DE2627671A1 - Arzneimittel, enthaltend ein lacton eines prostaglandins oder prostaglandinanalogen - Google Patents
Arzneimittel, enthaltend ein lacton eines prostaglandins oder prostaglandinanalogenInfo
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Description
Unsere Nr. 20 515 Lu/m
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Arzneimittel, enthaltend ein kacton eines Prostaglandins
oder Prostaglandinanalogen
Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die ein 1,9-Lacton,
1,11-Lacton oder 1,15-Lacton eines Prostaglandins oder
Prostaglandinanalogen enthalten und zur Verabreichung von Prostaglandinen oder Prostaglandinanalogen an Säugetiere
einschließlich Mensch und Haustiere, insbesondere Schwein und Tiere von genus bos y sowie Kleintiere, insbesondere
Katzen, Hunde und Labortiere, verwendet werden sollen.
Die Prostaglandine sind strukturmäßig mit der Substanz verwandt, die als Prostanonsäure bekannt ist und folgende
Formel und Atomnumerierung aufweist:
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Zahlreiche Prostaglandine sind bekannt. Beispielsweise hat die als Prostaglandin E2 (PGE2) bekannte Verbindung
die Formel
COOH
II
und das Prostaglandin F2a (PGF ) die Formel
COOH
III
VT 'OH
Weitere Prostaglandine des E- und F-Typs sind bekannt. Beispielsweise fehlt PGE die 5^-Doppelbindung des PGEp
und PGE, hat eine cis-17,18-Doppelbindung, andererseits
aber die gleiche Struktur wie PGE2. PGF la und PGF3a
unterscheiden sich von PGF2a in der gleichen Weise.
PGF00 hat die gleiche Struktur wie PGFo_ mit der Ausnahme,
daß die 9-OH-Gruppe in der ß-Configuration vorliegt. Prostaglandine vom PGA-Typ haben insgesamt den Ring
IV und Prostaglandine vom PGB-Typ insgesamt den Ring
0.S
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- 3 - 2627S71
andererseits aber die gleiche Struktur wie die Prostaglandine vom PGE- und PGP-Typ. Es ist eine sehr große Zahl von
Prostaglandinanalogen bekannt. Diese unterscheiden sich von den Prostaglandinen in einem oder mehreren zahlreichen
Strukturmerkmalen. Beispielsweise sind eine oder mehrere stereochemische Merkmale der Prostaglandinstruktur verändert,
eine oder mehrere zahlreiche Substituenten an einer oder mehreren verschiedenen Stellen in der Prostaglandinstruktur
vorhanden unterscheidet sich die Länge einer oder beider Ketten von denen in den Prostaglandinen, ist eines der
Sauerstoffatome, die mit den Ring verbunden sind, nicht vorhanden oder es wurde irgendeines der zahlreichen unterschiedlichen
Strukturmerkmale in eine oder beide Ketten eingeführt, beispielsweise ein .Oxa- oder Thiaatom
oder eine Phenylengruppe anstelle von einer oder mehreren Methylengruppen in einer Kette.
Aus dem sehr ausführlichen Stand der Technik, der Prostaglandine und Prostaglandinanaloge betrifft, ist ersichtlich,
daß Prostaglandine und Prostaglandinanaloge für eine große Anzahl von medizinischen und pharmacologischen Zwecken zur
Behandlung von Säugetieren, einschließlich Mensch, Haustieren und Kleintieren, einschließlich Katzen und Hunden,
sind. '
und Labortieren brauchbar/Ein sehr ernsthaftes Problem
bei der Verwendung von Prostaglandin und Prostaglandinanalogen zur Behandlung von Säugetieren ist, daß die meisten
Prostaglandine und Prostaglandinanalogen rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse bei Säugetieren metabolisch
abgebaut werden. Daher besitzen diese Verbindungen häufig eine relativ kurze Wirkungsdauer. Ein weiteres Problem bei
der Verwendung bekannter Prostaglandine und Prostaglandinanaloge ist, daß viele als Öle oder niedrigschmelzende
Peststoffe vorliegen und deshalb schwierig zu handhaben und in brauchbare Arzneimittel zu formulieren sind.
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Weiterhin besitzen viele dieser bekannten Verbindungen eine relativ niedrige chemische Stabilität und sind einer
relativ schnellen Zersetzung und Autoxidation verglichen mit der Mehrheit weiterer Arzneimittel unterworfen, die
zur Behandlung von Säugetieren verwendet werden. Es wurde jetzt überraschend und unerwartet festgestellt, daß
1,9-Lactone, 1,11-Lactone und la15-Lactone jederdieser bekannten
Prostaglandine und Prostaglandinanaloge, die in der !-Stellung/ (vgl. Formel I) eine Carboxylgruppe und am
C-9-, C-Il- bzw. C-15-Atom eine Hydroxylgruppe besitzen,
wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden können und eine bevorzugte Form jeder dieser bekannten Prostaglandine
und Prostaglandinanalogen zur Verabreichung in einer
an Saugetiere
geeigneten pharmacologischen DosierungsformTüber die bekannten
Verabreichungsrouten und zu den für das jeweilige Prostaglandin und Prostaglandinanaloge bekannten medizinischen
und pharmacologischen Zwecken darstellen. Ein Grund für dieses Vorziehen ist, daß die 1,9"» 1,11-. und 1,15-Lactone
im allgemeinen eine größere chemische Stabilität als die entsprechenden Prostaglandine oder Prostaglandinanalogen
aufweisen und öfter in kristalliner Form vorliegen als die entsprechenden Prostaglandine oder Prostaglandinanalogen.
Wenn das Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge selbst kristallin ist, weist die Lactonform im allgemeinen
einen höheren Schmelzpunkt auf und ist leichter zu reinigen. Zusätzlich sind diese Lactone im allgemeinen leichter und
schneller zu handhaben und in die brauchbaren pharmacologischen Dosierungsformen überzuführen als die entsprechenden
Prostaglandine oder Prostaglandinanalogen.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Vorteilen der 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone gibt es noch wesentlichere
Vorteile hinsichtlich der Ergebnisse, die bei der Verabreichung eines solchen Lactons anstelle des entsprechenden
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Prostaglandins oder Prostaglandinanalogen erhalten wurden. Einige dieser Vorteile sind:
1. Verbesserte IV-Toleranz
Die bekannten Prostaglandine und Prostaglandinanalogen werden häufig durch intravenöse Infusion verabreicht. Die
Konzentration, die lokal in der Vene erreicht wird, durch die diese Stoffe eingeflößt werden, ist wesentlich höher
als die Konzentration, die anderswo zur Erzielung des gewünschten Effekts benötigt wird. Da die verabreichten Verbindungen
häufig sehr wirksam, rasch wirkend und von relativ kurzer Halbwertszeit sind, kann der pharmacοlogische Effekt
des verabreichten Wirkstoffs auf die Infusionsvene die Infusionsgeschwindigkeit und die lokal tolerierte Konzentration
begrenzen. Obwohl selten, wurde von PGFp41, PGE1
und PGEp bei übertriebener Infusionsgeschwindigkeit nachteilige
lokale Reaktion berichtet. Die Lactone der Erfindung sind Wirkstoff-Vorprodukte und, da sie biologisch nicht
inert sind, weisen sie trotzdem im wesentlichen sehr stark reduzierte direkte und unmittelbare Wirkungen auf und können
deshalb über die intravenöse Route mit stark verbesserter lokaler Toleranz verabreicht werden.
2. Konsistenteres Freisetzen von den IM-Injektionsstellen
Die bekannten Prostaglandine und Prostaglandinanalogen beein flüssen · üblicherweise in Abhängigkeit von ihrer Struktur
eine glatte Gefäßmuskulatur, da sie die GefäßVerengung oder
-erweiterung bewirken. Deshalb sind PGE1 und PGAp oft
gefäßerweiternde Mittel, während PGF~α und PGBp of gefäßverengende
Mittel sind. Manche Prostaglandine besitzen eine Doppelwirkung, da sie zuerst die Erweiterung und nachher
die Verengung oder umgekehrt verursachen.
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•Dabei sind die die Gefäße betreffenden Wirkungen oft
speciesabhängig und sogar manchmal auch vom. Gewebe abhängig. Bei Verabreichung über die intramuskuläre Route, die oft
zum Erreichen einer verlängerten Wirkungsdauer angewandt wird, werden die Arzneistoffe im allgemeinen mit einer
Geschwindigkeit freigesetzt, die teilweise von der Gefäßdurchströmung an der Verabreichungsstelle abhängt. Tatsächlich
werden zur Verzögerung der Freisetzung der Arzneistoffe und zur Verlängerung ihrer Aktivität gefäßverengende
Mittel, wie Epinephrin, gelegentlich zur IM-Formulierung
zugesetzt. Ist ist sofort klar, daß die biologischen Wirkungen der Prostaglandine, die intramuskulär verabreicht
werden und eine Aktivität auf die glatte Gefäßmuskulatur aufweisen, bis zu einem bestimmten Grad von den durch sie
hergestellten lokalen, die Gefäße betreffenden Wirkungen beeinflußt werden. Umso mehr ergab die Untersuchung der
biologischen Wirkungen von über die IM-Route verabreichten Prostaglandine an Tieren, daß sie bis zu einem bestimmten
Ausmaß von den lokalen, die Gefäße betreffenden Wirkungen an ihren Injektionsstellen beeinflußt werden. Da Speciesunterschiede
für diese Prostaglandineffekte gut zu erkennen sind, ist die übertragung von Reaktionen an Labortieren
auf die IM-Route auf die zu erwartenden Reaktionen am Menschen bis zu diesem Ausmaß weniger sicher. Da den Lactonen der
Erfindung auffallende lokale und unmittelbare Wirkungen fehlen, werden ihre systemischen Wirkungen weniger durch
lokal veränderliche, die Gefäße betreffenden Wirkungen nach der IM-Verabreichung beeinflußt. Sie stellen deshalb
ein besonders gutes Abgabesystem für die Prostaglandine dar.
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3. Stabilere Spiegel im Blut
Wenn bekannte Prostaglandine und Prostaglandinanaloge dem Mensch oder Haustieren zur Erzielung einer biologischen
Wirkung entweder intravenös, subkutan, intramuskulär oder oral verabreicht werden, taucht der Wirkstoff rasch im
Blut auf und verschwindet üblicherweise rasch als Resultat des Metabolismus, insbesondere durch enzymatische Dehydrierung
der 15-Hydroxygruppe und enzymatische ß-Oxidation
der Säurekette. Metaboliten der Prostaglandine tauchen ' rasch im Urin auf.Als ein Ergebnis des raschen Auftauchens
und Verschwindens der Prostaglandine liegen die Spitzenwerte der Spiegel im Blut im allgemeinen viel höher als
benötigt, was unerwünschte Wirkungen bewirken kann. Diese Wirkungen können durch Verabreichung von Prostaglandinen
in Form ihrer l,9-3 1,11- oder 1,15-Lactone auf ein Minimum
beschränkt werden, die enzymatisch in vivo in die Ursprungs-Prostaglandine umgewandelt werden, wobei die übermäßigen
Spitzenwerte des Wirkstoffsraerabgesetzt und die metabolische
Inaktivierung des verabreichten Wirkstoff-Vorprodukts zur Erzielung einer gleichmäßigeren biologischen Reaktion
verlangsamt werden.
4. Verbesserte Wirkungsselektivität und therapeutisches Verhältnis. ■
Da bekannte Prostaglandine und Prostaglandinanaloge zahlreiche Gewebe einschließlich der gastrointestinalen Glattmuskulatur
direkt beeinflussen, wenn sie zur Erzielung einer gewünschten Hauptwirkung eingesetzt werden, wird üblicherweise
in Begleitung damit ein Spektrum associierter und oft unerwünschter Wirkungen produziert. Bemerkenswert unter
diesen Wirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Diarrhöe
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und gegebenenfalls ein Druckanstieg in der Lungenarterie. Die Lactone der Erfindung weisen diese unerwünschten Wirkungen,
wenn überhaupt, nur zu einem bemerkenswert vermindertem Grad auf.
Die 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone bekannter Prostaglandine
und Prostaglandinanaloge werden in Säugetiergewebe enzymatisch hydrolysiert, die signifikante Mengen von
Esterhydrolyseenzymen enthalten. Diese Enzyme sind auch als Esterasen bekannt. Dabei ist das Hydrolyseprodukt
das Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge, die dem Lactor entsprechen. Nach dieser enzymatischen Hydrolyse ist . das
Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge natürlich an der Hydrolysestelle oder dort zu erhalten, wohin die Transportmechanismen
im Säugetierkörper das Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge transportierten.
Viele Säugetiergewebe enthalten relativ niedrige Esterasespiegel. Wenn diese Lactone mit derartigen Geweben in Berührung
kommen, bleiben die Ij9-S 1,11- und 1,15-Lactonringe
deshalb in einem weiten Bereich intakt und es werden die im allgemeinen unerwünschten Wirkungen der Prostaglandine
und Prostaglandinanaloge nicht beobachtet. Wenn aber die Transportmechanismen im Säugetier,beispielsweise der Blutstrom,
diese Lactone mit relativ esterasereichen Gewebeteilen in Berührung bringen, werden dort die Lactonringe
geöffnet. Dort können auch die erhaltenen . Prostaglandine und Prostaglandinanaloge die erwarteten und erwünschten
medizinischen und pharmacologischen Wirkungen verursachen.
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Gegenstand der Erfindung sind also Arzneimittel, die ein 1,9-Lacton, 1,11-Laeton oder 1,15-Lacton eines Prostaglandins
mit einem pharmacologisch üblichen Trägerstoff enthalten, wobei sie so formuliert sind, daß das Prostaglandin oder
Prostaglandinanaloge an einen esteraseenthaltenden Gewebebereich eines Säugetiers abgegeben wird.
Es ist bekannt, welche Säugetiergewebe esterasereich und esterasearm sind. Dem Fachmann ist es deshalb offensichtlich,
wie die Lactone der Erfindung zur Verabreichung von Prostäglandinen
und Prostaglandxnanalogen zu verwenden sind, um die gewünschten medizinischen und pharmacologischen Wirkungen
in den Säugetieren zu verursachen. Beispiele für Gewebe und Organe, die besonders/in'Form von 1,9-, 1,11-
und 1,15-Lactonen verabreichte Prostaglandine und Prostaglandinanaloge
ansprechen, sind Ovarien, corpus luteum, Graaf'sehe Pollicel, Uterus, Leukocyten, Hirn, Lunge und
die Serosa betreffenden Bereiche des Magen-Darm-Traktes.
Beispiele für weniger empfindliche Gewebe und Organe sind die glatte Gefäßmuskulatur, die die Mucosa betreffenden
Bereiche des Magen-Darm-Traktes, Erythrocyten und die
Trachea.
Es gibt noch einen weiteren Vorteil bei der Verwendung der 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone der Prostaglandine und
Prostaglandinanalogen als Wirkstoff-Vorprodukte, die die entsprechenden Prostaglandine oder Prostaglandinanalogen
erzeugen können. Prostaglandine und eine große Anzahl von bekannten Prostaglandinanalogen werden relativ rasch durch
Oxidation der 15-Hydroxylgruppe, durch nacheinander folgende
ß-Oxidation der Säurekette und zu einem geringeren Ausmaß durch endständige Oxidation der Alkylkette metabolisch
abgebaut. Diese metabolischen Umwandlungen scheinen dabei
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von wesentlichen und raschen Verlusten der biologischen Aktivität begleitet zu sein. Die 1,9- und 1,11-Lactone
sind vor ß-Oxidation und im wesentlichen vor Oxidation am C-15-Atora geschützt, während die 1,15-Lactone sowohl
vor ß-Oxidation als auch Oxidation am C-15-Atom geschützt
sind. Der Schutz vor diesen üblichen metabolischen Abläufen dauert solange, bis die Lactone enzymatisch unter Bildung
der entsprechenden Ursprungs-Prostaglandine geöffnet werden.
Als Wirkstoff-Vorprodukte sind die Lactone nicht sauer und. stärker lipophil. Während PGE2 und PGF2a bei einer Passage
durch die Lunge zu über 90 % metabolisch abgebaut werden,
weisen die l,9-s I9 H- und 1,15-Lactone weit größere
Halbwertszeiten auf und können in Fett oder anderen Gewebe-
dort teilen aufgenommen werden sowie längs am flint er Bereitstellung
einer langer andauernden oder aufrechterhaltenen Wirkung freigesetzt werden. Deshalb enthalten die Lactone der Erfindung
ein wirksames Arzneimittelabgabesystem mit einer relativ unterstützten und selektiven Aktivität und einem
verbesserten therapeutischen Verhältnis. Sie können anstelle ihrer entsprechenden Ursprungs-Prostaglandine zur Herstellung
dieser brauchbaren, ihren UrSprungsverbindungen
charakteristischen Wirkungen mit einer Abnahme der unerwünschten lokalen und gastrointestinalen Seiteneffekte
und mit einer angestiegenen Wirkungsselektivität und Aktivität sdauer verwendet werden.
Es sind allgemeine Verfahren zur Herstellung der 1,9-, 1,11-
und 1,15-Lactone beschrieben und nachstehend beispielhaft angeführt. Jedes der bekannten Prostaglandine und Prostaglandinanalogen
wird in die 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone umgewandelt, solange diese Prostaglandine und Prostaglandinanalogen
insgesamt eine freie Carboxylgruppe in der 1-Stellung
(vgl. Formel I) und eine freie Hydroxylgruppe am Cq-Atom
bei den 1,9-Lactonen, am CL1-Atom bei den 1,11-Lactonen
und am C^^-Atom bei den 1,15-Lactonen aufweisen. Beispiele
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für bekannte Prostaglandine, die zur Herstellung der erfindungsgemäß
verwendbaren 1,15-Lactone verwendet werden, sind PGE1, PGE2, PGE3, Dihydro-PGE^ PGPla, PGF2a, PGF-J1,
Dihydro-PGF^, PGFlß, PGP 2ß>
PGF3ß> Dihydro-PGF^, PGA1,
PGA3, 13,l4-Dihydro-PGAls PGB1, PGB2, PGB5 und 13,14-Dihydro-PGB1.
Von diesen bekannten Prostaglandinen werden die Verbindungen vom PGE-Typ, PGFa-Typ und PGFß-Typ zur Herstellung
der erfindungsgemäß verwendbaren 1,11-Lactone verwendet.
Ebenso werden von diesen bekannten Prostaglandinen Verbindungen des PGFa-Typsund PGFß-Typs zur Herstellung der erfindungsgemäß
verwendbaren 1,9-Lactone verwendet·.
Hinsichtlich der Analoge sind Analoge vom PGFa~Typ und
PGFa-Typ mit einer Hydroxylgruppe am C^-Afcom zur Herstellung
der 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone verwendbar. Die Analogen
vom PGE-Typ mit einer Hydroxylgruppe am C ,--Atom sind zur
Herstellung der 1,11- und 1,15-Lactone einsetzbar. Die Analogen vom PGA-Typ und PGB-Typ sind nur zur Herstellung
der 1,15-Lactone verwendbar.
Analogen vom
DieYPGD-Typ· sind bekannte Verbindungen, die den Verbindungen
vom PGE-Typ ähneln und sich von diesen darin unterscheiden, daß der Cyc lopent anring die «--Hydroxy gruppe oder
die ß-Hydroxygruppe am Cg-Atom und den Ketosauerstoff am C11-AtOm eher als umgekehrt enthalten, wie es bei den Verbindungen
vom PGE-Typ der Fall ist. Die Verbindungen vom PGD-Typ, die eine Hydroxylgruppe am C15-AtOm enthalten,
werden zur Herstellung von Cn-Lactonen und C„ .--Lactonen
verwendet, die erfindungsgemäß einsetzbar sind.
Die Analogen vom 9~Deoxy-PGFa-Typ, 9-De.oxy-PGF„-Typ und
vom entsprechenden 11-Deoxy-PGF-Typ sind bekannte Verbindungen,
die sich von den Verbindungen vom PGFa-Typ und PGFß-Typ dadurch unterscheiden, daß die 9-Deoxy-Verbindungen
keine C^-Hydroxylgruppe besitzen, während die 11-Deoxyverbindungen
keine C^-Hydroxylgruppe besitzen. Die Ver-
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bindungen vom 9-Deoxy-PGF-Typ, die eine ^,.-Hydroxylgruppe
enthalten, werden zur Herstellung von C^-Lactonen und
C1 [--Lactonen verwendet, während die Verbindungen vom
11-Deoxy-PGP-Typ, die eine C (.-Hydroxylgruppe enthalten,
zur Herstellung von Cg-Lactonen und C .^-Lactonen verwendet
werden. Insgesamt sind diese Lactone erfindungsgemäß einsetzbar.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind
Arzneimittel, die 1,9-, 1,11- oder 1,15-Lactone enthalten,
die Prostaglandinanalogen entsprechen, die ein oder mehrere folgende analoge Strukturmerkmale aufweisen:
ein oder zwei Methylsubstituenten am C^g-Atom, ein Methylsubstituent
am C.^-Atom, ein Oxa-Rest anstelle der C,- oder
C^-Methylengruppe, ein oder zwei Fluoratome am C2-Atom,
eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, die gegebenenfalls mit einer Methylgruppe, einem Chlor-, Bromatom oder einer
Trifluormethylgruppe, insbesondere in der m- oder p-Stellung
substituiert sind,anstelle eines Teils der Methyl-endständigen Kette der Prostaglandine, eine cis-13,l^-Doppelbindung
oder eine 13,1^-acetylenische Dreifachbindung anstelle
der üblichen trans-13,l4-Doppelbindung der Prostaglandine und die Carboxyl-endständige Kette und die Methyl-endständigen
Ketten, die mit dem Cyclopentanring verbunden sind, eher in ß- bzw. α-Konfigurationen als in tt- bzw. ß-Konfigurationen,
wie sie in den Prostaglandinen vorliegen. Prostaglandinanaloge mit derartigen Merkmalen sind bekannt.
Die 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone dieser Prostaglandinanalogen werden, wie nachstehend im allgemeinen besehrieben, hergestellt.
Es sind viele weitere Prostaglandinanaloge bekannt; vgl.
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US-PS 3 432 541 US-PS 3 813 433
US-PS 3 455 992 US-PS 3 833 640
US-PS 3 579 425 US-PS 3 835 179
US-PS 3 639 463 US-PS 3 835 180
US-PS 3 678 092 US-PS 3 836 578
US-PS 3 696 144 US-PS 3 840 573
US-PS 3 707 548 US-PS 3 843 713
US-PS 3 725 454 US-PS 3 847 966
US-PS 3 728 382 US-PS 3 849 474
US-PS 3 751 463 US-PS 3 849 487
US-PS 3 755 426 US-PS 3 852 316
US-PS 3 759 978 US-PS 3 862 984
US-PS 3 767 695 US-PS 3 864 387
US-PS 3 767 813 US-PS 3 867 377
US-PS 3 770 776 US-PS 3 867 423
US-PS 3 773 795 US-PS 3 868 413
US-PS 3 775 462 US-PS 3 87O 710
us-ps 3 776 940 us-ps 3 870 711
US-PS 3 78I 325 US-PS 3 872 107
US-PS 3 787 448 US-PS 3 873 607
US-PS 3 801 623 US-PS 3 878 239
us-ps 3 808 258 us-ps 3 879 438
us-ps 3 883 659
be-ps 763 999 be-ps 792 8o3
be-ps 764 000 be-ps 8oo 953
BE-PS 766 521 BE-PS 802 385
BE-PS 767 704 BE-PS 802 386
BE-PS 772 836 BE-PS 8O5 111
BE-PS 779 898 BE-PS 8O6 995
BE-PS 782 822 BE-PS 8II 665
BE-PS 788 415 BE-PS 813 547
BE-PS 789 407 BE-PS 814 028
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NL-Patentanmeldung 7 2O6 361
NL-Patentanmeldung 7 208 955 NL-Patentanmeldung 7 209 817 NL-Patentanmeldung 7 217 607
NL-Patentanmeldung 7 301 094 NL-Patentanmeldung 7 305 222
| DT-OS | 1 | 937 | 675 |
| DT-OS | 2 | Oil | 969 |
| DT-OS | 2 | O36 | 471 |
| DT-OS | 2 | 137 | 811 |
| DT-OS | 2 | 150 | 361 |
| DT-OS | 2 | 154 | 309 |
| DT-OS | 2 | 165 | 184 |
| DT-OS | 2 | 209 | 990 |
| DT-OS | 2 | 213 | 907 |
| DT-OS | 2 | 217 | 044 |
| DT-OS | 2 | 262 | 608 |
| DT-OS | 2 | 263 | 393 |
| DT-OS | 2 | 317 | 019 |
NL-Patentanmeldung NL-Patentanmeldung NL-Patentanmeldung NL-Patentanmeldung
NL-Patentanmeldung NL-Patentanmeldung NL-Patentanmeldung DT-OS 2 320 368 DT-OS 2 320 552
DT-OS 2 322 673 DT-OS 2 323 127 DT-OS 2 332 400
DT-OS 2 345 695
DT-OS 2 353 788 DT-OS 2 355 324 DT-OS 2 357 78I
DT-OS 2 36O 893 DT-OS 2 364 7O6
DT-OS 2 404 654
305 307
309
310
311 401 313
Jedes der in den vorstehenden Patentunterlagen beschriebenen Prostaglandinanalogen, die eine Carboxylgruppe in der 1-Stellung
und eine Hydroxylgruppe am Cq-, C11 und/oder Clt--Atom
enthalten, wird unter Verwendung der chemischen Verfahren, die im allgemeinen nachstehend beschrieben und
in besonderen Beispielen angeführt werden, in das 1,9-, 1,11- und/oder 1,15-Lacton umgewandelt. Jedes dieser 1,9-,
1,11- und 1,15-Lactone wird erfindungsgemäß in einem Arzneimittel
als Hilfsmittel zum Verabreichen des entsprechenden Prostaglandxnanalogen für esteraseenthaltende Säugetiergewebebereiche
verwendet, um die medizinischen oder pharmacologischen Zwecke zu erreichen, die in den speziellen
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Patentunterlagen dargelegt sind, die dieses Analoge be-'schreiben,
oder um weitere medizinische oder pharmacologische Zwecke zu erreichen, die für dieses Analoge in einer
Druckschrift . beschrieben sind. Besonders bevorzugte 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone dieser verschiedenen Prostaglandinanaloge
für den erfindungsgemäßen Zweck und *iie
hierin beschrieben, sind Lactone verschiedener Prostaglandinanaloge, die in jedem der vorstehenden Patente und Patentanmeldungen
als bevorzugt und besonders bevorzugt für die Verwendung zu speziellen hierin beschriebenen medizinischen
oder pharmacologischen Zwecken genannt sind.
Bei der Verwendung der zahlreichen 1,9"» 1,11- und 1,15-Lactone
die vorstehend beschrieben und nachstehend im Beispiel genannt sind, wird das Lacton in Verbindung mit üblichen
pharmacologischen Trägern verwendet, die das Lacton zur Verabreichung an das Säugetier über die gewählte Verabreichungsroute
anpassen. Beispielsweise werden sterile wässrige isotonische Lösungen des Lactons verwendet, wenn
als Verabreichungsroute die intravenöse Injektion oder Infusion infrage kommt. Die tatsächliche Formulierung der
Arzneimittel, die die 1,9-j 1,11- und 1,15-Lactone der
Prostaglandine und Prostaglandinanalogen erfindungsgemäß
enthalten, liegt jedoch innerhalb des Fachkönnens. Hinsichlich dieser Lacton-enthaltenden Arzneimittel gleichen
die Verabreichungsrouten im allgemeinen enender Ursprungs-Prost
aglandine und -Prostaglandinanalogen. Hinsichtlich der Dosierung verursacht jede spezielle molekulare Menge
eines 1,9-, 1,11- oder 1,15-Lactons in Gegenwart von
Säugetieresterasen eine äquimolekulare Menge des Ursprungs-Prostaglandins oder -Prostaglandinanalogen, jedoch ist es
für den Fachmann zweckmäßig, der Prostaglandine verabreicht,
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- ιβ -
die Säugetierbehandlung mit einer wesentlich geringeren Menge j vorteilhaft in einem Dosierungsbereich von etwa
1/10 der normalerweise verwendeten und für die Ursprungs-Prostaglandine oder -Prostaglandinanalogen empfohlenen Menge
zu beginnen. Der Grund dafür ist die wesentlich niedrigere Metabolismusgeschwindigkeit dieser Lactone, verglichen mit der
der Ursprungs-Prostaglandine oder -Prostaglandinanaloge. Deshalb kann erwartet werden, daß ein größerer Anteil des
Prostaglandins oder Prostaglandinanalogen in Form des Lactons die esterasereiche Gewebestelle erreicht, wo zu erwarten ist,
daß das Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge die gewünschten medizinischen oder pharmacologischen Wirkungen verursacht.
Da--es bekanntlich Unterschiede unter Tierarten und sogar
unter Individuen innerhalb einer Gruppe von Tieren oder Menschen hinsichtlich der Verteilung und Spiegel der Esterasen
in verschiedenen Säugetiergeweben gibt, wird die am meisten effektive Dosis eines Lactons für ein spezielles gewünschtes
medizinisches oder pharmacologisches Ergebnis am besten dadurch bestimmt, daß man mit der vorstehend empfohlenen
niedrigen Dosis des Lactons beginnt und allmählich den Dosisspiegel solange anhebt, bis das gewünschte Ergebnis
erhalten wird.
Ein weiterer Vorteil bei der Verwendung der 1,9- a 1SH-
und 1,15-Lactone anstelle vieler bekannter Prostaglandine
und Prostaglandinanaloge ist, daß größere Dosen des Prostaglandins oder Prostaglandinanalogen in Form des Lactons
als in Form des Ursprungs-Prostaglandins verabreicht werden können. Die Verabreichung vieler Prostaglandine und Prostaglandinanaloge
an Säugetiere einschließlich Mensch für spezielle medizinische oder pharmacologische Zwecke kann
auch unerwünschte Nebenwirkungen zur Folge haben. Es kommt dabei häufig vor, daß eine größere Dosis des Prostaglandins
oder Prostaglandinanalogen für medizinische oder pharmacologische Zwecke eingesetzt werden soll, jedoch unerwünschte
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Nebenwirkungen aus der Verabreichung dieser größeren Dosis resultieren. Diese 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone
verursachen üblicherweise wesentlich geringere und weniger Nebenwirkungen als die entsprechenden Prostaglandine
oder Prostaglandinanalogen. Deshalb sind Dosierungsformen der Lactone bevorzugt, insbesondere wenn anderernfalls
unverträglich hohe Dosen des Prostaglandins oder Prostaglandinanalogen eingesetzt werden sollen.
Die neuen 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone bekannter biologisch aktiver Prostaglandine und Prostaglandinanaloge, die Gegenstand
der Erfindung sind, werden aus bekannten Prostaglandinen und Prostaglandinanalogen hergestellt, die C^-endständige
Carbonsäuren sind und zusätzlich eine 9-, H- bzw. 15-Hydroxylgruppe besitzen. Die Verbindungen der Erfindung
sind deshalb auf jene Prostaglandine beschränkt, die eine brauchbare biologische Aktivtität,insbesondere
eine Prostaglandin-ähnliche biologische Aktivität aufweisen. Demnach weist die Säureseitenkette, die gewöhnlich mit dem
Cg-Atom der Prostansäure verbunden ist, unabhängig jeder Substituenten, die sie enthalten kann, mindestens 5 Atome
in der Länge, einschließlich der endständigen Carboxylgruppe, vorzugsweise 6 bis 9 Atome in der Länge, einschließlich
der üblichen 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Kette und der neun Kohlenstoffatome enthaltenden Kette auf, die in Prostaglandinen
bzw. in 2a,2b-Dibromprostaglandinen vorliegen. Dabei ist es offensichtlich, daß die Kettenlänge die Große
der Lactonderivate und die Größe der Lactone die dazugehörende Art sowie die Schwierigkeit der Synthese bestimmt.
Bei der Begrenzung der Kette, die üblicherweise mit dem Cg-Atom der Prostansäure verbunden ist, auf mindestens 5
Atome wurde nicht nur die biologische Aktivtät, sondern auch
die dazugehörige Art der Lactonderivate in Betracht gezogen. Klarerweise sind jedoch diejenigen Lactone, die wegen übermäßiger
Bindungszerstörung nicht hergestellt werden können, nicht Gegenstand der Erfindung.
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Die Größe des 1,15-Lactonringes der Prostaglandine beträgt
13, mindestens jedoch 11 für die 1,15-Lactone der Erfindung.
Die Größe des 1,11-Lactonringes der Prostaglandine beträgt
11, mindestens jedoch 9 für die 1,11-Lactone der Erfindung
und mindestens 10, wenn die Säurekette eine Trans-Doppelbindung oder eine Acetylenfunktion enthält.
In diesen natürlichen Prostaglandinen liegen die Gruppen,
die mit dem Cn-Atom und, falls eine OH-Gruppe folgt, mit dem C1^-AtOm verbunden sind, in der Cis-Stellung vor.
In einigen Prostaglandinanalogen liegen sie in der TransStellung vor, wobei die Lactonringgröße mindestens 11
und, falls zusätzlich eine Trans-Doppelbindung oder eine Allylfunktion vorliegt, mindestens 12 betragen muß.
Die Größe des 1,9-Lactonringes natürlicher Prostaglandine,
beispielsweise PGF p , beträgt 10, mindestens jedoch 8 für
die Lactone der Erfindung und mindestens 9, falls die erhaltene Säure eine Trans-Doppelbindung, eine Acetylen- oder
eine Allylfunktion enthält.
In den natürlichen Prostaglandinen liegen die Gruppen, die mit dem Cg-Atom und, falls eine OH-Gruppe vorliegt, mit dem
Cg-Atom verbunden sind, in der Cis-Stellung vor« In den Prostaglandinanalogen
können sie auch in der Trans-Stellung vorliegen, wobei die Lactonringgröße mindestens 10 betragen muß,
wenn die Säurekette eine Acetylenfunktion enthält.
Dabei ist es offensichtlich, daß die Herstellung des 1,9-,
1,11- oder 1,15-Lactons relati-^Pkompliziert ist, da die
9~, H- oder 15-Hydroxylgruppe die einzige freie Hydroxylgruppe
ist, mit der die Carboxylfunktion lactonisieren kann.
Wenn mehr als eine Hydroxylgruppe, wie beispielsweise im PGP2a,vorliegen, werden die für die Lactonbildung nicht benötigten
Hydroxylgruppen gegebenenfalls vor der Lactonisierung zur Bildung des Lactons in Derivate umgewandelt. Es sind
selektive Methoden zur selektiven Derivatbildung sämtlicher
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außer einer Hydroxylgruppe eines Prostaglandins oder Prostaglandinanalogen
bekannt, die zwei oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten. Beispiele für geeignete Derivate sind
die cyclischen 9,11-Phenyl- oder -butylboronate der Qu.a
llu- oder 9ß,llß-Dihydroxyprostaglandine und Prostaglandinanaloge,
Acylderivate, wie Acetate, und Silyläther, wie Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsily- und Triphenylsilyläther.
Derartige funktioneile Derivate sind bei Prostaglandinen bekannt und werden mit Stereoselektivität oder, wo
Stereoselektivität nicht erreichbar ist, mit sorgfältiger Reinigung der erhaltenen Gemische verwendet, um die gewünschten funktionell geschützten Prostaglandine und Prostaglandinanalogen
zu erhalten, die nachstehend in den Beispielen beschrieben sind. Gegebenenfalls werden ein oder mehrere
Hydroxylgruppen durch Oxidation zu einem Keton vor oder nach dem Lactonisieren geschützt. Nach dem Lactonisieren
wird das Keton wiederum zu einer freien Hydroxylgruppe der ursprünglich gleichen oder entgegengesetzten Konfiguration
reduziert.
Es ist jedoch nicht in allen Fällen wichtig, die Hydroxylgruppen zu schützen, die zwar vorliegen, nicht aber an der
Lactonbildung teilnehmen sollen. Die Lactonbildung läuft bei unterschiedlichen relativen Geschwindigkeiten mit unterschiedlichen
Hydroxylgruppen in Abhängigkeit von der Stereochemie, der sterischen Größe in der Nähe der Hydroxylgruppe
und der Ringgröße ab. Daher ist es möglich, 1,9-, 1,11- und 1,15-Lactone abzutrennen, wie nachstehend als Beispiel für
PGF2u angeführt wird. Die 15-Methyl-15-hydroxyl-und
16,l6-Dimethyl-15-hydroxyl-Prostaglandinanalogen sind
sterisch in der Nähe des C15-AtOmS geändert. Die Lactonbildung
am C _-Atom konkurriert deshalb nicht mit der Lactonbildung
mit einer 9- oder !!-Hydroxylgruppe.
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Um ein Lacton mit einergehinderten Hydroxylgruppe, wie
der 15-Methyl-15-hydroxyl·· oder l6,l6-Dimethyl-15-hydroxylgruppe,
herzustellen, ist es als Folge davon wichtig, daß weitere vorhandene Hydroxylgruppen geschützt werden. Die
Reaktionsdauer muß dabei solange anhalten, bis die Analyse des Reaktxonsgemischs anzeigt, daß bestimmte Mengen des
gewünschten Produkts gebildet werden.
Bekannte Prostaglandine in Form ihrer Nieder-Alky!ester,
beispielsweise Methyl- Äthylester, jedoch nicht in Form der freien Säure können in die freie Säure zur Verwendung in
der Lactonfunktion durch chemische Hydrolyse nach bekannten Verfahren umgewandelt werden. Falls das betreffende Prostaglandin
gegen chemische Hydrolyse instabil ist, wie der PGEp-Methylester oder PGD2-Methylesters wird-die freie Säure
vorzugsweise durch enzymatische Hydrolyse, beispielsweise nach dem Verfahren gemäß US-PS 3 76l 356,erhalten.
Mit diesen Beschränkungen und Möglichkeiten zum Schutz hinsichtlich vorliegender Hydroxylgruppen, zum selektiven
Hydrolysieren der funktionell geschützten Hydroxylgruppen ohne Hydrolysieren des gewünschten Lactons, Abtpennen unerwünschter
Produkte von den gewünschten und Modifizieren der Lactone durch nachfolgende bekannte chemische Schritte,
wie Oxidation, Reduktion oder Alkylieren, können 1,9-, 1,11-
und 1,15-Lactone der Prostaglandine oder Prostaglandinanaloge
von biologischer Bedeutung hergestellt xverden. Das bevorzugte
Verfahren zur Lactonbildung zwischen der Carboxylgruppe und der 9-, 11- oder 15-Hydroxylgruppe ist das Verfahren
gemäß Corey et al., J.Am.Chem.Soc. Bd. 96, (1974), S. 56l*J,
weiterhin Corey et al., J.Am.Chem. Soc. Bd. 97,(1975), S.653
und nachstehender Beispiele. ,Gegebenenfalls können weitere Methoden verwendet werden, wie von Masamure et al., J.Am.Chem.
Soc. Bd. 97, (1975), S. 3515 und Gerloch et al., Helv.Chem.Acta
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Bd. 57, (1971D, S. 2661. Zur Herstellung der Lactone der
Prostaglandine und Prostaglandinanalogen wird auf die gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldungen
(unsere Nr. 20 523 - 20 526) verwiesen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die IR-Absorption wird auf einem Perkin-Elmer IR-Spektrophotometer,
Modell 421 mit Nujoll-Mull gemessen.
Die NMR-Spektren vierden auf einem Varian A-60-Spektrometer
mit Deuterochloroformlösungen und Tetramethylsilan als internem Standard gemessen.
Der Ausdruck "Kochsalzlösung" bedeutet eine wässrige, gesättigte Natriumchloridlösung.
Der Ausdruck "Skellysolve B" betrifft ein Gemisch von isomeren Hexanen.
Beispiel 1
1,15-Lacton von
1,15-Lacton von
Eine Lösung von 5,5 g PGP 2u und 1^ g !"
in 150 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird etwa die Hälfte des Methylenchlorids
durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt. Es vri-rd zusätzliches Methylenchlorid zugesetzt, um das
Volumen auf die ursprünglichen 150 ml zurückzubringen. Dieser Methylenchloriddestillationszyclus und Ersetzen
mit frischem Methylenchlorid wird dreimal wiederholt. Anschließend wird das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt, wobei das cyclische 9,11-Boronat
von PG1S1 pa als Rückstand hergestellt wird.
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Der Rückstand wird in 180 ml wasserfreiem und sauerstofffreiem
Xylol gelöst und mit 5,128 g 2,2'-Dipyridyldisulfid
und anschließend mit 6,27 g Triphenylphosphin behandelt. Nach 18 Stunden bei 250C unter einer Stickstoffatmosphäre
zeigt die dünnschichtchromatografische Analyse eines Bruchteils (Lösungsmittel: Essigsäure/Methanol/Chloroform;
1:1:8) eine vollständige Umwandlung zum Pyridinthiolester.
Die Xylol-Lösung wird mit 300 ml wasserfreiem Xylol verdünnt
und tropfenweise innerhalb 10 Stunden zu 3>2 1 stark gerührtem,
unter Rückfluß erhitztem Xylol unter einer Stickstoff atmosphäre zugefügt. Nach beendeter Zugabe werden
100 ml Xylol abdestilliert und die Lösung 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
abgekühlt. Das Xylol wird unter vermindertem Druck (Badtemperatur: 35°C) entfernt, wobei ein Rückstand erhalten
wird. Der Rückstand wird in 500 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 10 ml 30 $igen Wasserstoffperoxid und 100 ml
einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt, Das Dreiphasengemisch wird 30 Minuten bei 25°C stark gerührt
und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, wobei einRückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in
Kochsalzlösung/Äthylacetat aufgenommen und mit Äthylacetat vollständig extrahiert. Die vereinigte organische Schicht
wird mit 3 Portionen einer wässrigen ln-Kaliumbisulfatlösung
und einmal mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
wird das Lösungsmittel entfernt. Es wird ein viskoses gelbes öl erhalten, das auf 500 g Kieselgel (CC-4., sauer
gewaschen, hergestellt von Mallinckrodt) chromatographiert wird. Die Säule wird mit einer 25 £igen fithylacetat/Hexanlösung
gewaschen und in 100 ml Fraktion mit einer 50 %igen Äthylacetat/Hexanlösung eluiert. Die Fraktionen 26 - 40,
die das Produkt und keine Prostaglandin-verwandten Yerun-
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reinigungen enthalten, werden vereinigt. Das gewünschte
Produkt kristallisiert aus 40 ml eines 1 : !-Gemisches
von Äther und Hexan, wobei das reine Lacton vom P. HO-IIl0C
erhalten wird.
Das Lacton weist IR-Absorptionen bei 3500, 3370, 3290,
1260»
3010, 1700, 1320, 1310, 1290,1 II05, 1080, IO55, 970 und 73O cm-1 und NMR-Peäks . bei 6 f 00-5,75 ö (Vinyl; Multiplet; 2H), 5r75 - 4,95 ö (Vinyl und C-15H; Multiplet; 3H), 4,30 3,85 ό (CHOH; Multiplet; 2H) und 2,65 ö (OH; breites Singlet; Abwärtsverschiebung beim Abkühlen; 2H) auf. Das·Massenspektrum des Bistrimethylsilylderivates weist Bruchstücke bei 480 (M+), 465 (M-CH3), 436 (M-CO2), 409 (M-C5H11), 390, 38Ο, 364, 238 und 217 auf.
3010, 1700, 1320, 1310, 1290,1 II05, 1080, IO55, 970 und 73O cm-1 und NMR-Peäks . bei 6 f 00-5,75 ö (Vinyl; Multiplet; 2H), 5r75 - 4,95 ö (Vinyl und C-15H; Multiplet; 3H), 4,30 3,85 ό (CHOH; Multiplet; 2H) und 2,65 ö (OH; breites Singlet; Abwärtsverschiebung beim Abkühlen; 2H) auf. Das·Massenspektrum des Bistrimethylsilylderivates weist Bruchstücke bei 480 (M+), 465 (M-CH3), 436 (M-CO2), 409 (M-C5H11), 390, 38Ο, 364, 238 und 217 auf.
Analyse für C2QH„0^ berechnet: C 71, 39; H 9,59
gefunden: C 70, 73; H 9,31.
In ähnlicher Weise, jedoch unter Ersetzen von Ä'thylacetat/
Hexan anstelle von Äther/Hexan zum Umkristallisieren wird das 1,15-Lacton. von PGP2a vom P. 110-111,70C und [u.J Äthanol
| = -71° | erhalten. | K berechnet: | C | 71 | ,39; | H | 9 | ,59 |
| Analyse | für C20H C | gefunden: | C | 71 | ,46; | H | 9 | ,80 |
| Beispiel | 2 | |||||||
1,15-Lacton von PGE2
Ein Gemisch von 352 mg PGE2, 393 mg Triphenylphosphin und
330 mg 2,2f-Dipyridyldisulfid in 5 ml wasser- und sauerstofffreien-Xylol
wird 18 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
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262767?
wird anschließend mit 250 ml Xylol verdünnt und 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die dünnschichtchromatographische Analyse eines Bruchteils zeigte weniger als 10 % des Ausgangsstoffes
PGEp3 mehr als 90 % des 1,15-Lactons von PGE2,
etwa 2 % PGAp und kein PGAp-Lacton. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird- zwischen Kochsalzlösung und Äthylacetat geteilt. Die
Äthylacetatextrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem DruckVeingedampft. Es
wird das 1,15-Lacton von PGEp erhalten.
Das Produkt wird chromatographisch auf 70 g neutralem Kieselgel
gereinigt, das mit einer 30 #igen Äthylacetat/Hexanlösung
gepackt wird und in 6,5 nil Fraktionen mit 40 &iger
Äthylacetat/Hexanlösung eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt, wobei das
gereinigte 1,15-Lacton des PGEp erhalten wird. Das gereinigte'
Produkt kristallisiert spontan. Die Kristallisierung aus Äthylacetat/Kexan ergibt ein Produkt vom F. 72 - 74°C.
Das Umkristallisieren ergibt das 1,15-Lacton von PGE2 von
analytischer Reinheit vom F. 74 - 75°C.
1,15-Lacton von PGE2 aus dem 1,15-Lacton von PGF
Eine Lösung von 1,07 g des 1,15-Lactons von PGF2tt in 45 ml
wasserfreiem Aceton wird unter Stickstoff auf Temperaturen zwischen -40 und -450C abgekühlt und mit 4,5 ml Trimethylsilyldiäthylamin
behandelt. Nach beendeter Zugabe (2-3 Minuten) wird das Gemisch 2 Stunden bei -42 + 20C gerührt.
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wonach die DünnschichtChromatographie (25 % Äthylacetat/
Hexan) nur Spuren des Ausgangsmaterials zeigte. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf -780C abgekühlt, mit 150 ml
vorgekühltem Äther (-780C) verdünnt und in Eis/Kochsalzlösung
gegossen. Nach der Extraktion mit Hexan werden die vereinigten organischen Schichten mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es wird das Mono-trimethylsilylderivat des 1,15-Lactons
von PGFpii erhalten·
Collins-Reagens wird durch Zugabe von 2,45 g trockenem
Chromtrioxid in einer Portion zu einer gerührten Lösung von 3,99 nil wasserfreiem Pyridin in 120 ml Methylenchlorid
bei O0C hergestellt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird
1 Stunde bei 25°C gerührt und anschließend wieder auf 00C
Das vorstehend erhaltene Mono-trimethylsilyderivat des
1,15-Lactons von PGP2a wird in 6 ml Methylenchlorid gelöst
und in einer Portion zu dem rasch gerührten Collins-Reagens gegeben. Das Eisbad wird entfernt. Das Reaktionsgemisch
wird 20 Minuten weitergerührt. Anschließend wird das Gemisch auf eine Kolonne gegeben, die I50 g neutrales Kieselgel enthält.
Mit Hilfe eines Haus-Vakuums wird die Säule mit 1 1 Äthylacetat in einen 2 1-Kolben mit rundem Boden eluiert.
Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt den 11-Trimethylsilylather
des 1,15-Lactons von PGEp. Dieser Äther wird in 150 ml Methanol gelöst, mit 60 ml einer wässrigen 2,5 #igen
Zitronensäurelösung verdünnt und 30 Minuten bei 250C gerührt.
Nachdem etwa die Hälfte des Methanols unter vermindertem Druck entfernt wurde, wird die erhaltene Lösung mit Kochsalzlösung
verdünnt und vollständig mit Äthylacetat extrahiert.
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Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt kristallisiert
beim Digerieren und wird aus Äther/Hexan umkristallisiert. Es wird das 1,15-Laeton von PGE2 vom F. 73 - 76°C
erhalten. Das IR-Spektrum weist Peaks bei 3430, 1725, 1335,
1315, 1285, 1245, II65, 1150, 1075, 1040, 990, 975 und
730 cm und das Massenspektrum Bruchstücke bei 334 (M+),
316 (M-H2O), 298, 29O, 263, 262, 245, 207, 208, 164 und
I63 auf.
Analyse für C20H30O4: berechnet: C 71,82; H 9,04
gefunden: C 71,63; H 9,30
Beispiel 4
1,15-Laeton von PGA2
1,15-Laeton von PGA2
Eine Lösung von 350 mg des 1,15-Lactons von PGE2 in 10 ml
wasserfreiem Pyridin wird mit 4 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt die Lösung 3 Stunden bei 25°C stehen.
Die dünnschichtchromatographische Analyse (25 % Äthylacetat/
Hexan) zeigt kein Ausgangsmaterial und nur einen einzelnen, weniger polaren Flecken. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad
gekühlt und tropfenweise innerhalb 15 Minuten mit 20 ml Methanol behandelt. Man läßt die Temperatur innerhalb etwa
2 Stunden auf 25° C ansteigen. Nach weiteren 18 Stunden bei 25 C wird das Reaktionsgemisch mit Eis, Äther, Wasser
und 70 ml einer wässrigen 2n-Kaliumbisulfatlösung versetzt
und vollständig mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird
das 1,15-Laeton von PGA2 als Rückstand erhalten.
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Der Rückstand wird chromatographisch auf 100 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit 15 tigern Äthylacetat/Hexan
gepackt und in 8 ml Fraktionen eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die das Produkt (auf der Basis der Dünnschichtchromatographie)
enthalten, werden vereinigt, wobei das gereinigte 1,15-Lacton von PGA2 erhalten wird. Dieses
Material kristallisiert beim Stehen aus und wird aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei eine reine Probe vom
F. 6O-6l,5°C erhalten wird. Das NMR-Spektrum enthält Signale
(0SSs1^ bei 7f5O-7f33 (C-IlH; 4-Linienmuster; IH) und 6,27"
6|O6 ö (C-IOH; 4-Linienmuster; IH). Das Massenspektrum
hat Peaks bei 316,2075 (Theorie für.c 2oH28°3 = 316,2038),
sowie m/e von 298, 288, 259, 229 und I98) und das IR-Spektrum
hat Peaks bei 3010, 1715, 1705, 1580, 1355, 1345, 1325, 1245, 1170, 1145, 1140, 1035 und 970 cm"1.
Beispiel 5
1,15-Lacton von PGA2
1,15-Lacton von PGA2
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Einsetzen von PGA2 anstelle
von PGE2, wird ein Rohprodukt hergestellt, das das 1,15-Lacton
von PGA2 und mehrere Verunreinigungen enthält.
Das Rohprodukt wird durch wiederholte Chromatographie und Kristallisieren gereinigt, wobei als gereinigtes Produkt
das 1,15-Lacton von PGA2 erhalten wird, das dem gemäß Beispiel 4 hergestellten Produkt identisch ist.
1,15-Lacton des 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGF2a
Eine Lösung von 776 mg 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGF2a
und 225 mg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid
wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten läßt man
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das Methylenchlorid langsam abdestillieren. Es wird frisches Methylenchlorid zugesetzt, wenn sich das Gesamtvolumen auf
etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens vermindert hat. Nach 90 Minuten wird das gesamte Methylenlchlorid unter
vermindertem Druck entfernt, wobei das cyclische Boronat des Ausgangs-Prostaglandins erhalten wird.
Das cyclische Boronat wird in 5 ml wasser- und sauerstofffreiem
Xylol gelöst und mit 66O mg 2,2'-Dipyridyldisulfid
und 786 mg Triphenylphosphin behandelt. Nach 4-stündiger
Behandlung bei 25°C wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml
wasser- und sauerstofifreiem Xylol verdünnt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Xylol wird unter, vermindertem
Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, das
1 ml einer 30 #igen Lösung von Wasserstoffperoxid (11,6 mMol)
enthält, und bei 25°C mit einer Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat in 10 ml V/asser behandelt. Dieses Gemisch wird
30 Minuten stark gerührt und anschließend unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Kochsalzlösung/Äthylacetat aufgenommen
und vollständig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Als Rückstand wird rohes 1,15-Lacton des
17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGF2a erhalten.
Das rohe Lacton wird chromatographisch auf 400 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit Äthylacetat gepackt und in
22 ml Fraktionen eluiert wird. Die das Produkt (basierend auf Dünnschichtchromatographie) enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt, wobei das gereinigte 1,15-Laeton des
17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGF2a erhalten wird. Das Lacton
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kristallisiert beim Digeriere", und weist nach zweimaligen
Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan einen F. II6-II7 C
auf.
Das IR-Spektrum weist Peaks bei 3460, 3400 Schulter, 3020,
1705, 1650, I6O5, 1495, 1325, 13OO, 1265, 1150, 1100, 1040,
1020, 1000, 970 und 700 cm"1 und das Massenspektrum Bruchstücke
bei m/e 370 (M-18), 352, 334, 308, 298, 2β1, 243
und 225 auf. (Kein M+-Peak ist vorhanden.)
Analyse für C2X1WV berechnet: c 74,56; H 8,16
gefunden: C 74,27; H 7,97
1,15-Lacton des 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGE2
Eine Lösung von 735 mg 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGE2,
628 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid und 748 mg Triphenylphosphin
in 10 ml wasser- und sauerstofSTreiem Xylol wird bei 250C
unter einer Atmosphäre Stickstoff 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird anschließend mit 400 ml wasser- und säuerstofffreiem
Xylol verdünnt, 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und bei 300C unter vermindertem Druck eingedampft, wobei
ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird chromatographisch auf 100 g neutralem Kieselgel chromatographiert,
das mit 80 % Äther/Hexan gepackt und in 8 ml Fraktionen eluiert wird. Die Fraktionelle nach der Dünnechichtchromatographie
ein homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt, wobei das gereinigte 1,15-Lacton des 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGE2
erhalten wird. Nach 2 mristallisierungen aus Äther/Hexan
wird ein reines Produkt vom F. 81-830C erhalten. Das IR-Spektrum
weist Peaks bei 3440, 3OOO, 1725, I605, 1500, 1330,
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1240, 1160, 1145, 1085, 1045, 975, 745, 725 und 700 cm"1
und das Massenspektrum Bruchstücke bei m/e 368 (M-18),
350, 332, 297, 296, 277, 264, 259 und 241 auf, wobei
kein M+ vorhanden ist.
1,15-Laeton des l6-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGF2a
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsetzen von l6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF^
anstelle von PGF_α, wird als
Rohprodukt das 1,15-Lacton des l6-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFpa
in Form eines viskosen gelben Öls hergestellt.
Das Rohprodukt wird chromatographisch über neutralem Kieselgel gereinigt, das in 50 % Äthylacetat/Hexan gepackt wurde
und mit 50 % Äthylacetat/Hexan und anschließend mit 70 %
Äthylacetat/Hexan eluiert wurde. Diejenigen Fraktionen, die gemäß der Dünnschichtchromatographie ein homogenes
Produkt enthalten, werden vereinigt, wobei das kristalline 1,15-Lacton des l6-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGFpa
erhalten wird. Das erhaltene Lacton wird aus Äthylacetat/ Hexan umkristallisiert, wobei ein reines Produkt vom F.
bis 186°C erhalten wird. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats
weist ein> Peak bei M+ 516,2738 (Theorie
für C28H^Si2O5: 516,2727) und Bruchstücke bei m/e 501,
426, 423, 409, 400, 333, 307, 217 und l8lauf.
1,15-Lacton des PGF und des 15-epi-PGF^
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsetzen von PGFlu anstelle
von PGF2a wird ein Rohprodukt erhalten, das das 1,15-Lacton
von PGF111, S-Is viskoses gelbes öl enthält.
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2S27S77
Das Rohprodukt wird chromatographisch auf 700 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit 50 % Äthylacetat/Hexan gepackt
und eluiert wird. Die ersten zwei Liter des Eluats werden verworfen; anschließend werden 100 ml Fraktionf^esammelt.
Ein kleineres Produkt, das zuerst von der Säule (Fraktionen 14 - 19) eluiert wird und gemäß der Dünnschichtchromatographie
homogen ist, wird vereinigt, wobei das 1,15-Lacton des 15-epi-PGFla erhalten wird.Λ15R)-PSP2a, 1,15-LactonJ.
Das IR-Spektrum weist Peaks bei 3^50, 1730, 1585, 1250,
1100, 970 und 735 cm"1 und das NMR-Spektrum Peaks (6J^g1S)
bei 5,85 - 5,05 (Vinyl und C ; Multiplet; 3H)14,25 - 3,85
(CHOH; Multiplet; 2H) und 3,30 6 (Singlet, Abwärtsverschiebung
beim Abkühlen; OH; 2H) auf.
Das größere Produkt, das anschließend von der Säule (Fraktionen 21 - 28) eluiert wird, wird vereinigt, wobei das
gereinigte 1,15-Lacton von PGFla erhalten wird. Das gereinigte
1,15-Lacton von PGPla kristallisiert beim Digerieren
mit Äther. Nach dem Umkristallisieren (Äthylacetat/Hexan) wird eine reine Probe vom F. 105 - 106°C erhalten. Das
IR-Spektrum weist Peaks bei 3520, 3480, 3380, 17IO, I3OO,
I29O, 1265, I25O, 1235, II6O, 1110, IO75, 1055, 1000 und
965 cm"1 und das NMR-Spektrum Peaks (^Jjg^) bei 6r° ~ 5/7^
(Vinyl; Multiplet; 2H)1S1OO - 5,00 (C-15H; Multiplet; IH),
4f25 - 3,80 (CHOH; Multiplet; 2H) und 3,08 6 (OH; Singlet,
Abwärtsverschiebung beim Abkühlen; 2H) auf. Das Massenspektrum zeigt Bruchstücke bei 338 (M+), 320, 302, 266,
und 231.
Analyse für C20H311O4 berechnet: C 70,97; H 10,13
gefunden: C 70,56; H 10,25
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Die Verseifung von 100 mg 1,15-Lacton des 15-epi-PGF^
in 3 ml Methanol· mit einer Lösung von 3 ml 3n-Kalilauge unter Stickstoff für 2 Stunden bei 25°C, anschließendes
Ansäuern, Extrahieren und Eindampfen zur Trockne ergab das kristalline 15-epi-PGF^ in nahezu quantitativer Ausbeute,
das mit einer authentischen Probe identisch ist.
Beispiel 10
1,15-Lacton von PGE.
1,15-Lacton von PGE.
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Einsetzen von PGE1 anstelle
von PGEp, wird nach der Chromatographie auf neutralem Kieselgel gereinigtes 1,15-Lacton von PGE1 hergestellt,
das beim Stehen auskristallisiert. Nach dem Umkristalliseren aus Äther/Hexan wird reines 1,15-Lacton von PGE. vom F. 89 900C
erhalten.
1,15-Lacton von PGE1 aus dem 1,15-Lacton von PGFla
Gemäß Beispiel 3» jedoch unter Einsetzen des 1,15-Lactons
von PGFltt anstelle des 1,15-Lactons des PGF2a wird ein
Rohprodukt hergestellt, das das 1,15-Lacton von PGE^ enthält,
Die Chromatographie des rohen 1,15-Lactons von PGE1 über
neutralem Kieselgel, das in 20 % Äthylacetat/Hexan gepackt und mit hO % Äthylacetat/Hexan eluiert wird, ergibt ein
gereinigtes 1,15-Lacton von PGE1, das nach dem Umkristallisieren
aus Äther/Hexan reines 1,15-Lacton von PGE1 vom
F. 87 - 88°C ergibt, der dem gemäß Beispiel 10 identisch ist.
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Das IR-Spektrum weist Peaks bei 3390, 3320 Schulter, 17*15,
1720, 1335, 1255, 1235, 1195, 1180, ll60, 1100, 1075 und 980 cm"1, das NMR-Spektrum Peaks (6JjJs13) bei
(Vinyl; Multiplet; 2H), 5,45 - 5,05 (C-15H; Multiplet; IH)
und 4f4O - 3f85 ό (C-IlH; Multiplet; IH) und das Massenspektrum
des Trimethylsilyläthers ein M+ von 408,2694
(Theorie für C H^SiO^ = 408,2696) sowie Peaks bei m/e
393, 390, 380, 375, 365, 364, 318, 264, 150 und 99 auf.
Analyse für C20HO berechnet: C 71,39; H 9,59
gefunden: C 71,02; H 9,36
1,15-Lacton des 13,l4-Didehydro-8ß,9ß,llß»12a-PGF2a
und des 13,l4-Didehydro-PGP2(X
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsetzen von 13,l4-Didehydro-8ß,9ß,llß,12u—PGP2a
/auch bekannt als Ent-13-dehydro-15-epi-prostaglandin-\Fpa
; Verbindung von J.Fried und QHLin, J.Med.Chem. Bd. 16, (1973), S. 4297und 13,14-Didehydro-PGPp01
anstelle von FGP2a wird das 1,15-Lacton des
13,l4-Didehydro-8ß,9ß,llß,12a-PGP2a bzw. des 13,14-Didehydro-PGP2a
hergestellt.
1,15-Lacton des 13,l4-Didehydro-8ß,llß,12u-PGE und des
13,l4-Didehydro-PGE2
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsetzen von 13,14-Didehydro-8ß,llß,
12Ct-PGE2 Tauch bekannt als Ent-13~dehydro-15-epi-PGE2;
aus Verbindung 2a von J. Prie.d und C.H.Lin, J.Med.Chem. Bd. 16 (1973), S. 4297 und 13,l4-Didehydro-PGE2 anstelle
von PGE2 wird das 1,15-Lacton von 13,l4-Didehydro-8ß,llß,-
bzw. des 13,l4-Didehydro-PGE2 hergestellt.
609882/1057
- 34 - 2S27I71
1,15-Lacton des 13,l4-Dihydro-PGF2a
Gemäß Beispiel 1, unter Einsetzen von 13sl4-Dihydro-PGF2a
anstelle von FQF2a, wird das 1,15-Lacton des 13,14-Dihydro
0 hergestellt.
1,15-Lacton des ^
Gemäß Beispiel, jedoch unter Einsetzen von (15S)-15-Methyl-PGF0^
anstelle von PGFn, und erweiterte Reaktionszeit beim Erhitzen unter Rückfluß in Xylol von 24 auf 48 Stunden
wird das rohe 1,15-Lacton von (15S)-15-Methyl-PGFp^ hergestellt.
Das rohe Lacton wird durch wiederholte Chromatographie und anschließend gegebenenfalls durch dünnschichtchromatographisehe
Reinigung gereinigt, wobei in niedriger Ausbeute das 1,15-Lacton des (15S)-15~Methy 1-PGEp41 in hauptsächlich
reiner Form erhalten wird.
1,15-Lacton von 16,16-Dimethyl-PGF^
Gemäß Beispiel 15, jedoch unter Einsetzen des I6,l6-Dimethyl-PGF2a
anstelle von (15S)-15-Methyl-PGF wird das
1,15-Lacton des l6,l6-Dimethyl-PGF2a hergestellt.
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Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Einsetzen von 16-m-Trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a,
16-m-Chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF^
und l6-p-Fluorphenoxy-17,l8,19,20 tetranor-PGF anstelle von l6-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-1
werden die entsprechenden 1,15-Lactone erhalten.
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Einsetzen von (l6S)-l6-Methyl-,
(16R)-16-Methyl- und 16-Methylen-PGE2 anstelle von PGE2
werden die entsprechenden 1,15-Lactone des (l6S)-l6-Methyl,
(l6R)-l6-Methyl-.und 16-Methylen-PGE2 erhalten.
1,15-Lacton des l69l6-Dimethyl-PGE2
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Einsetzen des 1,15-Lactons
von l6,l6-Dimethyl-PGF2a anstelle des 1,15-Lactons von
PGF2a wird das 1,15-Lacton von I6,l6-Dimethy1-PGE2 erhalten.
1,15-Lacton von (15S)-15-Methyl-PGE2
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Einsetzen des 1,15-Lactons des (15S)-15-Methyl-PGP2üt anstelle des 1,15-Lactons von
PGF2a wird das 1,15-Lacton des (15S)-15-Methyl-PGE2 erhalten.
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1,15-Lacton des ll-Deoxy-PGE2
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Einsetzen des ll-Deoxy-PGE2
anstelle von PGEp wird das 1,15-Laeton des ll-Deoxy-PGE2
erhalten. In ähnlicher Weise wird beim Einsetzen von H-DeOXy-PGE1 anstelle von PGE2 das 1,15-Lacton von PGEi
erhalten.
1,15-Lacton des (15S)-ll-Deoxy-15-methyl-PGE2 und des
ll-Deoxy-16,l6-dimethyl-PGE2
Gemäß Beispiel 2 unter Einsetzen von (15S)-ll-Deoxy-15~
methyl-PGE2 und H-Deoxy-l65l6-dimethyl-PGE2 anstelle von
PGE2 und Erweitern der Rückflußzeit in Xylol von 2 auf 48
Stunden werden die entsprechenden 1,15-Lactone hergestellt.
Die rohen Lactone werden durch wiederholtes Chromatographieren und gegebenenfalls weiteres dünnschichtchromatographisches
Reinigen gereinigt, wobei das 1,15-Lacton des (15S)-ll-Deoxy-15-methyl-PGE2
bzw. H-Deoxy-l6,l6-dimethyl-PGE2 in hauptsächlich
reiner Form und niedriger Ausbeute erhalten wird.
1,15-Lacton des 11-Deoxy-PGF^
Eine Lösung von 0,5 g H-Deoxy-PGE2 in 50 ml Methanol wird
bei O0C mit 500 mg Natriumborhydrid behandelt, das in Portionen von 50 mg alle zwei Minuten zugegeben wird. Eine
wässrige Im-Natriumbisulfatlösung wird solange zugegeben,
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bis das Gemisch sauer reagiert. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Der Extrakt wird gewaschen,
getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der das 1,15-Lacton des ll-Deoxy-PGFpa enthält
Der Rückstand wird chromatographisch über sauer gewaschenem Kieselgel mit 1 % Äthylacetat/Hexan gereinigt, das auf 40 %
Äthylacetat/Hexan ansteigt. Diejenigen Fraktionen, die das homogene Produkt gemäß der Dünnschichtchromatographie und
dem Verseifen zum bekannten ll-Deoxy-PGFpa enthalten, werden
vereinigt, wobei das 1,15-Lacton des ll~Deoxy-PGFptt in
hauptsächlich reiner Form erhalten wird.
In ähnlicher Weise werden unter Einsetzen des 1,15-Lactons
des (15S)-ll-Deoxy-15-methyl-PGF2a, ll-Deoxy-ie^ö-dimethyl-PGE2,
PGE2, (15S)-15-Methyl-PGE2, I6,l6-Dimethyl-PGE2 bzw.
PGE1 anstelle des 1,15-Lactons des ll-Deoxy-PGE2 die 1,15-Lactone
des (15S)-ll-Deoxy-15-methyl-PGF2a, H-Deoxy-l6,l6-dimethyl-PGF2a,
PGF2u, (ISSj-lS-Methyl-PGF^ bzw. la
erhalten.
Beispiel 24
1,15-Lacton von PGD2
1,15-Lacton von PGD2
(A) Eine Lösung von 1,0 g 1,15-Lacton von PGF2tt in 3 ml
wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von 474 mg t-Butyldimethylsilylchlorid
und 428 mg Imidazol in 3 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0°C unter Stickstoff gerührt,
anschließend in eine Kochsalzlösung gegossen und mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, kalter
verdünnter wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger
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Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es wird ein Rückstand erhalten, der deriPGF-^-ljiS-Lacton-11-t-butyldimethylsilylather
enthält.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 140 g neutralem KJeselgel gereinigt, das mit 5 % Äthylacetat/Hexan gepackt
und mit 20 % Äthylacetat/Hexan in 12 ml Fraktionen eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die gemäß der Dünnschichtchromatographie
homogen sind (Fraktionen 44 - 56), werden vereinigt, wobei der PGF -1,15-Lacton-ll-t-butyldimethylsilylather
mit einem IR-Spektrum, das Peaks bei 3500, 1730,
1460, 1240, 1125, 1110, 1040, 1005, 975, 880, 854, 840 und
78O cm zeigt, und mit einem NMR-Spektrum erhalten wird,
das Peaks C6^1^ bei 5,90-4,95 (Vinyl und C-15H; Multip let;
5H), 4j25-3,75 (CHO; Multiplet; 2H), 3,70 (OH; breites
Singlet, das sich beim Abkühlen abwärts verschiebt; IH), 0,85 (t-Bu; Singlet; 9H) und 0 6 (SiCH3; Singlet; 6H)
aufweist.
(B) Eine Lösung von 1,05 g PGF^-ljlS-Lacton-ll-t-butyldimethylsilylather,
5 ml frisch destilliertem Dihydropyran und 50 mg Pyridinhydrochlorid in 25 nil wasserfreiem Methylenchlorid
wird unter Stickstoff l8 Stunden bei 250C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Natriumbicarbonat/Wasser
gegossen und vollständig mit Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird.
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39 " 2B27S71
Der Rückstand wird chromatographisch auf l40 g neutralem kieselgel gereinigt, das mit 5 »(Äthylacetat/Hexan gepackt
ist und mit 10 % Äthylacetat/Kexan in 12 ml Fraktionen
eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die gemäß der Dünnschichtchromatographie (Fraktionen 34 ~ 48) homogen sind,
werden vereinigt, wobei der reine PGF-^-Ia15~Lacton-9-tetrahydropyranyläther-11-t-butyldimethylsilyäther
mit IR-Banden bei 1740, l46O, 1350, 1240, 1140, 1120, 1040,
1020, 990, 975, 860, 840 und 78o' cm"1 und einem NMR-Spektrum
mit Peaks (0J^g1O bei 5;95~5,O (Vinyl und C-15; Multiplet;
5H), 4;75-4,50 (-0-CH-0 von THP; Multiplet; IH), M',30-3,25
(CHO bei C-9, C-Il und THP; Multiplet; 4H), 0,88 (t-Bu; Singlet
9H) und 0 0 (SiCH,; Singlet; 6H) erhalten wird.
(C) Eine Lösung von 1,17 g PGF^-ljlS-Lacton-g-tetrahydropyranyläther-11-t-butyldimethylsJ.lyläther
in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird/unter Rühren und Stickstoffbegasung
mit 22 ml einer 0,3 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran in einer Portion versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt, anschließend in ein Gemisch von Eis/Wasser/Natriumbxcarbonat/
Hexan gegossen und vollständig mit Hexan extrahiert. Der
lösung
Extrakt wird mit Kochsalz/ gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand der PGF _ l,15-Lacton-9~tetrahydropyranyläther erhalten wird. Der Rückstand scheint im wesentlichen nach der Dünnschichtchromatographie (30 % Äthylacetat/Hexan) rein zu sein und wird direkt ohne weiteres Reinigen oxidiert. Jedoch wird für die Charakterisierung eine 75 mg-Probe des so erhaltenen Rückstandsauf einer Säule mit 15 g neutralem Kieselgel chromatographiert, die mit 10 % Äthylacetat/Hexan gepackt und mit 100 ml des gleichen Lösungsmittels und anschließend mit 20 % Äthylacetat/Hexan eluiert wird.
Extrakt wird mit Kochsalz/ gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand der PGF _ l,15-Lacton-9~tetrahydropyranyläther erhalten wird. Der Rückstand scheint im wesentlichen nach der Dünnschichtchromatographie (30 % Äthylacetat/Hexan) rein zu sein und wird direkt ohne weiteres Reinigen oxidiert. Jedoch wird für die Charakterisierung eine 75 mg-Probe des so erhaltenen Rückstandsauf einer Säule mit 15 g neutralem Kieselgel chromatographiert, die mit 10 % Äthylacetat/Hexan gepackt und mit 100 ml des gleichen Lösungsmittels und anschließend mit 20 % Äthylacetat/Hexan eluiert wird.
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2127171
Der so erhaltene reine PGF„a-l,15-Lacton-9-tetrahydropyranyläther
weist IR-Peaks bei 3500, 1730, 1440, 1340, 1240,
1200, 1160, 1140, 1120, 1080, 1040, 1020, 990, 970, 920, 870, 815 und 735 cm"1 und NMR-Peaks C6!^"1^) bei 6,0-5,0
(Vinyl und C-15; Multiplet; 5H), 5,75-5,50 (O-CH-0 von THP;
Multiplet; IH), 4,35-3,30 (CHO bei C-9, C-Il und THP;
Multiplet; 4H) und 2,35 δ (OH; Singlet mit Verbreiterung
und Abwärtsverschiebung beim Abkühlen; IH) auf.
(D) Der Rückstand des PGF -!,lS-Lacton^-tetrahydropyranyläthers
(920 mg) wird in 30 ml Aceton PA gelöst, auf Temperaturen von -20 bis -300C abgekühlt und tropfenweisen mit
0,8 ml Jones-Reagenz (vgl. J.Org.Chem., Bd. 21 (1956) S.1547)
behandelt. Nach 75 Minuten bei -25 -5°C werden 0,5 ml Isopropylalkohol zugesetzt. Nach zusätzlichen 10 Minuten
bei -25°C wird das Gemisch mit 400 ml V/asser verdünnt und vollständig mit Hexan/Äthylacetat (4 : 1) extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser, eiskalter wässriger Natriumbisulfatlösung,
Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 140 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit 5 % Äthylacetat/Hexan gepackt
und mit 20 % Äthylacetat/Hexan eluiert wird. Nach dem Verwerfen
der ersten 300 ml des Eluats werden 12 ml-Fraktionen gesammelt. Diejenigen Fraktionen, die gemäß der Dünnschichtchromatographie
(Fraktionen 21 - 35) das homogene Produkt enthalten, werden vereinigt. Es wird der reine PGDp-I,15-Lacton-9-tetrahydropyranyläther
mit IR-Peaks bei 1460, 1440, 1370, 1340, 1240, 1200, ll60, ll40, 1120, 1080,
1040, 1020, 995, 980, 920, 870, 815 und 735 cm"1 und mit
NMR-Peaks (^ms1^ bei 5,90-5,0 (Vinyl und C-15; Multiplet;
5H) und 4,80-3,40 · (CHO; breite Multiplets; 4H) erhalten.
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(E) Ein Gemisch der PGD2-I,IS-Lacton-iJ-tetrahyclropyranyläthers
(700 mg) in 33 ml Tetrahydrofuran, 33 ml V/asser und 66 ml Essigsäure wird gerührt und 3 Stunden bei ^100C erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend unterhalb der Raumtemperatur abgekühlt, in Kochsalzlösung/Wasser (1:1)
gegossen und vollständig mit Äthylacetat/Hexan (1 : 1)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der das 1,15-Lacton von PGD2 enthält.
Der Rückstand kristallisiert beim Digerierenmit Äther/Hexan-Gemischen
und wird durch sorgfältiges Umkristallisieren aus Äther/Hexan gereinigt. Es wird das reine 1,15-Lacton
von PGD2 vom P. 93 - 94°C erhalten.
1,15-Lacton von Prostaglandin Bp
Eine Lösung, die durch nacheinanderfolgendes Versetzen von 0,334 g PGB2, 5 ml wasserfreiem,mit Stickstoff gespültem
Xylol, 0,393 g Triphenylphosphin und 0,33 g 2,2'-Dipyridyldisulfid
hergestellt wurde, wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt. Anschließend
wird das Gemisch mit 250 ml trockenem, mit Stickstoff gespültem Xylol verdünnt, 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und bei einer Badtemperatur von 40°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch
in einer wasserfrei gepackten Säule von 100 g Kieselgel und 20 ml Äther gereinigt. Die Säule wird mit
60 % Äther in Hexan eluiert. Es werden 20 ml Fraktionen gesammelt. Diejenigen Fraktionen, die dünnschichtchromatographisch
homogen sind, werden vereinigt. Es wird das reine 1,15-Lacton von PGB2 erhalten, mit einem Rf-Wert von 0,37
609882/1057
2127171
auf einer Kieselgelplatte, die mit Äther/Hexan (1 : 1)
entwickelt wird.
Das Massenspektrum weist Schlüsselionenpeaks bei m/e
3l6;2O21 (Theorie für C30H28O : 316,2038), 298, 288, 269
und 217 auf.
Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt Schlüsselsignale (Ö TMS 3)
bei etwa 5,97-6,80 (Multiplet, konj. -CH=CH-), 5,07-5,70
(Multiplet, unkonj. -CH=CH- und C-15 H) und 2,83-3,12
δ (Multiplet, C-7 CH3) auf.
Beispiel 26
1,9-Lacton von
1,9-Lacton von
Eine Lösung von 496 mg 11,15-bis(u-äthoxyäthyläther)-PGF2α
in 5 ml wasser- und sauerstofifreiem Xylol wird mit 330 mg
2,2!-Dipyridyldisulfid und 393 mg Tripheny!phosphin versetzt.
Die Lösung wird 2,5 Stunden bei 25°C unter einer Atmosphäre Stickstoff gerührt, mit 250 ml wasser- und sauerstoßfreiem
Xylol verdünnt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Xylols unter Vakuum bei 300C wird ein
Rückstand erhalten, der mit wässriger Natriumbicarbanatlösung
verdünnt und mit Hexan extrahiert wird. Die vereinigten Hexanschichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der das 1,9-Lacton des Bis-(tt-äthoxyäthyläther)-PGP
enthält.
Der Rückstand wird in 40 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser
gelöst, mit 6 ml 85 #iger Phosphorsäure behandelt und unter Stickstoff 2,5 Stunden bei 400C gerührt. Das meiste Tetrahydrofuran
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mit Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung
verdünnt. Das Produkt wird durch Extraktion
609882/1 057
.mit Äthylacetat isoliert. Die vereinigten organischen
Schichten werden wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Es wird das rohe 1,9-Lacton von PGF_a
erhalten. Das rohe Lacton wird chromatographisch auf $0 g
neutralem Kieselgel gereinigt, das mit Äthylacetat/Hexan (1 : 1) gepackt und mit reinem Äthylacetat in 7 ml-Fraktionen
eluiert wird.
Diejenigen Fraktionen, die das Produkt (Fraktionen 27 - 82) enthalten, werden vereinigt. Es wird ein teilweise gereinigtes
Produkt erhalten, das noch nach der dünnschichtchromatographischen Analyse mit einem UV-sichtbaren und Vanillinunsichtbaren
Flecken verunreinigt ist. Das teilweise gereinigte Material wird nochmals auf 50 g Kieselgel chromatographiert,
das in 10 % Aceton/Methylenchlorid gepackt und in 7 ml-Fraktionen folgenderweise eluiert wird:
200 ml 10 % Aceton/Methylenchlorid 1500 ml 20 % Aceton/Methylenchlorid
1500 ml 35 % Aceton/Methylenchlorid
Diejenigen Fraktionen, die gemäß der dünnschichtchromatographischen
Analyse ein homogenes Produkt enthalten, werden
von
vereinigt, wobei das 1,9-Lactoni PGFptt erhalten wird. Dieses Lacton kristallisiert beim Stehen aus und wird aus Äthylacetat/ Hexan mit F. von 87,1 - 88,8°C (V/echsel der Kristallform bei 44 - 45°C) umkristallisiert.
vereinigt, wobei das 1,9-Lactoni PGFptt erhalten wird. Dieses Lacton kristallisiert beim Stehen aus und wird aus Äthylacetat/ Hexan mit F. von 87,1 - 88,8°C (V/echsel der Kristallform bei 44 - 45°C) umkristallisiert.
Das IR-Spektrum weist Peaks bei 3460, 3000, 1730, 1705,
1335, 1285, 1230, 1210, 1180, II50, IO85, IO65, 1025, 970
und 720 cm und das Massenspektrum Peaks bei m/e 318
(M-18), 300, 289, 274, 247, 229, 219 und 192 (kein M+ vorhanden) auf.
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2027S71
Eine Probe dieses Produkts (2 mg) wird mit 0,5 ml Methanol
und 0,5 ml vrässriger 3n-Natronlauge hydrolysiert. Nach 2-stündiger
Behandlung bei 25°C wird das Gemisch angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen ergab
eine Konzentrierung der Extrakte etwa 2 mg. Gemäß der Dünnschichtchromatographie besteht dieses Rohprodukt
zu mehr als 99 % aus PGF^. In den folgenden
Lösungsmittelsystemen ist kein weiteres Isomeres festzustellen: AIX und Essigsäure/Methanol/Chloroform (5 : 10 : 85)
mit regulären Kieselgelplatten und mit Silbernitrat getränkten Platten.
Die Hydrolyse einer 2 mg-Probe in 0,5 ml Methanol und 0,5 ml
einer wässrigen 3n-Natronlauge ergab reines PGF2α» das mit
einer authentischen Probe identisch ist.
1,9-Lacton des (15S)-15-Methyl-PGF2a
Eine Lösung von 184 mg (15S)-15-Methyl-PGF2u in 2,5 ml
wasser- und sauerstofffreiem Xylol, das I65 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid
und 196 mg Triphenylphosphin enthält, wird unter Stickstoff 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Gemisch wird
mit 150 ml Xylol verdünnt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die DünnschichtChromatographie (80 % Äthylacetat/Hexan) zeigt hauptsächlich ein einziges, weniger polares Produkt.
Das Xylol wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der mit Eis/Wasser/Natriumbicarbonat
und Äthylacetat verdünnt wird und vollständig mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Äthylacetat-haltige Extrakt
wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand wird das
609882/1GB7
- 45 - -2627971
1,9-Lacton des (15S)-15-Methyl-PGF2aerhalten. Der Rückstand
wird chromatographisch auf 50 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit 10 % Aceton/Methylenchlorid gepackt und
mit 200 ml 10 % Aceton/Methylenchlorid, 1500 ml 20 % Aceton/ Methylenchlorid und 1000 ml 35 % Aceton/Methylenchlorid
in 5 ml-Praktionen eluiert wird.
Diejenigen Fraktionen, die das homogene Produkt gemäß der DünnschichtChromatographie (Fraktionen 135 - 229) enthalten,
werden vereinigt, wobei das reine 1,9-Lacton des (15S)-15-Methyl-PGF2
erhalten wird.
Das Produkt weist IR-Peaks bei 32IOO, 3000, 2960, 2920, 2860,
1740, 1715, 1450, I37O, 1350, 1265, 1225, 1205, 1180, 1145,
1125, 1085, 1030, 970, 935, 905 und 715 cm"1 und im Massenspektrum
Peaks bei m/e 350 (M+), 332 (M-18), 314, 303, 288,
261 und 243 auf.
Die Verseifung einer 2 mg-Probe des 1,9-Lactons von
(15S)-15-Methyl-PGF_ in 1 ml Methanol und 1 ml einer wässrigen 3n-Kalilauge für 2 Stunden bei Raumtemperatur
und anschließende Veresterung mit Diazomethan ergab den Methylester des (15S)-15-Methyl-PGF_ , der mit einer authentischen
Probe identisch ist und frei von Verunreinigungen mit dem Methylester von (15R)-15-Methyl-PGFO ist.
da
In ähnlicher Weise, jedoch unter Einsetzen von (15R)-15-Methyl-PGP2
anstelle von (15S)-15-Methyl-PGF2 wird das 1,9-Lacton des (15R)-15-Methyl-PGFO hergestellt.
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2§ZJB71
1,9-Lacton von (15S)-15-Methyl-PGF2
Eine Lösung von 368 mg (15S)-15-Methyl-PGP2 in 1 ml
Pyridin wird bei O0C mit 0,2 ml Essigsäureanhydrid behandelt.
Die erhaltene Lösung wird bei 00C 3 Stunden und bei 250C 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
048 ml Wasser verdünnt und 18 Stunden bei 25°C gerührt.
Das Gemisch wird anschließend in Eis/Kochsalzlösung/Äthylacetat /verdünnte wässrige Natriumbisulfatlösung gegossen
und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der das 11-Monoacetat und das 9,11-Diacetat enthält. Der Rückstand
wird über 70 g sauer gewaschenem Kieselgel chromatographiert.
Die Säule wird in 5ml-Fraktionen mit 1000 ml 35 % Äthylacetat/Hexan - eluiert. -
Die Fraktionen 81 - 115 weisen das reine 9,11-Diacetat des
(15S)-15-Methyl-PGF, mit IR-Peaks bei 3450, 2600, 1745,
1725, 1370, 1240, 1040 und 970 cm τ und NMR-Peaks (
bei 6j7 (OH; Singlet mit Abwärtsverschiebung beim Abkühlen;
2H), 5,7-4,7 (Vinyl und CHOAc; Multiplet 6H), 2/06 und 2,00
(OCOCH3; 2 Singlets; 3H jeweils) und 1,28 δ (CH,; Singlet;
3H) auf.
Die weitere Elution des vorstehenden Chromatogramms mit 65 % Äthylacetat/Hexan?pgi%as reine 11-Aeetat des
(15s)-15-Methy1-PGF2 mit IR-Peaks bei 3500, 3200, 2700,
I75O, 1725, I37O, 1240, 1040 und 975 cm"1 und NMR-Peaks
(6TMS 3) bei 5^65-5/10 (Vinyl; Multiplet; 4H), 5,28 (OH;
Singlet; 3H - Abwärtsverschiebung beim Abkühlen), 5r1-4765
(CHOAc; Multiplet; IH), 4.20 (CHOH; anscheinend Triplet,
J = 4,5 Hz; IH)1 2,00 (OCOCH3; Singlet; 3H) und 1,26 δ
(15-CH3; Singlet; 3H)auf.
609882/1057
- *7 - 2027671
Eine Lösung von 120 mg des 11-Acetats von (15S)-15-Methyl-PGF2
, 115 mg Triphenylphosphin und 97 mg 2,2f-Dipyridyldisulfid
in 3 ml wasser- und sauerstofffreiem Xylol wird 18 Stunden bei 250C unter einer Stickstoffatomosphäre gerührt.
Das Gemisch wird anschließend mit 150 ml Xylol verdünnt
und 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Xylol wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten
wird, der zwischen Hexan und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
geteilt wird. Die Hexanschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft, wobei ein Rückstand des rohen 11-Acetats des (15S)-15-Methyl-PGPo -1,9-Lacton erhalten wird.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 50 g neutralem
Kieselgel gereinigt, das mit 10 % Aceton/Methylenchlorid gepackt und in 12 ml-Fraktionen eluiert wird.
Diejenigen Fraktionen, die gemäß der dünnschichtchromatographischen
Analyse das reine Produkt (Fraktionen 17 - 28) enthalten, werden vereinigt, wobei das reine 11-Acetat des
(15S)-15-Methyl-PGF2a-l,9-Lacton erhalten wird.
Ein Gemisch von 80 mg des 11-Acetats des (15S)-15-Methyl-PGF2
-1,9-Lactons und 1 g Natriumbicarbonat in 16 ml
Methanol/Wasser (1:1) wird bei MO + 20C unter Stickstoff
48 Stunden gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (65 % Äthylacetat/Hexan) zeigte hauptsächlich einen einzigen,
stärker polaren Flecken. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Kochsalzlösung verdünnt und vollständig mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es wird das rohe 1,9-Lacton des (15S)-15-Methyl-PGFo erhalten. Das Rohprodukt wird chromatographisch auf 15 g
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" w ' .2127171
neutralem Kieselgel gereinigt, das mit 20 % Äthylacetat/Hexan
gepackt wird. Die Säule wird mit 60 % Äthylacetat/Hexan in 3 ml-Fraktionen eluiert.
Diejenigen Fraktionen, die das homogene Produkt (Fraktionen 194 - 234) enthalten, werden vereinigt. Es wird das reine
1,9-Lacton des (15S)-15-Methyl-PGFp erhalten, das in seinen Eigenschaften mit dem gemäß Beispiel 27 hergestellten Produkt
identisch ist.
(15s)-15-Methyl-17-pheny1-18,19,20-trinor-PGF2 -1,9-Lacton
Eine Lösung von 474 mg l5-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-
PGF0 in 10 ml Benzol wird mit 464 mg Tripheny!phosphin
da.
und 390 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid behandelt. Die erhaltene
gelbe Lösung wird 2 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerührt, anschließend mit 250 ml wasser- und sauerstofffreiem
Benzol verdünnt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene
Rückstand wird auf 60 g neutralem Kieselgel chromatographiert, das mit 10 % Aceton/Methylenchlorid gepackt
und mit 300 ml 10 % Aceton/Methylenchlorid und anschließend mit 112Oi Aceton/Methylenchlorid in etwa 7 ml-Fraktionen
eluiert wird.
Diejenigen Fraktionen, die gemäß der dünnschichtchromatographischen
Analyse das homogene Produkt (Fraktionen 80 95) enthalten, werden vereinigt. Es wird die reine Titelverbindung
mit IR-Peaks bei 3400, 3O6O, 296O, 2940, 2860,
1735, 1710, I605, 1495, 1450, 1365, 1345, 1265, 1225, 1180,
1145, 1115, IO85, 1030, 975, 750, 720 und 700 cm"1,
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NMR-Peaks (öi^S) bei 7,27 (Phenyl; Singlet; 5H), 5r8-5Tl
(Vinyl und C-9H; Multiplet; 5K), 4,30-3,75 (CHOH; Multiplet;
IH) und 1,40 δ (15-CK,; Singlet; 3H) und Massenspektrumpeaks
bei M+ 528,3112 (berechnet für C30Hj48Si2O11: 528,3O9l)und
m/e 513,^38, 423, 333 und 91 erhalten.
(15S)-2,2-Difluor-15-methy H3GF3 -1,9-Lacton
Eine Lösung von 15Ο mg (15S)-2,2-Difluor-15-methyl-PGP2 methylester
in 5 ml Methanol wird bei 00C mit 4ml einer
wässrigen 3n Kalilauge behandelt und 30 Minuten unter Stickstoff bei 00C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kalter
wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und vollständig mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Als Rückstand wird das (15S)-2,2-Difluor-15-methyl-
erhalten,
x
x
Der Rückstand wird sofort in 10 ml wasser- und sauerstofffreiem Benzol gelöst, mit 141 mg Triphenylphosphin und 118 mg
2,2f-Dipyridyldisulfid behandelt und 20 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Dabei zeigt die dünnschichtchromatographische Analyse (AIX) an, daß zusätzlich zur Pyridinthiolesterbildung
die Lactonisierung bereits gut abgelaufen ist. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt.
Der erhaltene Rückstand enthält das 1,9-Lacton des (15S)-2,2-Difluor-15-methyl-PGP0
.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 60 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit 30 % Aceton/Methylenchlorid
gepackt und mit 40 % Aceton/Methylenchlorid in etwa 6 ml-Praktionen
eluiert wird.
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2S27S71
Diejenigen Fraktionen, die gemäß der dünnschichtchromatographischen
Analyse homogen sind (Fraktionen 49-56) werden
vereinigt. Es wird das reine 1,9-Lacton des (15S)-2,2-
CDCl Difluor-15-methy 1-PGF211 mit NMR-Peaks (δΤΜ3 3) bei 5,90-5,10
(Vinyl und C-9H; Multiplet, 5H), 4,10-3,65 (CHOH; Multiplet;
IH) und 1,26 δ (CH ; Singlet; 3H) erhalten.
Das Massenspektrum zeigt das Molekulargewicht als m/e 530,3078
für den Trimethylsilyläther (berechnet für C2 H^gSi2O11F2:
530,3059).
Beispiel 31
1,9-Lacton des PGD2
1,9-Lacton des PGD2
A. Eine Lösung von 1,7 g PGF2 ~15-Tetrahydropyranyläther,
1,52 g Triphenylphosphin und 1,28 g 2,2'-Dipyridyldisulfid
in 10 m sauerstofffreiem Benzol wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 1,0 1 sauerstofffreiem
Benzol verdünnt und unter Rückfluß und Stickstoffbegasung 23 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird der PGF2 -l,9-Lacton-15-tetrahydropyranyläther als Öl erhalten.
Das öl wird chromatographisch auf eine? Säule mit 45o g
Kieselgel gereinigt, das mit 30 % Äthylacetat/Hexan gepackt
und mit 80 23 ml-Fraktionen von 50 % Ä'thylacetat/Hexan
und 70 23 ml-Fraktionen von 60 ^thylacetat/Hexan eluiert
wird.
Diejenigen Fraktionen, die gemäß der dünnschichtchromatographischen
Analyse das homogene Produkt (Fraktionen 100 150) enthalten, werden vereinigt. Es wird der gereinigte
PGF2 -l^-Lacton-lS-tetrahydropyranyläther als leicht gelbliches
öl mit einem Rf-Wert von 0,26 in 50 % Äthylacetat/Hexan
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51 ■ 2§27&1ί
auf der DünnschichtChromatographie und mit einem IR-Spektrum
mit Peaks bei 3500, 2980, 2910, 1750, 1580, 1530, 1450, 1420, 1360, 1345, 1320, 1260, 1230, 1200, 1180, 1120,
1080, 1020, 990, 970, 940, 905, 870 und 815 cm" erhalten.
B. Eine Lösung von 5,5 g PGF^-I, g-Lacton-lS-tetrahydropyranyläther
in 100 ml Aceton wird auf -300C abgekühlt.
Anschließend werden 1,1 Äquivalente (3,6 ml) Jones Reagenz
(vgl. J.Org.Chem. Bd. 21, 1965, S. 1547) zugesetzt und die Lösung 1 Stunde bei -3O0C gehalten. Es werden 6 ml Isopropanol
zugegeben und die Lösung 30 Minuten bei -30 C gerührt, anschließend in 6OO ml Eiswasser gegossen und 3 mal
mit Äther/Hexan (1 : 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 3 mal mit Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der den PGD?-
1,9-Lacton-15-tetrahydropyranyläther enthält.
Der Rückstand wird chromatographisch auf einer Säule mit 375 g Kieselgel (Mallinckrodt CC-4) gereinigt, das mit
10 % Äthylacetat/Hexan gepackt und mit 25?Äthylacetat/Hexan
in 23 ml-Fraktionen eluiert wird. Diejenigen Fraktionen,
die gemäß der Dünnschichtchromatographie homogen sind (Fraktionen 43-64) werden vereinigt. Es wird der PGD2-I,9-Lacton-15-tetrahydropyranyläther
als farbloses öl mit einem Rf-Wert von 0,5 in 35 % Äthylacetat/Hexan mit 1 % Essigsäure
auf der Dünnschichtchromatographie und IR-Peaks bei 298Ο, 29IO, I75O, 1450, I36O, 1340, 1260, I23O, 1200, 1180,
II30, 1080, 1020, 990 und 87Ο cm"1 erhalten.
C. Eine Lösung von 0,5 g PGD^-I,9-Lacton-15-tetrahydropyranyläther
in 25 ml Tetrahydrofuran/Wasser/Essigsäure (1:3:6) wird eine Stunde auf 40°C erwärmt, anschließend in 100 ml
kalte Kochsalzlösung gegossen und 3 mal mit Äthylacetat/Hexan
(1 :1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung, mit eiskalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein Rückstand erhalten, der das PGD?-
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1,9-Lacton als Öl enthält.
Das öl wird chromatographisch auf 20 g Kieselgel (Mallinckrodt
CC-4) gereinigt, das mit 20 % Äthylacetat/Hexan gepackt
und mit 40 % Äthylacetat/Hexan in 2 ml-Fraktionen eluiert
wird. Diejenigen Fraktionen, die gemäß der dünnschichtchromatographischen Analyse homogen sind (Fraktionen 25 - 42),
werden vereinigt. Es wird das reine PGDp-I,9-Lacton mit
einem Rf-Wert von O337 in 50 % Äthylacetat/Hexan auf der
Dünnschichtchromatographie und mit IR-Peaks bei 3460, 3000,
2960, 2920, 2860, 1740, 158O, I56O, 1450, 1365, 1335, 1265,
I23O, 1205, 1175, II30, IO7O, IO5O, 1025, 970 und 945 cm"1
CDCl erhalten. Das NMR-Spektrum weist Peaks (6 TMS 3) bei 5,1JO
(Vinyl, C-9H; Multiplet; 5H), 4,0 (C-15 H; Multiplet; IH)
und 0,90 δ (C-20 Methyl; Multiplet; 3H) auf. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats weist ein Peak bei
4O6;2522 (berechnet für TMS-Derivativ C23H38SiO11 = 406,2539)
und bei m/e 391 (M+ - CH3); 388 (M+ - H2O); 378 (M+ - CO);
373 (M+ - (H2O + CH3)) und 335 (M+ - C5H11) auf.
13sl4-Didehydro-8ß,9ß,llß,12Ct-PGF2 -1,9-lacton und 13,14-Didehydro-PGF2
-1,9-lacton
Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Einsetzen von 13,14-Didehydro-8ß,9ß,llß,
12(X-PGF2aTauch bekannt als Ent-13-dehydro-15-epiprostaglandin-F2
(Verbindung 2 von J.Fried und C.H.Lin, J.Med.Chem., Bd. 16 (1973) S. 429J anstelle von (15S)-15-Methyl-PGF2a
werden die 1,9-Lactone von 13,14-Didehydro-8ß,9ß,Hß,12a-PGF2a
bzw. 13,l4-Didehydro-PGF2 hergestellt.
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1,9-Lacton von 13,14-Dihydro-PGF^
Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Einsetzen von 13,14-Dihydro-PGF2
anstelle von (15S)-15-Methyl-PGF2a wird das 1,9-Lacton
des 13,l4-Dihydro-PGF2 hergestellt, das ein Multiplet bei
5,3 δ (2H) im NMR-Spektrum aufweist.
1,9-Lacton des ll-Deoxy-PGF2
Gemäß Beispiel 27, jedoch unter Einsetzen von 11-Deoxy-
PGF0 anstelle von (15S)-15-Methyl-PGFo wird das 1,9-L
da. da.
von ll-Deoxy-PGF_ hergestellt.
In ähnlicher Weise, jedoch unterEinsetzen von
17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2
17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF.
ία
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2
16-m-Trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFp
l6-m-Chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2
l6-p-Fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2
(16S)-16-Methyl-PGF2
(16R)-16-Methyl-PGF2 16-Methylen-PGF2
l6,l6-Dimethyl-4,5-didehydro-PGF1
5-Oxa-PGF. oder
J-Ä
J-Ä
I6,l6-Difluor-PGF0
2a
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anstelle von (15S)-15-Methyl-PGFo gemäß Beispiel 27 wird
da.
17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 -1,9-lacton
17-Phenyl-l8J19,20-trinor-PGF1 -1,9-lacton
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2 -1,9-lacton
l6-m-Trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranor-
PGF0 -1,9-lacton
ca
ca
l6-m-Chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-l,9-lacton
l6-p-Fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF^-l,9-lacton
(16S)-16-Methy1-PGF2 -1,9-lacton
(16R)-16-Methyl-PGF2 -1,9-lacton
l6-Methylen-PGF2 -1,9-lacton
(16R)-16-Methyl-PGF2 -1,9-lacton
l6-Methylen-PGF2 -1,9-lacton
l6,l6-Dimethyl-4,5-didehydro-PGF1 -1,9-lacton
5-Oxa-PGF^ -1,9-lacton oder
16,16-DIfIuOr-PGF1 -I39-lacton
erhalten.
16,16-DIfIuOr-PGF1 -I39-lacton
erhalten.
1,11-Lacton von PGFn
' 2a
A. Über das 9,15-Diacetat von PGF2
wird 1. Eine Lösung von 0,5 g PGD2 in 8 ml PyridinXbei O0C mit
2 ml Essigsäureanhydrid behandelt und unter Stickstoff 1,5 Stunden bei 00C und 1,5 Stunden bei 25°C gerührt.
Die Dünnschichtchromatographie (70 % Äthylacetat/Hexan mit 1 % Essigsäure) deutet eine Umwandlung von etwa 85 % zu
einem einzelnen, weniger polaren Material an. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser/Natriumbisulfat/Äthylacetat gegossen
und vollständig mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zu einem Rückstand eingedampft, der das 9*15-Diacetat von PGD2 enthält.
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262767t
Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und bei O0C mit
500 mg Natriumborhydrid in jeweils 50 mg Anteilen alle zwei Minuten behandelt. Eine wässrige Im Natriumbisulfatlösung
wird solange zugesetzt, bis das Gemisch sauer reagiert. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert.
Der Extrakt wird gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft,
Der Rückstand wird chromatographisch auf 70 g sauer gewaschenem Kieselgel gereinigt, das mit 30 % Äthylacetat/Hexan gepackt
und folgenderweise eluiert wird:
400 ml 30 % Äthylacetat/Hexan Fraktionen 1-22
500 ml 40 % Äthylacetat/Hexan Fraktionen 23-47
500 ml 55 % Äthylacetat/Hexan Fraktionen 48-72
500 ml 70 % Äthylacetat/Hexan Fraktionen 73-99
500 ml 85 % Äthylacetat/Hexan Fraktionen 100-126
Die Fraktionen des zuerst eluierten (Fraktionen 79-88) und homogenen Produkts, was durch die DünnschichtChromatographie
festgestellt wurd, werden vereinigt. Es wird das reine 9,15-Diacetat von PGF2 mit IR-Peaks bei 3500, 2700,
1750, 1725, 1375, 1240, 1040, 1020 und 970 cm"1 und NMR-Peaks
(«ifJJg 3) bei 5,85 (OH; breites Singlet mit Abwärtsverschiebung
beim Abkühlen; 2H), 5,70-5,00 (Vinyl und CHOAc; Multiplet; 6H), 4,20-3,75 (CHOH; Multiplet; IH) und
2,03 6 (OCOCH, Singlet; 6H).erhalten.
Die Verseifung von 3 mg dieses Materials in 0,5 ml Methanol und 0,5 ml einer wässrigen 3n Natronlauge bei 25°C innerhalb
von 3 Stunden ergab nach dem Ansäuern und der Extraktion reines PGF„ .
cXL
Die Fraktionen des später eluierten und homogenen Produkts, was durch die Dünnschichtchromatographie festgestellt
wurde, werden vereinigt. Es wird das reine 9,15-Diacetat des ll-Epi-PGF2ct erhalten, das nach dem Verseifen unter
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den vorstehenden Bedingungen das reine ll-Epi-PGF2 ergab.
2. Eine Lösung von 90 mg 9,15-Diacetat von PGP2 , 81 mg
Triphenylphosphin und 68 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid in 3 ml
wasser- und sauerstofffreiem Xylol wird bei 25°C unter Stickstoff 5 Stunden gerührt, mit 100 ml Xylol verdünnt
und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 15 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit 40 % Äther/Hexan gepackt und
in 2 ml-Fraktionen eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die homogen sind (Fraktionen 32-50), werden vereinigt.
Sie ergaben das reine PGF- -l,ll-Lacton-9515-d.iacetat mit
IR-Peaks bei 3500 (W5 C=O Oberschwingung), 1750, 1450,
1370, 1240, 1140, 1100, 1050, 1020 und 970 cm"1.
3. Eine Lösung von 18 mg PGF „ -ljll
und 80 mg Natriumbicarbonat in 2 ml Methanol/Wasser (1 : 1) wird bei 45 -50C 55 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 10 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit Äthylacetat/Hexan (1 : 1)
gepackt und mit reinem Äthylacetat in 1,5 ml-Fraktionen eluiert wird.
Fraktion 10 enthielt beträchtliche Mengen eines Materials, das nach der Dünnschichtchromatographie jedoch nur zu etwa
90 % rein war. Sie wird deshalb verworfen. Die Fraktionen 11 - 17 werden vereinigt und ergaben 8 mg reines PGF_ -1,11-Lacton
mit einem IR-Spektrum mit Peaks bei 3400, 3000, 2920, 2850, 1730, 1710, 1450, 1355, 1335, 1270, 1225, 1185,
1145, 1100, 1085, 1005, 965 und 705 cm"1 .
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Folgende dünnschichtchromatographische Beweglichkeiten
wurden festgestellt:
Rf-Wert in Aceton/Methylenchlorid/Essigsäure (80:20:1,5)
Rf-Wert in Äthylacetat/Hexan/Essigsäure (75:25:1,5)
Rf-Wert in AIX = 0,49.
Eine kleine Probe (0,5 mg) des PGP2 -1,11-Lactons wird in
0,2 ml Methanol und 0,3 ml wässriger 3n Natronlauge verseift.
Nach zweistündiger Behandlung bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natriumbisulfatlösung
angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der ExtEakt wird in 5 Dünnschichtchromatographie-Systemen untersucht. Es
wird festgestellt, daß er nur PGP2 enthält.
B. über den PGFn -9,15-bis-(triphenylsilyläther)
la. Eine Lösung von 1 g PGDp in 25 ml wasserfreiem Pyridin
wird bei 00C gerührt und mit 3 g Triphenylsilylchlorid, das
in einer Portion zugegeben wird, behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden bei 250C unter Stickstoff gerührt,
auf 0°C abgekühlt, mit 100 ml kaltem Tetrahydrofuran und 40 ml Eiswasser verdünnt und weitere 45 Minuten bei 00C
gerührt. Das Gemisch wird anschließend in Kochsalzlösung gegossen, mit 325 ml In Natriumbisulfatlösung angesäuert
und vollständig mit Äthylacetat/Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 300 g sauer gewaschenem Kieselgel gereinigt, das mit 10 % Äthylacetat/Hexan
gepackt und mit 700 ml 10 % Äthylacetat/Hexan und anschließend
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mit 2 1 20 % Äthylacetat/Kexan eluiert wird. Diejenigen
Fraktionen, die gemäß der Dünnschichtchromatographxe homogen sind (Fraktionen 45 - 67), werden vereinigt. Es wird der
reine PGD2-9,15-bis-(triphenylsilylather) mit IR-Peaks
bei 3300, 3100, 2700, 1750, 1720, 1600, 1490, 1430, 1370,
1240, 1115, 1040, 1000, 970, 72JO, 710 und 700 cm"1 und
NMR-Peaks (^g^) bei 10,75 (CO2H; breites Singlet mit
Verschiebung beim Abkühlen; IH), 7,90-7,20 (Phenyl; Multiplet;
30H), 5,75-5,05 (Vinyl; Multiplet; 4H) und 4,75~4;15 δ
(CHOSi; Multiplet; 2H).
Ib. Andererseits wird ein Gemisch von 200 mg PGDp und
600 mg Triphenylsilylchlorid in 5 ml wasserfreiem Pyridin 6 Stunden bei 25 C gerührt. Das Ge'misch wird anschließend
auf 00C abgekühlt und in ein rasch gerührtes Gemisch von
Äther/Eis/Kochsalzlösung/Wasser/2n Natriumbxsulfatlösung
gegossen. Nach vollständiger Extraktion mit Äther wird die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei das Produkt als Rückstand erhalten wird. Der Rückstand
wird chromatographisch auf 130 g saurem Kieselgel gereinigt. Die Säule wird mit 1 1 10 % Äthylacetat/Hexan
(Fraktionen 1 - 70) und anschließend mit 1 1 20 % Äthylacetat/Hexan (Fraktionen 71 - 130) eluiert.
Die zuerst eluierten Fraktionen, die nach der Dünnsöhichtchromatographie
durch Auftragen auf eine vorher mit dem Entwicklungsmittel befeuchtete Platte homogen sind, werden
vereinigt (Fraktionen 32 - 44). Es wird der PGDp-9,15-bis-(triphenylsilyläther)-triphenylsilylester
mit einem IR-Spektrum mit Peaks bei 3100, 3060, 1750, I600, 1430, 1370,
1240, 1160, 1120, 1045, 1000, 970, 745, 712 und 700 cm"1
CT)Cl
und NMR-Peaks (δJjJg 3) bei 8,0-7,1 (Phenyl; Multiplet;
45H), 5r80-5,10 (Vinyl; Multiplet; 4H) und 4,75-4,15 δ
(CHOSi; Multiplet; 2H) erhalten.
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- 59 - 2627871
Die später eluierten Fraktionen, die gemäß der Dünnschichtchromatographie
homogen sind (Fraktionen 83 - 97), werden vereinigt, wobei der PGD2-9,15-bis-(triphenylsilyläther)
erhalten wird, der gemäß den IR- und NMR-Spektren mit dem gemäß Verfahren la hergestellten Produkt identisch ist.
Ic. Eine Lösung von 2,33 g PGD2-9,15-bis-(triphenylsilyläther)
triphenylsilylester in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei 00C
mit 50 ml Wasser in einer Portion unter Rühren und anschliessend tropfenweise mit 25 ml V/asser versetzt, das 200 mg
Pyridinhydrochlorid enthält. Nach 2,5 Stunden bei O0C wird
das Gemisch mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat/ Hexan (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wird mit kalter
wässriger Natriumbisulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft
.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 300 g Kieselgel gereinigt, das mit 10 % Äthylacetat/Hexan gepackt und mit
700 ml des gleichen Lösungsmittels und 200 ml 20 % Äthylacetat/Hexan eluiert wird. Die gemäß der Dünnschichtchromatographie
homogenen Fraktionen kl - 68 werden vereinigt , wobei der reine PGD2-9,15-bis-(triphenylsilyläther)
erhalten wird, der gemäß den IR- und NMR-Spektren mit dem gemäß Verfahren la hergestellten Produkt identisch
ist.
2. Eine Lösung von 4,1 g PGD2~9,15-bis-(triphenylsilyläther)
in 250 ml Methanol wird bei 00C unter Rühren mit
3 g Natriumborhydrid in 100 mg Portionen innerhalb 15 Minuten versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei 00C wird das Reaktionsgemisch
sorgfältig in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis/Wasser/verdünnter Natriumbisulfatlösung/1 : 1 Lösung
von Äthylacetat und Hexan gegossen. Nach der Trennung in
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262767Ϊ
zwei Phasen wird die wässrige Schicht noch zweimal mit Äthylacetat/Hexan (1 : 1) extrahiert. Die vereinigte organische
Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei ein Rückstand erhalten wird.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 450 g sauer gewaschenem
Kieselgel gereinigt, das mit 10 % Äthylacetat/Hexan gepackt und mit 20 % Äthylacetat/Hexan eluiert wird. Die
ersten 800 ml des Eluats werden verworfen. Anschließend werden 19 ml ml Fraktionen gesammelt. Die gemäß der Dünnschichtchromatographie
homogenen Fraktionen 40-75 werden vereinigt, wobei der PGFp -9,15-bis-Ctriphenylsilyläther)
erhalten wird.
Zur Identifizierungsbestätigung des vorstehenden Materials wird eine 2 mg-Portion 2 Stunden bei 45°C in einem Gemisch
aus 6 Tropfen Tetrahydrofuran, 3 Tropfen Wasser und 1 Tropfen 85 % Phosphorsäure gerührt. Das Gemisch wird anschließend
mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die dünnschichtchromatographische Analyse der Extrakte auf
mit Borsäure getränkten Platten zeigte nur das PGF0 und
α kein llß-Epimeres, wobei die zu übertragene Stereochemie
am CL^-Atom für das Borhydridreduktionsprodukt bestätigt
wird.
3. Eine Lösung von 2,9 g PGF3 -9,15-bis-(triphenylsilyläther),l,l
g 2,2*Bipyridyldisulfid und 1,31 g Triphenylphosphin
in 40 ml wasser- und sauerstofffreiem Xylol wird bei 25°C unter Stickstoff 10 Stunden gerührt. Das Gemisch
wird anschließend mit 800 ml Xylol verdünnt und 24 Stunden
unter Rück fluß erhitzt. Anschließend wird das Xylol unter
vermindertem Druck bei 30 - 350C entfernt, wobei ein dunkelroter Rückstand erhalten wird. ·
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2627071
Der Rückstand wird chromatographysch auf 450 g neutralem
Kieselgel gereinigt, das mit Benzol gepackt und eluiert wird. Nach dem Verwerfen der ersten 200 ml des Eluats werden 50 ml
Fraktionen gesammelt. Die gemäß der Dünnschichtchromatographie homogenen Fraktionen 30 - 48 werden vereinigt, wobei der
reine PGF2 -!,ll-Lacton-^lS-bis-Ctriphenylsilyläther)
mit IR-Banden bei 3100, 3050, 1730, 1590, 1480, l44O, 1420,
1325, 1260, 1220, ll80, ll40, 1110, 1000, 97O, 905, 900,
875, 740, 710 und 700 cm"1 erhalten wird.
4. Ein Gemisch von 2,2 g PGF -l,ll-Lacton-9,15-bis-(triphenylsilylather),
100 ml Tetrahydrofuran, 80 ml Wasser und 20 ml 85 ySiger Phosphorsäure wird unter Rühren 2 Stunden
bei 45°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens
eingeengt und anschließend mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird durch Extraktion mit Äthylacetat/Hexan (3 : 1) isoliert.
Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft, wobei ein
Rückstand erhalten wird.
Der Rückstand wird chromatographisch auf 125 g neutralem Kieselgel gereinigt, das mit 25 % Äthylacetat/Hexan gepackt
ist und in 14 ml-Fraktionen folgendermaßen eluiert wird:
800 ml 40 % Äthylacetat/Hexan (Einzelfraktion)
800 ml 55 % Äthylacetat/Hexan 1000 ml 70 % Äthylacetat/Hexan
Die gemäß der Dünnschichtchromatographie homogenen Fraktionen werden vereinigt, wobei das reine PGP2 ""!»H-kacton mit
einem IR-Spektrum erhalten wird, das mit dem des gemäß Beispiel 36 A erhaltenen Produkts identisch ist.
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Dünnschichtchromatographisches Verhalten der 1,9-, 1,11-
und 1,15-Lactone von PGP-
Zum wirkungsvollen Vergleich der dünnschichtchromatographischen Beweglichkeit werden die drei möglichen Lactone des
PGFp auf den gleichen Platten mit mehreren Lösungsmittelsystemen untersucht. Jede Platte der Abmessung 5 x 20 cm
wird zweimal nacheinander im gleichen Lösungsmittel vor der Erkennbarmachung entwickelt.
Aceton/Methylenchlorid (1
Aceton/Methylenchlorid (1
Aceton/Methylenchlorid (1
Äthylacetat/Hexan (7
Äthylacetat/Hexan (7
Äthylacetat/Hexan (7
Rf-Wert
4) PGF2 -1,9-Lacton 0,25
4) PGF0 -1,11-Lacton 0,54
2α
4) PGF2 -1,15-Lacton 0,45
3) PGF2 -1,9-Lacton 0,23
3) PGF2 -1,11-Lacton 0,52
3) PGF- -1,15-Lacton 0,48
Zu Vergleichszwecken besitzt das am stärksten polare Lacton das PGF2 -1,9-Lacton (U-48#687) - etwa die gleiche dünnschichtchromatographische
Bewegbarkeit wie der PGEp-Methylester.
1,11-Lacton von PGF
-»■α
Gemäß Beispiel 36 A und B, jedoch unter Einsetzen von
PGD1 anstelle von PGD3, wird das 1,11-Lacton von
hergestellt.
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(15S)-15-Methyl-PGF2 -1,11-Lacton
Gemäß Beispiel 36, jedoch unter Einsetzen von (15S)-15-Methyl-PGD2
(vgl. US-PS 3 878 239) anstelle von PGD2
wird das (15S)-15-Methyl-PGFo -1,11-Lacton hergestellt.
In ähnlicher Weise wird beim Einsetzen von (15R)-15-Methyl-PGD2,
(l6S)-l6-Methyl-PGD2 bzw. (l6R)-l6-Methyl-PGD2 anstelle
von PGD gemäß Beispiel 36 das (15R)-15-Methyl-PGF2 1,11-Lacton,
(l6S)-l6-Methyl-PGF -1,11-Lacton bzw. (16R)-16-Methyl-PGP2 -1,11-Lacton hergestellt.
Beispiel HO
1,11-Lacton von PGE3
1,11-Lacton von PGE3
Eine Lösung des 1,11-Lacton von PGFp in Aceton wird in
den entsprechenden 15-Monotrimethylsilyläther gemäß dem
Verfahren von Beispiel 3 umgewandelt. Nach der chromatographischen Reinigung wird der PGF2 -rljll-Lacton-lS-trimethylsilyläther
mit Collins-Reagenz nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 zum PGE2-I,ll-Lacton-15-trimethylsilyläther
oxidiert. Das Rohmaterial wird chromatographisch gereinigt und in verdünnter Zitronensaurelösung nach dem
Verfahren von Beispiel 3 zum rohen 1,11-Lacton von PGE2
hydrolysiert. Sorgfältiges Chromatographxeren oder Kristallisieren ergibt das 1,11-Lacton von PGE2 in nahezu reiner Form.
Beispiel *tl
1,11-Lacton von PGE1
1,11-Lacton von PGE1
In ähnlicher Weise wird durch Einsetzen des 1,11-Lactons
von PGF1 gemäß Beispiel 39 das 1,11-Lacton von PGE1 hergestellt.
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In ähnlicher Weise werden durch Einsetzen des (15S)-15~
Methyl-PGF2 -1,11-Lactons,(15R) -15-Methyl-PGF^-l,11-Lactons
(l6S)-l6-Methyl-PGF -1,11-Lactons bzw. des (16R)-16-Methyl-
PGF0 -1,11-Lactons anstelle von PGF0 -1,11-Lacton das
2a ' 2a '
(15S)-15-Methyl-PGE2-l,ll-Lacton, (15R)-15-Methyl-PGE2-1,11-Lacton,
(l6S)-l6-Methyl-PGE2-l,ll-Lacton bzw. das (16R)-16-Methy1-PGE2-I,11-Lacton
hergestellt.
13,l4-Didehydro-8ß,9ß3llßa12a-PGFla-l,11-Lacton
Eine Lösung von 13,l1l-Didehydro-8ß,9ß,llß,12a-PGF2 £äuch bekannt
als Ent-13-dehydro-15~epiprostagland-F2 (Verbindung
2, J. Fried und CH. Lin, J.Mäd.Chem. Bd. 16 (1973) S. 429J7
wird zu einem Gemisch des 11,15-bis-(Trimethylsilylather)
und des entsprechenden Trimethylsilylesters, wie von Fried und Lin für den Methylester der Verbindung 2 beschrieben,
umgewandelt. Das Silylgemisch wird direkt mit Essigsäureanhydrid
und Pyridin 3 Stunden bei Raumtemperatur, anschließend mit Wasser zur Herstellung des 9-Acetats und
zum Schluß mit Säure (dilastic acid) behandelt, um die Silylschutzgruppen zu entfernen. Das erhaltene rohe 13,12I-Didehydro-8ß,9ß,Hß,12a-PGF2
-9ß-monoacetat wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und zu
einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch über neutralem Kieselgel gereinigt, wobei die
nach der dunnschxchtchromatographischen Analyse im wesentlichen homogenen Fraktionen vereinigt werden.
Das so erhaltene gereinigte 9-Monoacetat wird bei 00C
15 Minuten mit t-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol in
DMF zur Herstellung eines Gemisches behandelt, das den entsprechenden 9ß-Monoacetat-15-mono-t-butyldimethylsilylather
enthält. Dieser Äther wird nach wiederholten chromatographi-· sehen Reinigungen anstelle des PGF_ -9,15-Diacetat im Ver-
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.2027671
fahren gemäß Beispiel J>6 A-2 zur Herstellung des rohen
13,l4-Didehydro-8ß,9ß}llß, 12(X-PGF2 -!,ll-Lacton-9-acetat-15-t-butyldimethylsilyläthers
eingesetzt. Das derart hergestellte Rohprodukt wird danach ohne Reinigung gemäß Beispiel
24 C zur Entfernung der 15-Silylgruppe und gemäß
Beispiel 36 A-3 zur selektiven Entfernung der 9-Acetatgruppe
behandelt. Das so hergestellte Rohprodukt wird durch wiederholte Chromatographie auf neutralem Kieselgel gereinigt,
wobei das im wesentlichen reine 13,l4-Didehydro-8ß,9ß,Hß>12a-PGPo
-1,11-Lacton erhalten wird.
13,l4-Dihydfo-PGF2 -1,11-lacton
Das gemäß Beispiel 33 hergestellte 13,14-Dihydro-PGF2 -1,9-lacton
wird mit Triphenylsilylchlorid gemäß Beispiel 36 B-Ib zur Herstellung des 11,15-bis-(Triphenylsxlylather) behandelt.
Der Bisäther wird mit wässrig-methanolischer Natronlauge zur Herstellung des 13,l4-Dihydro-PGFn -11,15-bis-(trimethylsilylather)
verseift, der mit Essigsäureanhydrid in Pyridin 3 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert und anschließend mit
Wasser zur Herstellung des 13,l4-Dihydro-PGF2 -9-acetat-ll,15-bis-(trimethylphenyläther)
behandelt wird. Das so hergestellte Produkt wird chromatograplaisch über Kieselgel gereinigt
und anschließend gemäß Beispiel 36 B-H zur Entfernung
der Silylgruppe behandelt. Nach der chromatographischen
Reinigung wird das im wesentlichen reine 13,l4-Dihydro-PGF2 9-acetat
erhalten.
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Das so hergestellte Monoacetat wird selektiv durch Behandlung mit t-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol bei 00C in
DMF 20 Minuten zur Herstellung eines Gemischs silyliert,
das den 13,l^-Dihydro-PGPg -iJ-acetat-lS-t-butyldimethylsilylather
enthält. Nach wiederholter chromatographischer Reinigung wird das so erhaltene Material gemäß Beispiel 36 B-3
behandelt, um wiederum nach chromatographischer Reinigung den 13,l4-Dihydro-PGF2 -ljll-lacton-iJ-acetat-lS-t-butyldimethylsilyläther
zu erhalten. Die Schutzgruppen werden selektiv ohne unmittelbare Reinigung gemäß Beispiel 24 C
und 36 A-3 entfernt. Die chromatographische Reinigung des
so hergestellten Produkts ergibt das 13,14-Dihydro-PGFp 1,11-Lacton
in hauptsächlich reiner Form.
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Claims (18)
- Patentansprüche :/ϊ~) Arzneimittel, enthaltend ein Lacton eines Prostaglandins
oder Prostaglandinanalogen und übliche pharmakologische
Trägerstoffe. - 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lacton das 1,9-Lacton eines Prostaglandins oder
Prostaglandinanalogen bedeutet. - 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lacton das 1,15-Lacton eines Prostaglandins oder
Prostaglandinanalogen bedeutet. - 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lacton das 1,11-Lacton eines Prostaglandins oder
Prostaglandinanalogen bedeutet. - 5· Arzneimittel nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge vom PGF2 " Typ ist.
- 6. Arzneimittel nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin das PGF _ ist.
- 7. Arzneimittel nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet,daß das Prostaglandinanaloge das 15(S)-15-Methyl-PGP_ ist.2ot
- 8. Arzneimittel nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandinanaloge das 13,l4-Didehydro-8ß,9ß,llß, 12ec-PGFo ist.
- 9. Arzneimittel nach Anspruch 2-4, dadurch gekennzeichnet,daß das Prostaglandinanaloge das 13,l4-Dihydro-PGF0 ist.da,609882/10 5 7
- 10. Arzneimittel nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandinanaloge vom 11-Deoxy-PGF -Typ ist.
- 11. Arzneimittel nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandinanaloge vom PGD-Typ ist.
- 12. Arzneimittel nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge vom PGE^- Typ ist.
- 13· Arzneimittel nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin das PGE1 ist.
- 14. Arzneimittel nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge vom PGE2-Typ ist.
- 15. Arzneimittel nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin das PGE„ ist.
- 16. Arzneimittel nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandinanaloge das l6,l6-Dimethyl-PGEp ist.
- 17. Arzneimittel nach Anspruch 3S dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin oder Prostaglandinanaloge vom PGA-Typ ist.
- 18. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandinanaloge vom 11-Deoxy-PGE-Typ ist.Für: The Upjohn .CompanyKalamazoo,/Mich., V.St.A.Dr.H.J.VoIff Rechtsanwalt609882/10 57
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5028624A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-02 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA772255B (en) * | 1976-05-04 | 1978-11-29 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| US4102898A (en) * | 1976-08-20 | 1978-07-25 | The Upjohn Company | Aldehyde-containing thromboxane B, 1,9-lactone intermediates |
| US4131738A (en) * | 1977-07-05 | 1978-12-26 | The Upjohn Company | 6-Hydroxy-PGE1 compounds |
| US4188332A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | The Upjohn Company | Trans-2,3-didehydro-9-deoxy-9-methylene-PGF,1,11- or 1,15-lactones |
| US4289785A (en) * | 1980-08-06 | 1981-09-15 | The Upjohn Company | Method and compositions involving prostaglandins |
| US4927846A (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-22 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 1,11-lactone prostaglandins |
| AU2001233286B2 (en) * | 2000-02-01 | 2006-04-06 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2alpha analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension |
| US7504739B2 (en) | 2001-10-05 | 2009-03-17 | Enis Ben M | Method of transporting and storing wind generated energy using a pipeline |
| WO2003079997A2 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Cayman Chemical Company | Prostaglandin f2 alpha analogs in combinaiotn with antimicrobials for treating glaucoma |
| EP2454227B1 (de) * | 2009-07-13 | 2020-08-19 | Patheon API Services Inc. | Prostanoid-synthese |
| US9115109B2 (en) * | 2013-08-15 | 2015-08-25 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
| KR102311896B1 (ko) | 2013-09-30 | 2021-10-14 | 패턴 에이피아이 서비시즈 인코포레이티드 | 복분해를 사용하는 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 중간체의 합성 경로 |
| US11541120B2 (en) | 2017-12-05 | 2023-01-03 | Anthos Partners, Lp | Phosphonium-based ionic drug conjugates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3872107A (en) * | 1972-09-08 | 1975-03-18 | Syntex Inc | Difluoromethylene substituted prostaglandin intermediates |
| JPS5013385A (de) * | 1973-06-08 | 1975-02-12 |
-
1976
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5028624A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-02 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1554023A (en) | 1979-10-17 |
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| US4045449A (en) | 1977-08-30 |
| DE2627675A1 (de) | 1977-01-13 |
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| FR2315266B1 (de) | 1979-07-27 |
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