CH636855A5

CH636855A5 - Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist.

Info

Publication number: CH636855A5
Application number: CH558477A
Authority: CH
Inventors: Gordon Leonard Bundy
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-05-04
Filing date: 1977-05-04
Publication date: 1983-06-30
Also published as: AU2434077A; GB1554047A; US4119666A; US4103097A; US4104476A; JPS609711B2; CH642063A5; US4119649A; ZA772255B; DE2719901C2; DE2719901A1; US4144253A; JPS52133954A; FR2392003A1; HK9485A; FR2392003B1; AU512684B2; BE854271A; US4103098A; NL7704841A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstel-55 lung von Prostaglandin-Analoga, bei welchen die Carbonyl-gruppe am C-9 durch eine Methylengruppe ersetzt ist. Diese erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analogen zeigen normalerweise prostaglandinartige Wirkung, und sie sind daher für die gleichen pharmakologischen Zwecke wie die Prostag-60 landine verwendbar. Zu den Verwendungszwecken gehören beispielsweise die Erniedrigung des Blutdrucks, die Einleitung der Wehen, Regulierung des Empfängniszyklus, die Anwendung der antisekretorischen Wirkung und dergleichen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstel-65 lung neuer Analoga einiger bekannter PGE-Verbindungen, die sich von diesen darin unterscheiden, dass sie am C-9 eine Methylengruppe besitzen.

Zu den bekannten PGE-Verbindungen gehören z.B. Pros-

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taglandin Ej (PGEj), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin E3 (PGE3) und Dihydroprostaglandin Ej (Dihydro-PGE!).

Jede dieser bekannten PGE-Verbindungen ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist:

r~,

\11

12

,C00H

vergleiche Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-la-yl]heptan-säure.

Die bekannten PGE-Verbindungen haben beispielsweise folgende Formeln:

PGE,

PGE2

PGE3

Dihydro-PGEi

10

15

25

30

35

45

c00h

50

In den obigen Formeln wie auch in späteren Formeln be- 55 zeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Sub-stituenten in a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Durch eine 60 Wellenlinie (~) wird die Bindung der Substituenten in a- oder ß-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemischs aus a-und ß-Konfiguration wiedergegeben.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Bezüglich der Stereo- 65 chemie der Prostaglandine wird auf Nature 212,38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-9, C-15 und dergleichen beziehen sich auf die Kohlenstoffatome im Prostaglandin-Analogen, die sich in einer Stellung befinden, die der entsprechenden Stellung in der Prostansäure entspricht.

Die Moleküle bekannter Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von 2 enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma oder durch Carbonyl- und/ oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild jeder Formel gibt das andere Enantiomere dieses Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung «PG» die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEj aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort «razemisch» oder die Bezeichnung «dl» dem Prostaglan-dinnamen vorangestellt.

Unter einem prostaglandinartigen Produkt wird im allgemeinen jedes Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke brauchbar ist, die vorliegend den Prostaglandinen zugeschrieben werden.

Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird in der Regel jedes Cyclopentanderivat verstanden, das zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts führt.

Die vorliegenden Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein Zwischenprodukt zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts wiedergeben, stellen gewöhnlich jeweils das Stereoisomer dieses prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben dar, bzw. das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts führt.

Unter einem «Prostaglandin-Analogen» wird üblicherweise dasjenige Stereoisomere eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Gibt eine Formel eine prostaglandinartige Verbindung wieder, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon normalerweise auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Die oben erwähnten PGE-Verbindungen, ihre Ester, Acyla-te und pharmakologisch zulässigen Salze sind beispielsweise äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachimg verschiedener biologischer Reaktionen. Sie eignen sich aus diesem Grund in der Regel für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen beispielsweise: (a) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten), (b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Ka-ninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen), (c) die Be-wirkung lipolytischer Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern), (d) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastro-intestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Pros-

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taglandinsynthetase-Inhibitoren, (e) die Bekämpfung von dosis von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Mi-Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen nute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Zuständen, (f) das Abschwellen der Nasenräume, (g) die Ver- Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verab-minderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der reicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und ZuHaftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der s stand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterien- abhängt.

Verletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Se- Diese Verbindungen sind beispielsweise auch brauchbar zur rotinin, Thrombin und Kollagen), verursachten Blutplättchen- Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aggregation und Thrombusbildung, (h) die Einwirkung auf die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung io Prostaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie Werder Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren des den zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Östrus und Menstruationszyklus und (j) die Beschleunigung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglan-Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren. dinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekann- offenbart, dass die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht ten PGE-Verbindungen beispielsweise zur Untersuchung, Ver- 15 aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten hütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankhei- durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln glandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGE^ PGE2, und Säugetieren einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustie- PGE3,13,14-Dihydro-PGEj und der entsprechenden 11-De-ren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie z.B. oxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird.

Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen. 20 Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Ver-

Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten PGE- minderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm,

Verbindungen sind beispielsweise brauchbar zur Herabsetzung die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin,

des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen wer-

Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise intravenös in- den in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende fundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ng/kg Kör- 25 Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostag-

pergewicht/Minute, oder sie werden in einer oder mehreren landinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Dosen von etwa 25 bis 500 Hg/kg Körpergewicht/Tag gegeben. Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Bei-

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Mus- spiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in be-

kulatur bezeichneten PGE-Verbindungen sind gewöhnlich auch kannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren 30 erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Do-

der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, sierungsschema zur systemischen Verabreichung.

wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden ein- Das Prostaglandin wird beispielsweise zusammen mit dem schliesslich ihrer Derivate und Analogen. Diese Verbindungen entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusam- entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht,

men mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten 35 Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral

Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rek-

von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung tal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsa-

zur Abstossung der Plazenta wie auch während des Wochen- men Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben betts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin zweck- 40 werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz mässigerweise durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehl- rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rek-

geburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa tal geben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verab-

50 ng/kg Körpergewicht/Minute verabreicht, bis der ge- reichung ist möglich. Ist der Verabreichungsweg bei entzün-

wünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden wäh- dungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so ver-

rend des Wochenbetts beispielsweise in einer Menge von 0,01 45 einigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Do-

bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder sierungsform.

intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in die-von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab- sem Fall normalerweise von verschiedenen Faktoren einhängt. schliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen gewöhnlich 50 Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzün-

wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mo- dungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit bilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich die- des Säugetieres auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Ma-

se Verbindung in der experimentellen Medizin normalerweise gen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Ka- ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine ninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, 55 entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unange-

zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten nehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Ge- beispielsweise in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbe-

halt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes reich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabrei-

mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus. chung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte ga-

Die PGE-Verbindungen, von denen vorstehend erwähnt 60 strointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wird, dass sie beispielsweise bei Säugetieren einschliesslich wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der

Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen über- diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

mässige Magensekretion vermindern oder vermeiden, vermin- Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten dem oder verhindern auf diese Weise die Bildung von Magen/ PGE-Verbindungen eignen sich beispielsweise als Bronchiendi-

Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vor- 65 latoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-

handener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Für diesen Zweck A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-

werden die Verbindungen gewöhnlich intravenös, subkutan Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindun-

oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusions- gen bekämpfen daher normalerweise Krämpfe und erleichtern

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das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung

Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke der Wehen geeignet bezeichneten PGE-Verbindungen werden werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen gewöhnlich bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Scha-verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln fen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parente- 5 Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von ral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabrei- etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu chung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise intrave-Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte nös in einer Dosis von 0,01 bis 50 |ig/kg Körpergewicht pro oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zwei-0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden gewöhnlich 1- bis io ten Wehenstufe, das heisst der Ausstossung des Fötus. Die Verrinai täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, bindungen sind besonders dann brauchbar, wenn beispielsweise Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der eine oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die na-Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Pros- türlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 taglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürli-werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isoproterenol, is chen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichimg ist Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten gewöhnlich möglich.

(Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH Diese Verbindungen sind beispielsweise auch brauchbar zur und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbin- Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weibli-dungen siehe die US-PS 3 644 638. chen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weib-

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase be- 20 liehen Säugetieren werden im allgemeinen solche verstanden, zeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, je-von etwa 10 |xg bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch ge- doch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation eigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird vorzugsweise das Pros-Anwendung eingesetzt werden. taglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggre- 25 Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeit-gation bezeichneten PGE-Verbindungen vermindern im allge- raums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und meinen die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder ver- etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch hüten die Thrombusbildung bei Säugetieren einschliesslich beispielsweise intravaginale und intrauterine Verabreichung

Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Ver- sind möglich. Ferner wird in der Regel die Ausstossung eines bindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myo- 30 Embroy oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbincard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer dung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäss- Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

pfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Diese Verbindungen sind beispielsweise ferner brauchbar Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blut- zur Erzeugung einer Zerviakalerweiterung bei tragenden und gerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustän- 35 nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und de, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Li- geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen pid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt, verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen syste- wird gewöhnlich ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet, misch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindun-Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur 40 gen verursachte Zervikalerweiterung im allgemeinen zur Erraschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die leichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prosintravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen taglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist beispielswei-von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wo- se auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D bei die genaue Menge normalerweise wiederum von Alter, Ge- und C (Zervikalerweiterung und Uterus Curettage), wo eine wicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art 45 mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervi-der Verabreichung abhängt. kalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist bei-

Diese PGE-Verbindungen sind in der Regel auch brauchbar spielsweise auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulie- ist. Für diese Zwecke werden die Prostaglandine gewöhnlich rung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von so lokal oder systemisch verabreicht.

Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Die PGE-Verbindung wird beispielsweise oral oder vaginal

Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierun- Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in gen neigen aggregierte Blutplättchen normalerweise zur Blok- 55 Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die kierung der Blutgefässe und von Teilen der Zirkulationsvorrich- genauen Mengen hängen normalerweise von Alter, Gewicht tung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Ver- und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

bindungen in der Regel vermieden. Für den genannten Zweck Diese Verbindungen sind beispielsweise auch brauchbar bei werden vorzugsweise die Verbindungen allmählich oder in einer Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlach-oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut so tung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittelung des des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus, oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Ge- Zu den Nutztieren gehören beispielsweise Pferde, Rinder, Scha-samtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüs- fe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der sigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauch- Brunst ermöglichen üblicherweise eine wirksamere Beeinflus-bar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, 65 sung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbe-Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplanta- stimmten Zeiträumen gebären. Dies führt im allgemeinen zu tion. einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürli-

chem Ablauf. Das Prostaglandin wird zweckmässigerweise injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/ Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen normalerweise von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird gewöhnlich in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3- Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epi-dermiszellen und Keratin bezeichneten PGE-Verbindungen sind gewöhnlich brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen im allgemeinen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind beispielsweise auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen. (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach aussen bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstossung von Homografts.

Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmässig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind in der Regel die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt üblicherweise von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von 5 bis 25 cm2 Fläche arbeitet zweckmässig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 (ig/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Specti-nomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulf adiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Flupredniso-lon, wobei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.

9,11 -Dideoxy-9-methylen-PGF! und -PGF2 sind beispielsweise aus der US-PS 3 931 299 bekannt.

Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel worin Yj trans-CH=CH-, -C=C— oder -CH2CH2-, Mt oder

Rs "0H

10

rs oh wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Li

15

R3 ^4.»

20

R3 R4

oder ein Gemisch aus

25

30

R3 R;

und r3

wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der 35 andere Wasserstoff oder Fluor ist,

Zj

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,

(3) cis-CH2-CH= CH-(CH2)K-CH2-, 40 (4)-(CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2—,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2—,

(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,

(8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-,

45

(9) ^H2 " ( CH2 ) ~ oder kj

0~(ch2) -,

9." •

h2c wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, R7

(l)-(CH2)m-CH3,

.(T)

6C

hó

CH2-Zi-C00RI

i~c c-rr il h

Mi Li

(2) -0

65

(3) - CH2

oder

636 855

10

wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluorme-thylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann

/-a/(t,s

"CT

bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und Rx Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, mit der Massgabe, dass nur dann, wenn R7 verschieden von n-Butyl ist, Rx für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, Zx cis-CH=CH-(CH2)3 oder -(CH2)5- und Y1 trans-CH=CH-, bedeuten, R3 und R4 Wasserstoff oder den Methylrest darstellen, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man

(1) die sekundären Hydroxylgruppen eines Prostaglandin-analogen der Formel

CH2-Z1-COOR1

HO

worin Lj, M1; R1; R7, Yj und Zj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, syliliert,

(2) das Reaktionsprodukt der Stufe 1 mit dem Carbanion eines N-Alkyl-S-methyl-S-aryl-sulfoximins umsetzt und

(3) das Reaktionsprodukt der Stufe 2 mit Aluminiumamalgam und Säure umsetzt.

Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel oder

Y

C-R

ho worin Y1 trans-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2-, m1

oder

R5 oh worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

Li r3 j

R3 R4

oder ein Gemisch aus

R3 Ra und r3

wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

zx

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,

(3) cis-CH2-CH=CH—(CH2)g-CH2-,

(4)-(CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2)„-CH2-,

(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,

(8) -CH2-C=C-(CH2)g -CH2-,

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R7

(l)-(CH2)m-CH3,

-0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

636 855

wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluorme-thylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann

(T).

bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Prostaglandin-Analoga der Formel h2c hó

CH2-Z.1-COOH

1 - c c~ ry

II II

mi li worin Yx, M1; Zi und R7 obige Bedeutungen besitzen, gemäss dem ersten erfindungsgemässen Verfahren herstellt und erhaltene Verbindungen anschliessend lactonisiert.

Das dritte erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel h2c il „-CH2-zi-ch20h V""^Yi-C—C-R7

HO (I l|

mi li worin Yj trans-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2-, M,

R5 OH

oder

,'N

R5 OH

wobei Rs Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Li und

R3 ^4 >

R3 R4 >

10

20

Zi

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2—,

(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)e-CH2-,

(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,

(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,

(8) -CH2-C=C—(CH2)g-CH2—,

CH2 ~ ( CH2 ) "* oder 9

wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und R7

35 (l)-(CH2)m-CH3,

(2) -0

45 (3) - ch2

.(t).

oder

(T):

50 wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluorme-thylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als ss zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann

60

(T),

65

oder ein Gemisch aus bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Prostaglandin-Analoga der Formel

636 855

12

Hz &

ch2 _ z. 1 "" coort yi-c —c-rt

Il It mi li worin Yl5 Mb L1; Zt und R7 obige Bedeutungen besitzen, und

Wasserstoff oder einen Esterrest bedeutet,

gemäss dem ersten erfindungsgemässen Verfahren herstellt und erhaltene Verbindungen anschliessend zum primären Alkohol reduziert.

Das vierte erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel CIV

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,

(3) cis-CH2-CH= CH-(CH2)g-CH2—,

(4)-(CH2)3-(CH2)g-CH2-, s (5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2)„-CH2-

(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,

(8) -CH2-C=C-(CH2 )g-CH2-,

CH2 "" ( CH2 ) " oder h2c x CH2 -Z. 1 -CH2NH2

, Yi-C—C-RT OH il II

m,. lx worin Yx trans-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2-, Mt

/\

oder

Rc OH o

R5 OH

wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Lx

R3 ^4 J

20 wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und R7

(l)-(CH2)m-CH3,

25

(2) -0

(T).

oder

30

(3) - ch

(T).

35

wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluorme-thylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder ver-40 schieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann

45

(T).

R3

50

bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Prostaglandin-Analoga der Formel oder ein Gemisch aus r3 vr.

und

55

60

R3 R4 ,

Zi h2c

„CH2-Za-C00H

1 - c c~ ry

II II

mi li

65 worin Y1; Mb Lh Z1 und R7 obige Bedeutungen besitzen, gemäss dem ersten erfindungsgemässen Verfahren herstellt, erhaltene Verbindungen anschliessend mit den entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylestern der

13

636 855

Chlorameisensäure in Gegenwart einer organischen Base in Verbindungen der Formel CII

h2c

CII

Yi-C—C -R7

K II

H x Lj worin Yx, Mlf Ll5 und R7 obige Bedeutungen besitzen, und R9 eine Acylschutzgruppe bedeutet, umsetzt, diese so hergestellten Verbindungen mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid in Verbindungen der Formel CIII

h:

20

25

era

0

ü

✓CHa-Zx -C-NH2

Yi-C—C-RT

II II

mi l i worin Y1; M1( Lt, Z1 und R7 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt und in diesen Verbindungen anschliessend die Carbonyl- 35 grappe reduziert.

Die Verbindungen der Formel h2c

.CH2~z.i -cooh

40

ho

Diejenigen Prostaglandin-Analogen, bei denen Zt cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2- bedeutet, werden als PG2-Verbindungen bezeichnet. Die Verbindungen mit dem an zweiter Stelle genannten Rest sind ausserdem 2,2-Difluor-PG-Ver-bindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich um «2a-homo»- oder «2a, 2b-dihomo»-Verbindungen, da in diesem Fall die durch die Carboxylgruppe terminierte Seitenkette anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGEi 8 oder 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoff atome werden als zwischen die C-2- und C-3-Stellung eingeschoben betrachtet. Sie erhalten daher die Bezifferungen C-2a und C-2b, wobei von der C-2- zur C-3-Stellung gezählt wird.

Bedeutet Z; einen Rest -(CH2)3-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2)g-CF2, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um PGX-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum «2a-homo»- und «2a, 2b-dihomo»-Verbindungen vor.

Bedeutet Z1 den Rest -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, so werden die betreffenden Verbindungen als «5-Oxa-PGx»-Ver-bindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um «2a-homo»- oder «2a, 2b-dihomo»-Verbindun-gen. Bedeutet Z1 den Rest -CsC-CH2-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so liegen «5,6-Dide-hydro-PG2»-Verbindungen vor. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um «2a-homo»- oder «2a, 2b-dihomo»-Verbindungen.

Bedeutet Zl den Rest ds-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so liegen «cis-4,5-Didehydro-PG1»-Verbindungen vor. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um «2a-homo»- oder «2a, 2b-dihomo»-Verbindungen.

Bei neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, in welchen Z,

1-c — c-r7 II II

Mi Li worin Yi, Mi, Li, Zt und R7 obige Bedeutung besitzen, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel CX

fAo-(CH2),

oder

50

h2c cx ch2 -zi -nl2i_3 Y'-C-(j-R7

Mi Li worin Yi, Mi, Lb Zi, R7, L2 und L3 obige Bedeutung besitzen, verwendet werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analogen werden alle als 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artige Verbindungen bezeichnet auf Grund der Cyclopentanring-struktur.

^j)-CH2-(CH2)g-'

55

bedeutet, handelt es sich um 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-inter-m-Phenylen-4,5,6-trinor-PG-Verbindungen, falls g die Zahl 1 ist. Ist g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum «2a-homo»- oder «2a, 2b-dihomo»-PG-artige Ver-60 bindungen vor.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analogen, die in C-13/C-14-Stellung einen der Reste -CH2CH2-oder-C=C-besitzen, werden als 13,14-Dihydro-oder 13,14-Didehydroverbindungen bezeichnet.

6j Bedeutet R7 den Rest -(CH2)m-CH3, worin m die oben angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um «19,20-di-nor»-, «20-nor»-, «20-Methyl»- oder «20-Äthyl»-Verbindun-gen, falls m die Zahl 1,2,4 bzw. 5 ist.

636 855

14

Bedeutet R7 den Rest

(T).

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, so erhalten die betreffenden Verbindungen die Bezeichnung «17-Phenyl-18,19,20-trinor»-Verbindungen, wenn s die Zahl 0 ist. io Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so liegen «17-(substituiert-Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungenvor.

Bedeutet R7 den Rest ch2

<2f

(t).

15

20

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während weder R3 noch R4 einen Methylrest darstellen, so handelt es sich um «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen, wenn s die Zahl 0 ist. Ist s die Zahl 1,2 oder 3, so liegen «16-(substituiert-Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindun- 25 gen vor. Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder sind beide Reste R3 und R4 Methylgruppen, so sind die Verbindungen mit obigem Rest R7 «16-Phenoxy- oder 16-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor»- oder «16-Methyl-16-phenoxy-oder -16-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbindun- 30 gen.

Ist mindestens einer der Reste R3 oder R4 kein Wasserstoff (abgesehen von obigen 16-Phenoxyverbindungen), so handelt es sich um 16-Methylverbindungen (ein Rest R3 oder R4 ist Methyl), 16,16-Dimethylverbindungen (beide Reste R3 und R4 35 bedeuten Methyl), 16-Fluorverbindungen (einer der Reste R3 oder R4 ist Fluor), oder 16,16-Difluorverbindungen (R3 und R4 bedeuten beide Fluor). Diejenigen Prostaglandinanalogen, bei welchen R3 und R4 voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Dementsprechend 40 sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich (16S) und (16R). Die Erfindung betrifft auch die C-16-epimeren Gemische, die mit (16RS) bezeichnet werden.

Bedeutet Rs eine Methylgruppe, so liegen 15-Methylverbin-dungen vor. 45

Bedeutet X1 den Rest -CH2OH, so liegen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindungen vor.

Bedeutet Xx den Rest -CH2NL2L3, so werden die entsprechenden Verbindungen als 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder -2-(substituiert-amino)methyl-Verbindungen bezeichnet. so

Erfindungsgemäss sind beide epimeren Konfigurationen der Hydroxylgruppe am C-15 herstellbar. Wie bereits erwähnt, besitzt PGEj aus Säugetiergeweben am C-15 S-Konfiguration. Bei der vorliegenden Darstellung besitzt PGEi aus Säugetiergeweben die 15-Hydroxylgruppe in a-Konfiguration. 55

Beim 13,14-Dihydro- oder 13,14-Didehydroderivat des PGEt aus Säugetiergeweben stellt die S-Konfiguration am C-15 a-Konfiguration dar, wenn man der Übereinkunft folgt, nach welcher die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga vorstehend dargestellt sind. Das (lSRJ-PGEi be- so sitzt nach der Regel, die bei der Darstellung der vorliegenden Prostaglandine verwendet wurde, die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration. Auch bei den entsprechenden (15R)-13,14-Dihydro- oder -13,14-Didehydro-PGEi-Verbindungen hat bei Anwendung dieser Regel zur Darstellung der erfindungsgemäss 65 herstellbaren Prostaglandin-Analogen die 15-Hydroxylgruppe ebenfalls ß-Konfiguration. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analogen, deren 15-Hydroxylgruppe gleiche absolute Konfiguration wie (15R)-13,14-Dihydro- oder -13,14-Didehydro-PGEj besitzt, werden daher als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt die Bezeichnung « 15-epi», so handelt es sich um Verbindungen mit gleicher absoluter Konfiguration der 15-Hydroxy- oder 15-Methoxygruppe wie beim 15(S)-13,14-Dihydro- oder -13,14-Didehydro-PGEj, das heisst um 15 a-Hy droxy-Konfiguration.

Wie aus dem vorangegangenen ersichtlich, werden also die neuen erfindungsgemäss herstellbaren PG-Analogen nach dem System von Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17,911 (1974) benannt.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Hep-tyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclo-propyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclo-butyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Tri-äthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethyl-cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclo-decylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpro-pyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)-und 1 - (2-N aphthylmethyl)rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methyl-phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste der Formel

(tl worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m-oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl)-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)-Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphe-nyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5-oder 6-)methylphenylrest.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie im allgemeinen prostaglandinartige Wirkung besitzen.

Insbesondere die erfindungsgemäss herstellbaren 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Verbindungen entsprechen den vorstehend

15 636 855

beschriebenen PGE-Verbindungen insofern, als sie für die vor- Estern bewegt sich der Esterrest innerhalb der Definition von stehend den PGE-Verbindungen zugeschriebenen Zwecke ver- Rj. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenwendet werden können, und zwar in gleicher Weise wie die Stoffatomen, insbesondere Methyl- und Äthylester wegen der beschriebenen PGE-Verbindungen. optimalen Absorption durch den Körper oder das Versuchstier-

Alle vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen verur- 5 system, ferner geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-

sachen im allgemeinen mehrere biologische Reaktionen, auch und Dodecylester wegen verlängerten Wirkung im Körper oder bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen Versuchstier.

diese Prostaglandine ausserdem gewöhnlich eine unbequem Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss herkurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind stellbaren Prostaglandinanalogen sind vorzugsweise solche mit die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Ana- 10 pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-,

Ioga in der Regel wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alka-neuen erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga limetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkaliist daher überraschenderweise beispielsweise für mindestens metalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauch- 15 anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den barer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein Rahmen der Erfindung fallen.

anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich übli-

als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung cherweise von primären, sekundären und tertiären Aminen ab.

spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Ne- Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin,

beneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete 20 Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin,

Prostaglandin. N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Cro-

Ferner sind wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und tylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Di-

kleinere Dosen des neuen erfindungsgemäss herstellbaren Pro- benzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthy-

staglandin-Analogen häufig zur Erzielung des gewünschten Er- lendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloali-

gebnisses geeignet. 25 phatische und aliphatische Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoff-

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren atomen, ferner heterozyklische Amine wie z.B. Piperidin, Mor-

neuen Prostaglandin-Analogen, insbesondere der nachstehen- pholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate,

den bevorzugten PG-Analogen, besteht im Vergleich zu den beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopro-

entsprechenden Prostaglandinen darin, dass die neuen Analoga pylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin,

mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal ver- 30 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachen-

abreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin de oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mo-

nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injek- no-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyl-

tion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Ver- äthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-pro-

abreichungswege sind von Vorteil, da sie beispielsweise die Auf- pandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)-

rechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindungen im 35 aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-

Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die diäthanolamin, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglu-

Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen. cosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und der-

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin- gleichen. Weitere geeignete Aminsalze sind Salze mit basischen

Analogen werden daher für verschiedene Zwecke auf verschie- Aminosäuren wie Lysin und Arginin.

denen Wegen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, sub- 40 Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternä-

kutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und re Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Te-

in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur in- traäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltri-

travenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige iso- äthylammoniumion und dergleichen.

tonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlös- Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen PG-Analogen lichkeit ist in diesen Fällen Rj vorzugsweise Wasserstoff oder « werden für die obigen Zwecke vorzugsweise in Form der freien ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder Hydroxylverbindungen verwendet oder nach Überführung der intramuskulären Injektion werden vorzugsweise sterile Lösun- Hydroxylgruppen in niedere Alkanoatreste wie z.B. den Acet-gen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in oxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen Heptanoyloxy- oder Octanoyloxyrest oder verzweigtkettige Isooder sublingualen Verabreichung verwendet man üblicherweise 50 mere dieser Reste. Besonders bevorzugt werden die Acetoxy-Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere Verbindungen. Die Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Trä- sowie die Alkanoyloxyverbindungen werden wie vorstehend be-ger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung wer- schrieben als freie Säuren, Ester oder Salze verwendet, den gewöhnlich in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Wegen einer optimalen Kombination biologischer Wirkung, Als Gewebeimplantate verwendet man normalerweise eine ste- 55 Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte rile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Verbindungen im Rahmen der Erfindung bevorzugt.

Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprä- Vorzugsweise ist in der durch die Carboxylgruppe termi-

gniert ist. nierten Seitenkette g die Zahl 1 oder 3, insbesondere die Zahl 1,

Die chemische Struktur der erfindungsgemäss herstellbaren das heisst es liegt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine neuen 9-Deoxy 9-methylen-PGF-Verbindungen macht diese in eo Vor. Weist die andere Seitenkette einen Rest -(CH2)m-CH3 auf,

der Regel weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und So bedeutet m vorzugsweise die Zahl 3. Ist R7 einer der Reste Umlagerung als die entsprechende PGE-Verbindung, und diese neuen Verbindungen zeigen daher eine überraschend erhöhte Beständigkeit und Lagerfähigkeit.

Bedeutet Xx den Rest -COOR^ so werden die erfindungs- es gemäss herstellbaren neuen PG-Analogen für die obigen Zwek-ke vorzugsweise in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Bei Verwendung von oder

636 855

16

—ch2

(T).

Schema A (Fortsetzung)

0 LI

so ist s vorzugsweise die Zahl 0 oder 1, während T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeutet.

In denjenigen Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder Fluor bedeutet, ist R5 vorzugsweise Wasserstoff. Bedeutet R5 die Methylgruppe, so sind R3 und R4 vorzugsweise beide Wasserstoffatome. In Verbindungen, in denen R7 einen der Reste

P

10

r

16

oder

15

Ya1TR7

0 li

0

darstellt, sind vorzugsweise R3, R4 und R5 sämtlich Wasserstoffatome.

Ferner liegt die 15-Hydroxylgruppe vorzugsweise nicht in 15-epi-Konfiguration vor, d.h. dass diese Hydroxylgruppe be- 30 vorzugt a-Konfiguration aufweist.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen beziehen sich ausdrücklich auf jede allgemeine Formel von vorliegend offenbarten Prostaglandin-Analogen. 35 Diese Bevorzugungen beschreiben somit z.B. bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel von Prostaglandin-Analogen, die in den nachstehenden Tabellen enthalten sind.

Die folgenden Schemata beschreiben Methoden, nach denen die neuen Prostaglandin-Analogen und die Ausgangsver- 40 bindungen hergestellt werden können:

Schema A

r

16'

Jr'

v2-c—c-r7

II II

ms li

0

A

45 Rf

XXI

Yz~\\

Ms

■C-RT

I!

li

r

1 6

cho

50

55

0

A

0

r\

XXII

h c=c r

16

h'

1

xc-c-r7

ii il

0 li r

1 8

65

2 "" C O Ry

II Ii

Ms Li

XXIII

XXIV

XXV

XXVI

17

Schema A (Fortsetzung)

oh

Schema A (Fortsetzung)

r

XXVII

i e

2-ç—C-R7

I! li

Ms Li

10

ho

Rlrf

I

H\ /H c=c

CHa^ X0R2s y2-c-c-r7

Il II

Me Li y2-c—c-r7

H II

M5 LI

v

20

XXVIII 25

XXXII

30

cc r^Y2-C-C-R7

Ri 8 II II

M6 Li

XXVII

y2-c—c-r7

H II

M5 Li

35

40

45

N ?

oh

XXIX

n t 12 ~ c—c-r7

s.r'b I IMI

i

636 855

XXX

XXXI

XXXII

ms li

V XXXV

636 855

Schema A (Fortsetzung)

18

H9

XXXII

p.

ch2-CH20H

y2-c —c-r-

1 8

l

HÇ

Ms Li

(CH2)2~0-(CH2)g-CH2-COORi

►y2-c—c-r7 f^is II II Mg Li

H\ /H

XXXIII

XXXIV

HO C= C

' ( CH2 ) n ^CH2)n-2- (CH2)g-C(R2)2-C00Ri

■y2-c— c-rt

Rl8 II II

Ms Li

Si

HO

y^_.-(CH2)4-(CH2)g-C(R2)2-COORi

;^Y2-9r?rR-r

Rl* y 1

Me Li

0 v k* VL ,"CH2-Z2-C00Ri

V^^Y2-C—C-Rt Rie II H

Ms Li

V/

XXXV

XXXVI

XXXVII

0

Rf

-CH2-Z2-C00Ri

Ya-C — C-R7

H II

Mi Li

XXXVIII

19

636 855

Schema B

ho

V

Rf

CH2-Z6-COORi

Y2-C-CfR7

M5 U

Schema B (Fortsetzung)

CH2-Z5-C00Ri

XLI

Yi-C C-RT

Ras H II

10 Mio Li v

xl vi

Rs9

CH2-Z6-C00Ri

Y2-C-C-R

Ri(

I

M* Li

0

xlii

20

/

*8

CH2-Z5-C00RI

Yi-C —C-RT

II H

Mi Li

25

Schema C

xlvii

RsO

-CH2-Z5-C00RI

*y i - c— c- r7 ria II H

M4 LI

HP

/

r8

I

CHs-Zs-COORi v.-C-C-R,

Ms Li

H9

38

I

CH2-Z5-C00RI

Yi-C C-R7

Il I!

Mi 9 Li

30 HO

xliii

CH;

Z3-(CH2)g-C00Ri

35

40

HÓ Hy VC— C— (CH2 ) -CH3

Il II m

Mi Li LI

Nk

^45

1

55

xlv

60

RgO

65

1

lui

636 855

Schema C (Fortsetzung)

20

r9o cc.

-3" cch2)g-c00ri

RoO

i c l h c-c-r7

*

fi Ii

0 Li

LIV

RsO

R9O

I

CH:

y2-c-c-r7 II II

0 Li

Z3-(ch2) -coori 9

LV

Z3-(CH2)g-C00Rx y2-c—c-r7

II H

M5 Li ho l

ch;

y2-c—c-r7

ho ii i z3~(ch2)g-COORi mi li z3-(ch2)g-COORi

-y2-c c-r7

II II

mi 9 li

V

LVI

LVII

LVIII

Schema C (Fortsetzung)

21

636 855

0

ch2

Z3-(cha)g-c00ri

(gi)3-Si-ó

y2-c—c-r7 II II

mi 9 li bc z3-(ch2)g-coori yi-c—c-r7 HO |l II. 7

Mi L,

V

LIX

LX

0

rqO

CHj yi-c —c-r7

H H

M4 Li z-3~(ch2) -coorI 9

0

ch2

Yi-C—c-r7

II H

Ms Li z3-(ch2)g-c00ri

CH;

z3-(ch2)g-c00ri yi-c c-r7

I 1 11 '

LXI

LXII

Lxni

II 8 li

V

636 855

Schema C (Fortsetzung)

22

Schema E

COORi r^yx-c-c-r7 Rs II ii

Mi Li yf

0

\L ^'CHa-Ii-COORi

<X™

^3 8 h |!

Hl 9 Li

V

H2C

Vi „-CHa-Zi-COORi

Yi-C C-RT

r38 h h ^ Mi 9 Li

H2C

r

8

-CH2-Zi-COORi

Yi-C—jj-R7

II

Mi Li

Yi ^ C-R7

r5 o

LXXI

30

35

Lxxn

40 0

45

Schema F

h2c

50

LXXIII OH

55

CHa-Zi-COORi Yi-C— C-R7

II Ii

Mi Li

LXXIV

65

H2C

^ CHa-Ii-CHa OH

r^Yi-C—C-R7 OH H II

Mi Li

23

636 855

h2c

/

OH

ch2-z!-cooh yi-c —c-Ry

Il H

mi l i

O O

Il H

JCHa-Zt-C-0-C-R«

Yi-C—C -Ry

H H

Mi L!

i

O

| j

V ^CH2-Zi-C-NH2

a

/

OH

V

Yi-C—C-Ry

Il II

Mi Lx h2c ch2-z!-ch2nh2

h oh,

h

Cl oder ein Gemisch aus io ch3 oh und ch3 oh .

Mg bedeutet

CII 20

H ORioj

25

H ORio i oder ein Gemisch aus

30

CHs ORio *

und

CI1I

35

chs orio^

wobei R10 eine Schutzgruppe ist. M19 bedeutet

40

ch3 "oh,

oder

45

CIV

CH3 OH

wenn R5 Methyl ist, und

Y 1 -C c -Ry

I! I!

Ml Li

In diesen Schemata besitzen Lu Lj, L3, Mi, Ri» R5, R7, Zi, g, m und Yx die vorstehend angegebene Bedeutung.

M4 bedeutet s

H O-Si-(Gi);

oder

55

h O-Sî-(gi);

oder wenn R5 Wasserstoff ist, wobei Gj die nachstehend angegebene 60 Bedeutung besitzt.

R2 bedeutet Wasserstoff oder Fluor, R8 bedeutet die Hydroxylgruppe, R16 bedeutet einen Rest -OR9, wobei R9 eine Schutzgruppe gemäss nachstehender Definition ist. R18 bedeutet einen Rest -OR10, wobei R10 die vorstehend angegebene 65 Bedeutung besitzt. R26 bedeutet einen Hydrocarbylrest einschliesslich Alkyl-, Aralkyl- und Cycloalkylresten und derglei-wobei R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R9 chen. Beispiele für derartige Hydrocarbylreste sind der 2-Me-eine Acylschutzgruppe darstellt. M5 bedeutet thylbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octa-

>5^

Rs

Rs OR g

636 855 24

decyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, l-Methyl-3- ierte Naphthoylreste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Me-

phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest. thyl-l-naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-l-naphthoyl-, 2-Isopro-

R38 bedeutet den Rest -O-Si-tG^. Gx bedeutet einen AI- pyl-l-naphthoyl-, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4-

kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis methyl-l-naphthoyl-, 8-Benzyl-l-naphthoyl-, (3-, 4-, 5- oder

10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff- 5 8-)-Nitro-l-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-,

atomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder 7- oder 8-)-Methyl-l-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und

Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sub- (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoylrest und der Acetylrest.

stituierten Phenylrest, wobei im Rest -Si-CG^ die einzelnen Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlo-

Substituenten Gj gleich oder verschieden sein können. rid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heisst Ver-

R9 bedeutet eine Acylschutzgruppe. Zu den Acylschutz- 10 bindungen der Formel R9C1 mit entsprechendem Rest R9, ver-gruppen R9 gehören beispielsweise (a) der Benzoylrest, (b) wenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl- der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in be-alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe kannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens substituierte Benzoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr R9OH, (R9)20 oder R9C1 keine raumfüllenden hindernden Sub-als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und dass die 15 stituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffüberschreitet, unter der weiteren Massgabe, dass diese Substi- atomen aufweisen.

tuenten gleich oder verschieden sein können, (c) durch Alkoxy- Die Acylschutzgruppen R9 werden gewöhnlich durch De-

carbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Ben- acylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcar-

zylreste, (d) der Naphthoylrest, (e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 20 bonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei

Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Naph- etwa 25 °C.

thoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substi- Schutzgruppen R10 sind in der Regel solche, die den Wasser-

tuenten in jedem der anneliierten aromatischen Ringe von AI- stoff einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den folgenden Um-

kyl verschieden sind, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoff- 25 Wandlungen weder angegriffen Werden noch so reaktionsfreudig atome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 10 nicht sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschliessend bei der

überschreitet, unter der weiteren Massgabe, dass die einzelnen Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Was-

Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder (f) serstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgrup-

Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. pen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substitu-

Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgrup- 30 ierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E. J. Corey, Procee-

penhaltigen Verbindung werden im allgemeinen an sich be- dings of the Robert A.

kannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin Rg die vorstehend Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12,

angegebene Bedeutung besitzt (zum Beispiel Benzoesäure) mit Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines 35 unter anderen

Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, (a) der Tetrahydropyranylrest,

Zinkchlorid, oder Phosphorylchlorid um, oder man verwendet (b) der Tetrahydrofuranylrest und ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)20 (z.B. (c) Reste der Formel

Benzoesäureanhydrid).

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwen- 40 -C(ORu)(R12)-CH(R13)(R14),

dung des entsprechenden Acylhalogenids R9Hal, worin Hai

Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise worin Ru einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cy-wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbin- cloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 dung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffängers, z.B. eines ter- bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 tiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umge- 45 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierten setzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen Phenylrest, R12 und R13, die gleich oder verschieden sein kön-erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt nen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, einen durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffnämlich 20 bis 60 °C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer atomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein so einen der Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c-, worin a inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1,2 Das Acylierungsmittel wird vorzugsweise in stöchiometrischer oder 3 bedeutet, unter der Massgabe, dass b + c 2,3 oder 4 ist, Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss und R14 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

eingesetzt. Ist die Schutzgruppe R10 ein Tetrahydropyranylrest, so erBeispiele für Reste R9, die in Säuren (R9OH), Anhydriden 55 hält man normalerweise das entsprechende Tetrahydropyranyl-((R9)20) oder Acylchloriden (R9C1) zur Verfügung stehen, ätherderivat der Hydroxylgruppen des PG-artigen Zwischensind: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, produkts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Ver-3- oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, bindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylben- wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren zoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopro- 60 Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhy-pyltoluyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, drochlorid. Das Dihydropyran wird in grossem stöchiometri-a-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl-, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthyl- schem Überschuss, vorzugsweise in 4- bis lOfacher stöchiome-benzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)- trischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach Dinitrobenzoyl-, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl- weniger als einer Stunde bei 20 bis 50 °C beendet. 2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phe- « Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, näthylbenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phe- so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans vorzugsweise näthylbenzoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- 2,3-Dihydrofuran.

oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substitu- Entspricht die Schutzgruppe der Formel

25

636 855

-C(OR11)(R12)-CH(R13)(R14),

worin Rn, R12, Ru und Rw die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vinyl-äther der Formel in Form der niederen Alkylester, insbesondere als Methyl- oder Äthylester. Die Methylester beispielsweise werden leicht durch Umsetzung der Säure mit Diazomethan dargestellt.

Bedeutet R7 einen Rest

C(OR11)(R12)=C(R13)(R14),

worin Ru, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder hetero-cyclischen Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89,3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind üblicherweise bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen Ri0 werden vorzugsweise durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofu-ran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55 °C. n bedeutet die Zahl 1 oder 2.

Y2 bedeutet trans-CH=C(Hal)-, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt, -CH2CH2- oder trans-CH=CH-, 2^ bedeutet cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-C(R2)2-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-C(R2)2- oder -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, wobei R2 und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Z3 bedeutet die Oxa- oder Methylengruppe, Z5 bedeutet -C=C-CH2-(CH2)g-CH2- oder -CH2-C=C-(CH2)g-CH2- und Z6 cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,

Die Schemata A bis C zeigen bevorzugte Verfahren, nach denen Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga nach den Schemata D bis G erhalten werden können:

Gemäss Schema A wird der bicyclische Lactonaldehyd XXI, der in beiden optischaktiven und in der razemischen Form bekannt ist, zu PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Verbindungen der Formel XXXVIII umgesetzt. Die einzelnen Stufen des Verfahrens von Schema A sind bekannt.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung

XXI durch Wittig-Alkylierung erzeugt, wobei man bekannte oder nach bekannten Methoden herstellbare Reagentien verwendet. Das trans-Enon-lacton wird stereospezifisch erhalten, vergleiche D.H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemi-stry 30,680(1965).

In der Wittig-Reaktion zur Herstellung der Verbindungen

XXII werden bestimmte Phosphonate eingesetzt, die der allgemeinen Formel

O

O L,

(R150)2P-CH2-C-C-R7,

entsprechen,

worin Li und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R15 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Phosphonate dieser Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe Wadsworth, et al., 10c. cit.

Zweckmässig wird der geeignete aliphatische Ester mit dem unter Verwendung von n-Butyllithium hergestellten Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters kondensiert. Man benutzt Säuren der allgemeinen Formel

HOOC-C-R7

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R3 und R4 von Lj beide aus Wasserstoff bestehen, so sind die entsprechenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxy-säuren bekannt oder leicht in bekannter Weise herstellbar. Zu 15 den bekannten Säuren gehören Säuren mit folgenden Resten R7: Phenoxy, (o-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)-Äthyl-phenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphen-oxy-, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluor-phenoxy-, 4-F1uor-2,5-xyIyloxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphen-2ooxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy- und (o-, m- oder p-) Methoxyphenoxy-.

Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy- oder (substituiert Phen-oxy)-propionsäuren leicht zugänglich und zur Herstellung von 25 Säuren der obigen Formel geeignet, worin einer der Reste R3 oder R4 von Lx Methyl bedeutet und R7 einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest darstellt. Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substituiert-Phenoxy)-propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R7: p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Chlor-30 phenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphen-oxy-, (4- oder 6-Chlor-o-tolyloxy-, Phenoxy-, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy- und m-Trifluormethylphenoxy-.

Schliesslich gibt es 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-substitu-iert-phenoxy)propionsäuren zur Herstellung obiger Säuren, 35 worin R3 und R4 von Li beide Methyl und R7 den Phenoxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest bedeuten. Zu diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder 2-(substituiert-phenoxy)propion-säuren gehören Säuren mit folgenden Resten R7: Phenoxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 40 3,5)Dichlorphenoxy-.

Weitere phenoxysubstituierte Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer a-halogensubstituierten aliphatischen Säure oder ihres Esters mit Natriumphenolat oder 45 einem substituierten Natriumphenolat. Dabei wird das (T)s-sub-stituierte Natriumphenolat z.B. mit der a-chlorsubstituierten aliphatischen Säure oder ihrem Alkylester unter Erwärmen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen allgemeinen Formel erhält, die in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch so isoliert wird.

Ferner stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, worin R7 den Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest bedeutet.

Sind beispielsweise R3 und R4 von Li beide Wasserstoffato-55 me, so stehen die Phenyl- oder substituierten Phenylpropion-säuren mit folgenden Resten zur Verfügung: (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5-, oder 3,4-)Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 60 3,4)-Dimethylphenyl- und (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)-Dimethoxyphenyl-.

Ist einer der Reste R3 oder R4 von Lt ein Methylrest, so sind beispielsweise die 2-Methyl-3-phenyl- oder -(substituiert-phe-nyl)-propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl-, 65 o-Chlorphenyl-, (o- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl-, 2,3-Dime-thylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)-Dimethoxyphenyl-.

Sind beide Reste R3 und R4 Methylgruppen, so sind die 2,2-

636 855

26

Dimethyl-3-phenyl- oder -(substituiert-phenyl)propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl- und p-Methylphenyl.

Ist einer der Reste R3 oder R4 Fluor, so steht die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung.

Phenylsubstituierte Säuren (R7 = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. indem man ein Gemisch aus der betreffenden methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butylli-thium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetra-hydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzylchlorid umsetzt. Die obige Säure wird somit nach folgender Gleichung erhalten:

U II

HC-COOH

+

V

(T)s , ^

^0-

CH2C1

r 1

CHs-C-COOH

Die Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei 0 °C, das Produkt wird in konventioneller Weise isoliert.

Bedeutet R7 einen n-Alkylrest, so stehen zahlreiche entsprechende Säuren zur Verfügung.

Sind beispielsweise R3 und R4 von Li beide Wasserstoffato-me, so stehen die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Hep-tansäure und Octansäure zur Verfügung.

Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von Lx die Methylgruppe, so stehen folgende 2-Methylalkansäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von Lx Fluor, so stehen folgende 2-Fluoralkansäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Die Säuren der obigen Formel, worin R7 Alkyl und R3 und R4 von Lj Fluor bedeutet, werden zweckmässig aus den entsprechenden 2-Oxoalkansäuren, das heisst Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octansäure, hergestellt. Die Umwandlung dieser 2-Oxosäuren in die 2,2-Difluorsäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung bekannter Fluorierungsmittel für Ketogruppen. Beispielsweise wird mit Erfolg MoF6 • BF3 zur Fluorierung eingesetzt, vergleiche Ma-they, et al., Tetrahedron Lett. 27,2965 (1971).

Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y2 trans-CH =C(Hal)- bedeutet, wird aus der Verbindung XXII durch Dihalogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung hergestellt. Die Halogenierung erfolgt nach bekannten Methoden, Zweckmässig durch Umsetzung der Verbindung XXII mit einem Reagens wie z.B. einem N-Halogensuccinimid. Die Umsetzung läuft glatt zu Ende, gewöhnlich innerhalb 3 bis 10 Tagen. Man kann auch die molekulare Form des Halogenids (Hal)2 in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Gemisch aus Essigsäure und Natriumacetat) zur Dihalogenierung verwenden. Die Dehydrohalogenierung erfolgt durch Zusatz einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zum Halogenid. Pyridin oder ein Diazobicycloalken sind besonders geeignete Aminbasen, obgleich auch von Aminen verschiedene Basen wie methanolisches Natriumacetat verwendet werden können.

Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y2 -CH= C(Hal)- bedeutet, kann nach einem anderen Verfahren auch direkt aus der Verbindung XXI hergestellt werden, indem man ein Wittig-Reagens einsetzt, das aus einem 1-Halogen-5 phosphonat erhalten wurde, welches dem zur Herstellung der Verbindung XXII verwendeten Phosphonat entspricht. Diese Phosphonate sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Z.B. wird ein Phosphonat der vorstehend beschriebenen Art in das 1-Halogenphosphonat überführt, indem io man molekulares Halogen in eine Lösung aus Phosphonat und einer starken organischen Base, z.B. Natriummethylat, eintropft.

Das so erhaltene 1-Halogenphosphonat wird dann mit der Verbindung der Formel XXI auf vorstehend beschriebene Wei-15 se umgesetzt, wobei man die Verbindung XXIII erhält.

In jedem Fall werden die 14-Chlorverbindungen den 14-Bromverbindungen oder 14-Jodverbindungen vorgezogen, da sie zu PG-Zwischenprodukten führen, die im nachstehenden Verfahren leichter am C-13 und C-14 dehydrohalogeniert 20 werden.

Bei sämtlichen obigen Methoden zur Herstellung der Verbindungen XXHI, worin Y2 trans-CH=C(Hal)- bedeutet, ist das Produkt häufig durch das cis-Isomer verunreinigt. Vor der Ausführung der nachfolgenden Stufen ist es besonders zweck-25 mässig, reines Produkt XXIII darzustellen, damit die Entstehung komplizierter Stereoisomerengemische vermieden wird. Die Verbindung XX33I wird daher einem konventionellen Trennverfahren unterworfen (z.B. Silikagelchromatographie), wobei man das reine Produkt erhält.

30 Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y2 -CH2CH2-bedeutet, wird aus der Verbindung XXII durch katalytische Hydrierung hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet.

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bicycli-schen 3-Oxolacton XXIII hergestellt, indem man die 3-Oxo-35 grappe in den Rest M5 überführt.

Das 3-Oxolacton wird zum entsprechenden 3a- oder 3ß-Hydroxylacton obiger Formel, worin M5

oder

►r-

OH

bf OH,

bedeutet, umgesetzt, indem man die 3-Oxograppe reduziert und 45 anschliessend die 3 a- und 3ß-Hydroxy-epimeren trennt. Zur Reduktion werden bekannte Reduktionsmittel für Ketogruppen verwendet, die weder Ester- oder Säuregruppen noch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren (falls letzteres unerwünscht ist). Beispiele für derartige Reagentien sind die 50 Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Me-talltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Liegen keine Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindungen vor, so kann man auch die Bora-55 ne, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran) verwenden.

Zur Herstellung von C-15-epimer reinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung in bekannter Weise aus dem Gemisch abgesondert, beispielsweise durch Silikagelchromatogra-60 phie.

Das 3-Oxolacton wird in das (3RS)-3-Methyl-3-hydroxy-lacton, worin M5 ein Gemisch aus

65

und

27

636 855

bedeutet, überführt, indem man es mit einem Grignard-Reagens der Formel CH3MgHal umsetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Der Grignard-Komplex wird anschliessend hydrolysiert, z.B. in bekannter Weise mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung. Ein weiteres Verfahren zur Um- 5 Wandlung der 3-OxoVerbindung in die 3 (RS)-3-Methyl-Verbindung besteht in der Umsetzung mit Trimethylaluminium.

Die bevorzugte Methode zur Trennung der (3RS)-3-Me-thyl-Epimeren besteht in der Trennung der entsprechenden C- 15-Epimeren der PG-Methylester durch Silikagelchromato- 10 graphie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung (siehe vorstehende Beschreibung) hergestellt. Die Verbindung der Formel XXVI wird sodann aus der Verbindung XXV dargestellt, indem man sämtliche freien Hy- 1 s droxylgruppen durch Schutzgruppen R10 ersetzt. Die Verbindung der Formel XXVII wird aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet. Z.B. wird mit Diisobutylalumi-niumhydrid bei — 60 bis — 70 °C gearbeitet. 20

Die Verbindung der Formel XXVII wird durch Kondensation in den Enoläther XXVIII überführt, wobei zu diesem Zweck ein Hydrocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxyme-thyltriphenylphosphoran geeignet ist, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80,6150 (1958). Das 2s Reagens wird zweckmässig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unterhalb — 10 °C, hergestellt. Das Lactol der Formel XXVII wird mit diesem Reagens vermischt und die Kondensation verläuft 30 glatt im Temperaturbereich von — 30 bis + 30 °C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit ungeeignet langsam ist. Beispiele für Alkoxymethylentriphenylphos-phorane, die in obiger Reaktion bevorzugt werden, sind Meth- 35 oxy-, Äthoxy-, Propoxy, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxymethylentriphenylphosphoran. Weitere Hydrocarbyloxymethylentriphenylphosphorane, die anstelle der Alkoxymethylentriphenylphosphorane zur Herstellung von Zwischenprodukten XXVIII, worin R26 ein Hydrocarbylrest ist, 40 verwendet werden können, sind Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalk-oxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphosphorane sind 2-MethyI-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy- 45 p-Methylphenäthyloxy-, l-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cy-clohexyioxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylentriphe-nylphosphoran, vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965). Die Enol-Zwischenprodukte der Formel XXVIII werden dann hy- so drolysiert, wobei man die Lactole XXIX erhält. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure, wobei Tetrahydrofuran als Verdünnungsmittel dieses Reaktionsgemischs geeignet ist. Man arbeitet bei Reaktionstemperaturen von 10 bis 100 °C. Die zur Hydrolyse benö- 55 tigte Zeit wird teilweise von der Hydrolysentemperatur bestimmt. Bei Verwendung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran bei 60 °C reichen mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse aus.

Die Verbindung der Formel XXX wird sodann aus der Ver- 60 bindung XXIX durch Oxidation des Lactols zum Lacton gebildet. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silber als Oxidations-mittel, anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Pyridinhy-drochlorid behandelt. Die Herstellung der Verbindung der Formel XXXI aus der Verbindung XXX erfolgt durch Umwand- 65 lung sämtlicher freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R10 nach den vorliegend beschriebenen Verfahren.

Sodann wird die Verbindung der Formel XXXII (n = 2) aus der Verbindung XXXI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet. Dabei wird z.B. Diisobutylaluminiumhydrid eingesetzt, wie vorstehend bereits bei der Reduktion von Lactolen zu Lactonen beschrieben. Das Lactol XXXII wird auch durch die Formel XXVII wiedergegeben, wenn n die Zahl 1 bedeutet. Die Verbindung der Formel XXXV wird aus der Verbindung XXXII durch Wittig-Alkylierung mit dem entsprechenden (co-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid hergestellt. Die Reaktion verläuft in bekannter Weise, wobei man zunächst das (oi-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid mit Natrium-dimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol XXXII diesem Gemisch zusetzt. Anschliessend wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung auf nachstehend beschriebene Weise in einen Rest Ri überführt. Man erhält so die cis-4,5-Didehydro-ll-deoxy-PGFla-, ll-Deoxy-PGF2a-, cis-4,5-Didehydro-PGFla-, oder PGF2a-artige Verbindung.

Die Verbindung der Formel XXXVI entsteht durch kataly-tische Hydrierung der Verbindung XXXV, wobei man bekannte Methoden zur Umwandlung von PG2-artigen Verbindungen in PGi-artige Verbindungen anwendet. Man arbeitet dementsprechend mit Metallkatalysatoren (z.B. Palladium) auf geeignetem Träger (z.B. Kohle) bei etwa 0 °C in Wasserstoffatmosphäre (vergleiche B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry, 239,49 (1974) ).

Das Lactol der Formel XXXII wird zum 5-Oxo-PGFla-artigen Zwischenprodukt der Formel XXXIV umgesetzt, indem man zunächst das Lactol XXXII reduziert, z.B. mit wässrig-methanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid, wobei die Verbindung XXXIII entsteht. Die Verbindung XXXIII wird jedoch vorzugsweise durch einstufige Reduktion aus dem Lacton XXVI gebildet, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35 °C. Zur Herstellung der Verbindung XXXIV wird eine Williamson-Synthese angewandt. Beispielsweise kondensiert man die Verbindung der Formel XXXIII mit einem Halogenalkancarbon-säureester der Formel

Hal-(CH2)g-CH2-COOR1

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat.

Gemäss einer weiteren bevorzugten Methode wird ein 4-Bromalkancarbonsäureorthoester verwendet. Derartige Rea-gentien stehen zur Verfügung oder sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid (siehe unten).

Die Kondensation erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphor-amid. Die Reaktion verläuft glatt bei — 20 bis 50 °C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung der Formel XXXIV in bekannter Weise gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Die Verbindung der Formel XXXVII wird aus der Verbindung XXXIV, XXXV oder XXXVI durch Oxidation der 9-Hy-droxylgruppe zur 9-Oxogruppe dargestellt. Man verwendet bekannte Methoden zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in die entsprechenden PGE-artigen Verbindungen. Beispielsweise werden mit Erfolg Jones- oder Collins-Reagens verwendet.

Die Verbindung der Formel XXXVIII wird aus der Verbindung XXXVII erhalten, indem man zunächst C-15-Epimeren-gemische trennt und anschliessend Schutzgruppen R10 hydroly-

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siert. Dabei werden saure Hydrolysebedingungen angewandt, nachstehend beschriebenen Veresterungsverfahren zur Ver-wie vorstehend beschrieben. Wendung gelangen.

Bestimmte (3RS)-3-Methyl-lactone gemäss Schema A kön- Die Reaktionsstufen XLIV nach XL VII bilden ein Verfah-nen durch Silikagelchromatographie in die (3S)- oder (3R)-Epi- ren, nach welchem man eine PGFa- oder 11 -Deoxy-PGFa-meren zerlegt werden. Wenn eine solche Trennung möglich ist, s artige Verbindung XLIV in die entsprechende PGE- oder 11-wird deren Ausführung bevorzugt. In diesen Fällen wird also die Deoxy-PGE-Verbindung überführen kann, wobei selektive Si-

lylierung sämtlicher Wasserstoffatome sekundärer Hydroxylgruppen in der Verbindung XLIV ausser der Hydroxylgruppe am C-9 erfolgt.

io Die Verbindung der Formel XLV wird aus der Verbindung XLIV durch selektive Silylierung der verschiedenen sekundären Hydroxylgruppen mit Ausnahme der Hydroxylgruppe am C-9 hergestellt. Man verwendet Silylgruppen der Formel -Si(Gj)3, worin Gx einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Aral-15 kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, wobei die einzelnen Substituenten Gj im Rest -Si(G1)3 gleich oder verschieden sein können. Entsprechende Reagen-20 tien und ihre Verwendung sind bekannt.

Zur selektiven Silylierung werden bekannte Methoden zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäurederivate angewandt, siehe die US-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI36457U-B) und NL-PS 7 214 142 (Derwent 25 Farmdoc CPI 26221U-B).

Beispiele für Reste -S^G^ sind derTrimethylsilyl-, Dime-thyl (tert-butyl)silyl- und Dimethylphenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis wobei R10 eine Schutzgruppe darstellt. Die Trennung von PG- 12 Kohlenstoffatomen und substituierte Phenylreste wurden artigen Zwischenprodukten entfällt dann, wenn diese fakultati- 30 vorstehend aufgeführt.

ve Lactontrennung ausgeführt wird. Die Verbindung der Formel XLVI wird aus der Verbindung

Schema B liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer Ver- XLV durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe bindung der Formel XLI (hergestellt gemäss Schema A) in eine gebildet. Dabei werden bekannte Oxidationsmittel und -verfah-5,6-Didehydro-PGE-, 5,6-Didehydro-l l-deoxy-PGE2-, • ren angewandt, z.B. Jones- oder Collins-Reagens. 4,4,5,5-Tetradehydro-PGEj- oder 4,4,5,5-Tetradehydro-l 1- 35 Die Verbindung der Formel XL VII wird aus der Verbin-deoxy-PGEj-artige Verbindung der Formel XLVH. dung XLVI durch Hydrolyse der Silylgruppen gebildet. Die Hy-

Die Verbindung der Formel XLII gemäss Schema B wird drolyse verläuft nach bekannten Methoden, z.B. mit Wasser aus der Verbindung XLI erhalten, indem man die Wasserstoff- oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsatome freier Hydroxylgruppen durch Acylschutzgruppen R9 er- mittel aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktions-setzt. Dann wird die Verbindung der Formel XLII durch Halo- 40 gemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren genierung (Bromierung oder Chlorierung) und anschliessende Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich nach 2 bis 12 Dehydrohalogenierung in die 5,6-Didehydro-PG2- oder Stunden bei 25 °C beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasat-

4,4,5,5-Tetradehydro-PGi-Verbindung XLIII umgewandelt. mosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.

Bei dieser Halogenierung wird die PGF2a- oder 11-Deoxy- Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 3,7-

PGF2a-artige Verbindung XLII in die entsprechende 5,6-Diha- 4S inter-m-Phenylen- oder 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-PGFa-ar-logen-PG!- oder -11-deoxy-PGi-Verbindung oder die cis-4,5- tigen Verbindung der Formel LI in eine PGE- oder 11-Deoxy-Didehydro-PGFla- oder -1 l-deoxy-PGFla-artige Verbindung PGE-artige Verbindung LXV. Die als Ausgangsmaterial im XLII in die entsprechende 4,5-Dihalogen-PGFla- oder -11- Verfahren von Schema C verwendeten Verbindungen der For-deoxy-PGFla-Verbindung umgewandelt. Bei dieser Halogenie- mei LI sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht her-rung vermischt man molekulares Halogen (z.B. Brom oder 5o stellbar, siehe z.B. die US-PS 3 933 900, insbesondere Schema Chlor) mit der Verbindung XLII in einem Verdünnungsmittel L, worin die Herstellung von 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff. Die bevorzugten Re- PGF2a beschrieben wird.

aktionstemperaturen liegen zwischen — 40 und 0 °C, wobei Die Verbindung der Formel LII wird aus der Verbindung LI

— 20 °C besonders bevorzugt werden. Zu den als Verdünnungs- durch Spaltung der 13,14-trans-Doppelbindung erzeugt, zweck-mittel bevorzugten chlorierten Kohlenwasserstoffen gehören 55 mässig unter Ozonolyse. Die Ozonolyse wird ausgeführt, indem Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Methylenchlorid. Die man trockenen Sauerstoff, der etwa 3 % Ozon enthält, durch ein Verbindung XLIII wird dann durch Dehydrohalogenierung mit Gemisch aus der Verbindung LI und einem nichtreagierenden einer Base hergestellt, wobei man Aminbasen besonders bevor- Verdünnungsmittel leitet. Als Verdünnungsmittel wird bei-zugt, insbesondere das 1,5-Diazobicyclo [5.4.0] undecen-5, ver- spielsweise n-Hexan mit Erfolg verwendet. Das Ozon kann nach gleiche Fieser, Fieser, Bd. 2,101 (1969). Die Verbindung der 60 bekannten Methoden erzeugt werden, siehe z.B. Fieser, et al., Formel XLIV wird aus der Verbindung XLIII durch Deacylie- «Reagents for Organic Synthesis,» John Wiley and Sons, Inc. rung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Ver- (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden auffahren anwendet. rechterhalten, bis sich die Reaktion als beendet erweist, bei-

Dehydrohalogenierung und Deacylierung können auch in spielsweise in einer Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, einer Stufe ausgeführt werden, wobei man Kalium-t-butylat in 65 oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Lösung von Dimethylsulfoxid anwendet. Brom in Essigsäure nicht länger schnell entfärbt.

Wird bei obigen Reaktionen eine Estergruppe hydrolysiert, Die Verbindung der Formel LUI wird aus der Verbindung so kann diese bequem wieder eingeführt werden, wobei die LII durch Acylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beTrennung vorgenommen und Ms bedeutet dann oder und M6

oder

CH3 OH

CH3 OR io

CH3 ORio

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schriebenen Verfahren zur Einführung von Acyl-Schutzgruppen R9 anwendet.

Die Verbindung der Formel LIV wird dann aus der Verbindung LIII unter Verwendung eines Phosphonats der Formel

O

O Lj

(R150)P-CH2-C-C-R7

worin R15, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung io besitzen, gebildet. Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden erhalten, siehe die entsprechende Beschreibung zu Schema A bezüglich der Herstellung und der Reaktionsbedingungen der Wittig-Reaktion. Die Verbindung der Formel LV wird aus der Verbindung LIV erzeugt, indem man is die trans-CH=CH-Gruppe zwischen C-13 und C-14 in einen Rest Y2 überführt, wobei man die in Verbindung mit Schema A erläuterten Methoden anwendet.

Die Verbindung der Formel LV wird dann in die Verbindung LVI überführt, indem man die 15-Ketogruppe in einen 20 Rest M5 umwandelt, wobei man die in Verbindung mit Schema A beschriebenen Methoden anwendet.

Sodann wird die Verbindung der Formel LVI durch Deacy-lierung in die Verbindung LVII umgewandelt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von Acyl- 25 Schutzgruppen R9 angewandt werden. Anschliessend folgt eine chromatographische Trennung der C-15-epimeren Gemische.

Die Verbindung der Formel LVII wird nach den Methoden von Schema B (s. XLIV -» XLVII) in die Verbindungen LVIII, LIX und LX überführt. 30

Die PGE-artige Verbindung der Formel LX wird dann in die 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung LXV umgewandelt.

Die Umsetzung der Verbindung LX zur Verbindung LXI erfolgt durch Acylierung. Vorzugsweise bildet man das 11-Ace-tat oder 11,15-Diacetat LXI. Die relativ unbeständige Verbin- 35 dung LXI wird dann rasch dehydratisiert, wobei man die PGA-artige Verbindung LXII erhält. Zur Herstellung der Verbindung LXII lässt man entweder die Verbindung LXI spontan entwässern, was gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen erfolgt, oder man verwendet mild saure Bedingungen, z.B. Behandlung mit Silika-40 gel, wenn eine schnellere Dehydratisierung erwünscht ist.

Die Verbindung der Formel LXII wird dann unter Anwendung bekannter Reagentien zur Umwandlung von PGA-Ver-bindungen in 11-Deoxy-PGF-Verbindungen zur 11-Deoxy-PGF-Verbindung der Formel LXIII umgesetzt. Man verwendet 45 somit Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid bei 0 bis 20 °C. Die Verbindung der Formel LXIII wird dann durch Oxidation in die 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung LXIV überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden (siehe Schema A) zur Umwandlung PGF-artiger Verbindungen in PGE-artige 50 Verbindungen anwendet. Das heisst, dass man zweckmässig Jones- oder Collins-Reagens einsetzt.

Schliesslich wird die 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung der Formel LXV aus der Verbindung LXIV durch Deacylierung gewonnen. Dabei wendet man die vorstehend beschriebenen 55 Verfahren zur Entfernung von Acyl-Schutzgruppen R9 an.

Schema D liefert ein Verfahren zur Umwandlung der in Schema C beschriebenen PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen in die 9-Deoxy-9-methylen- oder 9,11-Dideoxy-9-methylen-PGF-Verbindungen LXXIV. 60

Als Ausgangsmaterial verwendet man die Verbindung LXXI gemäss Schema D oder die entsprechende 14-Halogen-verbindung, die gemäss Schema A erhalten wurde. Verwendet man eine 14-HalogenVerbindung anstelle der Verbindung LXXI, so wird das dem Produkt LXXIV entsprechende 14- 65 Halogenderivat gebildet.

Dieses 14-Halogenderivat wird dann wie die 5,6-Dihalo-genverbindungen gemäss Schema B dehydrohalogeniert. Die

Verbindung der Formel LXXII wird vorzugsweise aus der Verbindung LXXI durch Silylierung der sekundären Hydroxylgruppen hergestellt. Die Silylierung erfolgt nach bekannten Methoden, wobei die in den vorangehenden Schemata beschriebenen Silylgruppen eingeführt werden (vergleiche Post «Silicones and Other Organic Silicone Compounds», Reinhold Publishing Co., New York, New York (1949); Pierce, «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical Co., Rockford, III. (1968) ).

Die Umwandlung des Ketons LXXII in die Methylenverbindung LXXIII erfolgt gewöhnlich nach bekannten Methoden, siehe insbesondere das Verfahren von Johnson, et al., Journal of the American Chemical Society 95,6462 (1963).

Bei diesem Verfahren muss im allgemeinen zunächst das Carbanion eines N-Alkylderivats eines S-Methyl-S-aryl-sulfoxi-mins, z.B. das Carbanion von N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin (d.h. N-Methylphenylsulfonimidoylmethylanion gemäss Johnson, loc. cit.) gebildet werden. Dieses Carbanion wird normalerweise erzeugt, indem man das entsprechende N-Alkyl-S-me-thyl-S-arylsulfoximin mit einem der üblichen Reagentien umsetzt, die ein Wasserstoffatom aus derartigen Sulfoximinen abziehen, beispielsweise mit einem Lithiumalkyl oder einem Al-kylmagnesiumhalogenid. Die Verbindung der Formel LXXII wird dann in der Regel mit dem so erzeugten Carbanion vermischt und das resultierende Gemisch wird zweckmässig in Gegenwart von Essigsäure und Wasser mit Aluminiumamalgam vermischt, wobei das Produkt LXIV erhalten wird (Silylgruppen der Verbindung LXXIII werden durch die Essigsäure entfernt).

Bei diesem Verfahren empfiehlt sich die Verwendung eines schwachen molaren Überschusses an N-Alkyl-S-aryl-S-methyl-sulfoximin gegenüber der Verbindung LXXII. Man verwendet ein Moläquivalent des Wasserstoff abziehenden Reagenzes, z.B. Methylmagnesiumchlorid oder Butyllithium, pro Äquivalent Sulfoximin. Die Umsetzung des Carbanions mit der Verbindung LXXII erfolgt bei etwa 0 bis — 100 °C und vorzugsweise unterhalb etwa — 50 °C. Man arbeitet mit einem inerten Verdünnungsmittel, vorzugsweise mit einem Verdünnungsmittel, aus dem die Reaktionsprodukte leicht isoliert werden können und das mit Wasser gut mischbar ist. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für diesen Zweck ist somit Tetrahydrofuran.

Sobald die Umsetzung der Verbindung LXXII mit dem Carbanion beendet ist, wird gewöhnlich das Produkt in bekannter Weise isoliert, oder man verwendet das gesamte Reaktionsgemisch in der folgenden Umsetzung mit dem Aluminiumamalgam.

Die Behandlung mit Aluminiumamalgam wird zweckmässig ausgeführt, indem man das Reaktionsprodukt aus Verbindung LXXII und Carbanion mit Aluminiumamalgam in Berührung bringt, das zweckmässig nach Johnson, et al., loc. cit. hergestellt wurde, wobei der Kontakt vorzugsweise in Gegenwart wässriger Essigsäure und bei Temperaturen von etwa 0 bis 50 °C und vorzugsweise von etwa 20 bis 30 °C erfolgt. Anstelle von Essigsäure können auch andere Carbonsäuren verwendet werden, z.B. Propionsäure, Buttersäure oder Zitronensäure. Auch Mineralsäuren wie z.B. Salzsäure sind geeignet. Die Mengen an Aluminiumamalgam und Essigsäure sind nicht kritisch, vorausgesetzt, dass genügend Moläquivalente zur Reduktion von jedem Moläquivalent des Reaktionsprodukts aus Carbanion und Verbindung LXXII vorhanden sind. Die Verwendung eines grossen Überschusses an Aluminiumamalgam und Säure wird jedoch bevorzugt. Auch die im Reaktionsgemisch vorhandene Wassermenge ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass ausreichend Wasser zur Bildung eines ionisierenden Reaktionssystems vorhanden ist. Man arbeitet in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Verdünnungsmittel, das in solcher Menge vorhanden ist, dass ein bewegliches und im wesentlichen homogenes (abgesehen vom Aluminiumamalgam) Reaktionsgemisch vorliegt.

Werden bei dieser Reaktion nicht sämtliche Silylgruppen

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am C-l 1 oder C-15 hydrolysiert, so entfernt man die restlichen Sodann wird die 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF2a- oder Silylgruppen in bekannter Weise, z.B. mit verdünnter wässriger -1 l-deoxy-PGF2a-artige Verbindung CIV aus der Verbindung Zitronensäure, Phosphorsäure oder dergleichen. In jedem Fall CHI durch Reduktion der Carbonylgruppe gebildet. Dabei wer-entsteht die Verbindung der Formel LXXTV. den vorzugsweise bekannte Methoden angewandt, z.B. die ReSchema E liefert das erfindungsgemässe Verfahren zur Lac- 5 duktion mit Lithiumaluminiumhydrid.

tonisierung einer Verbindung der Formel LXXXI, wobei man Nach den Verfahren der obigen Schemata werden üblicher-zerlegbare Gemische aus 1,15 -Lacton LXXXII und 1,11 -Lac- weise aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive ton LXXXIII erhält. Die Lactonisierung erfolgt vorzugsweise PG-artige Produkte erhalten. Bei Verwendung razemischer nach der von Corey, et al., Journal of the American Chemical Zwischenprodukte werden gewöhnlich razemische Produkte erSociety, 96,5614 (1974) beschriebenen Methode, wobei die 10 halten. Diese können als Razemate verwendet werden oder geAnwendung dieser Methode auf Prostaglandine ebenfalls von gebenenfalls in bekannter Weise in die optisch aktiven Enantio-Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 97,653 meren zerlegt werden. Wird beispielsweise eine PG-artige freie (1975) beschrieben wurde. Säure erhalten, so wird das Razemat in die d- und 1-Form zer-Die Lactone gemäss Schema E werden somit hergestellt, legt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer indem man die Verbindung der Formel LXXXI vorzugsweise in 15 optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt unter wasserfreiem, sauerstofffreiem Xylol oder Benzol mit 2,2'-Di- Bildung eines Gemischs aus zwei Diastereomeren, die in be-pyridyldisulfid und Triphenylphosphin umsetzt. Der dabei ent- kannter Weise getrennt werden können (fraktionierte Kristalli-stehende Pyridinthiolester wird normalerweise unter 2- bis 48- sation, die die einzelnen Diastereomerensalze ergibt.) Die op-stündigem Kochen am Rückfluss in Xylol lactonisiert. tisch aktive Säure kann dann aus dem Salz in bekannter Weise

Gemische der lactonisierten Produkte werden dann norma- 20 hergestellt werden.

lerweise nach konventionellen Methoden zerlegt, z.B. durch Si- Bei sämtlichen obigen Reaktionen werden die Produkte likagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromato- vorzugsweise in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial graphie. und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine durch

Schema F liefert das erfindungsgemässe Verfahren, wonach Dünnschichtenchromatographie verfolgte Silikagelchromato-

eine Verbindung der Formel XCI (hergestellt nach Schema D) 25 graphie die Produkte der einzelnen Verfahrensstufen von Aus-

zur 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindung XCII umge- gangsmaterialien und Verunreinigungen abgetrennt.

setzt wird. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise nach Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschiedentlich bekannten Methoden zur Reduktion von Prostaglandinen zu zu Carbonsäuren (Rx = Wasserstoff) oder Estern, wenn es sich den entsprechenden primären Alkoholen. Ist beispielsweise die um neue Analoga mit Xt = -COOR handelt.

Verbindung XCI eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Re- 30 Wurde ein Alkylester erhalten, während eine Säure ge-

duktion vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit wünscht wird, so werden gewöhnlich bekannte Methoden zur

Düsobutylaluminiumhydrid. Verseifung von PGF-artigen Verbindungen angewandt.

Geeignete Verdünnungsmittel für diese Reaktion sind Di- Bei Alkylestern PGE-artiger Verbindungen können enzy-äthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder ähnliche or- matische Verfahren zur Umwandlung der Ester in ihre Säuren ganische Lösungsmittel. Die Reaktion wird zweckmässig bei 35 verwendet werden, falls die Verseifung zu einer Dehydratisie-

Temperaturen von etwa — 78 bis 100 °C und vorzugsweise bei rung des Prostaglandin-Analogen führen würde (vergleiche US-

etwa 0 bis 50 °C ausgeführt. PS 3 761 356).

Ist die Verbindung XCI eine Säure, so kann man auch Re- Die nach den erfindungsgemässen Verfahren als freie Säure duktionsmittel wie Diborane verwenden, falls die Reduktion hergestellten Verbindungen werden in der Regel durch Neutraeiner Doppelbindung keine Schwierigkeiten bereitet. 40 lisieren mit entsprechenden Mengen anorganischer oder organi-

Schema G liefert das erfindungsgemässe Verfahren, wonach scher Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt, wo-

eine Verbindung der Formel CI (erhalten gemäss Schema D) in bei man Basen entsprechend den vorstehend aufgeführten Ka-

die verschiedenen 9-Deoxy-9-methylen-2-decarboxy-2-ami- tionen und Aminen verwendet. Die Umsetzung kann nach ver-

nomethyl- oder -2-decarboxy-2-(substituiert-amino)methyl- schiedenen Verfahren zur Herstellung von anorganischen, d.h.

PGF- oder -11-deoxy-PGF-artigen Verbindungen der Formeln « Metall- oder Ammoniumsalzen, erfolgen. Die Wahl des Verfah-

CIV überführt wird. rens hängt im allgemeinen teilweise von den Löslichkeitseigen-

Nach dem Verfahren von Schema G wird die Verbindung schatten des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer der Formel CI zunächst in ein gemischtes Anhydrid CEE umge- Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die Säure in die stöchiome-

wandelt. trische Menge eines dem angestrebten Salz entsprechenden Hy-

Solche gemischten Anhydride werden mit den entsprechen- 50 droxids, Carbonats oder Bicarbonats enthaltendem Wasser zu den Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylestern lösen. Bei Verwendung von beispielsweise Natriumhydroxid, der Chlorameisensäure in Gegenwart einer organischen Base Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat wird so eine Lösung (z.B. Triäthylamin) gebildet. Zu den Reaktions-Verdünnungs- des Natriumsalzes erhalten. Durch Abdunsten von Wasser oder mittein gehören üblicherweise Wasser in Kombination mit Was- Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mässiger ser mischbaren organischen Lösungsmitteln (z.B. Tetrahydro- 55 Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alfuran). Das gemischte Anhydrid wird dann zum PG-artigen kanons, erhält man normalerweise das feste anorganische Salz. Amid CHI umgesetzt.

Zur Herstellung des PGF-artigen Amids CIII wird das ge- Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemischte Anhydrid CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammo- mäss herstellbare Säure zweckmässigerweise in einem geeigne-niumhydroxid umgesetzt. 60 ten Lösungsmittel mässiger oder niedriger Polarität gelöst. Bei-

Die Verbindung der Formel CIII kann auch aus der freien spiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für Säure CI nach bekannten Methoden zur Umwandlung von letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird normalerweise Carbonsäuren in Carboxamide erhalten werden. Beispielsweise mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten wird die freie Säure in den Methylester überführt (Verwendung Kation entsprechenden Amins zugegeben. Fällt das resultierenbekannter Methoden, z.B. mit überschüssigem ätherischem 65 de Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich bei Zusatz eines misch-Diazomethan), worauf der Methylester unter Anwendung der baren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder nach dem Methoden zur Umwandlung des gemischten Anhydrids CII in Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüch-das Amid CIII zu diesem Amid umgesetzt wird. tig, so kann ein Überschuss leicht durch Eindunsten entfernt

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werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich im allgemeinen die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze mit einem quaternären Ammoniumion als Kation werden erhalten, indem man eine erfindungsgemäss herstellbare Säure mit vorzugsweise der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschliessend das Wasser abdunstet.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Säuren oder Ester werden in niedere Alkanoate überführt, indem man normalerweise eine Verbindung mit freien Hydroxylgruppen mit einem Carboxyacylierungsmittel umsetzt, vorzugsweise mit dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heisst einer Al-kancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoff atomen. Mit Acetanhy-drid werden beispielsweise die Acetate gebildet. Analog ergeben beispielsweise Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacy-late.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D und T-60 an Deutorochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CED-Modell 2I-110B oder mit einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen, wobei, falls nichts anderes angegeben, Trime-thylsilylderivate verwendet wurden.

Mit dem Sammeln chromatographischer Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront den Boden der Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthyl-acetat, Essigsäure, Cyclohexan und Wasser (90:20:50:100)

nach der Vorschrift von M. Hamberg und B. Samuelsson,

J. Biol. Chem. 241,257 (1966).

Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Die Silikagelchromatographie umfasst die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat bestimmt.

Präparat 1

cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-14-chlor-PGEi (Formel XXXVIII: Z2 = cis-CH2-CH=CH-(CH2)2-; Rj Wasserstoff, Rg = Hydroxy; Mx =

H Ì)H

Y2 = trans-CH=CCl-,

R3 und R4 von Lx = Wasserstoff, R7 = Benzyl).

Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 24,3 g Thalliumäthoxid in 125 ml trok-kenem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 2-Oxo-4-phenylbutylphosphonsäure-methyl ester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5 °C gerührt, dann werden 22,1 g kristallines 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 a-cyclopentanessigsäure-y-lacton (XXI)

rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird mit 600 ml Diäthyläther in ein Becherglas überführt. Es erfolgt Zusatz von Celite und 500 ml Wasser, dann werden 30 ml (etwa 33 g) gesättigte Kaliumjodidlösung zugesetzt. Das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thal-5 liumjodid enthaltende Gemisch wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Schicht aus Celite filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch über Magnesiumsulfat getrocknet und bei io vermindertem Druck eingeengt, wobei man die reine Verbindung der Formel XXII erhält, die an 600 g mit 20% Äthylacetat in Cyclohexan gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 2110%, 2125% und 4130% Äthylacetat in Cyclohexan erhält man unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen 15 das gereinigte 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-5-phe-nyl-trans-l-pentenyl)-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton.

Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3a-Ben-zoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5a-hydroxy-la-cyclopentan-es-sigsäure-y-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung 20 von 6,69 g 2-Oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zugibt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25 °C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Was-25 ser verteilt, die organische Phase wird eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysolve B (1:1).

B. Eine Lösung von 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 35 ml Dioxan wird mit 9,7 g N-Chlorsuccinimid ver-

30 setzt und 6 Tage gerührt. Die resultierende Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumchloridlösung und Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Äthyl-35 acetat (9:1), wobei man das reine 3<x-Benzoyloxy-5a-hydr-oxy-2ß-(l,2-dichlor-3-oxo-4-phenylpentyl)-la-cyclopentan-essigsäure-Y-lacton erhält (als Isomerengemisch). Die so erhaltenen Dichloride werden mit 20 ml Pyridin verdünnt und 41/2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Die resultierende Lösung wird mit "o Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), dabei erhält man das reine Produkt der Formel XXIII (Y2 = 45 trans-CH=CC1-).

Nach einer Variante werden 0,190 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 5 ml trockenem Pyridin bei 0 °C mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid versetzt und 5 Stunden stehengelassen. Dann werden weitere 0,667 g Sulfurylchlorid und so 5 ml Pyridin zugegeben, worauf noch 12 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Die resultierende Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter Phosphorsäure und Na-triumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Elu-55 ieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1). Man erhält ein reines Produkt, das mit dem Produkt des vorangehenden Abschnitts identisch ist.

C. 0,92 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2,1 g wasserfreiem Zinkchlorid in

60 45 ml Dimethyläther in Äthylenglycol unter Eisbadkühlung zu-- gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf — 18 °C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,76 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4-phenyl-trans-1 -pentenyl)-1 a-cyclopentanessigsäure-v-65 lacton (Herstellung siehe Teil B) in 12 ml Äthylenglycol im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Man rührt noch 24 Stunden bei — 20 °C, dann werden vorsichtig 40 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit

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Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchlo- einigt und einengt. Man erhält auf diese Weise das ô-Lactol der ridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat Formel XXIX.

extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über I. Silberoxid wird hergestellt, indem man 1,14 g Silbernitrat

Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, in 3 ml Wasser zu 6,8 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung zutropft, das nach dem Chromatographieren an 120 g Silikagel unter s wobei ein Niederschlag entsteht. Zu dem Niederschlag, der sich Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (3:1) die epimer reine in einem Eiswasserbad befindet, wird 1 g des ô-Lactols gemäss

(15R)- oder (15S)-Verbindung der Formel XXIV ergibt. Teil H in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zu-

D. Eine Lösung von 100 mg des Reaktionsprodukts gemäss gäbe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird Teil C in 20 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Umset-werden 30 mg Kaliumcarbonat zugesetzt und das resultierende io zimg beendet ist (Dünnschichtenchromatogramm mit Chloro-Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschich- form und Methanol 9:1) werden Verunreinigungen abfiltriert, tenchromatographische Analyse das Ende der Solvolyse an- Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase zeigt, (etwa 12 Stunden). Die Lösung wird dann mit Eiswasser wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10%iger Kaliumbisul-verdünnt und mit kalter verdünnter Phosphorsäure neutrali- fatlösung auf unter pH 2 angesäuert. Das so erhaltene wässrige siert. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und bei ver- is Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte mindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa-chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei ver-(3:2). Dabei erhält man das deaeylierte Lacton der Formel mindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton XXX er-XXV. hält.

E. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäss 20 J. Das Lacton XXX gemäss Teil I wird nach dem Verfahren Teil D in 25 ml Methylenchlorid (das 1,2 ml Dihydropyran und von Teil E in den bis-Tetrahydropyranyläther XXXI umgewan-1,2 mg Pyridinhydrochlorid enthält) wird 1 Stunde bei Raum- delt.

temperatur stehengelassen. Dann werden weitere 1,2 ml Dihy- K. Die Verbindung der Formel XXXI wird dann nach dem dropyran zugesetzt und die Reaktion läuft noch weitere 36 Verfahren von Teil F zum ö-Lactol-bis-tetrahydropyranyläther

Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 25 reduziert.

wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und L. 106 g 3-CarboxypropyItriphenyIphosphoniumbromid eingeengt, wobei man die bis-Tetrahydropyranylverbindung (hergestellt durch 18-stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäu-XXVI entsprechend dem Ausgangslacton erhält. re und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluss und an-

F. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäss schliessende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfinylcarb-Teil E in 10 ml Toluol wird auf - 70 °C abgekühlt, dann werden 30 anid, hergestellt aus Natriumhydrid (2,08 g, 57 %) und 30 ml 10 ml 10% Diisobutylaluminiumhydrid (1,64 Millimol) in 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das resultierende Wittig-Reagens Toluol langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei wird mit dem Lactol XXXII (n = 2) gemäss Teil K und 20 ml

- 70 °C gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht ge

Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 10 Minu- rührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfat-ten). Anschliessend wird das Kühlbad entfernt, worauf langsam 35 lösung gewaschen. Die zwei unteren Phasen werden mit Methy-ein Gemisch aus 9 ml Tetrahydrofuran und Wasser (3:1) zuge- lenchlorid gewaschen, dann werden die organischen Phasen versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Raum- einigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, ge-temperatur erwärmen gelassen und dann durch eine Cellulose- trocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rück-schicht filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, stand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatogra-die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und to phiert unter Eluieren mit Äthylacetat. Diejenigen Fraktionen, eingeengt, wobei man das Lactol XXVII erhält. die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die cis-4,5-Didehy-

dro-PGFla-Verbindung XXXV erhalten, werden vereinigt und

G. Eine Suspension von 32,5 g Methoxymethyltriphenyl- ergeben das reine Produkt.

phosphoniumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf M. Eine Lösung des cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-

—15 °C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69,4 ml n-Butyl- 45 18,19,20-trinor-14-chlor-PGFlo-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-lithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugege- äthers (Herstellung siehe Teil L) in 60 ml Aceton wird auf ben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von 10 g 3a, 5a-Dihy- — 25 °C abgekühlt, dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zuge-droxy-2ß-[2-Chlor-(3R)-3-hydroxy-5-phenyl-trans-l-pente- setzt. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei — 25 °C ge-nyl]-la-cyclopentanacetaldehyd-v-lactol-bis-(tetrahydropyra- rührt und mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren nyl)-äther (Reaktionsprodukt gemäss Teil F) in 90 ml Tetrahy- so 15 Minuten bei — 25 °C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml drofuran. Das Gemisch wird 11/2 Stunden gerührt, wobei es Wasser von 0 °C verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die sich auf 25 °C erwärmt. Die resultierende Lösung wird bei ver- Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,1 n-Kaliumbicarbo-mindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Me- natlösung und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewa-thylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei getrocknet und eingeengt. Der Trockenrückstand wird an Sili- ss man den cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-14-kagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan und chk>r-PGE]-ll,15-bis-tetrahydropyranyläther der Formel Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünn- XXXVII erhält.

schichtenchromatogramm das reine Produkt XXVIII enthalten, N. Eine Lösung des Rohprodukts gemäss Teil M wird mit werden vereinigt. 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) 4 Stun-

H. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil G in 20 ml Tetrahy- fio den bei 40 °C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird drofuran wird mit 50 ml 66 %iger wässriger Essigsäure von etwa mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rück-57 °C 21/2 Stunden hydrolysiert. Das resultierende Gemisch stand wird in Diäthyläther gelöst und mit Kaliumbicarbonatlö-wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, anschliessend sung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrock-wird Toluol zugesetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. net und zum Rohprodukt eingeengt. Dieses Rohprodukt wird Schliesslich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert 65 an 25 g Silikagel chromatographiert, welches in 5 % Aceton in unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6:1). Die Titel- Methylenchlorid gepackt ist. Beim Eluieren mit 5 bis 40% Ace-verbindung wird erhalten, indem man gemäss Dünnschichten- ton in Methylenchlorid erhält man die reine Titelverbindung der chromatogramm das reine Produkt enthaltende Fraktionen ver- Formel XXXVIII.

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Präparat 2 Natriumbicarbonatlösung, Natriumbisulfitlösung und gesättig-

5,6-Didehydro-PGE2-methylester (Formel XLVII: Z5 = ter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem

-C=C-(CH2)3-; R8 = Hydroxy, Y1 = trans-CH=CH-, R3 Natriumsulfat getrocknet. Beim Filtrieren und Einengen im Va-

und R4 von Lx und R5 von Mt = Wasserstoff, Rx = Methyl, R7 kuum erhält man den rohen 5,6-Didehydro-PGE2-l l,15-bis(t-

= n-Butyl). s butyldimethylsilyläther)-methylester (XLVI).

Vergleiche Schema B. F. Das Rohprodukt gemäss Teil E wird in 6,5 ml eines Ge-

A. Zu 4,56 g PGF2a-Methylester (XLI) und 20 ml Pyridin mischs aus Tetrahydrofuran, Wasser und Trifluoressigsäure werden 4,0 g Benzoylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch (8:2:1) bei 25 °C hydrolysiert. Nach 7 Stunden wird das Reak-wird 16 bis 24 Stunden bei 25 °C gerührt, dann auf 0 °C abge- tionsgemisch durch Zusatz von gesättigter Natriumbicarbonat-kühlt, mit 5 ml Wasser versetzt, 10 Minuten gerührt und an- io lösung (auf pH 7 oder 8 eingestellt) neutralisiert und 30 Minu-schliessend mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird ten bei 25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesät- Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird mit Na-tigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Ma- triumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, wobei man das rohe Tribenzoat der Formel XLII is Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die rohe erhält, das durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie ge- Titelverbindung XLVII, die durch präparative Dünnschichten-reinigt wird. Chromatographie (Chloroform und Aceton 2:1) gereinigt wird.

B. 5,9 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A und 5 mg Kaliumcarbonat werden in 200 ml Chloroform gelöst und in Präparat 3

Stickstoffatmosphäre bei — 20 °C gerührt. Dann werden 1,6 g 20 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-

Brom in 10 ml Chloroform im Verlauf von 10 Minuten zuge- heptanor-1 l-deoxy-PGEi (Formel LXV :

setzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt und Rx = Wasserstoff, Z3 = Oxa, Yt = trans-CH=CH-, R3 und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Pro- R4 von Li und R5 von Mj = Wasserstoff, R7 = Phenoxy,

dukt (5,6-Dibromderivat des als Ausgangsmaterial verwende- g = 1).

ten Tribenzoats) wird dann bei 100 °C mit einer Lösung umge- 25 Vergleiche Schema C.

setzt, die 15,2 g l,5-Diazobicyclo[5.4.0]-undec-5-en (DBU) in A. 10 g 3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla-

40 ml Dioxan enthält. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden in methylester in 20 ml Methanol werden in einem Eisbad auf 0 °C

Stickstoffatmosphäre gehalten und dann noch 16 Stunden auf abgekühlt, dann wird ein Ozonstrom (in einer konventionellen

25 °C abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird mit Natrium- ozonerzeugenden Vorrichtung hergestellt) durch das Gemisch bisulfat angesäuert und mit 21 Diäthyläther extrahiert. Die :0 geleitet, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist.

Ätherphase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbo- Anschliessend wird das resultierende Gemisch gewaschen und natlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt, der Rückstand wird chromatographiert, wobei man über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen den reinen Aldehyd LII erhält.

bei vermindertem Druck erhält man das rohe 5,6-Didehydro- B. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil A wird das

PGF2a-methylestertribenzoat der Formel XLIII. 35 Reaktionsprodukt gemäss Teil A in das Dibenzoat LIII über-

C. Das Rohprodukt gemäss Teil B wird in 250 ml einer führt.

2 %igen Kaliumcarbonatlösung in Methanol 24 Stunden bei C. Nach der Vorschrift von Präparat 1, Teil A wird das

25 °C gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbi- Reaktionsprodukt gemäss Teil B mit 2-Oxo-3-phenoxypropyl-sulfat auf pH 4 oder 5 angesäuert und dann zu einem Rückstand phosphonsäuredimethylester in die Verbindung LIV umgewan-eingeengt, der mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetat- 40 delt.

extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa- D. Nach der Vorschrift von Präparat 1, Teil C wird das sehen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Reaktionsprodukt gemäss Teil C zur Verbindung LVI umge-

resultierende Gemisch wird im Vakuum eingeengt, wobei über- setzt.

schüssiges Diazomethan in Äther zugesetzt wird, um eine teil- E. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil C wird das weise hydrolysierte freie Säure zu verestern. Dieses Produkt 45 Reaktionsprodukt gemäss Teil D zur Verbindung LVII umge-

wird dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie ge- setzt.

reinigt unter Verwendung von Äthylacetat und Chloroform F. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil D wird das

(2:1) als Lösungsmittel. Dabei erhält man den 5,6-Didehydro- Reaktionsprodukt gemäss Teil E zur Verbindung LVIII umge-

PGF2a-methylester XLIV. setzt.

D. 439,2 mg des Methylesters gemäss Teil D in 1,2 ml Di- 50 G. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil E wird das methylformamid werden auf 0 bis 5 °C abgekühlt, dann werden Reaktionsprodukt gemäss Teil F zur Verbindung LIX umge-450 mg p-Butyldimethylsilan und 408 mg Imidazol in 1,2 ml setzt.

Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden H. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil F wird das bei 0 bis 5 °C stehengelassen und dann nach Zugabe von 1 bis Reaktionsprodukt gemäss Teil G zur Verbindung LX umge-

2 ml Wasser gerührt. Nach 10 Minuten wird das resultierende 55 setzt.

Gemisch mit Diäthyläther und Hexan (1:1) extrahiert. Die or- I. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Teil H in ganische Phase wird mit Natriumbisulfatlösung und gesättigter 3,3 ml trockenem Pyridin wird bei Raumtemperatur in Stick-

Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Ma- stoffatmosphäre 1 ml Acetanhydrid zugegeben. Nach 2 Vi Stun-

gnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem den wird das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt und mit

Druck erhält man das Rohprodukt, das durch Chromatogra- 60 3,3 ml Methanol versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 5

phieren den reinen Bis-(t-Butyldimethylsilyläther) XLV ergibt. Minuten bei 0 °C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

E. 618 mg Pyridin und 10 ml Methylenchlorid werden mit Anschliessend wird ein Gleichgewichtsgemisch aus Natriumbi-390 mg Chromsäure vereinigt und das Gemisch wird 15 Minu- sulfat, Eis und Diäthyläther zugegeben. Der wässrige Extrakt ten gerührt. Dann werden 385 mg des Reaktionsprodukts ge- wird gut mit Diäthyläther gewaschen, die organischen Extrakte mäss Teil D in 3,5 ml Methylenchlorid zugegeben, worauf 1 65 werden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbo-Stunde gerührt wird. Die Phasen werden getrennt und eine teer- natlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das haltige Phase wird gut mit Diäthyläther gewaschen, dann wer- resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und den die Ätherphasen vereinigt und mit Natriumbisulfatlösung, eingeengt, wobei man das 11,15-Diacetat LXI erhält.

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J. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil I wird an in Äthylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 50% Äthylacetat in Hexan. Die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die reine Verbindung LXII enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.

K. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Teil J in Methanol wird unter Rühren bei — 20 °C in Stickstoffatmosphäre Natriumborhydrid und ein Gemisch aus Wasser und Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei — 20 °C gerührt, dann wird Essigsäure zugegeben, die die Reaktion beendet.

Das resultierende Gemisch wird eingeengt und mit Wasser und Zitronensäure versetzt, wobei der pH-Wert auf etwa 3 eingestellt wird. Das so erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung LXIII erhält.

L. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Stufe K in Aceton wird unter Rühren im Verlauf von etwa einer Minute ein Äquivalent Jones-Reagens (Chromtrioxid, Wasser und konzentrierte Schwefelsäure) zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei — 20 °C gerührt, dann wird Isopro-panol zugegeben, wodurch die Umsetzung beendet wird. Das resultierende Gemisch wird 10 Minuten bei — 20 °C gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert.

Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt der Formel LXIV erhalten, vereinigt werden.

M. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Stufe L in Methanol wird wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das resultierende Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 3 n-Salzsäure angesäuert und zu einem wässrigen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine Produkt der Formel LXV als freie Säure erhält.

Wiederholt man die Vorschriften der Präparate 1 bis 3, jedoch mit entsprechenden Ausgangsmaterialien und Reagentien, so erhält man die verschiedenen Verbindungen der Formel LXXI oder deren 14-Chlor-Analoge, ausgenommen diejenigen Verbindungen, bei denen Zx -CH2-Ó-CH2(CH2)g-CH2- bedeutet. Diese 5-Oxa-PGE-artigen Verbindungen LXXII werden nach den Verfahren der US-PS 3 864 387 erhalten.

Beispiel 1

cis-4,5,13,14-Tetradehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-9-de-oxy-9-methylen-PGFj-methylester (Formel LXXIV: Rx = Methyl, Zi = cis-CH2-CH=CH-(CH2)2-, R8 = Hydroxy, Yj = -C=C-, R3 und R4 von h1 und R5 von Mx = Wasserstoff, = Benzyl).

Vergleiche Schema D.

A. Eine Lösung von 300 mg des Methylesters gemäss Präparat 1 (hergestellt durch Verestern mit Diazomethan in Äther) in 15 ml Tetrahydrofuran, die 3 ml Hexamethyldisilazan und 0,75 ml Trimethylchlorsilan enthält, wird etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in 50 ml Xylol aufgenommen, durch Celite filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein 14-Chlor-Analogon der Verbindung der Formel LXXII erhält.

B. Eine Tetrahydrofuranlösung von Methylmagnesiumchlorid (50 ml, 2-molar) wird im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 17 g N,S-Dimethyl-S-phenylsulfo-ximin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran von 0 °C zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 15 Minuten bei 0 °C gerührt und dann bei 0 °C gehalten, während es unter Rühren zu einer Lösung von 18 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A und 65 ml Tetrahydrofuran von etwa — 78 °C zugegeben wird, s Der Zusatz benötigt etwa 35 Minuten, dann wird noch 2 lh Stunden bei — 78 °C gerührt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (500 ml), Eis und Diäthyläther gegossen. Das dabei resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte wer-io den mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Diäthyläthers bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der in 200 ml Methanol gelöst wird. Zur methanolhaltigen Lösung wird wässrige Zitronensäure zugesetzt und das resultierende i5 Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben und das Gemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem 20 Druck zu einem Rückstand eingeengt.

Dieser Rückstand wird in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann werden unter Rühren 140 ml Wasser, 140 ml Essigsäure und Aluminiumamalgam (hergestellt aus 30 g Aluminiummetallteilchen von 0,84 ml Teilchengrösse) zugesetzt. Das Ge-25 misch wird bei etwa 20 bis 25 °C gehalten und nach einstündigem Rühren wird Celite zugegeben, dann wird durch eine Schicht aus Celite filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit je 150 ml Tetrahydrofuran gewaschen, Filtrat und Waschlösungen werden bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand 30 wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und das Gemisch wird mit Äthylacetat und Hexan (4:6) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 150 ml-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit 0,5-molarer wässriger Di-natriumhydrogenphosphatlösung gewaschen bis zum pH 9. 35 Dann werden die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der an Silikagel chromatographiert wird. Dabei wird das 14-Chlor-Analoge der Verbindung LXXIV erhalten.

40 C. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil B wird durch Dehydrohalogenierung nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil B in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 2

45 5,6-Didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF2-methylester (Formel LXXIV: Rx = Methyl, Zx = C=C-(CH2)3- R8 = Hydroxy, Y1 = trans-CH=CH-, R3 und R4 von Lx und R5 von Mx = Wasserstoff, R7 = n-Butyl).

Vergleiche Schema D.

50 A. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäss Präparat 2 silyliert, wobei man eine Verbindung der Formel LXXII erhält.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teü B wird das Reaktionsprodukt gemäss Teil A zur Titelverbindung umgesetzt.

55

Beispiel 3

3,7-inter-m-Phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-9,ll-dideoxy-9-methylen-PGF1-methylester

60

(Formel LXXIV: Rx = Methyl, Zj =

-Qr™

Rg = Wasserstoff, Yx = trans-CH=CH-, R3 und R4 von Lx und R5 von Mx = Wasserstoff, R7

35

636 855

so erhaltene Rohprodukt wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die reinen Lactonprodukte erhält. ' - Nach der Vorschrift von Beispiel 5 können die verschiede nen vorliegend beschriebenen 9-Methylen-9-deoxy-PGF-arti-5 gen freien Säuren in das entsprechende 1,11- oder 1,15-Lacton Vergleiche Schema D. überführt werden. Ferner können aus den verschiedenen vorlie-

A. Der Methylester der Titelverbindung von Präparat 3 gend beschriebenen 9,ll-Dideoxy-9-methylen-PGF-artigen (hergestellt durch Verestern mit Diazomethan in Äther) wird freien Säuren die entsprechenden 9,ll-Dideoxy-9-methylen-nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A in ein 15-Silylderivat PGF-artigen 1,15-Lactone gebildet werden.

der Formel LXXII überführt. io

B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A wird dann nach der Beispiel 6

Vorschrift von Beispiel 1, Teil B zur Titelverbindung umgesetzt. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF1,

(Formel XCII: Zj, Yx, M1; Lx und R7 wie in Beispiel 4).

Beispiel 4 Vergleiche Schema F.

9-Deoxy-9-methylen-PGF1 (Formel LXXIV: Rx = Wasser- 15 750 mg 9-Deoxy-9-methylen-PGF1-methylester, in 50 ml Stoff, Z[ = -(CH2)5-, Rg = Hydroxy, R3 und R4 von Lj und Rs Diäthyläther gelöst, werden bei Raumtemperatur unter Rühren von Mj = Wasserstoff, R7 = n-Butyl) oder dessen Methylester. mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Sobald das Vergleiche Schema D. Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist (dünnschichten-

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A werden 10,5 g chromatographisch ermittelt) wird vorsichtig 1 ml Wasser zuge-PGE1-Methylester, 360 ml Tetrahydrofuran, 144 ml Hexame- 20 geben. Dann werden 0,8 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxid-thyldisilazan und 29,8 ml Chlortrimethylsilan zum PGEj-me- lösung zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 12 Stun-thylester-ll,15-bis-(trimethylsilyläther) umgesetzt. den gerührt. Anschliessend wird unter Rühren Magnesiumsulfat

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B werden 11,4 g zugegeben und das Gemisch wird durch Magnesiumsulfat fil-des Reaktionsprodukts gemäss Teil A, 8,55 g N,S-Dimethyl-S- triert und zu 700 mg Rückstand eingeengt. Beim Kristallisieren phenylsulfoximin und 16,7 ml 3-molare Methylmagnesiumchlo- 25 aus Äthylacetat, Diäthyläther und Hexan erhält man 493 mg ridlösung in Tetrahydrofuran umgesetzt unter Bildung eines der reinen Titelverbindung vom F. 63-64 °C, IR-Absorptionen Produkts, das nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B isoliert bei 3400,1460,1370,1120,1070,1060,1020,970,880,870 wird. Das isolierte Produkt wird dann in die Titelverbindung und 725 cm-1; NMR-Absorptionen bei 5,7-5,30,5,05-5,65, (Methylester) überführt durch Umsetzung mit 70 ml 2,5 %iger 4,25-3,35 und 2,90 ô. Das Massenspektrum zeigt einen Parent-wässriger Zitronensäure, und Aluminiumamalgam aus 21 g 30 Peak bei 554,3993 und weitere Peaks bei 539,483,464,449, Aluminium von 0,84 ml Teilchengrösse und 21 g Quecksilber- 393,267,277,199 und 173.

chlorid in Wasser. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch mit

C. 750 mg des gemäss Teil B erhaltenen Methylesters wer- den verschiedenen 9-Deoxy- oder 9,1 l-Dideoxy-9-methylen-den durch Umsetzung mit 9 ml 3 n-wässriger Natriumhydroxid- PGF-Verbindungen der Formel XCI, so erhält man die entspre-lösung in 15 ml Methanol verseift. Das Gemisch wird in Stick- 35 chenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-deoxy- oder -9,11-stoffatmosphäre etwa 1V2 Stunden bei Raumtemperatur ge- dideoxy-9-methylen-PGF-Produkte.

rührt und dann in ein Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und Eis gegossen, wobei die freie Säure durch Ansäuern mit Natriumbisulfat gewonnen wird. Die Äthylacetatextrakte Beispiel 7

des resultierenden Gemischs werden mit gesättigter Natrium- 40 2-Decarboxy-2-aminomethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF1 (Forchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mei CIV : Zl5 Y x, Ml5 Lx und R7 wie in Beispiel 4).

eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der aus Äthyla- Vergleiche Schema G.

cetat, Äther und Hexan kristallisiert wird. A. g-Deoxy-g-methylen-PGFj-methylester wird in 1 ml

Dabei erhält man 857 mg der Titelverbindung vom F. 62- 95 %igem Äthanol gelöst und das resultierende Gemisch wird in 63 °C, IR-Absorptionen bei 3400,3200,2760,1740,1650, « eine Parr-Stahlbombe überführt und mit 21/2 ml 95 %igem 1380,1220,1160,1070,904,860 und 725 cm"1; NMR-Ab- Äthanol eingespült, worauf 200 mg Ammoniumchlorid zugege-sorptionen bei 5,8-5,35,5,5-4,7 und 4,25-3,506. Das Massen- ben werden. Dann wird das Gemisch in einem Trockeneis/Ace-spektrum zeigt einen Parentpeak bei 568,3810 und weitere tonbad abgekühlt und mit Ammoniak versetzt, bis etwa 5 bis

Peaks bei 553,497,478,463,407,199,173 und 117. 10 ml kondensiert sind. Die Bombe wird anschliessend ver so schlössen und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann 2 Tage in einen Wärmeschrank von 50 °C gestellt, anschliessend Beispiel 5 im Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und geöffnet. Restliches

9-Deoxy-9-methylen-PGF1-l,15-lacton (Formel LXXXII: Zu Ammoniak wird mit Stickstoff abgedunstet und das Produkt Y[, R5, Lx und R7 wie in Beispiel 4) und 1,11-Lacton (Formel wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Na-LXXXIII: Z1; Y1, Mb Lx und R7 wie in Beispiel 4). 55 triumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

Vergleiche Schema E. und eingeengt, wobei man das 9-Deoxy-9-methylen-PGF1-

Ein Gemisch aus 352 mg 9-Deoxy-9-methylen-PGF1, amid CIII erhält.

393 mg Triphenylphosphin und 330 mg 2,2'-Dipyridylsulfid in B. 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Te-

5 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol wird in Stickstoffatmo- trahydrofuran werden unter Stickstoff zubereitet. Dann wird Sphäre bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Dann wird das 60 eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäss Teil A (in wenig Reaktionsgemisch mit 250 ml Xylol verdünnt und am Rückfluss trockenem Tetrahydrofuran gelöst) langsam zugegeben. Das reerhitzt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse den sultierende Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gevollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt. Das rührt, dann wird 0,1 ml Wasser unter Kühlung des Gemischs in Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand einem Eisbad zugegeben. Sodann erfolgt Zusatz von 0,1 ml wird zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylace- es 15 %iger Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser. Die Sustat verteilt. Die Äthylacetatextrakte werden mit wässriger Na- pension wird filtriert, das Filtrat wird über Magnesiumsulfat ge-triumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung trocknet, mit Äthylacetat gewaschen und zu einem Rückstand gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das aus der Titelverbindung eingeengt.

636 855 36

Beispiel 8 2 m-Methylmagnesiurachlorid in Tetrahydrofuran versetzt.

9-Deoxy-9-methylen-PGF2 (Formel LXXTV: Rr = Wasser- Nach 20 Minuten bei 0 °C wird die Sulfoximinanion-Lösung auf stoff, Zx = cis-CH=CH-(CH2)3-, Rs = Hydroxy, Yt = trans- — 78 °C abgekühlt, dann wird eine Lösung von 500 mg 16,16-

CH=CH-, R3 und R4 von Lj und R5 von Mx = Wasserstoff, Dimethyl-PGE^-methylester-ll,15-bis-(trimethylsilyläther) in

R7 = n-Butyl) oder dessen Methylester. 5 3 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das resultierende Gemisch

A. Eine Lösung von 17 g N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin wird 11/2 Stunden bei — 78 °C gerührt und dann in kalte wäss-in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren auf 0 °C abge- rige Ammoniumchloridlösung gegossen. Das resultierende Gekühlt und im Verlauf von 20 Minuten werden 50 ml 2 m-Me- misch wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte thylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Re- werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über aktionsgemisch wird dann noch 15 Minuten bei 0 °C gerührt io Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur und die resultierende Sulfoximinanion-Lösung von 0 °C wird Trockene eingeengt. Dieser Rückstand wird in 50 ml Methanol anschliessend im Verlauf von 45 Minuten zu einer gut gerührten gelöst und die Lösung wird mit 25 ml 2,5 %iger wässriger Zitro-Lösung von PGE2-methylester-ll,15-bis-(trimethylsilyläther) nensäurelösung versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur in 65 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird noch 21/2 wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumchloridlö-Stunden bei — 78 °C gerührt, anschliessend wird die Lösung in !5 sung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, Eis und Diäthyl- extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa-äther gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit gesättigter Na- sehen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand triumchloridlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrock- eingeengt.

net und eingeengt. B. Der rohe Rückstand gemäss Teil A wird in einem Ge-

B. Das gemäss Teil A erhaltene Rohprodukt wird in 900 ml 2" misch aus 20 ml Tetrahydrofuran, 3,5 ml Essigsäure gelöst und Tetrahydrofuran gelöst und mit 140 ml Wasser, 140 ml Essig- mit Aluminiumamalgam (hergestellt aus 800 mg Aluminium säure und Aluminiumamlagam (hergestellt aus 30 g Alumi- von 0,84 mm Teilchengrösse) versetzt. Das Reaktionsgemisch niummetall von 0,84 ml Teilchengrösse) behandelt. Die Reak- wird eine Stunde bei 20 bis 25 °C kräftig gerührt und dann tionstemperatur wird bei 20 bis 25 °C gehalten. Nach einer durch Celite filtriert, die Feststoffe werden mit frischem Tetra-Stunde bei Raumtemperatur werden einige Teelöffelmengen 25 hydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Celite zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird nach 10-minü- überschüssiger wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt tigern weiterem Rühren durch Celite filtriert, die Salze werden und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird durch Einen- mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden mit gen von der Hauptmenge des Tetrahydrofurans befreit, dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsul-mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthyl- 30 fat getrocknet und eingeengt. Der zweite Rückstand wird an acetat in Hexan (4:6) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wer- Silikagel, welches mit 20% Äthylacetat in Hexan gepackt ist, den mit gesättigter Natriumchloridlösung und 0,5-molarer wäss- chromatographiert, wobei man beim Eluieren mit 50% Äthyl-riger Dinatriumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Nach dem acetat in Hexan den reinen Methylester gemäss Titel (69 mg) Trocknen über Magnesiumsulfat werden die Extrakte bei ver- erhält; IR-Absorptionen bei 3500,3140,1750,1670,1240, mindertem Druck eingeengt, wobei man 17,6 g Rohprodukt er- 35 1160,1080,1020,1000,975 und 885 cm- NMR-Absorptio-hält. Das Rohprodukt wird an Silikagel, welches mit 30% nen bei 5,75-5,20,4,90,3,64,3,05,0,85 und 0,82 ô.

Äthylacetat und Hexan gepackt ist, chromatographiert unter Zu einer Lösung von 69 mg des Methylesters in 5 ml Metha-

Eluieren mit 75 % Äthylacetat in Hexan. Dabei werden 7,7 g noi werden 2,5 ml 3 n-wässrige Kaliumhydroxidlösung zugege-

reine Titelverbindung erhalten, IR-Absorptionen bei 3360, ben und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raum-

3070,1740,1655,1435,1365,1315,1245,1210,1160,1080, 40 temperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit

1020,970 und 875 cm-1 ; NMR-Absorptionen bei 5,65—5,25, Diäthyläther extrahiert. Anschliessend wird die wässrige Phase

4,90,4,2-4,30 und 3,65 ô. Das Massenspektrum zeigt Peaks mit kalter 1 m-wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und bei 328,315,375,247,243 und 205. sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte

C. Der gemäss Teil B hergestellte Methylester wird in die werden dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, freie Säure umgesetzt, indem man 200 mg des Reaktionspro- 45 über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck dukts von Teil B in 5 ml Methanol mit 3 ml 3 n-Kaliumhydro- eingeengt. Dieser rohe Rückstand wird an mit Säure gewaschç-xidlösung umsetzt. Das Gemisch wird 1 lh Stunden bei Raum- nem Silikagel, welches mit 40 % Äthylacetat in Hexan gepackt temperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in ein Ge- ist, chromatographiert, wobei man beim Eluieren mit 80 %

misch aus gesättigter Natriumchloridlösung und Eis gegossen Äthylacetat in Hexan 63 mg der reinen Titelsäure erhält. Das und mit 2-molarer Natriumbisulfatlösung angesäuert. Dieses 50 Massenspektrum zeigt einen Parent-Peak bei 594 und

Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert und die Äthyl- 5879,3706 und weitere Peaks bei 504,495,489,405 und 243. acetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 350 mg eines öligen Rückstands erhält. Die chromatogra- Beispiel 10

phische Reinigung an Silikagel ergibt 210 mg der reinen Titel- 5517-Phenyl-18,19,20-trinor-9-deoxy-9-methylen-PGF2 (Formel

Verbindung, IR-Absorptionen bei 3400,2950,2650,1720, LXXIV: Rx = Methyl, Zx = cis-CH = CH-(CH2)3-, R8 = Hy-

1660,1240,1075,970 und 885 cm-1 ; NMR-Absorptionen bei droxy, Yt = trans-CH=CH-, R3 und R4 von L: und R5 von Mt

5,8,5,7-5,20,5,05-4,75 und 4,35-3,5 ô. Das Massenspektrum = Wasserstoff, R7 = Benzyl) oder dessen Methylester.

zeigt Peaks bei 332,314,303,205,187,177,161,145 und 135. Vergleiche Schema D.

60 A. 2,1 g 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2-methylester-

Beispiel 9 1 l,15-bis(trimethylsilyläther) und 10 ml Tetrahydrofuran wer-

9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2 (Formel LXXIV: den nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil A umgesetzt.

Rj = Wasserstoff, = cis-CH=CH-(CH2)3-, R8 = Hydro- B. Das Reaktionsprodukt gemäss Teil A wird mit 50 ml xy, Y! = trans-CH=CH-, R3undR4vonL1 = Methyl, R5 von 2,5 %iger wässriger Zitronensäure, 105 ml Tetrahydrofuran,

Mj = Wasserstoff, R7 = n-Butyl) oder dessen Methylester. 65 16 ml Wasser, 16 ml Essigsäure und Aluminiumamalgam (her-

Vergleiche Schema D. gestellt aus 3,5 g Aluminium von 0,84 ml Teilchengrösse) um-

Eine Lösung von 700 mg N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin gesetzt, wobei man 482 mg des Methylesters gemäss Beispiel in 10 ml Tetrahydrofuran wird auf 0 °C abgekühlt und mit 2 ml Titel erhält.

37

636 855

C. Der Methylester wird nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil C in die freie Säure überführt, wobei man die kristalline Titelverbindung vom F. 62 bis 64 °C erhält; IR-Absorptionen bei 3400,3100,3050,2965,2650,1720,1665,1610,1500, 1240,1075,1050,970,890,755 und 700 cm"NMR-Absorptionen bei 7,35-7,10,5,85-5,20,4,90 und 4,25-3,50 ô. Das Massenspektrum zeigt einen Parent-Peak bei 600,3554 und weitere Peaks bei 585,570,495,420,405, 315, 311,233 und 91.

Beispiel 11

15-Methyl-9-deoxy-9-methylen-PGF2 (Formel LXXIV: Rj = Wasserstoff, Zt = cis-CH=CH-(CH2)3-, R8 = Hydr-oxy, Yi = trans-CH=CH-, R3 und R4 von Lj = Wasserstoff, R5 von Mx = Methyl, R7 = n-Butyl) oder dessen Methylester bzw. die 15-Epimeren davon.

A. 450 mg 9-Deoxy-9-methylen-PGF2-methylester (siehe Beispiel 8), 323 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon und 20 ml Dioxan werden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann wird das resultierende Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt und durch Celite filtriert, der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Beim Einengen bei vermindertem Druck und Chromatographieren des Rückstands an 70 g Silikagel erhält man 355 mg des 15-Ketopro-dukts entsprechend dem Ausgangsmaterial von Beispiel 8.

B. 355 mg des Reaktionsprodukts gemäss Teil A, 10 ml Tetrahydrofuran, 4 ml Hexamethyldisilazan und 1 ml Trime-thylchlorsilan werden bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann werden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird mit Xylol versetzt und das Gemisch wird durch Celite filtriert. Das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt, dabei erhält man den 11-Trimethyl-silyläther des Ausgangsmaterials.

C. Das gemäss Teil B erhaltene Rohprodukt wird in 40 ml Benzol gelöst, dann wird unter Rühren bei 15 °C im Verlauf von etwa 2 Minuten Trimethylaluminium zugesetzt. Man rührt noch weitere 25 Minuten, anschliessend werden 45 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand aus den rohen (15RS)-15-Methyl-Produkten erhält.

D. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil C in 35 ml Methanol wird mit 17 ml 2%iger wässriger Zitronensäure bei Raumtemperatur unter Rühren 1/2 Stunde lang umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei Einengen bei vermindertem Druck werden 400 mg 5(15RS)-15-Methyl-9-deoxy-9-deoxy-9-methylen-PGF2-me-thylester erhalten. Durch Chromatographieren des Rohprodukts an 75 g neutralem Silikagel, welches mit 5 % Aceton in Methylenchlorid gepackt ist, und Eluieren mit 20% Aceton in Methylenchlorid werden 132 mg reiner (R)-Methylester und io 150 mg reiner (15S)-Methylester erhalten.

E. Die beiden reinen Methylester gemäss Teil D werden in die entsprechenden Säuren überführt durch Umsetzung mit 10%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung in Methanol. Dabei ergeben 132 mg des 15-epi-Methylesters 129 mg der 15-epi-15 Säure und 130 mg des (15S)-Methylesters, 120 mg der freien Titelsäure. Für diese Säuren wurden IR-Absorptionen bei 3400, 3100,2650,1715,1655,1240,1070,970 und 885 cm"1 beobachtet, NMR-Absorptionen bei 5,80,5,3,4,95,4,85,4,35-3,60 und 1,25 Ô.

20

Beispiel 12

1-Adamantanaminsalz von 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dime-thyl-PGF2.

25 Eine gerührte Lösung von 393 mg 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF2 in 20 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise mit 142 mg 1-Adamantanamin in 6 ml Diäthyläther versetzt. Die Reaktionsmischung bleibt während der ersten drei Viertel der Aminzugabe klar, wonach sich das Salz als öl abzu-30 scheiden beginnt. Dann werden alle Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in etwa 10 ml Diäthyläther (Suspension) aufgenommen und während 4 Stunden bei 25 Grad kräftig gerührt. Mit dem Rühren wurde das Produkt zunehmend körnig bis zu dem Punkt, wo es leicht fil-35 trierbar wurde. Nach der Filtration durch einen gesinterten Glastrichter (schnell) wurden die Feststoffe rasch mit kleinen Mengen von kaltem Diäthyläther gewaschen und dann während 2 Stunden bei 25 Grad in einem Vakuum-Exsikkator (0,1 mm) getrocknet. Das Produkt, ein freifliessender farbloser kristalli-40 ner Feststoff, wiegt 388 mg und weist einen Schmelzpunkt von 116-118 Grad auf. Die Dünnschichtchromatographie-Analyse dieses Materials in einem sauren Lösungsmittel-System (z.B. 1 % Essigsäure/Äthylacetat) zeigt nur einen Spot, welcher der freien Säure entspricht. Das Adamantanaminsalz ist mit etwa 45 2 mg/ml löslich in 10% Äthanol/Wasser.

Nach den Verfahren der vorangehenden Beispiele können die verschiedenen, vorstehend beschriebenen 9-Deoxy-9-me-thylen-PGF-Verbindungen hergestellt werden.

C

Claims

636 855

PATENTANSPRÜCHE R7

1. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen (1) -(CH2)m-CH3,

der Formel h2c hó

Chb-Zi-COORi i-c—c~r7 II II

Hl Li

5

worin Y1 trans-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2-, Mj

Rs oh oder

Rs oh wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

u wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluorme-15 thylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weite-20 ren Massgabe, dass R7 nur dann

(T).

25

^3 ^4 3

R3 R4 3

oder ein Gemisch aus

R3 R4

und

30

35

40

R3 R-t J

wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

Zx

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,

(3) ds-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,

(4)-(CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,

(7) —C=C-CH2-(CH2)g-CH2—,

(8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-,

CH2-(CH2)g- oder bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und Rx Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, mit der Massgabe, dass nur dann, wenn R7 verschieden von n-Butyl ist, Rj für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, Zl cis-CH=CH-(CH2)3 oder-(CH2)5- und Y1 trans-CH=CH-, bedeuten, R3 und R4 Wasserstoff oder den Methylrest darstellen, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man

(1) die sekundären Hydroxylgruppen eines Prostaglandin-analogen der Formel

45

CHa-Zi-COORi yi-c— c-r7

50

Mi

II

55

60

worin Lt, M1; Rb R7, Y1 und Z1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, silyliert,

(2) das Reaktionsprodukt der Stufe 1 mit dem Carbanion eines N-Alkyl-S-methyl-S-aryl-sulfoximins umsetzt und

(3) das Reaktionsprodukt der Stufe 2 mit Aluminiumamal-gan und Säure umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel

0

h2ç, II

0-(CH2)g-,

wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet,

oder

636 855

h2c

„-CHa-Zx-C

HO

Yi—-Cr—C-R7

J * 11

Rs Q Li worin Y j trans-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2~,

Rs "OH

oder

Rs OH

worin R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R3 R4 ^

✓ R:

oder ein Gemisch aus

R<

R,

R/

und

R3

wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, R7

(1) ~(CH2)m-CH3,

(2) -0

(T).

(3) -ch2

oder

(T)s wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluorme-thylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 20 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Prostaglandin-Analoga der Formel

35

40

h2c hó

CH2-Z.1-COOH

x ~ c c~ ry

II Ii mi li wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Was- 45 worin Y1; M1; Lu Z1 und R7 obige Bedeutungen besitzen, nach serstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass Anspruch 1 herstellt und erhaltene Verbindungen anschliessend einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der lactonisiert.

andere Wasserstoff oder Fluor ist,

Z!

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2—,

(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,

(4)-(CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-

(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,

(8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-,

CH2-(CH2)g-

oder

0-(CH2)g-,
3. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel hpc

55

HO

CH2-Z1-CH2OH

yi-c— c~r7

ii h

Mi Li

60

worin Yi trans-CH = CH-, -C=C- oder -CH2CH2-,

RP

OH

oder

636 855

Rr C

zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann

OH

wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

R3 R4 >

(T),

10 bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Prostaglandin-Analoga der Formel

R3

oder ein Gemisch aus und

R4 ,

h2c

R3 R-

15

20

ho

-CH2-i1-coor1

yi-c — c-rr

II II

mi li

Rs r

4 >

wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

Zi

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,

(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)„-CH2-,

(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,

(7)-C=C-CH2-(CH2)g-CH2-

(8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-,

(9) CH2_(CH2)e_ oder

(1°) -j^^jj~0-CH2)g-

wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und R7 (l)-(CH2)m-CH3,

worin Yb Mx, Lls und R7 obige Bedeutungen besitzen, und Rt Wasserstoff oder einen Esterrest bedeutet, nach Anspruch 1 25 herstellt und erhaltene Verbindungen anschliessend zum primären Alkohol reduziert.
4. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel CIV

30 H2C

^CH2-Z!-CH2NH£

35

CIV

40

worin Yj trans-CH=CH-, -C=C— oder-CH2CH2-,

OH

oder

(2) -0

(T),

oder

R5 OH

55 wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

(3) - ch2

(T):

R3 R4 )

wobei m eine Zahl von Ibis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluorme- . ^

thylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder 65 3 r» 4 >

Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als oder ein Gemisch aus

5

636 855

r3 r4

h2c und

✓

Rr r

4 )

CH2-Zi -cooh

HÓ

wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass 10 einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

Zi

(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,

(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,

(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)„-CH2-,

(4)-(CH2)3-(CH2)g-CH2-,

(5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,

(6) -CH2-0-CH2-(CH2),,-CH2-,

(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-, 20

(8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-,

CH2-(CH2)g- oder

25

•T

Mi c-r7 Ii

Li

0-CH2)g-

wobei g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und R7

(l)-(CH2)m-CH3,

(2) -0

(T).

oder

(3)-ch2

(T):

(T),

bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man Prostaglandin-Analoga der Formel worin Yi, Ml5 L1; Zi und R7 obige Bedeutungen besitzen, nach Anspruch 1 herstellt, erhaltene Verbindungen anschliessend mit den entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substitu-15 ierten Phenylestern der Chlorameisensäure in Gegenwart einer organischen Base in Verbindungen der Formel CII

h2c

0

JTHz-Zi-C-O

-r<

cu

Yi-C— C -RT

Ii ii mi li

30 worin Yi, Ml5 Lx, Zj und R7 obige Bedeutungen besitzen, und R9 eine Acylschutzgruppe bedeutet, umsetzt, diese so hergestellten Verbindungen mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxid in Verbindungen der Formel CIH

35

h2c

40

0

II

XH2-Zx -C-NH2

Yi-C—C-R7

ii ü

cm

45

Mi

1

worin Yj, M1( Lt, Zi und R7 obige Bedeutungen besitzen, umsetzt und in diesen Verbindungen anschliessend die Carbonyl-gruppe reduziert.

wobei m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluorme-thylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann

50