoro-17- (p-fluor .phenyl )

Tab eile C (S. 12)

Beispiels s

Name

ο	C-2:5	1	1	m-chlor	fluor	fluor	H	α,
9883/1	C-57	1 1	1 O	m-trifluor - methyl	fluor' fluor.	fluorc fluor	H methyl	α .¹V
	C-28	1	1	p-fluor	fluor	fluor«	methy1	a
CX)
	C-.59"	1	1	m-chi or	fluor·.	fluor·	me Lh y1	λ
	C-,0	I	1	m-trί fluor- methyl	fluor	fluor	methyl	α
	*Γ ^ I 1**	1	O		fluor	fluor	M	α
	C-4a	1	1	p-fluor	fluor' .	fluor'	H	α
	C-4'5	1	1	m-chlor	fluor·	fluor·	H	P

.1 1 m-trifluor - fluor'
methyl

fluor

16,16-di fluor- -I7- (m-chlor. phenyl ) I6,l6-di fluoro-17- (ni-tr i fluor methyl phenyl )

l^-methy 1 -l6,l6-ci ί fluor - .1.7- phenyl 15-methyl-16,16-difluor -17- (pfluor pheny 1)

15-methyl-l6,l6-di fluor' -I7- (mch lot* tpheny 1)

15-me thy 1 -Ib, 16- d i f luor <-1?- (mtri fluor .met hy 1 pheny I ) 16,16-di fluor« -17-phenyl I6jl6-di fluor -17- (p- fluor' phenyl) 15-epi-16,16-di fluorr-I7-(m-chlor phenyl)

15-epi-16, l6-di fluor· -17- (m-trifluor methylpheny1 )

Tab eile D

\.CH₂ CH₂(C

OL ^h ^h- -^h

y^s.c=c C=C

PGF_3a- 1,11-lactone

HO

CC

CH₂'

C
(CH₂ )₂-C—C ^CH₂-CH₃

Mi Li

I·-Di hydro-PG F_3a-HO

1,11-lactone

Il

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-C

CH₂-CH₃

C— C

fi υ

JL·. L

5,6-D!hydro-PGF₃a-- 1,11-lactone·

HO

CHa-(CHa)₃" (CHa)₉-CHa-C

1,11-lactone

609883/1278

Tatelle D (S. 2)

HO

C=C

O I

CH₂

"CH₂-(CH₂) -CH₂-C^

(•-D idehydro-PGF₃^- 1,11-lactone

O
H

HO

,-CH₂-(CH₂J₃-(CH₂) -CH₂-C

= C - C — C -C= C

1,11- lactone.. HO

XH₂-(CH₂) -CF₂-C

fluor -PGF_3a- 1,11-lactone

HO

\J .-C

Ol

CH₂' ^CH₂-(CH₂J_n-CF₂-H^ ^H⁹

>-C*-~C CH₂-CH₃

Mt Lt

2,2-2 ifluor -13,l4-dihy.dri>-PGF_3a-1,11-lactone ..

609883/1278

Tabelle Ώ (a. 3)

HO

V_ ,-CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-C

C- υ H' C-C XH₂-CH₃

■Ml

2,2-Difluor -S.ö-di

1,11-lactone

2,2-ni fluor 1,11- lactone·

HQ

-CH₂

^SCH₂-(CHa)₉-CF₂-C

13,l^-Bidehydro-2,2-di fluor -PGF_3ci-1,11-lactone ""

HO

- (CH₂ )₃- (CH₂ )-CF₂-C

15,l^-Didehydro-2,2-di fluor -5,6-dihydro-PGF_3a-1,11-lactone

609883/1278

D (5. 4)

HO

(CH₂)

H O

(CH₂)_g-CH₂-C

cis,cis-^-,5,17,l8-2etradehydro-PGFi_a 1,11-lactone;

HO

H. /H O
(CHa)-CH₂-C-

PGFi_a-

I₃11-lactone;

0 H -(CH₂J₉-CH₂-C

1actone"

1,11-

HO Jl

-(CHs)₂-O-CH₂-(CH₂)^-CH₂-C.

.0

-13,1^.1 hydro-cis-17,18-di dehydro-PGFiQ-. l,llr lactone ..

609883/1278

Tab;_si ie D (s.

H^ /H

HO C=C^ ff

V ,'(CH₂)₂ (CH₂) -

13,14-Ili dehydro-ci s _sc\ s-K,5,H, 18-tetradehydro-PGFi_a-. 1,11-lactone

HO

(CH₂)a-0-CH₂-(CH₂) -

13_jlii.-D;dehydro-5-oxa-cis-17_il8-didehydro-PGFiq,-"" 1,11-lactone

HO

,-0-(CHa)₉-CH₂-C

1,11-lactone-

0 H

HO

H '(CH₂)₃-O-(CH₂)_a-CH₂-C

13, l4-di hydro-17, l8-didehyd ro-PGFi_a-1,11-lactone.

609 8 83/1278

Tabelle D (3. 6)

. 1,11-lactonen

0 I

HO

(CH₂J₄-O- (CH₂)_a-C-^

C—C"

Il Il

Mi Li

3-0.xa-13,14-dihydro-c is-1,11-lactone:

CH₂-CH₃

18-didehyd ro-

HO

(CHs)₃-O-(CH₂) -CH

-S.

y
PGFi_a- > 1,11-lactone·

HO

V^Sr=C-C—

fl

U-O-(CHa)₉-C

C C Il Il CH₂-CH₃

13,l4-Didehydro-3-oxa-cis-l7,l8-djdehydΓo■
-' ■ 1,11-iactone

609883/1278

_Tabelle D (3. 7)

CH₂

CHa-(CH₂)_g-C

3^7-inter-m-Phenylen -T-y5,-6-trinor-ci s-17,18-didehydro-PGF_lcr 1,11-lactone

-C- C CH₂-CH₃

3,7-inter-rn-Phenylen -4,5i6-tri

dihydro-ci.s-^jlo-didehydro-PGFia-

lactone.

1,11-

3,7-inter-m-Phenylen -^- i^^edidhdPGF

1,11-lactone-

609883/1278

* m τ·1 *

Tabelle 3 {ä. S)

3,7-inter-m-Bieny1en· -3-

dihydro-cis-lT^lÖ-did
lactone:

-4,5*6-tri

5, 1,11-

3,yo-3_J7- i nter-m-phenylen< trinor-cis-lTjie-didehydro-PGFia-.lactone—

,5,
1,11-

13,14-3 idehydro-3.,7- i nter-m-pheny len· -3-oxa-4,5,6-tri η or-cj.s -17,18- didehydro- PG Fi_a-1,11-lactone

609883/1278

co oo oo

	1	R -j	Li Mi	H	"fabeln	-e I) (S. 9)	Name	lö-methyI
	1	methyl	R₄	methyl			15 jl6-d imethyl
	1	methyl	H	H Γ			lJ3-epi -16-methy 1
Beispiel	.1.	methyl	H	II	-OH ,	1(">, l.i'r-d imcithy 1
D-I	1	methyl	H	methyl	α	I<j,lt>,l6-tr imethyl
D-2	1	methyl	mothyl	H	α	16,16-dimethyl
D-3	1	methyl	methy I	H	P	15-epi -16-fl uor-
D-4	1	fluor·	methyl	methy I	'»	15-me thy 1 -1β-fluor'
D-Li	1	fluor	H	H		15-epί-16-fluor
D-6	1	fluor'	H	H	α	I6,l6-di fluor'
D-7	1	fluor	H	methyl	\|3	15-methyl-16,16-difluon
D-8	1	fluor	fluor	H	α	15-epi-l6,l6-difluor
D-9	1	fluor	fluor·	H	Γ'	Sitelverbindung
D-IO	1	H	f I Li ο r	methyl	α	15-methy1
D-Il-		H	H	α
D-12			H	Ii
D-1.5		α
D-H		α

Tabelle I) (S. 10)

Beispiel 9

D-16

D-15

C7> O CO S D-17

•^ D-18 to 0-I₉

—-J OO

D-20

9	R₃	R₄	R₅	α
3	H	H	H	a
3	H__	H	methyl	α
3	methyl	methyl	H	α
3	methyl	methyl	methyI	,γ
3	fluor	fluor-	H	α
3	fluor	fluor	methyl

Name

2a,2b-dihomo

2a,2b-dihomo-15-methyl

2a,2b-dihomo-16,16-dimethyl

Z?a,2b-dihomo-15,l6,l6-trimethyl

2a,2b-dih01110-16,l6-di fluor

2a,2b-dihomo-15-methyl-I6,l6-difluor

Tab .eile E

HO

.H

C=C

CH₂" XH₂-(CH₂) -CH₂-C

Mi Li 9

!I H

^C-C- (CH₂)_m-CH₃ C=C

1,11-Tactone;

HO

CH₂-(CH₂J₃-(CHa)_n-C Mi Li ⁹

X-C-(CH₂L-CH₁

cis-13-PGFia-. 1,11-lactone

HO V

H CH₂

CH₂-(CH₂L-CF₂-C-Mi Li ⁹

II Ii
-C-(CH₂ )_m-CH₃

cis-15-PG.F_2ar- . I₁Al-lactone.

HO

Ö C=C

2)3- (CHa)₉-CF₂-C C-(CH₂)_m-CH₃

cis-13-PGFia- 1,11-lactone

609883/1278

-10-6-

Tabelle Ξ (3. 2)

HO i>C

.-(CH₂)₂

M₁ L₁

Il !I
-C C-(CH₂ J-CH₃

ΟΛΑ 'Il

' ^%H

Ii

c Ls.-il,5-Didehyd To-CiS-^-PJ Ij₁Il-lactone

HO .

.-(CH₂)₂-O— CH₂- (CH₂) M₁ L₁

.C-C-(CHa)_n,-CH₃ fi

-Oxa -c is,-13- PGFics"

-lactone.

HO [[

.'(CHa)₃-O-(CHa)₀-CHa-C Mi Li ^y

I! .11
,C-C-(CH₂ )_m-CH₃

1,11-lactone

HO

(CHa)₄-O-(CH₂) A Mi L₁ ^g

Il Il

ο ^Tc=c"^C~ ^c"^(CH2)m"^CHa

3-0xarcis-13-PGFx_ar .ljli"lactone

609883/1278

-\s/i

HO

CH₂

C=C θ' VT ^NH

Tabelle E (5. 3)

CH₂-(CHaL-I Mi "L

^C-C- (CHa)_n,-CH₃

3_J7-inter-m-?>be,-_!ylen· -4,5,6-trinor-cis-13-PGFia" ' 1,11-lactone

HO

CHa-'-^/^-O- (CH₂) -M₁ Li ^y ti Ü

3., 7~ inte fm-Phenyl en· "3"OXa-^jD ,β-trt norcis-13-PGDi-1,11-lactone

609883/1278

Tabelle E, (S. 4)

Beispiel

9

m

♦

R₃

Li Mi

R₅

-OH

Name

15-epi -16-me.thyl

15-epi

K)

E-I

1

3

methyl

R₄

Ja.

α

15-epi-15,16-dimethyl

CD
ro

E-2

1

3

methyl

H

methyl

α

l6-methyl

-j
CD

E-5

1

3

methyl

H

. H

ß

l^r3-epi-l6,l6-dimethyl

-J

O
CD

E-4

1

3

methyl

H

α

15-epi-15,16,16-trimethyl

OO
OO

E-5

1

3

methyl

α

16,16-dimethyl

CO

E-6 .

1

3

methyl

H

β

15-epi-l6-fluor ·

I

.—A
ro

E-7

1

3

fluor

methyl

H

α

15-epi-15-methyl-I6-fluor

OO

E-8

Ί

3

fluor

H

methyl

α

15-epi -16-f luor.

E-9

1

3

fluor

H

. H

α

15-epi-16.16-di fluor.

E-IO

1

3

fluor

H

α

15-epi-35-methyl-l6,l6-di fluor

E-Il

1

3

fluor

fluor·

methyl

α

15-methyl-l6,16-di fluon

E-12

1

3

fluor

methyl

β

E-13

1

3

H

fluor

H

α

H

OD CD CD CD CO CO

Tabelle E (d. 5)

Beispiel g m Name

E-14 3 . 3 ' H H

E-15 3 3 methyl methyl

E-Io 3 3 methyl methyl

E-17 ') '> fluor. fluor

E-I8 3 3 fluor fluor

H . α

·· H -.α

methyl α

H ^

methyl α

15-epi-21,2b-dihomo
15-epi~2a,2b-dihomo-l6,l6-dimethyl
15-epi-2a,2b-dihomo-15,l6,l6-trimethyl
l'.)-cpi -e3a,k2b-di homo-lo , IC)-cli fluor

15-epi -2a,2b~di homo-l|5~methy 1 -16,, 16-d i
fluor

Tabelle P

HO

%=c fl

CHa"' ^CH₂-(CH₂) -CH₂-C Mi U __ ⁹JT)_;

/C-C-i
C=C

l^_pftp - 1,11-lactone

HO Η

-CH₂-(CH₂)₃- (CH₂)_g-CH_?-C-

cis-13-PGFi_a-

IjII-lactone:

CH₂-(CH₂; -CF₂-C

2,2-31 i fluor— CiS-Ip-PGF₂^-, 1,11- lactone

'CH₂-(CHa)₃" (CH₂L-CF₂-C. Mi Li ^y (T

2,2-Bifluor -cis-l^-PGFia- 1,11-iactone-

609883/1278

-301-

-okbl .

TabQlle j* (3. 2)

Ijll-lactone

HO

(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)-CHa-C. Mi Li ?T)_C ^

c—c-i

1,11-lactone.

HO

O if

(CHa)₃-O-(CHa)_n-CH₂-C

1,11-lactone

HO

.'(CHa)₄-O-(CHa)-'

Mi L₁ 9 JT)

Il II —

, Ι,ΐχ-lactone

609883/1278

(S. 3)

3*7" inter-m- Phenyl en -ⁱt_i5i6-trinor-cis-13· _P-G.Fi_a- 1,11-lactone .

CH₂ ~^>~ 0- (CH₂) „- C-MiIi ' "

Ii I!
c—c-o-

1,11-lactone'

609883/1278

Tabelle ff (S. 4) Beispiel

ο Ρ¹ ο

cd F-2

H F-3

F-5

ΐ ό

1 1 p-fluor 1 "1 ir,-ch lor

1 i m-tri f l'uor methyl

i O ■

1 1 p-fluor

F-7	1	1	m-chlor
F-8 F-9	1 1	1 O	m-tri fluor methyl
F-IO	1	1	p-fluop .

ΌΗ

Marne

H	H	α
H	H	α
H	H
H	H	α
H	methyl	Ll
H	methyl	öl
H	methyl	et
H	methyl
H	H	ß
H	H	ß

15-epi-lö-phenoxy-17.,18,19,20-tetranor

15-epi -16- (p- fluor» phenoxy) 17,18.,19,20-tetrano'r

15-epi-16-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi -16- (m-tr i Fluor nie thy I phenoxy) -17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methy1-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methyI-I6-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methyI-I6-(m-chlor phenyl)-17,l8,19,20-tetranor

15-epi-15-methyi-16-(m-tri fluor methy 1 phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

16-(p-fluor <phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tabglle P (S. 5)

Beispiel

Hi

R₄. Name

ro -j cn -j

1 m-chlor

m-tri fluor methyl

0

F-U	1	1	p-fluor·
F-IO	1	1	rn-chl or
F-Io	1	1	m-tr i f luoi methy]
F-17	1	0
F-16	1	1	D-fluor

1 m-chlon

methyl methyl

methyl * methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl

methyl methyl methyl (3 16-(m-chlor· phenoxy)-l7,18,19,20· tetranor

β Iu- (m-tr i f Iu or· methyl phenoxy) 17,18,19,20-tetranor

■ ν 1 ^5-Gρ i -16-methy 1 -16-phenoxy-

18,19,20-trinor

15-ep I -l6-methyl -lb-(p-fluor ■-phenoxy)-18,19,20-trinor

lJ3-epi -l6-methyl -16- (m-ch 1 or· 'phenoxy )-18,19,20-trinor

1J3 - ep i-16-methy I-I6- (m-tri fluor >~ methy1 phenoxy)-l8/19,20-tri nor

15-epi-15.16-dimethyl-16-phenoxyl8,lQ,.50-trinor

. 13-epi-15,l6-dimethyI-I6-(p-fluor phenoxy)-18,19,20-trinor

15-epi-15,16-dimethyl-l6-(m-chlor· phenoxy)-18,19,20-trinor

/888609

Tabelle ff (S. 6)

Li

Mi ·

9 ^s

-OH

Name

F-20	1	1	m-trifluor - methyl	methyl	methyl
F-21	1	0		methyl	methyl
F-2^	1	1	ρ - ί 1 u ο r	methyl	methyl
F-23	1	1	m~chlor	methyl	methyl
F-24	1	1	m-trifluor - methyl	methy I^	methyl
F-25		0		Ή	H
F-26	'J	1	ρ- fluor	H	H
F-27		I.	m-chlor	H	H
F-28		1	m-tri fluor >~ methyl	H	H

methyl α

H H

H H Ή H H

ß β α α α α

15-epi -15., 16-dimethyl -16- (m-trifluor rne th y 1 ph enoxy) -18,19., 20 t r ί η ο r

16-methyl -16-phenoxy-18„19,20-t rinor

3.6-methyl -16- (p-f luor. phenoxy )-18,19,20-trinor

16-methy 1-16-(m-chl or phenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methyl-l6-(m-tri fluor ι nethylphenoxy)-18,19,20-tr I nor 15-epi-2a,2b-d ihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor 15-epi-2a,2b-dihomo-l6-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor 15-epi -2a,2b-'dihomo-l6- (m-chlor- phenoxy)-17,18,19,20-Letranor 15-epi ~2a,2b-dihomo-lb- (m-tri fluor- methy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

/£88509

Ta.be_ll.e ff (S. 7) Beispiel g

Li

Mi

'OH

Name

F-29 5 0

F-30 3 1 p-fluor

F-Jl r> 1 m-chlor

F-32 3 1 m-tri fluor

methyl

H H-H

H	methyl
H	methyl
H	methyl

methy1

15-epi-2a_i2b-dihomo-15-methyl-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-epi-2a_i2b-dlhomo-15-methyl-16-(p-fluor¹ phenoxy) -18,19,20 -tetranor

15 - ep i -2a, 2b -cl ί homo-1^ -mc t Ii y 1 - Ib (m-chlor. phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methy 1-16-(m-trifluor methyIphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tabelle G

HO

ι ^CH₂" CH₂-(CH₂K-CH₂-C-ySs ,C-C-CH₂^ -^)

18,l?,20-tr!nor-cis-:L>PGF_2a- , 1,11-lactone

0 HO

^CH₂-(CH₂)S-(CH₂) -CH₂-C

Mi Li g · ■

1,11-lactone·

HO

_s .Η Ο

^CH₂-(CH₂) -CF₂-C.

^g ()

l8,l9,20-trinor-2,2-D.i fluor -CiS-1,11-lactone- -

HQ \\

\ .CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_q-CF₂-C-

d C=C.

18,19,20-trinor-2,2-Difluor -cis-13-PGFi^- 1,11-lactone-

6 09883/1278

Tab '.eile L- (j. 2)

HO -

l8,19₃20-trinor-cis-ⁱt_J5-^Diclehydro-cis-15-PGFi_a· 1,11-lactone'

HO

(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)-CH₂-C

lö,I9_J20-tri nor-p-ü xa-eis-IJ-PGFi_a-I₃Ii-lactone-

HO

-(CHs)₃-O-(CHa)_n-CH₂-C

18,19,20-trinor-4Ό xa-cis-13~PGFi_a-· 1,11 -lactone:

,9,
1,11-lactone·

609883/1278

Tabelle G- (rf . 3)

fi

^ ^ CH₂-(CH₂)^C ,C-C-CH

O C=C

3,7-inter-m-Phenyler,' -4,5,6,18,19,20-hexanor· cis-13-PGFi^-; -- 1,11-lactone:

HO

<f

-CHa-^N^—O-Mi Li

Il

3,79ntermy3

hexanor-ci 5-13-PGFiC₆- 1,11- lactone.

609883/127 8

Tab eile G (S. 4)

Li

Beispiel

Mi

-OH

Name

G-9
G-IO
G-Il
G-12

1 0 H H ' H

1 1 p-fluoP HHH

1 1 m-chlor HHH

1 1 m-tri fluor .- H "H- H

nie thy]

10 H H methyl

1 1 p-fluor . H H methyl

1 1 m-chlor _ H H methyl

1 1 m-trifluor·- H H methyl

methyl

10 H II H

1 1 p-fluor H . d ' - H

1 1 m-chlor. H' ' H H

1 1 m-tri fluor - H- H . H

methyl

1 0 methyl methyl . H

α α α

a a a a

β β ß β α

15-epi-17-pheny]
15-epi-l7~(p-fluor phenyl) 15-epi -17- (m-ch 1 or -phenyl) 15-epi -17- (ni-tr i fluor methyl phony 1 )

15-ep i-15-methyI-I7-pheny1 15-ep i -15-met l'iyl -I7- (ρ- fluon pheny 1 ) 15-epi -lf.5~metliy I -I7- (m-chl or phony 1 ) 15-epi-15-methy1-17"(m-tri fluor methyl pheny1)

17-pheny1

17-(p-fluor phenyl)

17~ (m-ch lor' phenyl)

17" (m-tri fluor Tnethylpheny 1) 15-epi-16,16-dimethyl-17-phenyl

Tabelle. G (S. 5)

ro ■-J co -J

.Ll

Mi

Beispiel	1	S	f
G-H cn		1	p-fluor
O	1
Sg-15		1	m-chlon
co
to	1
^ G-16		1	m-tri fluor·
ro	1		methyl
»G-17	1	0
G-18	1	1	p-fluor
G-19	1	1	m-chlor
G-20		1	m-trifluon
	1		methyl
G-21	1	0
G-22	1	1	p-f luor<
G-23	1	m-chlor

-OH

Name

methyl methyl

methyl methyl methyl methyl methyl methyl

methyl methyl methyl

σί

QC β

15-ep i-16,16-d i methyl-17-(p-f luor.-phenyl)

15-epi -16,16-dimethyl -I7- (m-chl or· phenyl)

13-ep i-Io,16-dimethyl-1?-(m-trifluor methylphenyl)

15-epi ~ 15,16,l6-tr irnethyl-17-pheny 1

l:)-epi-15,l6.l6-trimethy I-I7- (pf luor-'pheny 1)

15-epi-15,16.l6-trimethy 1-17-(Γη-chlor phenyl)

15-epi-15,16,16-tr imethyl- (m-trifluor· methylphenyl )

l6,l6-dimethyl-17-pheny1

16, l6-dime thy 1-17-(ρ-fluor« phenyl)

16,16-dimethyl-17-(m-chlon-phenyl)

Tabelle G (S. 6)

Beispiel 9

Name

G-24
η

Ε G-25

o G-26

G-27
G-28
G-29

G-3O

G-3I

G-33

1 1 m-trifluor methyl

3 O

3. 1 p-fluor

3 1 m-chlor

3 1 m-tri fluor' methyl

3 0

3 1 p-fluor

3 1 m-chlor

3 1 m-trifluor methyl

1 O

methyl methyl

H H

H H H H H H

f luor

H	H	α
H	H	α
H	H	α.
H	H	CX
H	methyl	Ot
H	methyl	α
H	methyl	α
H	methyl	Ct
ir	H	ι V

16,l6-dimethvl-17-(m-trifluor methyl phenyl)

15-epi-2a,2b-dihomo-17-phenyl 15-epi-2a,2b-dihomo-l7-(p-fluor ■ phenyl)

15-epi -2a_J2b~dihomo-l7- (m-chlor· · phenyl)

15-epi-2a_J2b-dihomo-17- (m-trifluor methylphenyl)

15~epi-2a,2b-dihomo-15-methyl -17" phenyl

15-epi-2a_J,2b-dihomo-15-methyI-I7· (p-fluor phenyl)

15-epi-2a_i2b-dihano--15-methyl-l7-(m-chlor phenyl)

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methy 1-17" (m-tri fluor· methylphenyl ) 15-epi -16,16- di fluor' -17-phenyl

t3»

Tabelle G (S. 7)

Mi

	Beispiel	g	S	T	R3	R₄	Rs
		1	1	p-f luorv	fluor	fluor'	H
JD 30 Χ>	_G-55	1	1	m-ch1 or	f luor	f luon	H
—χ O	G-56	1	1	m?tri fluor - methyl	f luor	fluor	H
Χ»	G-57	1	0		fluor	fluor	methyl
	G-58	I	1	p-fluor'	fluor	fluor	methyl
	G-59	1	1	m-chlor	fluor·	f luon 1	me t h y1
	G-40	1	• 1	m-tr i fluor - methyl	fluor	fluor	methyl
	G-41	1	0		fluor	fluor	H
	G-42	1	1	p-fluor	fluor	fluor·	H
	G -4,3	1	1	m-chlor	fluor	fluor'	H
	G-'-14	1	¹	m-tr i fluor .- methyl	fluor	Γ1 u ο ι	H

OH

Name

e*

15-epi-l6,l6-difluor -17-(p-fluor phenyl )

15-ep i r-ΐβ, 16-di fluor -17- (m-ch lon phenyl)

15-epi-l6,l6-difluor«-I7-(m-trif luor'/nethylpheny 1)

15-epi-15-methyI-I6,16-difluor.-17 phenyl

15-epi-15-methyl-16,16-difluor -17-(p-fluor ipheny 1 )

15-epi-15-methyl-l6,l6-difluor -I7· (m-chlor phenyl )

15-ep i-15-methyl-16,16-d if luor· -17-(m-trifluor methyl phenyl) .1.6 ,16-di fluor o-1.7-phenyl \6 . l6-di f 1 nor' -17- (p-fluor ,phenyl ) Ib, l6-di Γ Uior- -17- (m-ch lor phenyl ) Ib,l6-difluor -I7-(m-fluor methylpheny1 )

Tab eile H

H_x J\ O

H9 >C (I

-CH₂' CH₂-(CH₂)-CH₂-i

X-C^ ^CH₂-CH₃ O C=C J>=C

^VH H H

cis-13-PGF_3a- ~ 1,11- rictone.

HO

-CH₂-(CH₂-J₃-(CH₂-J_n-CH₂-C Mi Li

cis-l^-Siß-Eihydro-PGFso,- . 1,11-lactone:

HO
\ ,-CH₂-" ^CH₂-(CH₂J₀-CF₂-C

<X Ih¹T ■

V--— ^W_ Γ — Γ CU -PU

, ^* ^-> t ^A*"2: Ι/Π3

0 C=C X=C

π π π

!-Di fluor .-cis-13-PGFsry- 1,11-lactone

HO

V ^CH₂-(CHs)₃-(CH₂) -CF₂-C ⁷^ " Li 9

α χ

CH₂-CH₃

2,2-Di fluor« 1,11-lactonei

609883/1278

-2+5-

Tabelle H (d. 2)

cis,cis-^5,17,l8-3!etradehydro-c1s-13-PGFi_a-. 1,11- lactone:

HO

I] (CHa)₃-O-CH₂-(CHa)₀-CH₂-C

1,11-lactone HO

I!

-(CH₂J₃-O-(CH₂) -CH₂-C M₁ Li

Il Il C.

4-oxa-cis-13-013-17,18-0idehydrorPGFi_a· 1,11-lactone

ho

Cl

.-(CH₂) 4.-0-(CHa)_n-C

0 . C=C^ ^C=C" H H'' ^SH

CH₂-CH₃

3-0χa-cls-13-cis-17,l8-didehydΓo-PGFl_α■ 1,11- lactone.

609883/1278

-3*5-

Tabelle H (a. 3)

if CH₂ (CH₂Jg-C.

17,,18-didehydro-PGFia- 1,11- lactone.

HO I Il I

. - CH₂ -ksJ^- 0- (CH₂ ) -G-

MiTi ⁹

Il Ii

^,C C XH₂-CH₃

0 C=C C= C'

JH HH ^H

3,7" inter-m-Fhenyleru •*5-oxa-²t-.,5iö-trinor-cis-

edidhdq-PGFxa- 1,11-lactone-

609883/1278

Tabelle H (S. 4)

σ> ο co οο οο

	g	R₃	Li Mi	R₅	■-0H	Name	15-epi -16-niethyl	K)	ff
	1	methyl	R4	H	α	15jl6-dimethyl	CD ro	»
Beispiel	1	methyl	H	methyl	ß	16-methy1	-j CD
H-I	1	methyl	H	H	β	15-epi~l6,l6-dimethyl	~~>j -t>
H-2	1	methyl	: η	H	α	15-epi-15,16,16-trimethyl	I
H-5	1	methyl	methyl	methyl	α	16,16-dimethyl	I
Η-4	l'	methyl	methyl	H	β	15-epi-l6-fluor
H-5	1	fluor	methyl	H	α	15~epi-15-methyl-l6-fluor
H-6	1	fluor	H	methyl	α	16-fluor
H-T	1	fluor-	H	H	β	15-epi-16,16-di fluor
H-8	1	fluor	H	H	α	15-epi - 15-me thy 1-16, l6-di fluor·
H-9	1	fluor	fluor	methyl	α	16,16-difluor
H-IO'	1	fluor	fluor ^	H	β	15-epi
H-Il	ϊ	H	fluor-	H	α
H-12			H
H-13

Tabelle H (S. 5)

Beispiel 9

R?

-OH

Name

H-15 H-16 H-17 H-18 H-19 H-20

3 ■ H 3 H

3 methyl

5 methyl

3 fluor

H H '

methyl ■

methyl

fluor

f luori

methyl

a α _α

15-epi-2a^2b-dihomo

15-epi-2a,2b-dlhomo-15-methyl

15 -epί-2a,2b-dihomo-16,16-dimethyl

15-epJ-2a,2b-dihomo-15,l6,l6-trimethyl 15-epi-2a_J2b-dihomo-l6,l6-difluon

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-16,16-dIfluor

Nachfolgend wird die Herstellung verschiedener Prostaglandin-Analoga der Formel I an Hand der Schemata S und T beschrieben.

In den Schemata S und T besitzen die entsprechenden Symbole die gleiche Bedeutung wie in den Schemata A bis R. Außerdem werden noch folgende v/eitere Symbole verwendet: YV bedeutet trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -CH=CH-(HaI), worin Hai Brom oder Chlor ist. R^g bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -ORqj worin Rq eine Acyl-Schutzgruppe ist. R-□ bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR₁₀, worin R₁₀ eine Schutzgruppe ist. R₂g bedeutet einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl« rest, den Phenylrest oder einen durch Halogen oder Alkyl substituierten Phenylrest.

Mc bedeutet

OH₁

H X)H₃

oder ein Gemisch aus

Mg bedeutet

CH₃ "OH

CH

I₃ OH.

H 0R₁₀₁

609883/1278

oder ein Gemisch aus

CHc
hat dieselbe Bedeutung wie Z₁, umfaßt aber nicht

r^V- CH₂ -(CH₂)

η ist die ganze Zahl 1 oder 2.

609883/1278

33*-

Schecia S

.β

CC

'C=C
Rie W ^C-C-R₇

Ü II 0 L₁

Y₅-C-C-R₇

il I

CCi I cc

% -C —C -R₇

R'ie Il »Ι

M₅ L₁

609883/1278

CCiV

Schema S (.Fortsetzung)

Il Il

M L

rf*,

Y₅-C-C-R₇

Il Ii

Me Li CCV

CCV

Y-C-C-R₇

²Ii Il Μ_β Li

ι -ι "v~~C-R₇

rf» β ⁵IMI

M₀ Li

XXXI

609883/12 78 ccv

CCVl I I

CCVl

HO

_ Schema S

CCIX

' -Y-C-C-R₇

e Il Ii

Ms L₁

CCX

RlS

C-R₇

Il β Li CCXI

CCXI

CCXM I

HO

Schema S (.Fortsetzung)

C C-R₇

Il Ii

Me L₁

(CH₂ )₃- (CH₂ ) -c (R₂ )_s- COOH

<x

} i

Me L₁

(CH₂J)_n-CH₂-O-(CH₈) CCX!

CCXlV

CCXV

CCXVi

2-n Ig-CH₂-COOH CCXVI I

a L₁

XXXVIt

φ)9883/1278

CCV

HO \

Re

HO

'Schema S (Fortsetgung)·

Mi L

CH₂-Z₇- COOH

Mi L₁

CCXV CClX

603883/1278

	^ΥιΊι Mi	Schema T	1-C00H
HO	J-	1-C00H	-C-R₇ Il Li
ν HO	M₈ ι ,.-CH₂-Z	"Γ	1-C00H
HO	M₈	1-C00H
(Gi)₃-Si-O HO Γ—,	ι .'CH₂-Z	-C-R₇ Li 1-C00H
O (Gi)₃-Si-O	Li
Ri₀O	1-C00H
ν HO	^Yi-C-C-R₇ Ii Il M₈ Li
HO λ,	ί .-CH₂-Z
V .0	^Vi-C- Mi
	.-"CH₂-Z

Mi Li

CCXXI

CCXXIM

CCXXIV

CCXXV

CCXXVI

609883/1278

Schema T (Fortsetzung)

609883/1278

CCXXV

-838»

Schema S betrifft ein Verfahren, nach welchen eine Verbindung der Formel CCI in eine Verbindung der Formel CCXIX überführt wird. Das Ausgangsmaterial CCI ist bekannt. Bezüglich der Verbindungen, bei welchen R-g den Rest -ORq bedeutet, sei auf die HL-J-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI. Ho. 69717U) verwiesen. Ist R₁₆ Wasserstoff, siehe IiL-PS 7 309 356, (Derwent Farmdoc CPI No. 1OO95V). Die Umwandlung der Verbindung CCI in die Verbindung CCIJ. erfolgt nach bekannten Metho= den« Zum Beispiel sind Verbindungen der Formel CCI, worin L₁ eine Fluor-Substitution einschließt, in der NL-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI No. 69717U), Verbindungen, worin L₁ Methylsubstitution umfaßt, in der US-PS 3 903 131, Verbindungen, worin R~ phenylsubstituierte Verbindungen umfa/H, in der BE-PS 804 873 (Derwent Farmdoc CPI No. 22865V) und Verbindungen, worin R₇ P.henoxysubstitution umfaßt, in der NL-PS 7 3Ο6 4-62 (Derwent Farmdoc CPI No. 732,79U) beschrieben. Die Verbindung der Formel CCIII wird aus der Verbindung CCII durch entsprechende Veränderung der C-13/C-14-3Joppelbindung hergestellt. Beispielsweise wird diese Bindung katalytisch, zum Beispiel mit Palladium/Kohle, in V/asserstoffatmosphäre hydriert. Ferner kann man die eis-13-Verbindung CCIII aus der trans-13-Verbindung CCII durch Potoisomerislerung herstellen. Zu diesem Zweck v/erden an sich bekannte Techniken angewandt. Beispielsweise kann man die Verbindung der Formel CCII einer Strahlung von etwa 300 Angströn aussetzen, bis ein G-leichgewichtsgemisch aus trans- und cis-Isomeren entstanden ist, das chromatographisch getrennt werden kann. Schließlich wird, bei der Herstellung einer 14-Halogenverbindung CCIII die Verbindung CCII dihalogeniert, wobei man das 13,14-Dihalogenderivat erhält, das anschließend mit einer Base dehydrohalogeniert wird. Auch hier werden allgemein bekannte Methoden zur Herstellung viGinaler Dihalogenide (zum Beispiel Umsetzung mit molekularem Halogen) und Dehydrohalogenierung angewendet. Die Reaktionsfolge, gemäß welcher die Verbindung der Formel CCIII in die Verbindung CCVII überführt wird, ist bekannt,

609883/1278

vergleiche zum Beispiel BE-PS 817 845, (Derwent Farmdoc GPI No. 09124W) und NL-PS 7 505 817 (Berwent Farmdoc CPI No. 69717U).

Die Reaktionsfolge gemäß Schema S, bei welcher die Verbindung CCVII in die Verbindung CCIX überführt wird, ist ebenfalls bekannt, vergleiche die NL-PS 7 305 434, (Derwent Farmdoc CPI No. 69665U).

Die Verbindung CCX wird aus der Verbindung CCIX durch Oxidation des Lactols zum Lacton hergestellt. Hierbei verwendet man zum Beispiel Silberoxid als Oxidationsmittel, worauf eine Behandlung mit Pyridinhydrochlorid folgt. Das Lacton. CCX wird dann in den Äther CCXI überführt, indem man freie Hydroxyl= gruppen in Schutzgruppen R₁₀ umwandelt, wobei man die entsprechenden vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Dann, wird die Verbindung der Formel CCXII (worin η die Zahl 2 bedeutet) aus der Verbindung CCXI durch Reduktion des Lactone zum Lactol hergestellt, wie bei der Umwandlung der Verbindung CCVI in die Verbindung CCVII. j>as Lactol CCXII v/ird so^ dann nach ebenfalls bekannten und in der NL-PS 7 305 817 (Derwent Parmdoc CPl No. 69717U) beschriebenen Verfahren in die Verbindungen CCXIV und CCXV überführt. Kaη kannjaueh die Verbindung der Formel CCXII nach der Vorschrift der TJS-P3 3 364 387 in die Verbindung der Formel CCXVI und dann CCXVII umwandeln· Die Verbindung CCXVIII wird durch Hydrolyse von Schutzgruppen R^₀ erhalten, wobei diese Stufe in Verbindung mit den vorangehenden Schemata beschrieben wurde.

Schließlich wird die Verbindung der Formel CCXVIII,wenn Yr -CH=C(HaI)- bedeutet,durch Dehydrohalogenierung in die Verbindung CCXIX umgewandelt, wobei man allgemein bekannte Me= thoden verwendet.

609883/1278

Nach dem Verfahren von Schema S werden PC-Pq, - oder 11-Deoxy-PGF₀J -artige Produkte oder deren K._Q-Gruppen enthaltende Vorprodukte nach den Verfahren der NL-P3 7 305 817, (Derv/ent Farmdoc GPI No 69717U) in die entsprechenden PGE- oder 11-Deoxy-PGE-, PGF_ß- oder 11-Deoxy-PGP_ß-, PGA- oder PGB-artigen Verbindungen überführt.

Zur Herstellung der 8ß,12Oi -Isomeren der im vorangehenden Absatz oder in Schema S beschriebenen Produkte werden die Verfahren von Schema S oder des vorstehenden Absatzes verwendet, mit der Abweichung, daß man anstelle des bicyclischen Lacton= aldehyds der Formel GCI folgende Verbindung einsetzt:

CHO

Dieser ep:.mere bicyclische Lactonaldehyd ist in uer BS-PS 804 873, (Derwent Fanndoc CPI No. 2?865V) and in der Nl-PS 7 309 856 (.Oerwent Parmdoc CPI No. 1GO95V) beschrieben. Dementsprechend wird das 8ß, 12Q(-PGF_ß- oder 11-Deoxy-PGF_ß-artige Produkt CC.XIX erzeugt . Nach dem im vorangehenden Abschnitt angegebenen Verfahren wird diese Verbindung ebenfalls in die entsprechende PGB- oder 11-Deoxy-PGE-, PGP<^ - oder 11-Deoxy-PGF^ ~, PGA- oder PGB-artige Verbindung überführt. Die verschiedenen 8ß,12Q/-PG-artigen Verbindungen der Pormel 1 können auch aus ent-PGA-artigen Verbindungen hergestellt werden. In diesem Pail verwendet man das Enantiomer der Verbindung CCI zur Herstellung einer ent-PGA-artigen Verbindung, die dann epoxidiert und zur entsprechenden (HHS)-8ß, 12Cf -PGE-Verbindung reduziert wird. Verfahren zu dieser Umwandlung und v/ei-

609883/1278

tere Umwandlungen der (11RS)~8ß,12OC-PGS-artigen Verbindung sind in der BE-PS 80 4 373 (Eerwent Faraidoc GPI No. 223657) beschrieben.

PCrA-artige oder ent-PG-A-artige yerbindungen v/erden durch Re-

einem

duktion am Cyclopentanring mit Borhydrid oder katalytische Ringreduktion nach dem Verfahren der NL-PS 7 3O9 856, (Der= went Farmdoc CPI No. 1OO95V) ±u die .11*-Deoxy-PGE~-, 11-Deoxy-PG-F₀^ - oder 11-Deoxy-PG-F_ß-Verbindungen überführt.

Prostaglandin-Analoga der Formel I mit Interphenylen- oder Interphenylenoxa-hs.ltigen Seitenketten werden nach'bekannten Methoden hergestellt, siehe US-PS 3 923 4I8· Die Schemata L und M dieser Patentschrift beschrieben zum Beispiel Verfahren zur bequemen Darstellung von Interphenylenoxaverbindungen aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien. Zur Herstellung von Inierphenylen-haltigen Prostaglandin-Analoga, das heißt Verbindungen, worin Z^

bedeutet, verwendet man das Verfahren von Schema M der US~PS 3 928 418 mit der Abweichung, daß man in Stufe (a) die3ec Schemas einen Aldehyd der Formel

anstelle des dort erwähnten Ausgangsmaterials einsetzt.

Die bevorzugte Darstellungsweise zur Herstellung von 16-Phenoxy-interphenylen-Verbindungen erfolgt durch Ozonolyse

609883/1278

der trans-13-Doppelbindung des PGF^ -Endprodukts unter Bildung der entsprechenden 13,H₁15,16,17,18,19,20-0ctanor-13-carboxaldehyd-PGF^ -Verbindung. Dieser Aldehyd, v/ird dann nach dem Verfahren von Schema S (zum Beispiel der Aufbau der 2ß-Seitenkette des Aldehyds GCI) in die 16~Phenoxy-3,7-inter~m-phenylen- oder 3»7~Inter-m-phenylen-3-oxa~16-phenoxy -artigenVerbindungen überführt«

Sollen Interphenylen- oder Interphenylenoxagruppen enthaltende Prostaglandin-Analoga der Formel I, worin Y., -CHpCHp- bedeutet, hergestellt werden, so hydriert man die trans-13-Verbindung katalytisch, v/ie vorstehend beschrieben. Sind Interphe=- nylen- oder Interphenylenoxagruppen enthaltende Prostaglandin-Analoga mit Y₁ CiS-CH=CH- oder -C^c darzustellen, so erfolgt zunächst die Oxidation der 15-Hydroxylgruppe (von Verbindungen, worin R₅ Wasserstoff bedeutet) zur Oxogruppe, wobei man Reagentien verwendet, die diese Oxidation bekanntlich selektiv ausführen, beispielsweise 2,3~Dichlor-5,6-dicyan= benzoohinon. Dann erfolgt die Umwandlung der so gebildetem C^, ß-ungesättigten Ketone wie bei der Umwandlung CCII —> CCIII. Soll eine 13-Acetylengruppe'eingeführt werden, so erfolgt Dehydrohalogenierung mit einer Base. Nach der Darstellung der verschiedenen interphenylen- oder Interphenylenoxa-PGF^ -Analoga erfolgt deren Umwandlung in die entsprechenden PGE-, PGF_ß-, PGA-, PGB, 11-Deoxy-PGF^ - oder 11-Deoxy-PGF_ßartigen Verbindungen nach den Methoden von Schema 8. Zur Herstellung von 8ß, 12O( -Verbindungen werden ent-PGF^' -artige Verbindungen entsprechend den Schemata L und M verwendet, die in die enf PGA-artigen Verbindungen überführt werden, die dann in die verschiedenen 8ß,12<X -Isomeren mit den verschidenen, vorstehend beschriebenen Ringstrukturen umgewandelt v/erden.

609883/1278

Schema T liefert ein Verfahren, nach welchem die verschiedenen PG-Pc^ -artigen Verbindungen,, die in Schema S und im An-

uie_3iers chiedenen Schluß daran beschrieben werden, in/J?G—artigen Verbindungen

mit 11-Oxogruppe enthaltendem Cyclopentanring überführt v/erden (Formeln GGiDCV, CCZXVI und CCXXVII).

Die Reaktionen gemäß Schema T sind sämtliche in den vorangehenden Schemata allgemein beschrieben. So erfolgt zum Beispiel die Umwandlung der Verbindung GCXXI in die Verbindung CCXXII unter selektiver Blockierung, die bei der Umwandlung der Verbindung XXXI in die Verbindung XXXIV gemäß Schema B beschrieben wird, worauf die selektive Silylierung" gemäß XLI —> XLII von. Schema C erfolgt.

Die fakultative Epimerisierung der Verbindung CCXXII unter Bildung der Verbindung CCXXIII verläuft wie an Beispiel CLXII —> CLXIII von Schema M beschrieben. Schließlich ist die C-9-Blockierung und selektive Hydrolyse an C-11, die mit der Verbindung der Formel CCXXIiI unter Bildung der Verbindung UCXXIV durchgeführt werden, in Schema C am Beispiel XLII oder XLIV —> XLVI beschrieben. Die Oxidation der Verbindung CCXXIV unter Bildung der Verbindung CCXXV erfolgt gemäß Schema C, XLVII —> LI —Ϊ LII.

Die Umwandlung der Verbindung CCXXV in die -Verbindung CCXXVI erfolgt nach Schema F XCIII —^ XCIV.

Die Umwandlung der Verbindung CCXXVI in die Verbindung CCXXVII erfolgt nach den im Anschluß an Schema S beschriebenen Metho= den zur Umv/andlung von PGA-artigen Verbindungen in 11-Deoxy-PGB-Verbindungen.

609883/1278

Claims

Patentanspruc h_e

erfahren zur Herstellung eines prostaglandinartigen 1,11 actons der Formel

oder

worin. W

V-^Y₁-P-r-

-Yi -C—C-R_T

II Il

OH,

^L;1

OH j

_oder

oder ein Gemisch aus

und

Ra

6098 83/1278

wobei R, und R,, die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoff, Methyl oder SMuor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R^ und R. nur dann■ i"'luor ist, wenn der andere V/asserstoff oder ?luor bedeutet,

R₅ OH

R₅ OH

worin Rj- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R₇ = -(GHp) -CH,, worin ei eine Zahl von 1 bis 5 ist, cis-CH=CH-CHp~CH, oder einen Rest

-τ,

worin 2 Chlor, JJ'luor, den Srifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können, s die Zahl O, 1, 2 oder 3 ist und Z^ die Oxa- oder Methylengruppe bedeutet, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste 2 von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß Z^ nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind,

Y₁ trans-CH=CH-, -CH₂CH₂-, cis-CH=CH- oder -C=C und

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₀-(CH₉) -CP-,

(3) Ci₈-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

(4) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

609883/1278

(7)

CH₂-O-CH₂-(GH₂)_g-CH₂-,

-(CH₂) - oder

(8)

CH₂-(CH₂)_g-,

worin g eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet, darstellen, dadurch

gekennzeichnet, daß man

(1) eine proataglandinartige Verbindung der iPonael

W₃ V

CC Il Ii Mi₃ L

w or in W

HO

H DRio,

H OSI(Gi)₃,

wobei ä-Q eine Schutzgruppe und -Si(G-)^ einen Hydrocarbyls silylrest bedeuten, und

609883/1278

³ R₅

R₅

R₅ "OSi(Gi)₃,

oder

R₅ OSi(Gi)₃,

worin R,-, S^q und Si(Gr₁)., die vor st eh. end angegebene Bedeutung besitzen, darstellen und Z₁, Y-, L- und Ηγ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, lactonisiert und (2) allfällig vorhandene SiIyl— oder Schutzgruppen im -tt-eaktionsprodukt von Stufe (1) hydrolysiert·

609883/127

2. Prostaglandinartige 1,11-Lactone der allgemeinen Formeln

und

h worin W, _L, L₁, M_ gebenen 8
^CH₂-Z₁-C --Y₁-C-C-R₇ L, R₇, Y₁ und Bedeutungen besitzen.

die in Anspruch 1 ange

3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopentanring einer der beiden folgenden ist:

HO

HO

oder

HO

6:

HO

609883/1278

Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopentanring einer der folgenden beiden ist

HO

oder

HO

5. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopentanring einer der folgenden beiden ist:

H₉

oder

HO HO

HO

6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Cyclopentanring

HO

ist.

609883/1278

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R„ die Gruppe cis-CH=CH-CH₂CH, ist.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ die Gruppe

-CH₂ ist.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ die Gruppe

ist.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R„ die Gruppe ~(⁰¹¹P^nT⁰¹¹S *^st*

11. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ die Gruppe -C=C- ist.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ die Gruppe CiS-CH=CH- ist.

13· Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ die Gruppe -CH₂CH₂- ist.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ die Gruppe trans-CH=CH- ist.

609883/1278

15. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe eis-CH=CH-CH₂(CH₂) -CF₂- ist.

16. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,

daß Z„ die Gruppe -(CH.)-(CH_n) -CP_n- ist. 1 ' 2 3 2 g 2

17. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe -(CHg)₂-O-(CH₂) -CH₃- ist.

18. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe CiS-CH₃-CH=CH-(CH₂) -CH₂- ist.

19.Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß Z₁ die Gruppe -(CHg)₃-(CH₂) -CH₂- ist.

20. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe

CH₈-(CHa)₉-..

21. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe

0-(CHa)₉-

609883/1278

22, Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- ist.

23. Verbindungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß M- die Gruppe

_c OH 0

ist.

24. Verbindungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ die Gruppe

R_c OH D

ist.

25. Verbindungen gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl m als auch g 3 ist.

26. Verbindungen gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- die Methylgruppe ist.

27. 2a, 2b-Dihomo-15-methyl-PGP_2eL-1,11-lacton, eine Verbindung gemäß Anspruch 26.

28. Verbindungen gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- ein Wasserstoff atom ist.

29. 2a,2b-Dihomo-PGFp ι -!-1,11-lacton, eine Verbindung gemäß Anspruch 28.

30. Verbindungen gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß m = 3 und g = 1 ist.

609883/1278

31. Verbindung gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß Rf- die Methylgruppe ist.

32. Verbindungen gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest
Pluoratom ist.

daß zumindest einer der Substituenten FL· und Rj, ein

33. Verbindungen gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R-z und Rj. Fluor atome sind.

34. 15-Methy 1-16, l6-dimethy 1-PGP₂₀₁-I₃Il-IaCtOn, eine Verbindung gemäß Anspruch 33.

35. Verbindungen gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest einer der Substituenten R, und Rj, die
Methylgruppe ist.

36. Verbindungen gemäß Anspruch 35j dadurch gekennzeichnet, daß R, und R^ Methylgruppen sind.

37. lSjlojlo-Trimethyl-PGF^-ljllrlacton, eine Verbindung gemäß Anspruch 36·

38. Verbindungen gemäß Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß R-z und Rj, Wasserst off atome sind.

39. lS-Methyl-PGF^-ljll-lacton, eine Verbindung gemäß Anspruch 38.

40. Verbindungen gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- ein Wasserstoff atom ist.

609883/1278

41. Verbindungen gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest
Fluoratom ist.

daß zumindest einer der Substituenten R, und R^ ein

42. Verbindungen gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R-, und Ru Fluor at ome sind.

43. 16,lo-Difluor-PGF^-l, 11-lacton, eine Verbindung gemäß Anspruch 42.

44. Verbindungen gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest ein«
Methylgruppe ist.

daß zumindest einer der Substituenten R, und R₁, die

45. Verbindungen gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₁, Methylgruppen sind.

46. löjlö-Dimethyl-PGFpw-ljll-lacton, eine Verbindung ge,mäß Anspruch 45.

47. Verbindungen gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Ru Wasserstoffatome sind.

48. PGF_9/V-l,ll-lacton, eine Verbindung gemäß Anspruch 47.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A,

AJ

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

609883/1278