DE2852318A1 - Prostansaeuren und prostansaeureabkoemmlinge - Google Patents

Prostansaeuren und prostansaeureabkoemmlinge

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Jun Middleton Brawner Floyd
Charles Vincent Gurdzinskas
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Description

ε . · TH. 239
L-*-J κ.Άί~ϊ':".ΐΊ CG
26 807
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V. St. A. Prostansäuren und Prostansäureabkömmlinge
Die Erfindung bezieht sich auf Prostansäuren und Prostansäureabkömmlinge, nämlich auf neue 15-Deoxy-16-hydroxy-16-ethinylprostaglandine oder 15-Deoxy-1 6-hydroxy-16- ("r-propinyl) prostaglandine der Reihen E, F, D und A, die am endständigen Methylenkohlenstoffatom der alpha-Kette einen Substituenten aus folgender Gruppe aufweisen:
-<? r -CH2OH und/oder-CH2-OC-
χοΚ] " 6
für Wasserstoff oder C1-Cg-AlKyI steht und
C,-C.-Alkyl, Di-C 1~C.-alkylamino, Phenyl oder durch C1-C4-Alkyl, -OR, F oder Cl, wobei R eine Alkylgruppe bedeutet, einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl bedeutet.
909823/0812
Sie ist weiter auf die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Alkylester und Salze hiervon sowie auf die entsprechenden Zwischenprodukte und auf Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen gerichtet.
Bei den Prostaglandinen handelt es sich der klassischen Beschreibung zufolge um chemisch miteinander verwandte Hydroxyfettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen, die das Grundgerüst der Prostansäure haben:
COOH
11 13 15 17 19
Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 und mit einer Ketogruppe am Kohlenstoffatom 9 werden als Prostaglandine der Reihe PGE bezeichnet. Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe anstelle der Ketogruppe werden als Prostaglandine der Reihe PGF bezeichnet, wobei durch ein tiefgestelltes alpha oder tiefgestelltes ß die Konfiguration der Hydroxylgruppe an dieser Stellung ausgedrückt wird. Bei den in der Natur vorkommenden Prostaglandinen handelt es sich um die alpha-hydroxysubstituierten Verbindungen. Diese Verbindungen können in ihrem Molekül ein unterschiedliches Ausmaß an Ungesättigtheit aufweisen, und zwar insbesondere an den Stellungen C-5, C-13 und C-17, und eine derartige Ungesättigtheit wird ebenfalls durch einen Index angegeben. Die Prostansäuren der Reihen PGF1 und PGE1 haben beispielsweise in Stellung C-13 eine trans-Olefinbindung, während die Prostadiensäuren der Reihen PGF2 und PGE„ in Stellung C-5 eine cis-Olefinbindung und in Stellung C-13 eine trans-Olef inbindung aufweisen. Bezüglich einer allgemeinen Übersicht über Prostaglandine und der Definition primärer Prostaglandine wird beispielsweise.auf Recent Progress in Hormone Research 22, Seiten 153-175 (1966) und Science 157, Seite 382 (1967) hingewiesen.
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Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure hat große Bedeutung erlangt, nachdem der hochinteressante Bereich biologischer und pharmakologischer Aktivitäten der natürlichen Prostaglandine gezeigt werden konnte.
Der Großteil der damit zusammenhängenden Arbeiten war auf eine Abwandlung der beiden Seitenketten oder auf Modifikationen der an den Cyclopentanring gebundenen Substituenten gerichtet /^Synthesis, Band 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N. Y. (1973) und Chem. Soc. Reviews 2, 29 (1973J/.
Die Synthese von Prostaglandinanaloga mit einem 3-Oxarest oder einem 11-Deoxy-3-thiarest wird unter anderem beschrieben in US-PS 3 873 607, US-PS 3 950 406, NL-PS 7305222, US-PS 3 944 593, US-PS 3 931 289 und US-PS 3 936 487.
Die Synthese mehrerer Prostaglandinanaloga, deren in Stellung C-15 befindliche Hydroxylgruppe entfernt und bei denen in Stellung C-16 eine Hydroxylgruppe eingeführt wurde, geht unter anderem aus US-PS 3 950 406, Prostaglandins, Band 10, 733 (1975) und Tetrahedron Letters 48, 4217 (1975j_/ hervor.
Es wurden auch bereits Verbindungen synthetisiert, die am Kohlenstoffatom C-16 eine Hydroxylgruppe aufweisen, welche durch eine Methylgruppe substituiert ist /Tetrahedron Letters 4, 235 (1975), US-PS 3 965 143 und BE-PS 827 122/.
Es wurde auch bereits über die Synthese einiger PGE-Carbinole berichtet. Diese Carbinole sollen spezifischere Wirkungen zeigen als die natürlichen PGE-Verbindungen. Im einzelnen wird hierzu auf Tetrahedron Letters 24, 2063-2066 (1977) hingewiesen.
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28S2318
In US-PS 4 061 67O werden bereits 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinylanaloga sowie IS-Deoxy-ie-hydroxy-lG-cyclopropylanaloga der Reihen E, F, A und D beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind nun bestimmte 15-Deoxy-16-hydroxy-16-(1-propinyl)prostaglandxnanaloga, 15-Deoxy-16-hydroxy-16-ethinylpröstaglandinanaloga sowie 15-Deoxy-16-(substituierte-ethinylprostaglandinanaloga) der Formel
-Z-W
C=C-
worin
Q für einen zweiwertigen Cyclopentylrest der Formeln
und/oder
R-,
steht,
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R3 Hydroxy oder Wasserstoff bedeutet,
W für
/Ρ , -CH9OH und/-CHoOC-R-| c
-C oder J«
steht,
R1 Wasserstoff, C1-C^-Alkyl oder übliche Ester- und Amidgruppen, wie sie beispxelsweise aus den Beispielen 24 bis 188 hervorgehen, darstellt,
R15 für C1-C4-Al]CyI, Di-C1 -C. -alkylamino, Phenyl oder durch C1-C4-AlJCyI, -OR, -SR, F oder Cl, worin R für C1-C4-Al]CyI steht, einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl steht,
R2 für C3-C7-Al]CyI steht, X einen zweiwertigen Rest der Formeln
HO \ und *5 0H
bedeutet,
R für 1-Propinyl, Ethinyl oder Trimethylsilylethinyl steht,
' ζ einen zweiwertigen Rest der Formeln
eis
CH2-C = C-(CH2) 3->-(CH2) 4-S-CH2-und -(CH2J4-O-CH2-
H H
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2832318
darstellt,
mit der Maßgabe, daß, falls W für -CH2OH steht, dann Z nicht -(CH2J4-S-CH3 oder -(CH2J4-O-CH2) und Q nicht
0'
sein kann und R., Hydroxy sein muß,
sowie die racemischen Gemische, die Spiegelbildisomeren und, falls R1 Wasserstoff bedeutet, die pharmakologisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen.
Die gestrichelten Linien in obiger Formel und in den später folgenden Formeln bedeuten, daß die jeweiligen Substituenten in alpha-Konfiguration vorliegen, nämlich unter der Ebene des Cyclopentanrings liegen.
Die Doppelbindung am Kohlenstoffatom C-13 bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hat die gleiche Konfiguration wie bei den natürlichen Prostaglandinen der Reihen PGE und PGF, nämlich die trans-Konfiguration. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Asymmetrieζentren, und sie können daher in Form racemischer Gemische oder einzelner Enantiomerer gebildet werden. Eventuell erhaltene racemische Gemische lassen sich zur Isolierung der jeweiligen einzelnen Enantiomeren an den jeweils geeigneten Stufen in bekannter Weise auftrennen. Die racemischen Gemische und die einzelnen 8R-Enantiomeren gehören selbstverständlich ebenfalls zur Erfindung.
Stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen racemische Gemische dar, dann werden diese ausgehend von Racematen hergestellt. Sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen
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-y-
einzelne Enantiomere, dann erfolgt ihre Herstellung vorzugsweise ausgehend von den jeweiligen einzelnen Enantiomeren.
Pharmakologisch annehmbare Salze der obigen Formel, falls R1 für Wasserstoff steht, sind solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle, z. B. von Lithium, Natrium oder Kalium, sowie der Erdalkalimetalle, z. B. von Magnesium oder Calcium, doch kommen auch kationische Formen anderer Metalle in Betracht, z. B. von Aluminium, Zink oder Eisen.
Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, z. B. von Mono-, Di- oder Trimathylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Mono- oder Dibenzylamin, alpha- oder ß-Phenylethylamin, Ethylendiamin oder Diethylentriamin, von arylaliphatischen Aminen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen sowie von heterocyclischen Aminen, z. B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Piperazin, und ihren Niederalkylderivaten, wie 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin oder 2-Methylpiperidin, sowie von Aminen mit in Wasser löslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z. B. Mono-, Di- oder Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Buty!ethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-1-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(pt-Amylphenyl)diethanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin oder Procain.
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Beispiele für pharmakologisch annehmbare quaternäre Amraoniuinkationen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethy!ammonium oder Phenyltriethylammonium.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine 1,4-Konjugataddition hergestellt werden, wobei das etherblockierte Cyclopentenon (18) mit einem Lithiocupratreagens, beispielsweise einer Verbindung (8) oder (14), behandelt wird, und die hierzu erforderlichen Verfahren laufen wie aus den folgenden Reaktionsschemen A, B, C, D,E, F, G und H ersichtlich ab.
Das aus dem Reaktionsschema A hervorgehende Verfahren besteht im einzelnen in einer Behandlung von Bistrimethylsilylacetylen (1) mit einem Säurechlorid (2) in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, wodurch das Acylacetylen (3) entsteht. Durch Behandeln dieses Acylacetylens (3) mit Propargylmagnesiumhalogenid (4) wird dann der entsprechende'Diacetylenalkohol (5) gebildet, den man dann durch Silylierung mit Chlortrimethylsilan in den Silylether (6) überführt. Sodann überführt man diesen Silylether (6) durch Behandeln mit Tributylstannan in Gegenwart von Azobisisobuttersäurenitril in das Vinylstannan (7). Durch abschließende Behandlung des dabei erhaltenen Vinylstannylreagens (7) mit n-Butyllithium bei -10 bis -78 0C gelangt man zum Vinyllithiumreagens (8)
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Reaktionsschema A
R2CCI (2) (CH3) 3 Si-C=C-Si (CH3 >3__^ .)
(D
A1C13 R2-C-C=C-Si(CH3)3 (3)
H-CSC-CH0-MgX (4) H-C=C-CH2-C-R
(5)
(CH3)3 SiCl
Ji(CH3)3
(6)
i(CH3)3
Bu3SnH
Bu3Sn H
"CH0-C-K0. 2 \ 2
Si(CH3J3
nBuLi
Li H
Z=C
o) ο
CH2~C~R2 C
(8)
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(CH3J3
Das aus dem Reaktionsschema B hervorgehende Verfahren besteht, im einzelnen in einer Behandlung eines Aldehyds (9) mit einem Propargylmagnesiumhalogenid (4) unter Bildung des Homopropargylalkohols (10), den man dann in üblicher Weise in den entsprechenden Trimethylsilylether überführt. Das hierbei erhaltene silylierte Derivat wird dann zuerst mit Disiamylboran (in situ hergestellt in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatur aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat) und dann mit wasserfreiem Trimethylaminoxid behandelt. Die hierbei erhaltene Lösung und eine Iodlösung in Tetrahydrofuran gibt man dann gleichzeitig zu einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, wodurch man das i-Iod-4-trimethylsilyloxy-trans-1-alken (11) erhält.
Im Anschluß daran spaltet man die Trimethylsilylschutzgruppe vom 1-Iod-4-trimethylsilyloxy-trans-1-alken (11) mit einer milden Säure ab und oxidiert den hierbei erhaltenen Vinyliodidalkohol mit Pyridiniumcnlorchromat, wodurch man zum 1-Iod-4-oxo-trans-1-alken (12) gelangt, welches man durch Behandlung mit einem Grignardreagens (R-MgX) oder mit Alkyllithium (R5Li) in das 1-Iod-4-hydroxy-trans-1-alken überführt, durch dessen übliche Silylierung man den Silylether (13) erhält.
Der obige SiIylether wird dann bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei -30 bis -78 0C, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Ether oder Toluol, mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium oder t-Butyllithium (2 Äquivalent) , behandelt, wodurch man zum trans-1-Alkenyllithiumreagens (14) gelangt. Im Falle des Vinylstannyls (7) wird zur Bildung des Vinyllithiumreagens n-Butyllithium bevorzugt.
«09823/0812
■&■
Reaktionsschema B
I!
H-C-R. (9)
HC=C-CH2MgX (£)
ψ OH
H-CHC-CIU-CH-R, (10)
(11)
I. JA 0
X 11
^ CHn-C-R.
OSi(CH.,)
ι
(12)
1) CH3CSC-Li or CH3C=C-MgX
(13)
2) (CH3J3SiCl
Al OSi(CH ) CH2-C-R2 C
IiI c
CH.,
t-BuLi (2 Äquiv.) oder n-BuLi
Li.
,H
C=C
H" (14)
909823/0812
IU c
CH
Reaktionsschema C
oder
C, H7CHC-Cu-C=C I
CiU-C-
(15). 8 2|
OSi (CH3)
LiCu-j
^ OSi(CH3J3 C-R2
"^CH,
(17)
Z-W
(15), .(16) .'-oder (17)
(IS)
OSi(CH.) .
Li©
(19)
OH
R3' ^ c
=C C
nch-^ ^r
KCS
.Z-W
S=CEC-Si(R6)3J
OH
C C-
(21J
909823/0812
Il
W für -C-OP oder -CH3OP steht, wobei P eine Schutzgruppe bedeutet, wie Methoxy-1-methyl-ethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Methyl-1-ethoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, Tetrahydropyranyl , Tri (C.-C4)alkylsilyl oder (C.-C6)-Alkyl,
R1_ Wasserstoff oder -OP ist, wobei P die oben angegebene Bedeutung hat,
R_ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
R' für 1-Propinyl oder Tri(C.-C.Jalkylsilylethinyl steht und
für (C1-C4)-Alkyl steht.
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Zur Herstellung des asymmetrischen Lithiocuprats (15), worin R'5 beispielsweise für -C=C-CH- oder -C=C-Si(Rg)-steht, nach der aus dem Reaktionsschema C hervorgehenden Umsetzung, gibt man eine Lösung aus 1 Moläquivalent Kupfer(I)-1-alkin, vorzugsweise Kupfer(I)-1-pentin, in wasserfreiem Tributylphosphin oder HMPTA, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalent hiervon, und in wasserfreiem Ether zu 1 Moläquivalent der oben beschriebenen Vinyllithiumlösung, die auf etwa -78 0C gekühlt ist. Nach etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur wird 1 Mol des entsprechenden Cyclopentenons (18) zugesetzt. Nach mehrstündiger Umsetzung bei -30 bis -70 0C wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und das erhaltene geschützte Produkt (19) in üblcher Weise isoliert.
Die 1,4-Konjugataddition kann ferner auch mit dem asymmetrischen Lithiocuprat (17), worin R' für -C=C-CH3 oder -C=C-Si(Rg)3 steht, aus Vinyllithium und Kupfer(I)thiophenoxid durchgeführt werden. Zu diesem Zweck setzt man eine Lösung von Vinyllithium (8) oder (14) in Ether bei -78 0C mit einer äquimolaren Menge eines Reagens um, das man erhalten hat, indem man in Ether bei 0 0C bis -78 0C äquimolare Mengen aus Kupfer(I)thiophenoxid und einem Komplex aus Kupfer(I) iodid und Tributylphosphonium miteinander umsetzt. Nach etwa 30 Minuten langer Umsetzung bei dieser Temperatur wird das Lithiocuprat (17) mit dem entsprechenden Cyclopentenon (18) umgesetzt, wie dies oben für die Konjugataddition mit 1-Alkinyllithiocuprat (16) beschrieben ist.
Zur Herstellung des symmetrischen Lithiocuprats (16), worin R'c für -C=C-CH3 oder -C=C-Si(Rg)3 steht, gibt man 1 Moläquivalent Kupfer(1)iodid-Tributylphosphin-Komplex in Form einer Lösung in wasserfreiem Ether bei etwa -78 0C zu 2 Moläquivalent der oben erwähnten und auf -78 0C gekühlten Lösung von Vinyllithium (8) oder (14). Man beläßt das Ganze
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etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf man das Lithiocuprat (16) nach der oben für die Kunjugataddition mit dem 1-Alkxnyllithiocuprat (15) beschriebenen Verfahren mit dem entsprechenden Cyclopentenon (18) behandelt.
Konjugatadditionen unter Verwendung von Organokupferreagenzien sind allgemein bekannte Verfahren, und hierzu wird beispielsweise auf J. Amer. Chem. Soc. 97, 865 (1975) verwiesen- Als Schutzgruppen P lassen sich während dieser Kunjugataddition die verschiedensten Ester- und Amidfunktionen verwenden, beispielsweise die aus den Beispielen 24 bis 188 hervorgehenden Schutζgruppen.
In denjenigen Fällen, bei denen der Substituent P im Cyclopentenon (18) für Trimethylsilyloxy steht, wird die Konjugataddition bei -78 bis -40 0C durchgeführt. Die Umsetzung wird durch Zugabe einer Etherlösung von Essigsäure abgeschreckt. Durch nachfolgende Entfernung der Schutzgruppen nach dem aus der soeben genannten Literatur hervorgehenden Verfahren gelangt man zur Verbindung (20), worin R1 und R„ die oben angebenen Bedeutungen haben und R_ Wasserstoff oder Hydroxyl ist.
Zur Herstellung von Prostaglandinen, worin der Rest Rj. am Kohlenstoffatom C-16 für -C=CH steht, behandelt man den Vorläufer (20), worin R' für -C=C-Si(R6) steht, zuerst mit wäßrigem Silbernitrat und spaltet dann die Silylkohlenstoffverbindung unter Verwendung von Kaliumcyanid. Ein anderes hierzu geeignetes Verfahren besteht in der Verwendung von Silbersalzen, wie AgBF.. Eine weitere Möglichkeit zur Spaltung der Silylkohlenstoffbindung besteht in einer Behandlung mit Kaliumfluorid in Dimethylformamid.
Durch Einführung einer racemischen ß-Kette, die einen 16-Hydroxy-16-ethinylrest enthält, erhält man ein in Stellung C-16 epimeres Prostaglandinpaar. Diese beiden Epimeren lassen sich durch Hochdruckflüssigchromatographie
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(HPLC) oder durch Trockensäulen- oder präparative Dünnschichtchromatographie mittels Silicagel in ihre beiden Komponenten auftrennen, nämlich in eine obere niederpolare und eine untere stärkerpolare Komponente.
Alle Anzeichen sprechen dafür, daß sich die nach dem Cup-
t
ratverfahren eingeführte -CH=CH-Funktion in trans-Stellung zur 11-Oxyfunktion befindet. Ferner ist die Annahme berechtigt, daß die zwei Seitenketten an den Kohlenstoffatomen Cg und C12 im.Produkt (19) in trans-Stellung zueinander stehen. Es besteht jedoch noch keine Sicherheit darüber, ob diese Konfiguration im Produkt auch dann vorliegt, wenn dieses direkt nach dem Cupratverfahren hergestellt wird. Bei solchen Produkten können Seitenketten in trans- oder cis-Stellung zueinander angeordnet sein, oder es kann sich dabei auch um eine Mischung der trans- und cis-Isomeren handeln. Dies wird bei der Bezeichnung der Verbindungen durch die Angabe 8epsilon angezeigt. Um ein trans-Verhältnis in (19) zu sichern, können diese Produkte Bedingungen unterworfen werden, von denen aus der Literatur bekannt ist, daß sie eine Äquilibrierung von CXS-S-IsO-PGE1 zu einem Gemisch bewirken, das etwa 90 % des trans-Produkts enthält. Diese Bedingungen werden durch Behandlung mit Kaliumacetat in wäßrigem Methanol während 96 Stunden bei Raumtemperatur geschaffen.
Die triniederalkylsilyloxysubstituierten Lithiocupratreagenzien (8) und (9) sowie ihre Iod- und Trialkylstannylvorläufer sind neue und nützliche Verbindungen, die ebenfalls zur Erfindung gehören. Sie können durch die folgenden allgemeinen Formeln (B) und (C) definiert werden
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-Γ.
28
worin.
trans ^,CH2-C-R2
(B)
R8°v F5
trans ^CH2-C-R
(C)
Liv
Iod, Tri-n-butylstannyl oder Lithium bedeutet,
und R'
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Triniederalkylsilyl ist und
Thiopherioxid, substituiertes Thiophenoxid, einen Alkinrest oder einen damit identischen Vinylrest darstellt.
Die zur Herstellung von Prostaglandinen der Reihen E1, E„, 3-0xa und 11-Deoxy-3-thia sowie von Prostaglandinen der Reihe E.j-1-Carbinol benötigten Cyclopentenone sind bereits literaturbekannt /Tetrahedron Letters 2063 -2066 (1977_)_/. Das zur Herstellung der 3-Thia-11-hydroxyprostaglandine erforderliche Cyclopentenon geht aus folgendem Reaktionsschema D hervor. Das zur Herstellung von Prostaglandinen der Reihe E?-1-Carbinol benötigte Cyclopentenon wird im später folgenden Reaktionsschema E beschrieben.
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28S2318
Das Reaktionsschema D zeigt im einzelnen die Umsetzung von 2-Furyllithium (22A) mit einem omega-Chloraldehyd (22B) unter Bildung von Chloralkohol (22C). Durch Umsetzung des Chloralkohols (22C) mit Ethylmercaptoacetat gelangt man zum Hydroxyester (22D), dessen anschließende Hydrolyse mit Natriumformiat/Essigsäure zum 3-Hydroxycyclopentenon (22E) führt. Durch Behandeln des Cyclopentenons (22E) mit Schwefelsäure entsteht das entsprechende 4-Hydroxycyclopentenon (22F), durch dessen anschließende Umsetzung mit Chlortrimethylsilan man das bissilylierte Cyclopentenon (22G) erhält.
Reaktionsschema D
ο —
I!
Li + HC-(CH2) -Cl
HCO2Na/HCO2H
0 CH-(CH2J4SCh2CGOC2H
(22D) '
— OH
(CH2J4SCH2COOH
(22F)
(CH3J3SiO
Cl
0 CH- (CH2J4Cl
(CH2) 4 SCH2COOSi(CH3)
(22G)
Nach dem aus dem Reaktionsschema E hervorgehenden Verfahren gibt man eine Lösung von 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(T-carboxy-S-cis-heptenyl)furan (22H) in Toluol bei 75 0C zu einer Lösung von Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol, wodurch die 7'-Carboxylgruppe des Furans reduziert und das 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(8'-hydroxy-3'-cis-octenyl)furan (221) gebildet wird. Das auf diese Weise erhaltene 8'-Hydroxyfuran (221) lagert man dann in das 2-(7'-Hydroxy-2'-cis-heptenyl)-4-hydroxycyclopent-2-cis-i-on (22J) um, indem man eine gepufferte Lösung des 8'-Hydroxyfurans (221) mit Hydrochinon behandelt, das erhaltene Gemisch etwa 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und das Ganze dann abkühlt, ansäuert und erneut etwa 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch abschließende Behandlung des hierbei erhaltenen 4-Hydroxycyclopentenons (22J) mit 2-Methoxypropan und Dichloressigsäure erhält man den Bis(2-methoxy-2-propyl)ether von Cyclopentenon (22K).
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Reaktionsschema E
OCH3 (22H)
(CH2) 3"COOH
CH3O 0CH3
(221)
(22J)
3-CH20H
(CH2)3CH2-O-F
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Nach dem aus dem Reaktionsschema F hervorgehenden Verfahren werden die 11-Hydroxy- oder 11-Oxyderivate (19), (20) oder (21) mit verdünnter Säure behandelt, wodurch die entsprechenden delta -Derivate (22M) von Prostaglandinen A entstehen. Bevorzugt wird hierzu eine Behandlung in einem 2:1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, das 0,5 normal an Chlorwasserstoff säure ist, über eine Zeitdauer von etwa 30 Stunden bei Umgebungstemperatur. Unter diesen Bedingungen wird ein Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsxlylester oder -ether hydr oly s ier t.
Reaktionsschema F
oder 19, 20 21
(22M)
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Reaktionsschema G
OH H
Nach obigem Reaktionsschema G wird eine Verbindung der Formel (23) mit Lithiumperhydro-9b~boraphenalylhydrid /J.A.C.S 92, 709 (197Oj_/ oder Lithiumtris-(s-butyl)borhydrid /J.A.C.S. 94, 7159 (1972|_/ behandelt, wodurch man als Produkt wenigstens überwiegend das 9alpha-Hydroxyderivat erhält, dessen 9alpha-Hydroxygruppe sich in cis-Stellung zu der am Kohlenstoffatom C-8 befindlichen Seitenkette und zu der eventuell vorhandenen 11-Oxyfunktion befindet.
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Reaktionsschema H
HO H
Nach obigem Reaktionsschema H werden die PGF„-Analoga (26) mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyrxdxniumchlorchromat, behandelt, wodurch man unter selektiver Oxidation der 11alpha-Hydroxylgruppe Verbindungen mit PGD-Struktur erhält, beispielsweise Verbindungen der Formel (27)·
Die erfxndungsgemäßen Verbindungen vom Typ PGA1 oder PGA2 können nach den in J.A.C.S. 94, 2123 (1972) oder J.O.C. 38, 3187 (1973) beschriebenen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen der Reihen PGA1 oder PGA„ überführt werden.
Zu diesem Zweck behandelt man entweder eine geschützte oder eine ungeschützte Verbindung aus der Reihe PGA der Formel
2 R2
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mit alkalischem Wasserstoffperoxid, wodurch man ein Gemisch aus 10,11-Epoxiden erhält. Dieses Gemisch wird ohne Auftrennung mit Chromacetat in Essigsäure oder mit Aluminiumamalgam reduziert, wodurch man nach eventuell noch erforderlicher Hydrolyse sowie nach Chromatographie mittels Silicagel die 11-Hydroxy-PGE-verbindungen und eine geringe Menge des entsprechenden 11ß-Epimers erhält.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandxncarbonsäuren können durch Behandlung mit dem entsprechenden Diazoalkan in üblicher Weise in die verschiedenen erfindungsgemäßen Alkylester überführt werden. Die Herstellung von Diazoalkanen auf verschiedenen Wegen ist in der Literatur ausführlich beschrieben, und hierzu wird beispielsweise auf Organic Reactions VIII, 389 (1954) verwiesen. Manche der erfindungsgemäßen Ester können auch direkt durch Verwendung der entsprechenden Cyclopentenonester hergestellt werden. Außerdem können die verschiedenen Ester nach anderen allgemein bekannten Arbeitsweisen über ein Säurechlorid (wobei vorher freie Alkohlgruppen mit entsprechenden Schutzgruppen, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyranyl, versehen werden) oder über ein gemischtes Säureanhydrid und Behandlung dieser Zwischenprodukte mit dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden. Gemische Säureanhydride können durch Umsetzung der Prostaglandinsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, mit einem Moläquivalent Isobutylchlorcarbonat erhalten werden. Die dabei erhaltenen gemischten Säureanhydride werden dann mit dem entsprechenden Alkohol in das als Produkt gewünschte jeweilige Derivat überführt. Im einzelnen wird hierzu auf Prostaglandis 4, 768 (1973) verwiesen.
Bei einem anderen Verfahren wird die Prostaglandinsäure mit einem Moläquivalent des Trialkylamins in einem Überschuß des entsprechenden Alkohols in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, behandelt, worauf man das Ganze mit einem Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid
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versetzt (wobei erforderlichenfalls auch ein zweites Moläquivalent hiervon zugegeben werden kann), etwa 15 Minuten bis 1 Stunde bei Umgebungstemperatur rührt und das Produkt dann in üblicher Weise aufarbeitet (US-PS 3 821 279).
Ein drittes Verfahren besteht in einem üblichen Arbeiten mit Dicyclohexylcarbodiimid, und bezüglich dieses Verfahrens wird auf DE-OS 23 65 205, Chem. Abst. 81, 12009Bg (1974) hingewiesen.
Die erfindungsgemäßen Amidderivate der Prostansäuren werden ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man die jeweiligen Prostansäuren beispielsweise mit dem jeweils geeigneten Isocyanat, substituiertem Amin, Hydrazin oder einem sonstigen Reagens behandelt.
Die erfindungsgemäßen veresterten Alkholderivate der Carbinolverbindungen können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man die entsprechenden Carbinolverbindungen mit dem jeweiligen Alkancarbonsäureanhydrid, Arylsäureanhydrid, Alkancarbonsäurechlorid oder Arylsäurechlorid behandelt.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen aus racemischen Ausgangsverbindungen hergestellt, dann fallen hierbei zwei Racemate an. Diese Racemate können durch sorgfältige übliche Chromatographie voneinander getrennt werden. In schwieriger gelagerten Fällen kann eine Hochdruckflüssigchromatographie unter Anwendung einer Kreislaufarbeitsweise erforderlich sein. Im einzelnen wird hierzu auf G. Fallick, American Laboratory, 19-27 (August 1973) sowie die darin angegebene Literatur verwiesen. Weitere Information über die Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie und über die für ihre Anwendung nötigen Instrumente ist von Waters Associate Inc., Maple Street, Milford, Mass., V.St.A. erhältlich.
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HS
Die Hydroxycyclopentenonracemate können in ihre Enantiomeren (28) und (29), worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, aufgetrennt werden, indem man ihre Ketofunktion mit einem Reagens, das über ein otpisch aktives Zentrum verfügt, derivatisiert* Das hierbei anfallende Diastereoisomerengemisch kann durch fraktionierte Kristallisation, durch Chromatographie oder durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie unter eventueller Anwendung von Kreislaufarbeitsweisen aufgetrennt werden. Zu brauchbaren optisch aktiven Ketoreagenzien gehören 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpenansäurehydrochlorid (wodurch man eine Verbindung der Formel erhält) , (R) ^-Aminoxy-S^-dimethylbuttersäurehydrochlorid und 4-Methylbenzylsemicarbazid. Nach erfolgter Auftrennung der diastereomeren Derivate führt die Wiederherstellung der Ketogruppe zu den einzelnen 4-Hydroxycyclopentenonenantiomeren (28) und (29)- Eine brauchbare Arbeitsweise zur optischen Spaltung eines 4-Hydroxycyclopentenonracemats über ein Oxim, beispielsweise eine Verbindung der Formel (30), wird in Tetrahedron Letters 943 (1973) beschrieben. Die Auftrennung des Hydroxycyclopentenons (28) , worin Z für
CH2~?~?-(CH2)3
I I
H H
steht und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, geht aus Tetrahedron Letters 235 (1976) hervor.
HO'
HO·
(30.)
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-&■
Die neuen erfxndungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihres Ringsystems folgendermaßen eingeteilt werden:
PGA-Typ
0
PGE-Typ
PGB-Typ
OH
PGFct-Typ
P GD-Typ·. OH
PGF$-Typ
Die bekannten Verbindungen PGE, PGF , , , PGF-, PGA und
axpna h
PGD verursachen alle sogar in geringen Dosen die verschiedensten Wirkungen. Beispielsweise sind die Verbindungen PGE1 und PGE2 außerordentlich stark wirkende Vasodepressoren und Stimulatoren der glatten Muskulatur, und sie sind außerdem auch antilipolytisch wirksam. In vielen Fällen haben diese bekannten Prostaglandine aber eine nachteilig kurze Wirkungsdauer. Im krassen Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandxnanaloga erheblich stärker spezifisch hinsichtich ihres Vermögens, prostaglandinartige biologische Wirkungen hervorzurufen, und/oder haben eine beträchtlich längere Wirkungsdauer. Deshalb ist jedes dieser neuen Prostaglandxnanaloga in überraschender und unerwarteter Weise den einzelnen entsprechenden oben erwähnten bekannten Prostaglandinen überlegen, und dies in wenigstens einer der angegebenen pharmakologischen Anwendungen, entweder deshalb, weil die neuen
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Verbindungen andere und engere Spektren der biologischen Aktivität als die bekannten Prostaglandine haben und daher in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere sowie weniger nachteilige Nebenwirkungen als die bekannten Prostaglandine verursachen, oder weil sie wegen ihrer portrahierten Wirksamkeit weniger oder in geringeren Dosen verabreicht werden müssen, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen.
Ein anderer Vorteil der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besteht im Vergleich mit den bekannten Prostaglandinen darin, -daß diese neuen Verbindungen nicht nur wie üblich intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infusiert werden können, wie die bekannten Prostaglandine, sondern mit guter Wirkung auch oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können. Diese Eigenschaften sind deshalb von Vorteil, weil sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper mit weniger oder geringeren Dosen erleichtern und eine Selbstbehandlung durch den Patienten ermöglichen.
Die Verbindungen 11-Deoxy-PGE, PGF , , und PGF _ sind da-
aJLpna j5
rüberhinaus insofern selektiv, als sie die glatte Mukulatur höchstens verhältnismäßig schwach stimulieren. Die Verbindungen 11-Deoxy-PGE haben den weiteren Vorteil, daß sie wesentlich stabiler sind und über eine längere Lagerfähigkeit verfügen als die entsprechenden 11-Hydroxyderivate, und darauf wird später noch näher eingegangen.
Die Verbindungen PGE1, PGE2, PGE- und Dihydro-PGE.., die entsprechenden Verbindungen. PGF , , , PGF und PGA und ihre Ester sowie pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen gleichfalls äußerst starke verschiedenartige biologische Wirkungen. Aus diesem Grund sind auch diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke wertvoll. Im einzelnen wird hierzu auf Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin angeführte Literatur verwiesen. Einige dieser biologischen
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Wirkungen sind folgende: Systemische arterielle Blutdruckerniedrigung im Fall der Verbindungen PGE, PGF R und PGA, gemessen beispielsweise an anästhesierten (Phenobarbitalnatrium) pentoliniumbehandelten Ratten mit in die Aorta und rechte Herzseite eingebauten Kanülen, Stimulierung der glatten Muskulatur, wie sie durch entsprechende Prüfungen von Streifen von Meerschweinchenileum, Kaninchenduodenum oder Wüstenmauscolon gezeigt werden kann, Potenzierung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, antilipolytische Wirksamkeit, wie sie durch einen Antagonismus der mit Epinephrin induzierten Mobilisierung von freien Fettsäuren oder Inhibierung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern nachgeitfiesen werden kann, Inhibierung der Magensekretion im Falle der Verbindungen PGE und PGA, nachgewiesen an Hunden mit durch Nahrung oder Histamininfusion stimulierter Sekretion, Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Blutplättchenhaftung im Fall von PGE, nachgewiesen durch die Haftung von Plättchen an Glas, und Inhibierung der Blutplättchenaggregation sowie Thrombosebildung, die durch verschiedene Stimulantien, wie Arterienverletzung, oder verschiedene biologische Stimulantien, wie ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Collagen, induziert ist, und im Fall der Verbindungen PGE auch eine Stimulierung der Proliferation und Keratinisierung der Epidermis, die sich bei Anwendung auf Kulturen von Hautabschnitten von Hühner- und Rattenembrios zeigt.
Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhinderung oder Behandlung einer großen Zahl verschiedener Erkrankungen und physiologisch nachteiliger Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschließlich Menschen, Nutz-, Haus-, Zoo- und Labortieren, wie Mäuse, Ratten, Kaninchen oder Affen.
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Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, als nasale Abschwellmittel für Sauger, einschließlich Menschen. Für diesen Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 μg bis 10 mg pro ml eines pharmakologisch annehmbaren flüssigen Trägers oder
als Aerosolspray für eine örtliche Anwendung eingesetzt.
Die Verbindungen PGE und PGA eignen sich zur Verminderung und Bekämpfung übermäßiger Magensekretion bei Säugern einschließlich Menschen und Nutztieren, z.B. Hunden und Schwei nen, und führen dadurch zu einer Verringerung oder Vermeidung von Magenerosion oder Gastrointestinalgeschwürbildung und beschleunigen die Heilung solcher im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandener Geschwüre. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder
intramuskulär in Dosen von etwa 0,1 bis 500 μg pro kg
Körpergewicht und Minute oder in Tagesdosen von etwa
0,1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag injiziert bzw. infusiert, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht
und Zustand des zu behandelnden Patienten oder Tiers sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt. Diese Verbindungen können auch zusammen mit verschiedenen nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin Phenylbutazon oder Indomethacin, zur Verminderung der allgemein bekannten ulzerogenen Wirkung dieser Mittel verabreicht werden.
Die Verbindungen PGE und PGD sind in all den Fällen wertvolle Mittel, wo Plättchenaggregation vermieden, die Klebrigkeit von Plättchen vermindert und die Bildung von
Thrombosen bei Säugern, wie Menschen, Kaninchen oder Ratten, verhindert werden soll. So eignen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten und postoperativen Thrombosen. Für diesen
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Zweck werden diese Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, oder in Form steriler Implantate zur Erzielung einer langanhaltenden Wirkung verabreicht. Zur Erzielung einer raschen Wirkung, insbesondere in Notsxtuationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Es werden Dosen von etwa 0,005 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag angewandt, wobei die jeweilige genaue Dosierung abhängig ist vom Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten oder Tiers, sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.
Die Verbindungen 11alpha-Hydroxy-PGE bewirken eine äußerst starke Stimulierung der glatten Muskulatur und potensieren außerdem in hohem Ausmaß bekannte Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise oxytocische Mittel, wie Oxytocin, und die verschiedenen Ergotalkaloide und ihre Derivate und Analoga. PGEp eignet sich daher anstelle von oder in Kombination mit geringeren als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur zur Bekämpfung der Symptome von paralytischem Heus oder zur
Bekämpfung oder Verhütung von Uterusblutungen nach Aborten oder Geburten, zur Unterstützung der Placentaausstoßung und während des Puerperiums. Für diesen Zweck wird die Verbindung PGE durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis von etwa 0,01 bis 50 μg pro kg Körpergewicht und Minute bis zum
Erreichen der gewünschten Wirkung verabreicht. Danach werden Dosen durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums von etwa
0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht und Tag verabfolgt, wobei die genaue Dosierung abhängig ist von Alter, Gewicht
und Zustand des zu behandelnden Lebewesens.
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Die Verbindungen PGE7 PGFß un<ä pGA eignen sich als hypotensive Mittel zur Verminderung des Blutdrucks bei Säugern, wie Menschen- Für diesen Zweck werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis 50 μg pro kg Körpergewicht und Minute oder in einer einzigen Dosis oder Mehrfachdosen von etwa 25 bis 2500 μg pro kg Körpergewicht und Tag verabfolgt.
Die Verbindungen PGE, PGF η-J1- und PGF _ eignen sich anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei schwangeren weiblichen Lebewesen, wie Menschen, Kühen, Schafen oder Schweinen, beim oder nahe beim vorbestimmten Zeitpunkt oder bei schwangeren Lebewesen nach intrauterinem Absterben des Fötus von etwa 20 Wochen an bis zum vorbestimmten Zeitpunkt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ^g pro kg Körpergewicht und Minute bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Stufe der Wehen, d.h. der Ausstoßung des Fötus, infusiert. Diese Verbindungen sind besonders wertvoll, wenn sich das weibliche Lebewesen bereits eine oder mehrere Wochen nach dem vorbestimmten Zeitpunkt befindet und die natürlichen Wehen noch nicht begonnen haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Zerreißen der Membranen ohne Einsetzen der natürlichen Wehen.
Die PGE-, PGF , , - und PGF„-Verbindungen eignen sich zur Steuerung des reproduktiven Zyklus bei ovulierenden weiblichen Säugern, wie Menschen und Tieren. Für diesen Zweck wird beispielsweise PGF„alpha systemisch in einer Dosis von 0,01 bis 20 mg pro kg Körpergewicht mit Vorteil während einer Zeitspanne verabreicht, die etwa vom Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder gerade vor der Menses endet. Ferner wird eine Ausstoßung des Embryo oder-Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder
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zweiten Drittels einer normalen Schwangerschaft bewirkt. Deshalb eignen sie sich als Mittel zur Herbeiführung von Aborten. Außerdem eignen sie sich zur Einleitung von Menses während etwa der beiden ersten Wochen nach einer ausgebliebenen Menstruation und somit als kontrazeptive Fertilitätshemmer.
Die PGA-Verbindungen und ihre Derivate sowie Salze erhöhen die Durchblutung der Nieren von Säugern und damit das Volumen und den Elektrolytgehalt des Urins. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindungen PGA für die Behandlung von Nierenfuktionsstörungen, insbesondere in Fällen stark beeinträchtigter Nierendurchblutung, z.B. beim Hepatorena-Syndrom, und im Frühstadium der Abstossung nach Nierenverpflanzungen. Im Fall übermäßiger oder anormaler Sekretion des ADH antidiuretisehen Hormons Vasopressin ist die diuretische Wirkung dieser Verbindung sogar noch größer. Bei anephretischen Zuständen ist die Vasopressinwirkung dieser Verbindungen von besonderem Nutzen. Aus diesem Grund eignen sich diese Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung des Heilvorgangs geschädigter Haut, beispielsweise von Verbrennungen, Wunden und Abschürfungen sowie Opera-tionswunden. Die Verbindungen eignen sich außerdem zur Förderung und Beschleunigung des Anhaftens und Wachsens von Eigenhautverpflanzungen, insbesondere kleiner tiefer (Davis) Verpflanzungen, die hautlose Stellen durch anschließendes Wachstum nach außen anstatt von Anfang an bedecken sollen, sowie zur Unterdrückung der Abstoßung von eigenen Verpflanzungen.
Für diese Zwecke werden die Verbindungen bei oder nahe bei der Stelle, wo Zellwachstum und Keratinbildung erfolgen sollen, örtlich angewandt, vorteilhafterweise als flüssiger oder feinstpulvriger Aerosolspray oder als isotonische wäßrige Lösung im Fall von feuchten Verbanden oder
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als Lotion, Creme oder Salbe in Verbindung mit den üblichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmxtteln. In manchen Fällen, beispielsweise dann, wenn wie im Fall starker Verbrennungen oder Hautverlusten oder aus anderen Gründen ein beträchtlicher Flüssigkeitsverlust eingetreten ist, ist eine systemische Anwendung vorteilhaft, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, die allein oder zuammen mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Ersatzstoffen dafür vorgenommen werden kann. Andere mögliche Verabreichungsarten sind subkutan oder intramuskulär nahe bei der betreffenden Stelle, oral, sublingual, buccal, rektal oder vaginal. Die Dosis ist abhängig von der Art der Verabreichung sowie vom Alter, Gewicht und Zustand des betroffenen Lebewesens. Ein Naßverband zur örtlichen Anwendung auf Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von Hautflächen von 5 bis 25 cm2 enthält beispielsweise eine isotonische wäßrige Lösung von 2 bis 2000 μg pro ml der jeweiligen PGE-Verbindung. Für die örtliche Anwendung eignen sich diese Prostaglandine insbesondere in Verbindung mit Antibiotika, wie Gentamycin, Neomycin, Polymcin B, Bacitracin, Spectinomycin oder Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfathiazin, Furazoliumchlorid oder Nitrofurazon, sowie mit corticoiden Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Methy!prednisolon oder Fluorprednisolon, die alle in Kombination in den gleichen Konzentrationen eingesetzt werden, wie sie für ihre alleinige Verwendung üblich sind.
Einige PGE1~Carbinole stellen spezielle Mittel gegen eine Magensekretion dar, wobei sie im Vergleich zu PGE-Verbindungen nur geringe oder überhaupt keine feststellbaren Nebeneffekte zeigen. Die Carbinolderivate beeinflussen darüberhinaus auch nicht bei Dosen, die wenigstens das 200-fache derjenigen Dosen betragen, bei denen die PGE1-Verbindungen hier eine starke Beeinflussung ergeben, die glatte Muskulatur.
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Die neuen erfxndungsgemäßen Verbindungen rufen die oben beschriebenen biologischen Wirkungen in Abhängigkeit von der Art des jeweiligen Prostaglandins hervor. Die neuen Verbindungen werden daher für die oben beschriebenen Zwecke eingesetzt.
Die neuen erfxndungsgemäßen PGE-, PGFß- und PGA-Verbindungen eignen sich auch als bronchodxlatorische Mittel für die Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Als solche können sie durch Inhalation von Aerosolsprays in Dosen
von etwa 10 μg bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers verabreicht werden. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die vorliegenden PGE-Verbindungen insbesondere den Vorteil verlängerter Wirkungen.
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T ä b e 1 1 e A
Bronchodilatorische Aktivität (Konzett-Versuch)
ED50, mg/kg Spasmogenes Mittel
Verbindungen
5-Hydroxythryptamin Histamin
Acetylcholin
Stärke*
ISJ CJ
-6
-3
dl-11 alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prosten-
säure 767x10
Methyl-11 alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-
prostenoat . 16x10
Methyl-11 alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prostenoat (stärker polares Isomer)
Methyl-11 alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prostenoat (weniger polares Isomer)
dl-11 alpha,16-pihydroxy-9-oxo-
16-ethinyl-5-cis,13-trans-
prostadiensäure 571χ1θ"
* Die Stärke ist auf eine von 0 bis 5 reichende Skala bezogen, wobei 5 die höchste Stärke bedeutet. 968x10
-6
1,4x10
-3
389x10
-6
1,2x10
2,4x10"
-3
987x10
-6
5 K> CO
- 36 -
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 n-Butyltrimethylsilylethinylketon
Eine Lösung von 14,4 g Valerylchlorid und 20,4 g Bistrimethylsilylacetylen in 300 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Rühren sowie unter Kühlen in einem Eisbad über eine Zeitdauer von 20 Minuten protionsweise mit pulverförmigen wasserfreiem Äluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 5 Minuten gerührt, worauf man das Kühlbad entfernt und das Gemisch noch 4 Stunden bei Raumtemperatur weiter rührt. Hierauf wird das Gemisch in 500 ml Eis-Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Diatomeenerde filtriert. Durch Eindampfen der Mutterlauge zur Trockne gelangt man zu einem bräunlichen Rückstand. Der Rückstand wird in einem Kugelrohr destilliert, wodurch man 16,56 g einer bei 45 0C und 0,3 mm Hg siedenden farblosen Flüssigkeit erhält, die mit einem authentischen Produkt praktisch identisch ist.
Beispiel 2 4-Trimethylsilylethinyl-1-octin-4-ol
Eine Suspension von 1,29 g Magnesium und 10 mg Quecksilber-(II)chlorid in 12 ml Ether wird unter Rühren mit 0,4 ml Propargylbromid versetzt. Die Reaktion wird nach einigen Minuten Rühren bei Raumtemperatur gestartet. Das Gemisch wird hierauf unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad sowie unter Rühren tropfenweise über eine Zeitdauer von etwa 40 Minuten
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derart mit einer Lösung von 9,64 g n-Butyltrimethylsilylethinylketon und 3,51 ml Propargylbromid in 13 ml Ether versetzt, daß das Gemisch während dieser Zeit sehr schwach siedet. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch noch etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch erneut in einem Eisbad abgekühlt und mit 10 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Das hierbei entstehende weiße Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert. Die erhaltene klare Flüssigkeit wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockent. Durch Abdampfen des Lösungsmittels zur Trockne gelangt man zu 10,5 g einer roten Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wird bei 60 0C und 0,25 bis 0,30 mm Hg in einem Kugelrohr destilliert. Auf diese Weise erhält man 8,5 g des gewünschten Produkts in Form eines fahlgelben flüssigen Destillats.
Beispiel 3 4-Trimethylsilylethihyl-1-octin-4-oltrimethylsilylether
Ein Gemisch aus 8,5 g 4-Trimethylsilylethinyl-i-octin -4-ol und 6,2 g Imidazo! in 24 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren sowie unter Stickstoff mittels einer Spritze langsam mit 5,7 ml Chlortrimethylsilan versetzt. Das Gemisch wird zuerst 1 Stunde in einem Eisbad und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in Hexan gegossen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat, mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Durch abschließendes Verdampfen der Lösungsmittel zur Trockne gelangt man zu 11,1 g des gewünschten Produkts.
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Beispiel 4
^Trimethylsilylethinyl^-trimethylsiloxy-i -octen-1 -tri-nbutylstannan '
Ein Gemisch aus 10 mg Azobisisobuttersäurenxtril und 2,94 g 4-Trimethylsilylethinyl-1-octin-4-oltrimethylsilylether wird mit einer Spritze mit 2,65 ml Tri-n-butylstannan versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren.sowie unter Stickstoff in einem ölbad 3 Stunden auf 130 0C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend unterzieht man das erhaltene Gemisch einer Vakuumdestillation in einer Kurzwegdestillationsapparatur bei 40 0C und 0,4 mm Hg zur Entfernung eines Vorlaufs. Das hierbei zurückbleibende gelbe öl stellt das gewünschte Produkt dar.
Beispiel 5 15-Deoxy-16-hydroxy-16-trimethylsilylethinyl-PGEp
Eine Lösung von 3,7 g 4-Trimethylsilylethinyl-4-trimethylsiloxy-1-octen-1-tri-n-butylstannan in 3 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlen in einem Trockeis-Aceton-Bad sowie unter Stickstoff über eine Zeitdauer von 10 Minuten mit 6,4 mM n-Butyllithium versetzt, 5 Minuten bei -70 0C gerührt, anschließend etwa 1 Stunde bei -40 0C gerührt und schließlich 30 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt. Es werden entsprechende Materialproben mit Wasser abgeschreckt und jeweils NMR-spektroskopisch solange untersucht, bis sich ergibt, das der Lithiumaustausch beendet ist, was nach einer Umsetzungzeit von etwa 1,5 Stunden bei -40 bis -30 0C der Fall ist.
Ein zweites Gemisch aus 830 mg Kupferpentin, 2,55 g Tri-nbutylphosphin und 6 ml Ether rührt man solange bei Raumtemperatur unter Stickstoff etwa 20 Minuten, bis die Lösung
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klar ist. Die erhaltene Kupferpentinlösung wird dann mit einer Spritze in die Vinyllithiumlösung übertragen (welche man zuerst mit einem Trockeneis-Aceton-Bad wieder auf -75 0C kühlt). Es wird 2 Stunden bei -75 0C gerührt, worauf man über eine Zeitdauer von 10 Minuten eine Lösung von 2,1 g Cyclopentenonbis-TMS (US-PS 3 873 607, Beispiel 1125) zusetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -78 0C, etwa 1 Stunde bei -50 bis -40 0C, und dann 30 Minuten bei -40 bis -30 0C gerührt, worauf man es erneut auf -50 0C abkühlt. Sodann wird das Gemisch zur Abschreckung in ein Gemisch aus 200 ml gesättigter eiskalter Ammoniumchloridlösung und 100 ml Ether gegossen. Das Gemisch wird hierauf mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Ether-Ethylacetat-Extrakt wird mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend dampft man die Lösungsmittel bis zur Trockne ab. Der Rückstand wird mit 30 ml Essigsäure, 15 ml Tetrahydrofuran und 7,5 ml Wasser behandelt und unter Stickstoff etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann gibt man 50 ml Toluol zu und verdampft das Gemisch zur Trockne. Der Rückstand wird hierauf mit 12g Silieagel behandelt und dann mit 75 ml Hexan gewaschen. Der Silicagelkuchen wird mit 150 ml Ethylacetat gewaschen. Sodann leitet man den Ethylacetatextrakt durch eine mit 610. g Silicagel gefüllte und 5 χ 127 cm messende Trockensäule, wobei man mit 450 ml eines Gemisches aus 70 % Ethylacetat und 1 % Essigsäure in Hexan eluiert. Sodann wird das gewünschte Produkt unter Verwendung von Ethylacetat vom Silicagel eluiert. Das Lösungsmittel wird in Gegenwart von Toluol zur Trockne verdampft, wodurch man insgesamt 860 mg des gewünschten Produkts erhält.
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Beispiel 6 15-Deoxy-16-hydroxy-16-ethinyl-PGE2
Eine Lösung von 300 mg 15-Deoxy-16-hydroxy-16-trimethylsily1-ethinyl-PGE2 in 1,2 ml Methanol wird tropfenweise zu einer Lösung von 2,7 g Silbernitrat in 6 ml Wasser und 18 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 1 ml einer Lösung aus 1 g Kaliumcyanid in 1,5 ml Wasser und rührt etwa 40 Minuten bei Raumtemperatur. Im Anschluß daran gibt man zur Auflösung des anfallenden weißen Niederschlags Wasser zu und neutralisiert die erhaltene Lösung mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure. Der hierbei anfallende weiße Feststoff wird entfernt. Die Mutterflüssigkeit wird mit Ether-Ethylacetat extrahiert·, und die organische Schicht wird mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels einer mit 200 g Silicagel gefüllten Säule (3 χ 114 cm) gereinigt und mit 70 % Ethylacetat und 1 % Essigsäure in Hexan eluiert. Die Produktfraktion wird mit Ethylacetat von der Säule eluiert. Das Lösungsmittel wird in Gegenwart von Toluol zur Trockne verdampft, wodurch man 240 mg des gewünschten Produkts in Form eines öligen Rückstands erhält.
Beispiele 7-9
Durch Behandeln der aus der folgenden Tabelle I hervorgehenden Säurechloride nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Bistrimethylsilylacetylen gelangt man zu den in dieser Tabelle angegebenen Ketonen.
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Tab el le I
Alky1trimethy1s ily1-Beispiel- Säurechlorid ethinylketon
Butyrylchlorid n-Propyltrimethylsilyl-
ethinylketon
Hexanoylchlorid n-Pentyltrimethylsilyl-
ethinylketon
Heptanoylchlorid n-Hexyltrimethylsilyl-
ethinylketon
Beispiele 10-12
Durch Behandlung der aus der folgenden Tabelle II hervorgehenden Ketone nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle genannten 4-Trimethylsilylethinyl-i-alkin-4-ole.
Tabelle II
4-Trimethylsilylethinyl-Beispiel Keton 1-alkin-4-ol
10 7 4-Trimethylsilylethinyl-
1-heptin-4-öl
11 8 4-Trimethylsilylethinyl-
1-nonin-4-ol
12 9 4-Trimethylsilylethinyl-
1-decin-4-oi
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Beispiele 13-15
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle III angegebenen Alkin-4-ole mit Chlortrimethylsilan nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren und anschließende Behandlung des dabei erhaltenen TrimethyIsilylethers mit Tri-n-butylstannan nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhält man die aus der folgenden Tabelle hervorgehenden Alkene.
Tabelle III
Beispiel Alkin-4-ol 13 10
Alkene
(E)-4-Trimethylsilylethinyl-4-trimethylsiloxy-1-tri-nbutylstannan-1-hepten
14
15
11
12
(E)-4-Trimethylsilylethinyl-4-trimethylsiloxy-1-tri-nbutylstannan-1-nonen
(E)-4-Trimethylsilylethinyl-4-trimethylsiloxy-1-tri-nbutylstannan-1-decen
Beispiel 16
4-Trimethylsiloxy-1-octin
Eine kalte Lösung von 166 g 4-Hydroxy-1-octin /Prostaglandins 10, 289 (1975J/ und 240 g Imidazol in einem Liter Dimethylformamid wird tropfenweise mit 202 g Chlortrimethylsilan versetzt. Das Gemisch läßt man etwa 2 bis 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird hierauf zwischen
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Wasser und Hexan verteilt. Die Hexanschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch abschließende Destillation des Rückstands gelangt man zu einer farblosen Flüssigkeit, die bei 38 0C (0,2 mm Hg) siedet.
Beispiel 17 1-Iod-4-trimethylsiloxy-trans-i-octen
Eine Lösung von 0,20 Mol frisch hergestelltem Bis(3-methyl-2-butyl)boran in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 0 0C bis 5 0C tropfenweise mit einer Lösung von "19,8 g 4-Trimethylsilyloxy-i-octin in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mehrere Stunden bei umgebungstemperatur gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und mit 53 g Trimethylaminoxid versetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei 25 bis 40 0C gerührt und anschließend in 2 1 15-prozentiges Natriumhydroxid gegossen. Das Gemisch wird hierauf sofort mit einer Lösung von 140 g Iod in 300 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach etwa 0,5 Stunden wird die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Die organische Schichten werden vereinigt, mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. PMR-Spektrum (CDCl3): 6,2 (d, ICH=) und 6,7 (Quintuplet, =CH-).
Beispiel 18 4-Hydroxy-1-iod-trans-1-octen
23 g 1-Iod-4-trimethylsiloxy-trans-1-octen löst man in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser. Nach Auflösen aller Bestandteile gibt man Toluol zu und dampft das Gemisch ein. Das hierbei anfallende öl wird
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über Silicagel chromatographxert, wobei man Hexan mit einer zunehmenden Menge an Benzol und anschließend Aceton verwendet. Auf diese Weise erhält man 16g eines Öls. PMR-Spektrum (CDCl,): 3,69 (m, CHOH) und 2,3 (s, OH).
Beispiel 19 4-Oxo-i-iod-trans-1-octen
Eine Suspension von 6,15 g Pyrxdxniumchlorchromat /Tetrahedron Letters 2647 (1975^/in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 450 mg Natriumacetat versetzt. Nach 5 Minuten gibt man in einem Guß eine Lösung von 3,64 g 4-Hydroxy-1-iod-trans-1-octen zu. Das dunkle Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Ether verdünnt und dekantiert. Der erhaltene feste Schlamm wird wiederholt mit Ether gewaschen und dekantiert. Die vereinigten Lösungen werden durch ein Magnesiumsilicagel (FIorisil) percoliert. Die hierbei anfallende Lösung wird dann zu einer orangen Flüssigkeit eingeengt. PMR-Spektrum: (CDCl3): 3,20 (d, j = 7 cps, =CHCH2CO).
Beispiel 20 4-Hydroxy-4-(1-propinyl)-1-iod-trans-1-octen
Eine Lösung von Propinyllithium wird unter Rühren bei -25 °( mit einer Lösung von 4-0xo-1-iod-trans-1-octen in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 30 Minuten bei -20 bis -15 0C gerührt. Die Reaktion wird hierauf durch Zugabe eines Gemisches aus Hexan und Eis unterbrochen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit
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weiterem Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden der Reihe nach mit Wasser und Kochsa.l ζ lösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine mit Silicagel gefüllte Säule chromatographiert und mit Toluol eluiert, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines Öls erhält.
Beispiel 21 4-Hydroxy-4-(1-propinyl)-1-iod-trans-1-decen
Man behandelt 4-Hydroxy-l-decin (US-PS 3 950 406) nach den aus den Beispielen 16, 17, 18, 19 und 20 hervorgehenden Verfahren, wodurch man die im Titel genannte Ioddecenverbindung erhält.
Beispiele 22-23
Die aus der folgenden Tabelle IV hervorgehenden Iodalkene v/erden nach dem Verfahren von Beispiel 3 mit Chlortrimethylsilan behandelt, wodurch man zu den angegebenen Trimethylsilylethern gelangt.
Tabelle IV Beispiel Iodalken Silylether
22 20 4-Trimethylsilyloxy-4-(1-
propinyl)-1-iod-trans-1-octen
23 21 4-Trimethylsilyloxy-4-(1-
propinyl)-1-iod-trans-1~ decen
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Beispiele 24 - 95
Die Vinylstannyl- oder Iodalkenderivate von Beispiel 4, Tabelle III und Tabelle IV behandelt man nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren zuerst mit n-Butyllithium, bildet aus den hierbei jeweils erhaltenen Verbindungen dann nach dem aus Beispiel 5 hervorgehenden Verfahren die entsprechenden Cuprate und behandelt diese Cuprate schließlich nach dem Verfahren von Beispiel 5 mit den in der folgenden Tabelle V angegebenen Cyclopentenone^ wodurch man die in der Tabelle genanten Prostansäureverbxndungen erhält.
Beispiele 96-143
Die in der folgenden Tabelle VI angegebenen 9-0xo-11alpha,16-dihydroxy-16-trimethylsilylethinylprostanverbindungen behan-,delt man nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren, wodurch man zu den in der Tabelle VI angeführten entsprechenden 9-0x0-11 alpha,16-dihydroxy-16-ethinylprostanverbindungen gelangt.
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Tabelle V Beispiel Cyclopentenon
24 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
25 4~Τ^ΐηθονϊ^3ΐ1γ^χγ-2-(6-carbotrimethylsilyloxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
2§ 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxy-5-thiahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
27 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxy-5-oxahexy1)-cyclopent-2-en-1-on
28 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
29 2-(6-Cairbethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
30 2-(6-Carbethoxy-5-thiahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
31 2-(6-Carbethoxy-S-oxahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
32 d-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
33 d-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxyhexyl)-cyclppent-S-en-l-on
34 4- (1-Ethoxyethoxy) ^2-/J- (1-ethoxyethoxy) heptyV-oyclopent^ -en- 1-on
Vinyl-
stannyl-
derivat
Prostanverbindung
11alpha,lö-Dihydroxy-iJ-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl) -13-trans-prostensäure
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl) -5-cis,13-trans-prostadiensäure
1lalpha,le-Dihydroxy-D-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl·) -3-thic-13-trans-prostensäure
11alpha,le-Dihydroxy-S-oxo-lo-(trimethylsilylethinyl) -S-oxa-lS-trans-prostensäure
Methyl-ie-hydroxy-S-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl)-13-trans-prostenoat
Ethyl-ie-hydroxy-Q-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl)- -5-cis,13-trans-prostensäure
Ethyl-lö-hydroxy-S-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-3-thia-l3-trans-prostenoat
Ethyl-ie-hydroxy-g-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl)-3-oxa-l3-trans-prostenoat
nat-Methyl-llalphajie-dihydroxy-g-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl) -5-cis,13-trans-prostadienoat
nat-Methyl-llalphajlö-dihydroxy-Q-oxo-lö-(tri- fsi methylsilylethinyl·)-13-trans-prostenoat CO
l,llalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylii»*> '
ethinyl)-13-trans-prosten *>
- 4a -
Tabelle V (Fortsetzung)
Beispiel Cyclopentenes
4- (1-Methoxy-l-methylethoxy) -'1-Jl- (1-inethoxy-1 -methylethoxy) -2-cis-heptenyl/-cyclopent-2-en-1-on
4-Methylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-Methylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-Methylsilyloxy-2-(ö-carbotrimethyl-S-thiahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-M ethylsilyloxy-2-(ö-carbotriinethyl-B-oxahexyl)-cyclopent-2-en-l-on ■
4Q 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
2-(6-Carbethoxy-2-cis~hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
2- (6-Carbethoxy-5-thiahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
2-(6-Carbethoxy-5-oxahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
d-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
Vinyl-
stannyl-
derivat
13
13
Prostanverbindung
1,11 alpha,16-Trihydroxy-9-oxo-l6-(trimethylsilylethinyl) -5-cis,13-trans-prostaäien
1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl) -20-nor-13-trans-prostensäure
1lalpha,lö-äihydroxy-g-oxo-lö-(trimethylsilylethinyl-20-nor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
11alpha,16-Dihydroxy-9~oxo-16-(trimethylsilylethinyl-20-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
1 lalpha, 16-Ό±1ηγάχοχγ-9~οχο-16- (trimethylsilylethinyl) ~20-nor-3-oxa-13-trans-prostensäure
Methyl-16-hydroxy-9-oxo-l6-(trimethylsilylethinyl)-20-nor-13-trans-prostenoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-20-nor-5-cis,13-trans-prostadienoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-20-nor-3-thia-13-trans-prostenoat
Ethyl-ie-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-20-nor-3-oxa-13-trans-prostenoat f\>
nat-Methyl-11alpha,lo-dihydroxy-g-oxo-lo-(tri- <pl methylsilylethinyl)-20-nor-5-cis,lS-trans-prosta-*^ dienoat ^*^
- 49 -
«ρ
ο
co
co
Beispiel 45
46 47 48 49
50 51 52 53 54
Ta.be 1 16 V (Fortsetzung)
Cyclopeiitenon
d-4-TrimethylöIlyloxy-1-2- (6^cärbOittethoxyhexyl) -i
4- (1-Ethoxyethöxy) -2-/7- (1-ethoxyethoxy) heptylL/-cyclopent'-2-en-l-on
4- (l-M2thoxy-lMnethylethQxy) -2-/1- (1-nlethyl-
l-mGthylethoxy)-2-CiS-ihepteriylv/-cycloperit-
2-en-l-ön
4-Trimethylsilyloxy-2- (e-cäJfbotriTnethyl1-
silyloxyheXyl) ^
4-Trimethylsilyloxy-2-' (e^y silyloxy-2-cis-hexenyl) '-cyclopent-2'-en-l-ön
4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrirnethylöilyioxy-Ö-thiahexyi) ■i-Gyclopent-2-en-l-on
4-Trimethylsilyloxy-2- (G-carbotirimethylsilyloxy-5-oxahexyl)-dyclopent-2-en-1-on
2-(6-CarbOmethoxyhexyl)-oyclopent-2-en-l-on
2- (6-Carbethoxy-2-»cis^hexenyl) "cydopent-
2-(G-Carbethöxy-B-thiahexyl)-cyclopenta 2-6U^-I-on
Vinyl-
stannyl-
der'ivat
13
14
14
14
14
14
14
14
Prostanverbindung
nat-Methyl-11alpha,1ö-dihydroxy-g-oxo-16-trimethylsilylethinyl)-20-nor-13-trans-prostenoat
1,11 alpha, lo-Trihydroxy-ii-oxo-ie- (trimethylsilylethinyl)-20-nor-13-trans-prosten
1,1lalpha,le-Trihydroxy-g-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl)-20-nor-5-cis,13-trans-prostadien
11alpha,ie-Dihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-20-homo-13-trans-prostensäure
llalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-20-homo-S-cis,13-trans-prostadiensäure
llalpha,le-Dihydroxy-g-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl)-20-homo-3-thia-13-trans-prostensäure
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)^O-homo-S-oxa-13-trans-prostensäure
Msthyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)^20-homo-13-trans-prostenoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-20-homo-5-cis,13-trans-prostadienoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilyl-20-homo-3-thia-13-trans-prostenoat
- 50 -
Tabelle V (Fortsetzung)
Beispiel Cyclopentanon
2-(ö-Carbethoxy-S-oxahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
d-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexehyl)-cyclopent-2-en-l-ön
d-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbornethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-(l-Ethoxyethöxy)-2-/7-(i-ethoxyethoxy)-heptyl/-cyclopent-2-en~l-on
4- (l-Moithoxy-l-mothylethoxy-i-/?- (1-methoxy-1-methylethoxy) -2-ois-rheptenyl/-cyclopent-2-en-l-on
4-Triinethylsilyloxy-2-(6-earboxymethylsilyloxyhexyl) "-cyolopent-2'-en-l-lon
4-Trimethylsilyloxy-2-(6-darboxytrimethylsiiyloxy-2-cid-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carboxytrimethylsilyloxy-5-thiahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
4-Trimethyls'ilyloxy-2- (6-carboxytrimethylsilyloky-S-oxahexylJ-cyclopent'-S-'en-l-on
2- (6-Cairbomethoxyhexyl) -cyälopent-2-en-l-on
co 58
O
CO
CO 59
NJ
U)
*"««.
O
OO 60
al
Vinyl-
stannyl-
derivat
14
14
14
14
15
15
15
15
Prostanverbindung
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl-2 0-homo-3-oxa-13-trans-pro s tenoat
-ie-(trimethylsilylethinyl) -20-11OmO-S-CiS, 13-trans-prostadienoat
nat-11alpha,16-Dihydroxy-9~oxo-16-(trimethy1-silylethinyl)-20-homo-13-trans-prostenoat
1,11alpha,16-Trihydroxy-9-oxo-l6-(trimethylsilylethinyl )-20-homo-13-trans-prosten
1,Halpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl) -20-homo-5-cis,13-trans-prostadien
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl) -20-ethyl-13-trans-prostensäure
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl) -20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
1lalpha,lö-Dihydroxy-g-oxo-ie-(trimethylsilylethinyl) -2o-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl) -20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostensäure
Methyl-lö-hydroxy-g-oxo-16-(triraethylsilylethinyl-20-ethyl-13-trans-prostenoat
- 51 -
Tabelle V (Fortsetzung)
O
CO
OO
Beispiel Cyclopentenon
2-(6-Carbethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
2-(6-Carbeth,oxy-5-thiahexyl)-cyclopent-2-en-1-ΌΠ
2-(e-Carbethoxy-S-oxahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
d-Trimethylsilyloxy-2-' (6-carbomethpxy-2-cishexonyi)-cyclopent-2-en-l-on
d-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxyhexyl) · cyclopent-2-en-l-on
Vinyl-
stannyl-
derivat
Prostanverbindung
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-20-ethyl-5-cis,13^trans-prostadienoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Ethyr-16-hydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostenoat
nat-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(trime thylsilylethinyl)-20-ethyl-S-cis,13-transprostadienoat
nat-Methyl-11alpha,lö-äihydroxy-g-oxo-ie-(trime thyl silylenthinyl )-20-ethyl-13-trans-prostenoat
4-(l-Ethoxyethoxy)-2-(7-(l-ethoxyethoxy)- 15 heptylL/-cyclopent-2-en-1-on
4-(l-Methoxy-l-methylethoxy)-2-/7-(l-methyl- 15 1-methylethoxy) ^-ci.S-heptenyjL/'-cyclopent-2-en-l-on
1,11alpha,16-Trihydroxy-9-oxa-16-(trimethylsilylethinyl)-20-ethyl-137trans-prosten
1,11alpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-(trimethylsilylethinyl)-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prosta dien
- 52 -
Tabelle V (Fortsetzung)
Beispiel Cyclopentene^
72 4-Trimethylsilyloxy-2- (6-carbotrimethylsilyloxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
73 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
74 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethyls ilyloxy-5-thiahexyl)-cyclopent-2-en-1-on
75 4-Tripiethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethylsilyloxy-5-oxahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
76 2- (6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
77 2- (6-Carbethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
78 2-(ö-Carbethoxy-S-thiahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
79 2-(6-Carbethoxy-5-oxahexyl)-cyclopent-2-en-1-on
80 ä-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-1-on
Iod-
alken-
derivat
22
22
Prostanverbindung
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-13-trans-prostensäure
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-5-cis,13-trans-prostadiensäure
llalpha-16-Dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-3-thia-13-trans-prostensäure
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-3-oxa-13-trans-prostensäure
Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16- (1-propinyl)-13-trans-prostenoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-3-thia-13-trans-prostenoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-3-1 trans-prostenoat
nat-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(l-propinyl)-5-cis,13-trans-prostadienoat
- 53 -
Tabelle V (Fortsetzung)
O
CD
CO
alken-
derivat
Beispiel Cyclopentenon
81 d-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on
02 4-· (1-Ethoxyethoxy)-2-Jl-(1-ethoxyethoxy)- 22 heptyl_/-cyclopent-2-en-1 -on
83 4-(1-Methoxy-l-methoxyethoxy)-2-/7-(1-methoxy- 22 1-methoxyethoxy)-2-cis-heptenyl)-cyclopent-2-en-l-on
84 4-Triraethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethyl- 23 silyloxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
85 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethyl- 23 silyloxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
86 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethyl- 23 silyloxy-5-thiahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
87 4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbotrimethyl- 23 silyloxy-5-oxahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
88 2- (6-Carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on 23
89 2-(6-Carbethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent- 23 2-en-l-on
Prostanverbindung
nat-Methyl-llalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-13-trans-prostenoat
1,11 alpha,lö-Trihydroxy-Q-oxo-ie-(1-propinyl)-13-trans-prosten
1,11alpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-5-cis,13-trans-prostadien
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo -16-(1-propinyl)-20-ethyi-13-trans-prostensäure
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-20-ethyl-3-thia-l3-trans-prostensäure
1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-20-ethyl-3-oxa-l3-trans-prostensäure
Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-20-
ethyl-13-trans-prostenoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat
- 54 -
Tabelle V (Portsetzung)
Beispiel Cyclopentenon
2-(ö-Carbethoxy-S-thiahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
2-(6-Carbethoxy-5-oxahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
d-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-cyclopent-2-en-l-on
d-4-Trimethylsilyloxy-2-(6-carbomethoxyhexyl) cyclopent-2-en-l-on
4~(l-Ethoxyethoxy)-2-/7-(l~ethoxyethoxy)~ hepty3^/-cyclopent-2-en-l-on
4-(1-Methoxy-l-methylethoxy)-2-/7-(1-methoxy-1-methylethoxy)-2-cis-heptenyl/-cyclopent-2-en-l-on
lod-
alken-
derivat
23
23
Prostanverbindung
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-l6-(1-propinyl)-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostenoat
Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-20-ethyl-3-oxa-l3-trans-prostenoat
nat-Methyl-11alpha,le-(1-propinyl)^O-stadienoat
nat-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl)-20-ethyl-13-trans-prostenoat
1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl) ■ 20-ethyl-13-trans-prosten
1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-(1-propinyl) ■ 2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadien
- 55 -
Tabelle VI_
Beispiel Prostanverbindung Prostanverbindung '
9ß 24 11alpha,16-Dihydroxy-9~oxo-16-ethinyl-13-trans-prostensäure
97 25 llalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure
98 26 llalpha,le-Dihydroxy-g-oxo-lS-ethinyl-B-thia-lS-trans-prostensäure
99 27 llalpha,lo-Dihydroxy-g-oxo-ie-ethinyl-S-oxa-lS-trans-prostensaure t& '
O ■
Φ 100 28 Methyl-16-hydroxy~9-oxo-16-ethinyl-l 3-trans-prostenoat
Cö ■ .
M 101 · 29 Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadienoat
"*"· 102 30 Ethyl-16-hydroxy~9-oxo-16-ethinyl-3-thia-l 3-trans-prostenoat
<S5 . ' , ' CO
103 31 Ethyl-16-hydroxy—g-
104 32 nat-Methyl-11alpha,lö-dihydroxy-g-oxo-ie-ethinyl-S-cis,13-trans-prostadienoat
105 33 nat-Methyl-1lalphafie-dihydroxy-g-oxo-ie-ethinyl-lS-trans-prostenoat
106 34 1,llalpha,le-Trihydroxy-g-oxo-lß-ethinyl-lS-trans-prosten
107 35 1,llalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadien
- 56 -
Tabelle VI (Fortsetzung)
Beispiel Prostanverbindung Prostanverbindung
108 36 llalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-13-trans-prostensäure
109 37 llalpha,16-Dihydroxy-9-oxo»-16-ethinyl-20-nor~5-cis,13-trans-prostadiensäure
110 38 llalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-3-thia-13-trans-prostensäure
111 39 llalpha,16~Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-3-oxa-13-trans-prostensäure
Q0 112 40 Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-13-trans-prostenoat
CO 113 41 Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor~5-cis,13-trans-prostadienoat
° 114 42 Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-3-thia-13-trans-prostenoat
-j 115 43 Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-3-oxa-13-trans-prostenoat
116 44 nat-Methyl-11 alpha, 16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-5-cis, 13-trans-prosta-
dienoat
117 45 nat-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-13-trans-prostenoat
118 46 1,llalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-13-trans-prosten
119 47 1,llalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-nor-5-cis,13-trans-prostadien
Beispiel Prostanverbindung
120 48
121 49
122 50
909823 123
124
125		 51
52
53
/0812 126
127
128		 54
55
56
129 57
130 58
131 59
Tabelle VI (Fortsetzung)
Prostanverbindung
11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16~ethinyl-20-homo-13-trans-prostansäure 11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-5-cis,13-trans-prostadiensäure 11alpha,16-Dihydroxy^9-oxo-16-ethinyl-20-homo-3-thia-13-trans-prostensäure 11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-3~oxa-13-trans-prostensäure Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-13-trans-prostenoat Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-5-cis,13-trans-prostadienoat Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-3-thia-l3-trans-prostenoat Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-3-oxa-l3-trans-prostenoat
nat-Methyl-11alpha,16-dihydröxy-9i-oxo-16-ethinyl-20-homo-5-cis,13-transprostadienoat
nat-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-13-trans-prostenoat 1,11alpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-13-trans-prosten 1,11alpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-homo-13-transi-prostadien
Beispiel Prostanverbindung
132 60
133 61
134 62
ο 135 63
co 136 64
Ni 137 65
CO 138 66
NJI 139 67
140 68
141 69
142 70
143 71
Tabelle VI (Fortsetzung)
Prostanverbindung
llalpha, 16HDihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-13-trans-prostensäure llalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure llalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-3-thia-13-trans-prostensäure llalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostensäure Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl~2O-ethyl-13-trans-prostenoat Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16~ethinyl-20-ethyl-3-thia-l3-trans-prostenoat Ethyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-3-oxa-13-trans-prostenoat
nat-Methyl-11alpha,1o-dihydroxy-g-oxo-16-ethinyl-2O-ethyl-5-cis,13-transprostadienoat
nat-Methyl-11alpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-13-trans-prostenoat 1,11alpha,16-Trihydroxy-9~oxo-16-ethinyl-20-ethyl-13-trans-prosten
1,llalpha,lö-Trihydroxy-g-oxo-lö-ethinyl^O-ethyl-S-cis,13-trans-prostadien
- 59 - rJ
Beispiel 144 9-0XO-16-hydroxy-16-(1-propinyl)-13-trans-prostensäure
Eine Lösung von 2 g Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-(lypropinyl)-13-trans-prostensäure (Beispiel 40) in 32 ml eines 1:1-Gemisches aus Methanol und Wasser, das 850 mg Kaiiumhydroxid enthält, wird etwa 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf man die Lösung mehrmals mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu einem teilweise kristallinen Öl gelangt. Durch Umkristallisation dieses Öls aus Ether-Hexan erhält man weiße Kristalle der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 145
Die aus den Beispielen 24 bis 143 hervorgehenden verbleibenden 9-Oxo-i6-hydroxy-16-ethinylprostenoate, 9-Oxo-16-hydroxy-16-ethinylprostadienoate, 9-0xo-16-hydroxy-16-(1-propinyl)-prostenoate und 9-0xo-15-hydroxy-(1-propinyl)-prostadienoate verseift man nach dem in Beispiel 144 beschriebenen Verfahren, wodurch man die entsprechenden 9-Oxo-i6-hydroxy-16-ethinylprostensäuren, 9-0xo-16-hydroxy-16-ethinylprostadiensäuren, 9-0xo-16-hydroxy-16-(1-propinyl)-prostensäuren und 9-0xo-16-hydroxy-l6-(1-propinyl)-prostadiensäuren erhält.
Beispiel 146
Die freien Säuren der Beispiele 24 bis 143 behandelt man mit Diazomethan in Ether, wodurch man zu den entsprechenden Methylestern gelangt.
90982 3/0812
Beispiel 147
Die freien Säuren der Beispiele 24 bis 143 behandelt man mit Diazohexan, wodurch man zu den entsprechenden Hexylestern gelangt.
Beispiele 148 - 152
Die in der Tabelle VII angeführten Carboxycyclopentenone oder Carbomethoxycyclopentenone behandelt man nach dem in US-PS 3 873 607 (Beispiel 958) beschriebenen Verfahren mit Chlortrimethylsilan/ wodurch man zu den aus der folgenden Tabelle VII hervorgehenden Bistrimethylsilyletherethy!estern oder Trimethylsilylethermethylestern gelangt.
909823/0812
Tabelle VII
Beispiel Cyclopentenon
Ether
148
149
150
151
152
2-(6-Carboxyhexyl)-A-hydroxycyclopent-2-en-1-on
1 -2- (6-Carbomethöxyhexyl)-4-hydroxy- cyclopent-2-en-l-on"
1 -2- (6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-l-ön
2-(6-Carboxy-2-cisoctenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on
2-(G-Carboxy-S-oxahexyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on
4)
4) 4-Triraethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxyhexyl)-cyclopent-2-en-l-on
l-4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbomethoxy)-cyclopent-2-en-l-on
l-4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbomethoxy-2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-l-on
2-(6-Carbotriniethylsiloxy-2-cis-octenyl)-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on
4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxy-5-okahexyl)-cyclopent-2-en-l-on
1) = US-PS 3 873
2) = Tetrahedron Letters 943 (1973)
3) = Ibid. 235 (1976)
4) = US-PS 3 950
- 62 -
cn ■ro •co
sz
Beispiel 153
4-(1-Ethoxyethoxy)-2-/7-(1-ethoxyethoxy)heptyl/cyclopent-2-
en-1-on
Unter Anwendung des in Tetrahedron Letters 24, Seiten 2063-2066 (1977) beschriebenen Verfahrens stellt man das 4-(1-Ethoxyethoxy)-2- /J-(1-ethoxyethoxy)heptyl/cyclopent-2-en-1-on her, welches zur Herstellung der in den Beispielen 24 bis 143 beschriebenen 1-Hydroxy-13-trans-prostene verwendet wird.
Beispiel 154 2,5-Dihydro-2/5-dimethoxy-2-(8'-hydroxy-3'-cis-octenyl)furan
Eine Lösung von 10 ml 3,6 molarem (70 %-ige Lösung) Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 60 Minuten mit einer Lösung von 4,85 g (18 mM) 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-(7'-carboxy-3'-cis-heptenyl) versetzt, wobei man die Temperatur auf 75 0C hält. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 2 Stunden auf 75 0C gehalten. Das Gemisch wird dann auf 0 0C abgekühlt, mit 50 ml Ether verdünnt und hierauf tropfenweise mit 20 ml 20-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Durch abschließendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu 2,5-Dihydro-2,5-methoxy-2-(8'-hydroxy-3'-cis-octenyl)furan.
309823/0812
S3
--ei -
Beispiel 155 2- (7 ' -Hydroxy-2' -cis-heptenyl) ^-hydroxycyclopent-^-en-i -on
Eine Lösung von 5,12 g (20 mW) 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-81-hydroxy-31-cis-octenyl)furan (Beispiel 154), 2,65 g (19,2 itiM) Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat, 525 mg mg (16,4 inM) wasserfreiem Natriumacetat und 20 mg Hydrochinon in 135 ml Dioxan und 68 ml Wasser wird unter Rühren 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann unter Rühren auf 50 0C abgekühlt und tropfenweise mit 5,4 ml (0,1 M) konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird dann 18 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt,, worauf man sie auf 25 0C abkühlt, mit Natriumchlorid sättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 2-(7'-Hydroxy-2'-cisheptenyl) -4-hydroxycylopent-2-en-i-on als Produkt erhält.
Beispiel 156
4-(1 -Methoxy-1-methylethoxy)-2-/7-(1-methoxy-1-methylethoxy) 2-cis-heptenyl/-cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 2,10 g (10 inM) 2-(7'-Hydroxy-2'-cis-heptenyl)-4-hydroxycyclopent-2—en-1-on (Beispiel 155) in 20 ml Dichlormethan wird bei etwa 25 0C der Reihe nach mit 3,6 ml 1-Methoxypropan und 0,015 ml Dichloressigsäure versetzt. Es wird 3 Stunden gerührt, worauf man die Lösung mit Hexan verdünnt und mit gesättigter Natriumcäxbonatlösung sowie Kochsalzlösung wäscht. Die Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wodurch man 4-(1-Methoxy-1-methylethoxy)-2-/7-(1-methoxy-imethylethoxy)-2-cis-heptenyl/-cyclopent-2-en-1-on als Produkt erhält.
909823/0812
Beispiel 157 5-Chlor-i-(2-furyl)-1-pentanol
Eine Suspension von 2-Furyllithium /hergestellt aus 0,53 M n-Butyllithium und 39,5 g Furan gemäß J. Org. Chem. 27, 1216 (1962JV in 350 ml Ether und 200 ml Hexan wird unter Rühren bei -78 0C über eine Zeitspanne von etwa 25 Minuten mit einer Lösung von 57,9 g 5-Chlorpentanol /Chem. Abstr. 59, 7579F (1963j_/in 80 ml Ether versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten auf 0 0C erwärmt, 15 Minuten bei 0 °C gerührt und dann mit 140 ml gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt. Die Etherschicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über einem Gemisch aus Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingeengt. PMR-Spektrum (CDCl3): delta 3,59 (Triplet, CH2Cl) und 4,70 (Triplet, CH2CHOH).
Beispiel 158 5-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-pentanol
Ein Gemisch aus 76 g Ethylmercaptoacetat, 79,5 g 5-Chlor-1-(2-furyl)-1-pentanol (Beispiel 157) und 10 ml 1,5 molarem Natriumethoxid in Ethanol wird unter Rühren und unter rückfließendem Sieden über eine Zeitdauer von etwa 15 Minuten mit weiteren 300 ml 1,5-molarem Natriumethoxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und zur Entfernung des Großteils an Ethanol eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Etherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Lösung wird eingeengt, mit Xylol verdünnt und erneut konzentriert, wodurch man ein öl erhält. PMR-Spektrum (CDCl3): delta 3,24 (Singlet, -SCH2CH3) und 4,70 (Triplet, CH2CHOH).
909823/0812
2S.
Beispiel 159 4-Hydroxy-2-/4-(carboxymethylthio)butyl/cyclopent-2-en-i-on
Eine Lösung von 125 g 5-(Carbethoxymethylthio)-1-(2-furyl)-1-pentanol (Beispiel 158), 22,4 g Natriumformiat, 250 ml Ameisensäure und 400 mg Hydrochinon in 2000 ml Dioxan und 1330 ml Wasser wird unter Rühren etwa 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Die Lösung, welche rohes 3-Hydroxy-2-/4-(carbethoxymethylthio)butyl/cyclopent-4-en-1-on enthält, wird abgekühlt und unter Rühren während 10 Minuten mit 75 ml Schwefelsäure (d=1,84) versetzt. Sodann wird die gerührte Lösung etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert und mit Chloroform, das zunehmend mehr Ether enthält, Ether sowie Ether, welcher zunehmend mehr Aceton enthält, eluiert, wodurch man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält. PMR-Spektrum (CDCl3): delta 3,24 (Singlet, -SCH2CH3), 5,0 (breites Singlet, -CHOH-) und 7,38 (Singlet, Vinylwasserstoff).
Beispiel 160
2-/4-(Carbotrimethylsiloxymethylthio)butyl/-4-trimethylsiloxycyclopent—2-en-1-on
Eine Lösung von 28,4 g 4-Hydroxy-2-/4-(carboxymethylthio)-butyl^/cyclopent-2-en-i-on (Beispiel 159) und 76 ml Hexamethyldisilazan in 330 ml Pyridin wird unter Rühren bei 5 0C über eine Zeit von 5 Minuten mit 38 ml Chlortrimethylsilan
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SG
versetzt. Das Gemisch wird etwa 3,5 Stunden, bei Umgebungstemperatur und dann 5 Minuten bei 45 0C gerührt, worauf man es zur Entfernung des Lösungsmittels eindampft. Der Rückstand wird mit 1OOO ml Petrolether verrührt und filtriert. Das Filtrat v/ird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das hierbei erhaltene Piltrat wird unter Verwendung von Toluol zu einer Flüssigkeit eingedampft. PMR-Spektrum (CDCl3): O,18 (Singlet, Trxmethylsiloxygruppe) und O,28 (singlet, Trxmethylsxloxycarbony!gruppe).
Beispiel 161 9-Oxo-i6-hydroxy-16-ethinyl-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
Eine Lösung von 9-0xo-11,16-dihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 97) in Pyridin wird unter Rühren mit Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt die Lösung zuerst 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man sie bei etwa 0 0C mit einem Gemisch aus Ethylacetat und 1 molarem wäßrigem Natriumbisulfat verrührt. Die Ethylacetatschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und in Gegenwart von Toluol eingeengt.
Der Rückstand, der aus roher 9-0xo-11-acetoxy-i6-hydroxy-16~ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure besteht, wird in Methanol gelöst, das Kaliumacetat enthält. Man läßt das Ganze etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Verteilungschromatographie über Kieselgur (Celite) unter Verwendung des Systems Heptan-Dichlormethan-Methanol-Wasser (80:20:15:6) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.
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Beispiel 162
Die aus den Beispielen 24 bis 147 hervorgehenden 9-0xo-11 alpha,16-dihydroxyverbindungen behandelt man nach dem in Beispiel 161 beschriebenen Verfahren mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und dann mit Kaliumacetat in Methanol, wodurch man zu den entsprechenden 9-Oxo
Verbindungen (PGA-Derivaten) gelangt.
durch man zu den entsprechenden 9-Oxo-16-hydroxy-delta -
Beispiel 163
9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prosta-
diensäure
Eine Lösung von 9-0xo-11 alpha,16-dihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 97) in Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -70 0C mit einer Lösung von Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei -78 0C gerührt, dann während 15 Minuten auf 0 0C erwärmt und mit Wasser behandelt. Das Gemisch wird zwischen Ether und Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird
mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über Silicagel trockensäulenchromatographxert, wozu
man 1 % Essigsäure in Ethylacetat verwendet, und auf diese Weise gelangt man zur Titelverbindung in Form eines viskosen Öls.
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Beispiel 164
Die in den Beispielen 24 bis 147 beschriebenen 9-Oxoverbindungen behandelt man nach dem aus Beispiel 163 hervorgehenden Verfahren mit Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid, wodurch man zu den entsprechenden 9alpha-Hydroxyverbindungen (PGFalpha-Derivaten) gelangt.
Beispiel 165
Herstellung und Auftrennung von 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-ethinyl-5-cis-13-trans-prosta-
diensäure und 9ß,1lalpha,16-Trihydroxy-16-ethinyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
Eine eiskalte Lösung von 9-0xo-11,16-dihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 97) in Ethanol wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 1 Minute in kleinen Anteilen mit Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird dann zuerst 5 Minuten bei 0 0C und anschließend etwa 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann verdampft man die Hauptmenge an Ethanol bei Raumtemperatur und verteilt den erhaltenen Rückstand zwischen kalter verdünnter Chlorwasserstoff säure und Ethylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wodurch man zu einem öl gelangt. Bei der entsprechenden Elution erhält man zuerst ölförmige 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure und anschließend ölförmige 9ß,11alpha,-16-Trihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
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Beispiel 166
Die aus den Beispielen 24 bis 147 hervorgehenden 9-0xoverbindungen werden nach dem in Beispiel 165 beschriebenen Verfahren mit Natriumborhydrid behandelt und die erhaltenen Produkte dann entsprechend chromatographisch aufgearbeitet, wodurch man zu den entsprechenden 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxyverbindungen (PGFalpha- und PGPß-Derivaten) gelangt.
Beispiel 167
11-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prosta-
diensäure
Eine Lösung von 135 mg 9alpha,11 alpha,16-Tr!hydroxy-T6-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 163) in Aceton und Essigsäure wird unter Rühren bei -40 0C mit Jones-Reagens versetzt. Man beläßt das Ganze 2 Stunden bei -40 bis -35 0C, worauf man einige Tropfen Isopropanol zugibt und das erhaltene Gemisch zwischen Wasser und Ether verteilt. Der Etherextrakt wird mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung von Toluol zu einem öl eingedampft. Den hierbei erhaltenen Rückstand reinigt man dann durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Hexan, das zunehmend mehr Ethylacetat enthält, wodurch man zur Titelverbindung in Form eines Öls gelangt.
Beispiel 168
Die in den Beispielen 24 bis 147 beschriebenen 9alpha,11alpha,16-Tr!hydroxyverbindungen und durch selektive Hydridreduktion erhaltenen 9-Oxoverbindungen werden entsprechend oxidiert, wodurch man zu den entsprechenden 9alpha,16-Dihydroxy-1T-oxoverbindungen (PGD-Derivaten) gelangt.
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Beispiel 169
Nach dem in US-PS 4 060 534 beschriebenen Verfahren überführt man "die hierin beschriebenen Cycloalkylester (3 bis 10 Kohlenstoffatome), Äralkylester (7 bis 12 Kohlenstoffatome), Phenylester und substituierten Phenylester (1 bis 3 Chloratome oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome) in die entsprechenden freien Säuren der Beispiele 24 bis 168.
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Beispiel
170
Nach dem aus US-PS 3 979 440 hervorgehenden Verfahren überführt man die in den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 angegebenen freien Säuren in die entsprechenden Phenylacylester, welche folgende Estergruppen enthalten?
-CH2
Br
O
-CH2-CU'
-CHt-C-*
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QiZ
Beispiel 171
Die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren überführt man nach dem Verfahren der US-PS 3 929 862 in die entsprechenden substituierten Anilidester, substituierten Phenylester, substituierten Naphthylester und Fluorenonester, welche folgende Estergruppen enthalten:
_// W-NH-C-
NH-O-CH3
NH-C-
NH-C-
f\- NH-L
NH2
g -
-// \-C-(C-H5) 3
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CH2-CH-C-NH2
NH-C-CH3 Ö
ή -// \\-CHo-CH-C-NH2 NH-C-C6H5
CH-N-NH-C-NH2
ο -<
O=C-NH2
P -<
XC6H5)
NH-C-
V W-I-o-
CH3 W -(/ M-NH-C-NH2
-NH-C-CH3
»-NH-C-CH^
NH-C-CH3
-NH-C-CH3
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Beispiel 172
Nach dem in JP-PS 74 109 341 beschriebenen Verfahren überführt man die freien Säuren der vorliegenden Beispiele 24 bis 168 in die entsprechenden Serinester.
Beispiel 173
Nach dem in US-PS 3 857 831 beschriebenen Verfahren überführt man die in den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 beschriebenen freien Säuren in die entsprechenden Carboxyalkylester mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen.
Beispiel 174
Nach dem in DE-OS 23 65 205 beschriebenen Verfahren überführt man die in den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 beschriebenen freien Säuren in die entsprechenden 5-Indanylester.
Beispiel 175
Nach dem in JP-PS 74 25 658 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden p-Chlorphenyl-, Benzophenon-, 2-Cyclohexylethyl- und 1-Phenylethy!ester.
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Si
Beispiel 176
Nach dem in BE-PS 814 520 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden substituierten Benzylester.
Beispiel 177
Nach dem in FR-PS 2 240 214 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden Zeranolester.
Beispiel 178
Nach dem in US-PS 3 632 627 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden Glyceridderivate.
Beispiel 179
Nach dem in US-PS 3 746 728 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden Phosphat idder ivate .
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Beispiel 180
Nach dem in US-PS 4 005 133 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden Argininsalze.
Beispiel 181
Nach dem in US-PS 3 954 741 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 158 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden N-substituierten Carboxamide, die durch Alkanoyl, Cycloalkanoyl, Aroyl, substituiertes Aroyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder substituiertes Arylsulfonyl substituiert sind.
Beispiel 182
Nach dem in JP-PS 75 71 650 beschriebenen Verfahren überführt man die in den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 beschriebenen freien Säuren in die entsprechenden Aminosäureamidderivate.
Beispiel 183
Nach dem in FR-PS 2 258 372 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden N-/2-Hydroxy-1,1-bis(hydroxymethyl)-ethy!amide.
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9T-
Beispiel 184
Nach dem in FR-PS 2 235 929 beschriebenen Verfahren überführt man die in den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 beschriebenen freien Säuren in die ensprechenden Hydrazide und substituierten Hydrazide, welche durch Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Aralkyl subtituiert sind, wobei die Substituenten jeweils weniger als 11 Kohlenstoff a tome enthalten.
Beispiel 185
Nach dem in JP-PS 49 069 636 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 124 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden C1-C1--Alkylamide und Glycintrxchlorethylester.
Beispiel 186
Nach dem in FR-PS 2 239 458 beschriebenen Verfahren überführt man die den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 entsprechenden Alkylester in die entsprechenden Amide, Ethylamide und Dipropylamide.
Beispiel 187
Nach dem in JP-PS 75 52 047 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 168 hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden Tryosinamide.
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Beispiel 188
Nach dem in FR-PS 2 248 272 beschriebenen Verfahren überführt man die aus den vorliegenden Beispielen 24 bis hervorgehenden freien Säuren in die entsprechenden Phthalazinhydraz ine
Beispiel 189
Die erfxndungsgemäßen Verbindungen lassen sich unter Verwendung verschiedener Mittel formulieren, durch die sich lang lagerfähige stabile pharmazeutische Zubereitungen ergeben. Beispiele für entsprechende Mittel, durch die sich die erfindungsgemäßen Prostaglandine stabil und lang lagerfähig
machen lassen, gehen zusammen mit entsprechenden Formulierungen aus der folgenden Tabelle VIII hervor.
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Tabelle VIII
Mittel art der Formulierung
Literaturstelle
Thiol (wie Glutathion, Cystein oder Acetylcystein)
Wasserlösliche hochmolekulare Verbindung (wie Dextran, Dextrin, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Methylcelluloge, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Hydroxycarboxymethylcellulose)
Desoxycholaipsalz (wie Alkalimetall-, Argininoder Lysindesoxycholat)
Calciumlactat oder Amylopectin
Aseptisches organisches Lösungsmittel (wie Ethylapetat, sonstige Ester, Alkohole, Ketone) gefriergetrocknetes Gemisch
DE-OS 24 51 161
gefriergetrocknetes Pulver
injizierbare Zubereitung
US-PS 4 066 787
JP-PS 73 43 852
Wasserfreier, mit Wasser mischbarer Alkohol (wie Ethanol, Isopropanol, 1,3-Butandiol, Propylenglykol, Polyethylenglykol 300 oder Polyethylenglykol 400) injizierbare Zubereitung
US-PS 3 749 800
Wasserfreies, mit Wasser mischbares, dipolares aprotisches Lösungsmittel (wie N,N-Dimethyla.cetamid, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Aceton oder Isopropylmethylketon) Lösung (zur Injektion oder
als steriles Implantat)
US-PS 3 829 579
- 80 -
Tabelle VIII (Fortsetzung)
Mittel
Art der Formulierung
Literaturstelle
Cycloamylose
Cyclodextrin
Clathrat
lyophilxsierte injizierbare
Zubereitung
JP-PS 47 39 057
JP-PS 49 026
Cyclodextrin (wie alpha-, ß- und garama-Cyclodextrine)
Cyclodextrin unter Zusatz von Ascorbinsäure oder- Citronensäure
Clathrat
Clathrat
GB-PS 1 419 221
DE-PS 23 53 797
Cyclodextrin (wie Gemische aus alpha-, ß- und gamma-Cyclodextrin, alpha-Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin oder gamma-Cyclodextrin
Clathrat
US-PS 3 816 393, US-PS 4 054 736
Dialkyliertes Mono- oder Polyalkylenglykol
Dialkyliertes Mono- oder Polyalkylenglykol mit wenigstens einem Antioxidans (für das alkylierte Glykol)
Dialkyliertes polymeres Mono- oder Polyalkylenglykol der Formel R(O-CHR2-(CH2 )m) n-OR"1 , worin R und R1 = C -C -Alkyl, R2 = H oder C -C -Alkyl, m = 1^·6 und η = eine solche Zahl, daß sich Verbindungen mit Molekulargewichten von etwa 350 bis 20 000 ergeben. Zubereitung (wie Creme, Salbe,
Suppositorium oder Lösung)
DE-PS 23 58 644
- 81 -
Tabelle VIII (Fortsetzung)
Mittel
Art der Formulierung
Literaturstelle
Polyvinylpyrrolidin
trockenes Pulver
US-PS 3 826 823
Agmatin (1-Amin-4-guanidobutan, 4-(Aminobutyl)-guanidin)
Putrecin (1,4-Diaminobutan, Tetromethylendiamin)
Alkalimetallsulfit (wie Natriumetabisulfit, Natriumsulfit, Magnesiumsulfit, Calciumsulfit, Lithiumsu-lfit, Kaliumsulfit, Kaliurametabisulfit oder Kaliunibisulfit
Andere Sulfitverbindungen (wie Ammoniumsulfit, Natriumformaldehydbisulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat, Acetonnatriumbisulf.it, Aminkomplexe, wie AHSO3 oder A2 SO3, worin A für Mono-, Di- oder Triethanolamin steht, in einem aliphatischen Alkohol gelöstes Schwefeldioxid, Schwefeldioxid, gelöst in Wasser unter Bildung von schwefliger Säure oder in Gegenwart von überschüssigem Schwefel unter Bildung von Polythionaten, oder Clathrate von Schwefeldioxid, bei denen die Käfigverbindung beispielsweise Hydrochinon oder Phenol ist und die eingeschlossene Verbindung Schwefeldioxid darstellt).
Komplex
US-PS 3 845 111
Komplex
US-PS 3 851 052
- 82 -
Tabelle VIII (Fortsetzung)
Mittel
Amandin (1-Adamantanamin, Aminoadamantan)
Art der Formulierung
Salze (unter Einschluß kristalliner, freifließend kristalliner und nichtkristalliner Salze)
Literaturstelle
US-PS 3 888 916
Als Lösungsmittel geeignete Ester organischer Lösung Säuren (wie Ethylpropionat, Glycerintriacetat, Ethyl-n-caproat, Isopropylmyristat oder Methylpropionat)
Pflanzenöle und/oder Ester (wie Ethyllactat) Lösung
Aliphatische tertiäre Alkohole mit 4 bis 10 Lösung Kohlenstoffatomen (wie t-Butanol, 2,3-Dimethyl-2-butanol, 3-Methyl-2-butanol, 2,3-Dimethyl-3-pentanol oder 3-Ethyl-3-pentanol) JP-PS 75 88 054
(50 088-054)
JP-PS 75 105 815
US-PS 3 927 197
Bernsteinsäure Natriumchlorid Cyclodextin Polyvinlpyrrolidon lyophilisierte Zubereitung
US-PS 3 954 787
- 83 -
Herstellung von 11 ,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-transprostensäure aus dem entsprechenden F1 , , -Vorläufer
Eine Lösung von 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-ethinyl-13-trans-prostensäure (Beispiel 96) in trockenem Aceton setzt man bei -40 0C nach dem in J. Chem. Soc. 1121 (1972) beschriebenen Verfahren mit N-Trimethylsilgdiethylamin um.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch man die 1lalpha-Trimethylsilyloxy-9alpha,16-dihydroxy-16-ethinyl-13-trans-prostensäure erhält.
Das erhaltene bisilylierte Material oxidiert man dann in situ mit Collen-Reagens (hergestellt aus CrO- und Fyridin in CH„C1~) nach dem in obiger Literatur beschriebenen Verfahren 5 Minuten bei 25 0C. Im Anschluß daran spaltet man von dem hierbei erhaltenen Material durch Behandrung mit einem Gemisch aus Ethanol, Wasser und Essigsäure (1:0, 1:0,05) über eine Zeitdauer von etwa 1 Stunde die Silylgruppen ab.
Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Produkt über Silicagel gereinigt, wodurch man zur 1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prostensäure gelangt.
Beispiel 191
Die in den Beispielen 24 bis 188 beschriebenen PGFalpha-Verbindungen v/erden nach dem aus Beispiel 190 hervorgehenden Verfahren behandelt, wodurch man zu den entsprechenden PGE-Verbindungen gelangt.
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Beispiel 192
trans-pro Stadien
Eine Lösung von 0,1 g 1,11alpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadien (Beispiel 107) in 0,75 ml Pyridin wird mit 0,026 g Essigsäureanhydrid ver setzt. Man läßt, das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stehen, worauf man das Pyridin unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine mit Silicagel ge füllte Trockensäule chromatographiert, wobei man mit ei nem 1:1 Gemisch aus Benzol und Ethylacetat eluiert. Auf diese Weise erhält man die im Titel genannte Verbindung.
Beispiel 193
Nach dem in Beispiel 192 beschriebenen Verfahren behandelt man die aus den Beispielen 24 bis 188 hervorgehenden 1-Carbinole mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid und n-Valeriansäureanhydrid, wodurch man zu den entsprechenden 1-Acetoxy-, 1-Propanoyloxy-, 1-n-Butanoyloxy- und 1-n-Pentanoyloxyverbindungen gelangt.
Beispiel 194
11 alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-1 -p-raothoxybenzoxy-i6-ethinyl-13-trans-prosten
Ein Gemisch aus 200 mg 1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prosten (Beispiel 106) und 89,2 mg (1 Äquivalent) p-Anisoylchlorid wird mit 2 ml trockenem Pyridin versetzt. Es wird solange gerührt, bis alles
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w Λ JHa1 *m
in Lösung gegangen ist, worauf man die Lösung etwa 2 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen läßt. Dann wird die Lösung direkt auf eine mit Silicagel gefüllte Trockensäule (78 χ 2,5 cm) gegeben, wobei man mit Ethylacetat entwickelt. Die Säule wird in entsprechende Segmente aufgeteilt, und die Fraktionen, die den gewünschten Ester enthalten, werden mit Ethylacetat eluiert. Auf Diese Weise gelangt man zu der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 195
11 alpha, 1 6-Dihydroxy-9-oxo-1~p-chlorbenzoxy-1 6-ethinyl-13-trans-prosten
Ein Gemisch aus 303 mg 1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prosten (Beispiel 106) und 139 mg (1 Äquivalent) p-Chlorbenzoylchlorid wird mit 2,5 ml trockenem Pyridin versetzt. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, läßt man das Reaktionsgemisch noch etwa 18 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann direkt auf eine mit Silicagel gefüllte Trockensäule (127 χ 2,5 cm) gegeben, welche 225 g Silicagel enthält, wobei man mit Ethylacetat entwickelt. Die Säule wird in entsprechende Segmente unterteilt, und die produkthaltigen Sektionen werden mit Ethylacetat eluiert. Auf diese Weise erhält man den im Titel genannten Ester in Form eines Wachses.
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Beispiel 196
1lalpha,1ö-Dihydroxy-g-oxo-i-carbethoxyoxy-i6-ethinyl- ' ' 13-trans-prosten
Ein Gemisch aus 200 mg 1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prosten (Beispiel 106) und 57 mg (1 Äquivalent) Ethylchlorformiat wird mit 1,5 ml trockenem Pyridin versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man es direkt auf eine mit Silicagel gefüllte und 79 χ 2,5 cm messende Trockensäule gibt, wobei man mit Ethylacetat entwickelt. Die Säule wird in entsprechende Segmente unterteilt, und durch Waschen des produkthaltigen Anteils mit Ethylacetat gelangt man zu dem im Titel genannten Carbonat.
Beispiel 197
1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-1-acetoxy-16-ethinyl-13-trans-prosten
Eine Lösung von 218 mg 1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prosten (Beispiel 106) in 1 ml trockenem Pyridin wird bei 0 0C tropfenweise mit einer Lösung von 58 mg (1 Äquivalent) Essigsaureanhydrxd in 0,6 ml trockenem Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 0 0C gerührt und dann direkt auf eine mit Silicagel gefüllte Trockensäule gegeben (150 g Silicagel, 89 χ 2,5 cm, mit 15 ml ETOAC äquilibriert), wobei man mit Ethylacetat entwickelt. Die Säule wird in entsprechende Segmente unterteilt, und die produkthaltigen Teile werden mit Ethylacetat eluiert, wodurch man die im Titel genannte 1-Acetoxyverbxndung erhält.
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Beispiel 198
Das in Beispiel 194 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der 1-Carbinole der vorliegenden Beispiele 24 bis 182 wiederholt/ wodurch man zu den entsprechenden 1-Methoxybenzoxyverbindungen gelangt.
Beispiel 199
Das in Beispiel 195 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der in den vorliegenden Beispielen 24 bis 188 beschriebenen 1-Carbinole wiederholt, wodurch man zu den entsprechenden 1-p-Chlorbenzoxyverbindungen gelangt.
Beispiel 200
Das in Beispiel 196 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der in den vorliegenden Beispielen 24 bis 188 beschriebenen 1-Carbinole wiederholt, wodurch man die entsprechenden 1-Carbethoxyoxyverbxndungen erhält.
Beispiel 201
Das in Beispiel 197 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der aus den vorliegenden Beispielen 24 bis 188 hervorgehenden 1-Carbinole wiederholt, wodurch man zu den entsprechenden 1-Acetoxyverbindungen gelangt.
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Beispiel
Durch Behandlung des 1, 11alpha,1 önyl-13-trans-prostens (Beispiel 106) oder der einzelnen
optischen Isomeren hiervon mit etwa 1,1 Äquivalent der im folgenden angegebenen Säurehalogenide nach dem Verfahren der Beispiele 194 bis 196 oder mit einem der angegebenen Carbonsäureanhydride nach dem Verfahren von Beispiel 197 werden die entsprechenden und in Stellung 1 substituierten Carboxyprostansäurederivate hergestellt.
Carbonsäurehalogenide
Acetylbromid
Acetylchlorid
O-Acetylmandelsäurechlorid O-Acetylsalicyloylchlorid Acryloylchlorid 1-Adamantancarbonsäurechlorxd p-Anisoylchlorid Benzoylbromid
Benzoylchlorid 4-Biphenylcarbonylchlorid Bromacetylchlorid 2-Brombenzoylchlorid 4-Brombenzoylchlorid 2-Brom-2,2-diphenylacetylbromid 2-Brompropionylchlorid 3-Brompropionylchlorid p-t-Butylacetylchlorid t-Butylacetylchlorid Butyrylchlorid 3-Carbomethoxypropionylchlorid Chloracetylchlorid o-Chlorbenzoylchlorid
909823/0812
Carbonsäurehalogenide (Fortsetzung)
m-Chlorbenzoylchlorid p-Chlorbenzoylchlorid 4-Chlorbutyrylchlorid alpha-Chlor-alpha,alpha-diphenylacetylchlorid ρ-(Chlorformyl)-phenylmethylcarbonat alpha-Chlorphenylacetylchlorid 2-Chlorpropionylchlorid 3-Chlorpropionylchlorid 5-Chlorvalerylchlorid Cinnamoylchlorid Crotonylchlorid 4-Cyanobenzoylchlorid Cyclobutancarbonsäurechlorid Cyclohexancarbonsäurechlorid Cyclopropancarbonsäurechlorid Dscanoylchlorid Dichloracetylchlorid 2,4-Dichlorbenzoylchlorid 2,6-Dichlorbenzoylchlorid 3,4-Dichlorbenzoylchlorid Diethylcarbamylchlorid 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid 3,3-Dimethylacryloylchlorid 3,5-Dinitrobenzoylchlorid Diphenylcarbamylchlorid trans-3,6-Endomethylen-
1,2,3,6-tetrahydrophthaloylchlorid 2-Ethylhexanoylchlorid Ethylmalonylchlorid Ethyloxalylchlorid Ethylsuccinylchlorid o-Flüorbenzoylchlorid m-Fluorbenzoylchlorid p-Fluorbenzoylchlorid
909823/08
f Λ * f\
Carbonsäurehalogenide (Fortsetzung)
2-Furoylchlorid Hexanoylchlorid Isobutyrylchlorid Isophthaloyldichlorid Isovalery!chlor id Itaconylchlorid Lauroylchlorid Methacryloylchlorid Methoxyacetylchlorid Methyl-4-(chlorformyl)butyrat Methyloxalylchlorid Myristoylchlorid m-Nitrobenzoylchlorid p-Nitrobenzoylchlorid Nonanoylchlorid 5-Norbornen-2-carbonylchlorid Octanoylchlorid Palmitoylchlorid Pentafluorbenzoylchlorid Phenoxyacetylchlorid Phenylacetylchlorid
trans-2-Phenylcyclopropan-1-carbonsäurechlorid
Propionylchlorid 2-Chinoxaloylchlorid Terephthaloylc hlo r id o-Toluylchlorid m-Toluylchlorid p-Toluylchlorid 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid Trxmethylacetylchlorxd 1O-ündecenoylchlorid Valery!chlorid
909S23/G812
Carbonsäureanhydride
Essigsäureanhydrid η-Buttersäureanhydrid 2,2-Dimethylglutarsäureanhydrid 3,3-Dimethylglutarsäureanhydrid 2,3-Dimethylglutarsäureanhydrid Heptafluorbuttersäureanhydrid Homophthalsäureanhydrid Maleinsäureanhydrid 3-MethyIglutarsäuranhydrid Methylbernsteinsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Bernsteinsäureanhydrid 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid Benzoesäureanhydrid Phthalsäureanhydrid 3-Nitrophthalsäureanhydrid Tetrabromphthalsäureanhydrid Tetrachlorphthalsäureanhydrid dl-Camphersäureanhydrid cis-1,2-Cyclobutandicarbonsäureanhydrid cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid Hexahydro-4-methy!phthalsäureanhydrid cis-1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid 3,4,5,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid
909823/0812
Beispiel 203
Durch Behandlung der in den vorliegenden Beispielen 24 bis 188 beschriebenen 1-Carbinole oder der einzelnen Isomeren hiervon mit etwa 1,1 Äquivalent der in Beispiel 202 angegebenen Säurehalogenide oder Säureanhydride nach den in Beispiel 194 bis 197 beschriebenen Verfahren werden die entsprechenden und in Stellung 1 substituierten Carboxyverbindungen hergestellt.
Ein 15-Deoxy-16-hydroxy-substituiertes-prostaglandin besteht aus zwei dl-Racematen, nämlich 16alpha-Hydroxyl und 16ß-Hydroxyl, die sich in die entsprechenden 16-alpha- und 16ß-Epimeren auftrennen lassen. Ein auf die Species gerichteter Anspruch, in dem die Stereochemie des Kohlenstoff atoms C16 angegeben ist, umfaßt daher die nat. 16alpha- und nat. 16ß-Formen der jeweiligen Verbindung und ihre racemischen Gemische.
909823/0812

Claims (56)

  1. Patentansprüche
    Optisch aktive Prostadienverbindungen der Formel
    -Z-W
    =c
    H XCH2-X-R2
    Q für einen zweivzertigan Cyclopentylrest der Formeln
    und/oder
    HO H H OH
    R-
    R-
    HO H
    R-
    steht,
    909823/0812
    ORIGINAL INSf€ÖTEO
    R3 Hydroxy oder Wasserstoff bedeutet, W für
    -C*0 ' -CH2OH ' und/oder -CH0OC-R11-
    Vr^Tl . 2 15
    „ 0
    steht,
    R1 Wasserstoff oder C.-C-^-Alkyl darstellt,
    R15 für Cj-C.-Alkyl, Di-C.-C.-alkylamino, Phenyl oder durch C1-C4-AIlCyI, -OR, -SR, F oder Cl, worin R für C1-C4-Al]CyI steht, einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl steht,
    R2 für C3-C7-AIlCyI steht,
    X einen zweiwertigen Rest der Formeln
    HO R5 Unä R5 OH
    bedeutet.
    R1. für 1-Propinyl, Ethinyl oder Trimethylsilylethinyl steht und
    Z einen zweiwertigen Rest der Formeln
    eis
    (CH2J6-, -CH2-C = C-CH2-, -(CH2J4-S-CH2- und -(CH2J4-O-CH2 H H
    909823/0812
    26S2318
    darstellt,
    mit der Maßgabe, daß, falls W für -CH2OH steht, dann Z nicht -(CH2J4-S-CH2 oder -(CH2J4-O-CH3 und Q nicht
    cfl
    sein kann und R_ Hydroxy sein muß,
    sowie die racemischen Gemische, die Spiegelbildisomeren und, falls R1 Wasserstoff bedeutet, die pharmakologisch unbedenklichen Salze der obigen Verbindungen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man
    (AJ die optisch aktive oder racemische Verbindung der
    Formel
    Z-W
    worxn
    für
    oder
    steht, wobei P eine Schutzgruppe, wie Tetrahydropyranyl, TrI(C1-C4Jalkylsilyl oder
    909823/0812
    ■d w
    CH-
    OR-
    bedeutet, worin
    Wasserstoff oder C1-C4-AlJCyI ist und für
    steht,
    Wasserstoff oder die Gruppe -OP bedeutet, wobei P die oben angegebene Bedeutung hat, und
    die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt,
    mit einer der folgenden Verbindungen
    C3H7C=C-Cu-C=C"11 op
    LiCu
    und/- oder
    ^^G-f-C^" R'5 0P
    zz/ η
    c—R
    2_
    Li
    909823/0812
    worin P und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben und R'5 für 1-Propinyl und/oder -C=C-Si(R7J3 steht,
    worin R7 die oben genannte Bedeutung besitzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    umsetzt,
    (B) von den in obiger Weise erhaltenen Verbindungen die Schutzgruppen abspaltet und die nach obiger Stufe (A) erhaltenen Verbindungen, bei denen R' für -C=C-Si(R7)-. steht, mit einem Silbersalz, wie AgNO., oder AgBF., behandelt, und die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen dann mit Kaliumcyanid behandelt, oder die gemäß Stufe (A) erhaltenen Verbindungen mit Kalxumfluorid in Dimethylformamid behandelt, wodurch man eine Verbindung der Formel
    OH
    erhält, worin Z, W, R-., R,- und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    .009823/0812
    (C) die nach den Stufen (A) oder (B) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einem Carbony!reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, behandelt und in ein auftrennbares Gemisch der 9alpha- und 9ß-Hydroxyderivate der Verbindungen der Stufen (A) oder (B) überführt,
    (D) die nach den Stufen (A) oder (B) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einem stereoselektiven Reduktionsmittel, wie Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid, behandelt und hierdurch in die entsprechenden 9alpha-Hydroxyderivate
    der Verbindungen der Stufen (A) oder (B) überführt,
    (E) die nach den Stufen (C) oder (D) erhaltenen 9alpha-Hydroxyprodukte gegebenenfalls mit einem Oxidationsmittel, wie einem Jones-Reagens, behandelt und hierdurch in eine Verbindung der Formel
    überführt, worin R-, R„, W und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
    (F) die nach den Stufen (A) bis (E) erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls verestert.
    909823/0812
    -s- «^ I
    2852311
  3. 3. Optisch aktive Verbindung der Formel
    (CH2J3-CH2-OP
    worin
    eine Schutzgruppe, wie Tetrahydropyranyl, Tri-
    oder
    CH-3
    OR-
    bedeutet, wobei
    für
    steht,
    Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl ist und
    Hydroxyl oder -OP darstellt, wobei P die oben angegebene Bedeutung hat.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
    (CH2J3-CH2OH
    909823/0812
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    (A) die Verbindung der Formel
    (CH2)3-COOH
    durch Behandeln mit Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in die Verbindung der Formel
    (CH2J3-CH2OH
    überführt,
    (B) die nach Stufe (A) erhaltene Verbindung in einer gepufferten Lösung mit Hydrochinon behandelt und
    (C) das Ganze dann auf Rückflußtemperatur erhitzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    R-
    Z-W
    R OH
    I/
    CH R
    H CH
    909823/0812
    worin R-., R2 / R^, Z und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (A) eine Verbindung der Formel
    Z-W
    R5 0H
    H CH2
    worin R^, Z, W, R„ und R1. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entsprechend schützt und
    (B) das auf diese Weise erhaltene Material mit Collens-Reagens behandelt und von den Schutzgruppen befreit.
  6. 6. Verfahren zur Heretellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Z-W
    909823/0812
    /ίο
    2652318
    worin R-/ Z, W, Rg und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (A) eine Verbindung der Formel
    worin Z, W, R1- und R- die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit alkalischem Wasserstoffperoxid umsetzt und das Ganze dann
    (B) mit Chrom(II)acetat oder Aluminiumamalgam behandelt und hierdurch in ein auftrennbares Gemisch aus den 11alpha- und 11ß-Derivaten der jeweils gewünschten Verbindung überführt.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß Q für
    steht.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch ge
    zeic - steht.
    kennzeichnet , daß W für -CH-OH und Z für
    909823/0812
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch g e -
    kennz eichnet , daß W für -CH3OH steht und Z
    für eis
    -CH2-C = C-(CH2)3-
    H H. steht.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch ge
    kennzeichnet , daß W für
    steht und Z für -(CH^)6- steht.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch ge
    kennz eichnet , - daß W für
    -C
    ^0R1
    eis stehtund Z für -CH2-C~C-(CH2) 3-
    HH
    steht.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet, daß Q für
    HO H
    steht.
    9098?3/0812
    4P
    28S2318
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch g e -
    e η η ζ e i c
    (CH0) c- steht.
    Z D
    kennzeichnet, daß W für -CH3OH und Z für
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch ge
    kennzeichnet , daß W für -CH0OH steht und Z für
    steht.
    eis C~C-(CH2)
    H H
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch ge
    kennzeichnet, daß W für
    steht und Z für -(CH0),- steht.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch ge
    kennzeichnet, daß W für
    steht und I für ^
    H H
    steht.
    909823/0812
    2812319
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß Q für
    steht. H0'
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß W für -CH2OH und Z für -(CH0),- steht.
  19. 19. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß W für -CH2OH und Z für
    eis -C-^-C-(CH2)3- '
    steht. HH
  20. 20. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch ge
    kennzeichnet, daß W für
    steht und Z für -(CH0), steht.
    ZO
  21. 21. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch ge
    kennzeichnet , daß W für
    steht und Z für
    909823/0812
    CH2-C = C-
    CIS
    H H
    steht.
  22. 22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß Q für
    HO H
    steht. HO'
  23. 23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch ge
    kennzeichnet , daß W für -CH2OH und Z für
    -(CH0),- steht.
    ζ b
  24. 24. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch ge
    kennzeichnet , daß W für -CH3OH und Z für
    eis
    -CH2-C = C-H H
    steht.
  25. 25. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch ge
    kennzeichnet , daß W für
    -C
    steht und Z für -(CH.,),-- steht.
    2. O
  26. 26. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch ge
    kennzeichnet , daß W für
    «09823/0812
    OR
    eis und Z für . -CH2-Q = Q-(CH 2) 3" '
    steht.
  27. 27. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß Q für
    H ~DH
    , steht.
    HO
  28. 28. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß W für -CH2OH und Z für
    -(CH0),- steht.
    2. ο
  29. 29. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch ge-
    kennz eichnet , daß W für -CH2OH steht und Z
    fÜr - ■- eis
    -CH2-C = C-(CH2)3-OH
    steht.
  30. 30. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch ge kennzeichnet , daß W für
    steht und Z für -(CH0),.- steht
    909823/0812
    /fr
  31. 31. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch ge
    kennzeichnet , daß W für
    steht und Z für cis ,
    -CH2-C = C-(CH2J3-
    H H steht.
  32. 32- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß R5 für Ethinyl steht.
  33. 33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch ge
    kennzeichnet , daß Q für
    steht. .. . HO '
  34. 34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch ge
    kennzeichnet, daß Z für -(CHn),- steht.
  35. 35. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch ge
    kennzeichnet , daß Z für
    cis -CH2-C-C- (CH2) 3-
    steht. H H
    909823/0812
  36. 36. Verbindung nach Anspruch 34, nämlich 11 alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prostensäure.
  37. 37ο Verbindung nach Anspruch 35, nämlich 11 alpha,16-.Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
  38. 38. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-trans-prostenoat.
  39. 39. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl-.1 6-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostenoat.
  40. 40. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 35, nämlich nat.-Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-5-cis, 13-trans-prostadienoat.
  41. 41. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 34, nämlich nat.-Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-13-transprostenoat.
  42. 42. Verbindung nach Anspruch 34, nämlich 1,1 lalpha, 16-Trihydroxy-9—oxo-16-ethinyl-13-trans-prosten.
  43. 43. Verbindung nach Anspruch 35, nämlich 1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-1e-
    909823/0812
    28^2318
  44. 44. Verbindung nach Anspruch 34, nämlich 11alpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-2O-ethyl-13-trans-prostensäure.
  45. 45. Verbindung nach Anspruch 35, nämlich 1lalpha,16-Dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
  46. 46. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Methyl-16-hydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-13-trans-prostenoat.
  47. 47. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl-16-hydroxy-9-OXO-16-ethinyl-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat.
  48. 48. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 35, nämlich nat.-Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-2O-ethyl-5-cis,13-trans-prostadienoat.
  49. 49. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 34, nämlich nat.-Methyl-1lalpha,16-dihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-2O-ethyl-13-trans-prostenoat.
  50. 50. Verbindung nach Anspruch 34, nämlich 1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-2O-ethyl-13-trans-prosten.
  51. 51. Verbindung nach Anspruch 35, nämlich 1,1lalpha,16-Trihydroxy-9-oxo-16-ethinyl-20-ethyl-5-cis,13-trans-prostadien.
  52. 52. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich 9-Oxo-16-hydroxy-16-ethinyl-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure.
    909823/0812
    -TT2- -* w .
  53. 53. Verbindung nach Anspruch 26, nämlich 9alpha, 1 lalpha-16-Trihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
  54. 54. Verbindung nach Anspruch 31, nämlich 9alpha,1lalpha-16-Trihydroxy-16-ethinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
  55. 55. 2-(7'-Hydroxy-2'-cis-heptenyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on.
  56. 56. 4- d-Methyl-1-methylethoxy) -2-/7- (1-methoxy-imethylethoxy) -2-cis-hepteny_l/cyclopent-2-en-1-on.
    909823/0812
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EP0171441A1 (de) * 1984-08-10 1986-02-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Zusammenstellungen

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JPS5484552A (en) 1979-07-05
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